ES2433867T3 - Azúcares y nucleótidos modificados con polímeros ramificados - Google Patents
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Abstract
compuesto que tiene una fórmula que es un miembro seleccionado de:**Fórmula** en la que R1 es H, CH2OR7, COOR7 o OR7 en la que d es 0 o 1; R7 representa H, alquilo sustituido o insustituido o heteroalquilo sustituido o insustituido; R2 10 es un miembro seleccionado de H, OH, un grupo activador y un resto que incluye un nucleótido.R3, R4, R5, R6 y R6' se seleccionan, de forma independiente de H, alquilo sustituido o insustituido, OR9 yNHC(O)R10 en los que R9 y R10 se seleccionan de forma independiente de H, alquilo sustituido o insustituido o heteroalquilosustituido o insustituido; al menos uno de R3, R4, R5, R6 y R6' incluye el resto que tiene la fórmula:**Fórmula**
Description
Azúcares y nucleótidos modificados con polímeros ramificados
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención reside en el campo de los azúcares modificados y nucleótidos de los mismos.
Antecedentes
La modificación postexpresión in vitro de péptidos es una atractiva estrategia para remediar las deficiencias de los procedimientos que residen en controlar la glucosilación mediante sistemas de expresión de ingeniería, incluyendo tanto la modificación de estructuras de glicano como la introducción de glicanos en sitios nuevos. Esta apareciendo una herramienta exhaustiva de las glucosiltransferasas eucarióticas recombinantes, haciendo posible la síntesis enzimática in vitro de glucoconjugados de mamífero con patrones de glucosilación diseñados a medida y estructuras de glucosilo. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 5.876.980; 6.030.815; 5.728.554; 5.922.577; y los documentos WO/9831826; US2003180835 y WO 03/031464.
Las síntesis basadas en enzimas tienen las ventajas de regioselectividad y estereoselectividad. Además, las síntesis enzimáticas se realizan usando sustratos no protegidos. En la síntesis de hidratos de carbono se usan tres clases principales, glucosiltransferasas (p. ej., sialiltransferasas, oligosacariltransferasas, N-acetilglucosaminiltransferasas) y glucosidasas. Las glucosidasas se clasifican además en exoglucosidasas (p. ej., �-manosidasa, �-glucosidasa) y endoglucosidasas (p. ej., Endo-A, Endo-M). Cada una de estas clases de enzimas se han usado con éxito sintéticamente para preparar hidratos de carbono. Para una recapitulación general, véase Crout et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 2: 98-111 (1998).
Las glucosiltransferasas modifican las estructuras de oligosacáridos en los glucopéptidos. Las glucosiltransferasas son eficaces para producir productos específicos con buen control estereoquímico y regioquímico. Las glucosiltransferasas se han usado para preparar oligosacáridos y modificar las estructuras de hidratos de carbono unidos a N-terminal y O, en particular en glucopéptidos producidos en células de mamífero. Por ejemplo, los oligosacáridos terminales de los glucopéptidos se han sialilado y/o fucosilado por completo para proporcionar estructuras de azúcar más consistentes, lo que mejora la farmacodinámica de los glucopéptidos y otras varias propiedades biológicas. Por ejemplo, la �-1,4-galactosiltransferasa se usó para sintetizar lactosamina, una ilustración de la utilidad de las glucosiltransferasas en la síntesis de hidratos de carbono (véase, por ejemplo, Wong et al., J. Org. Chem. 47: 5416-5418 (1982)). Además, numerosos procedimientos de síntesis han usado a-sialiltransferasas para transferir ácido siálico de ácido citidina-5’-monofosfo-N-acetilneuramínico al 3-OH o 6-OH de la galactosa (véase, por ejemplo, Kevin et al., Chem. Eur. J. 2: 1359-1362 (1996)). Las fucosiltransferasas se usan en las rutas sintéticas para transferir una unidad de mucosa de la guanosina-5’-difosfofucosa a un hidroxilo específico de un aceptor de sacáridos. Por ejemplo, Ichikawa preparó sialil Lewis-X mediante un procedimiento que implica la fucosilación de la lactosamina sialilada con una flucosiltransferasa clonada (Ichikawa et al., J. Am. Chem. Soc. 114: 9283-9298 (1992)). Para una discusión de los recientes avances en la síntesis de glucoconjugados para uso terapéutico, véase Koeller et al., Nature Biotechnology 18: 835-841 (2000). Véase también la patente de EE.UU. Nº 5.876.980; 6.030.815; 5.728.554; 5.922.577; y el documento WO/9831826.
Además, para manipular la estructura de los grupos glucosilo en los polipéptidos, se ha desarrollado interés en la preparación de glucopéptidos que están modificados con uno o más grupos modificadores no sacáridos, tales como polímeros solubles en agua. El poli(etilenglicol) (("PEG") es un polímero ilustrativo que se ha conjugado con polipéptidos. Se ha demostrado que el uso de PEG para derivar péptidos terapéuticos reduce la inmunogenicidad de los péptidos. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4,179,337 (Davis et al.) divulga polipéptidos no inmunogénicos, tales como enzimas y hormonas peptídicas acopladas a polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicol. Se usan entre 10 y 100 moles de polímero por mol de polipéptido. Aunque el tiempo de aclaramiento in vivo del conjugado es prolongado respecto al del polipéptido, solo se mantiene aproximadamente el 15% de la actividad fisiológica. Por tanto, la semivida en circulación prolongada se compensa con la espectacular reducción de la potencia del péptido.
La pérdida de actividad peptídica es atribuible directamente a la naturaleza no selectiva de las químicas usadas para conjugar el polímero hidrosoluble. El modo principal de unión de PEG y sus derivados a los péptidos es una unión inespecífica a través de un residuo de aminoácido del péptido. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.088.538 divulga un conjugado enzima-polímero enzimáticamente activo de una enzima unida de forma covalente a PEG. De un modo similar, la patente de EE.UU. Nº 4.496.689 divulga un complejo unido covalentemente de un inhibidor de la proteinasa 1 con un polímero tal como PEG. Abuchowski et al. (J. Biol. Chem. 252: 3578 (1977) divulga la unión covalente de MPEF a un grupo amina de seroalbúmina bovina. La patente de EE.UU. Nº 4.414.147 divulga un procedimiento de hacer que el interferón sea menos hidrófobo conjugándolo con un anhídrido de un ácido dicarboxílico, tal como anhídrido poli(etilensuccínico). La PCT WO 87/00056 divulga la conjugación de PEG y polioles poli(oxietilados) a proteínas tales como interferón-�, interleucina-2 e inmunotoxinas. El documento EP 154,316 divulga y reivindica linfocinas químicamente modificadas, tales como IL-2 que contiene PEG unido directamente a al menos un grupo amino primario de la linfocina. La patente de EE.UU. Nº 4,055,635 divulga
composiciones farmacéuticas de un complejo hidrosoluble de una enzima proteolítica unida covalentemente a una sustancia polimérica tal como un polisacárido.
Otro modo de unir PEG a los péptidos es a través de la oxidación inespecífica de residuos de glucosilo en un glucopéptido. El azúcar oxidado se usa como locus para unir un resto PEG al péptido. Por ejemplo, M'Timkulu (WO 94/05332) divulga el uso de un amino-PEG para añadir PEG a una glucoproteína. Los restos glucosilo se oxidan aleatoriamente a los correspondientes aldehídos que después se acoplan al amino-PEG.
En cada uno de los procedimientos descritos anteriormente, el poli(etilenglicol) se añade de un modo aleatorio inespecífico a residuos reactivos en una estructura peptídica. Para la producción de péptidos terapéuticos, es claramente deseable usar una estrategia de derivación que tenga como resultado la formación de un producto esencialmente homogéneo, específicamente marcado y fácilmente caracterizable. Una prometedora ruta para preparar péptidos marcados específicamente es a través del uso de enzimas, tales como glucosiltransferasas, para añadir un resto de azúcar modificado sobre un péptido. El resto de azúcar modificado debe funcionar como sustrato para la glucosiltransferasa y estar adecuadamente activado. Por tanto, las rutas sintéticas que proporcionan un fácil acceso a azúcares modificados activados son deseables. La presente invención proporciona dicha ruta.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona especies poliméricas, azúcares y azúcares activados conjugados con estas especies poliméricas y azúcares de nucleótidos que incluyen estos polímeros. Los polímeros son polímeros de cadena ramificada.
El grupo modificador polimérico se puede unir en cualquier posición del resto azúcar. La invención se ilustra con referencia a una realización en la que el grupo modificador polimérico está unido al C-5 de una furanosa o al C-6 de una piranosa.
La invención proporciona un azúcar o un nucleótido de azúcar que está conjugado con un polímero de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
En las fórmulas I y II, R1 es H, CH2OR7, COOR7 o OR7, en las que R7 representa H, alquilo sustituido o insustituido o heteroalquilo sustituido o insustituido. R2 es H, OH o un resto que incluye un nucleótido. Una especie de R2 de acuerdo con esta realización tiene la fórmula:
en la que R8 es un nucleósido.
Los símbolos R3, R4, R5, R6 y R6' representan de forma independiente H, alquilo sustituido o insustituido, OR9, NHC(O)R10. El índice d es 0 o 1. R9 y R10 se seleccionan de forma independiente de H, alquilo sustituido o insustituido, heteroalquilo sustituido o insustituido o ácido siálico. Al menos uno de R3, R4, R5, R6 o R6' incluye el resto modificador polimérico, por ejemplo PEG. En una realización de ejemplo, R6 y R6', junto con el carbono al que están unidos, son componentes de la cadena lateral de ácido siálico. En una realización adicional de ejemplo, esta cadena lateral está funcionalizada con el resto modificador polimérico.
En el presente documento se trata una realización en la que el resto polimérico está unido al núcleo del azúcar, generalmente a través de un heteroátomo en el núcleo, a través de un ligador, L, como se muestra más adelante:
R11 es el resto polimérico y L se selecciona de un enlace y un grupo ligador. El índice w representa un número entero seleccionado de 1-6, preferentemente 1-3, y, más preferentemente, 1-2. Grupos de unión de ejemplo incluyen restos alquilo sustituido o insustituido, heteroalquilo sustituido o insustituido y ácido siálico. Un ejemplo de componente del ligador es un resto acilo.
Cuando L es un enlace, se forma entre un grupo funcional reactivo en un precursor de R11 y un grupo funcional reactivo de reactividad complementaria en un precursor de L. L puede estar en lugar del núcleo de sacárido antes de la reacción con R11. Como alternativa, R11 y L se pueden incorporar en un casete preformado que después se une al núcleo de sacárido. Como se indica en el presente documento, la selección y preparación de precursores con grupos funcionales reactivos está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. Además, el acoplamiento de los precursores procede mediante químicas que son bien entendidas en la técnica.
En una realización de ejemplo, L es un grupo ligador que se forma a partir un aminoácido, de modo que se proporciona un azúcar modificado en el que el resto modificador polimérico está unido a través de un ligador de alquilo sustituido. Un ligador de ejemplo es glicina.
En una realización de ejemplo, R6 incluye el resto modificador polimérico. En otra realización de ejemplo, R6 incluye tanto el resto modificador polimérico como un ligador, L, que une el resto modificador polimérico con el resto de la molécula.
En la presente invención, el resto modificador polimérico es una estructura ramificada que incluye dos o más cadenas poliméricas unidas al resto central. Una estructura de ejemplo de un precursor del resto modificador polimérico útil de acuerdo con esta realización de la invención tiene la fórmula:
Los azúcares y azúcares de nucleótidos de acuerdo con esta fórmula son esencialmente polímeros hidrosolubles puros. X3' es un resto que incluye un grupo funcional ionizable (p. ej., COOH) u otro grupo funcional reactivo, véase, por ejemplo, más adelante. C es carbono. X5 es un grupo no reactivo (p. ej., H, alquilo insustituido, heteroalquilo insustituido). R12 y R13 son ramas poliméricas seleccionadas de forma independiente, por ejemplo ramas poliméricas no peptídicas y no reactivas. X2 y X4 son fragmentos de unión que son, preferentemente, esencialmente no reactivos en condiciones fisiológicas, que pueden ser iguales o diferentes de un modo tal que forman los compuestos de las reivindicaciones. Cuando X3' se hace reaccionar con un grupo funcional reactivo de reactividad complementaria en un ligador, un casete de ligador-azúcar, X3' se convierte en un componente del fragmento de unión X3'.
Mediante la reacción del precursor con un azúcar o especie de ligador de azúcar adecuados, la invención proporciona azúcares y azúcares de nucleótidos que tienen las fórmulas:
en las que la identidad de los radicales representados por los diversos símbolos es la misma que la que se ha tratado en el presente documento con anterioridad. La es un resto alquilo sustituido o insustituido o resto heteroalquilo sustituido o insustituido . En una realización de ejemplo, La es un resto de la cadena lateral del ácido siálico que está funcionalizado con el resto modificador polimérico como se ha mostrado.
El resto modificador polimérico se describe en las reivindicaciones y comprende dos o más unidades de repetición que pueden ser hidrosolubles. Polímeros hidrosolubles de ejemplo de uso en los compuestos de la invención son PEG, por ejemplo m-PEG.
El resto de azúcar de los conjugados poliméricos de la invención se selecciona de furanosas y hexanosas naturales y no naturales. Los sacáridos no naturales incluyen, opcionalmente, un resto hidroxilo y/o amina alquilado o acilado, por ejemplo éteres, ésteres y sustituyentes amida en el anillo. Otros sacáridos no naturales incluyen un sustituyente H, hidroxilo, éter, éster o amida en una posición en el anillo en la cual dicho sustituyente no está presente en el sacárido natural. Como alternativa, el hidrato de carbono carece de un sustituyente que se encontraría en el hidrato de carbono del cual deriva su nombre, por ejemplo desoxiazúcares. Ejemplos de otros azúcares no naturales incluyen hidratos de carbono oxidados (p. ej., ácidos -ónicos y urónicos) y reducidos (alcoholes de azúcar). El resto de azúcar puede ser un mono, oligo o polisacárido.
Ejemplos de azúcares naturales de uso en la presente invención incluyen glucosa, glucosamina, galactosa, galactosamina, mucosa, manosa, manosamina, xilanosa, ribosa, N-acetilglucosa, N-acetilglucosamina, Nacetilgalactosa, N-acetilgalactosamina y ácido siálico.
Un ejemplo de conjugado basado en ácido siálico tiene la fórmula:
en la que AA es la porción de un residuo amino que no incluye el resto carboxilo y NP es un nucleótido fosfato. El ONP también se puede sustituir por un resto activador para formar un azúcar activado. Como apreciarán los expertos en la técnica, el resto modificador polimérico-ligador también se puede unir a la cadena lateral de ácido siálico en C-6, C-7 y/o C-9.
También se proporciona un procedimiento sintético para producir un conjugado ácido siálico-PEG activado que es un sustrato adecuado para una enzima, por ejemplo una glucosiltransferasa. El procedimiento incluye las etapas de:
(a) poner en contacto manosamina con un aminoácido activado protegido en N (o un aminoácido funcionalizado con un resto modificador polimérico, un precursor ligador o un casete resto modificador polimérico-ligador en condiciones adecuadas para formar un conjugado de amida entre la manosamina y el aminoácido protegido en N; (b) poner en contacto el conjugado de amida con piruvato y ácido siálico aldolasa en condiciones adecuadas para convertir el conjugado de amida en un conjugado de ácido siálico-amida; (c) poner en contacto el conjugado de ácido siálicoamida con citidina trifosfatos, y una sintetasa en condiciones adecuadas para formar un conjugado citidina ácido siálico monofosfato amida; (d) eliminar el grupo protector de N del conjugado citidina monofosfato ácido siálico amida, de modo que se produce una amina libre; y (e) poner en contacto la amina libre con un PEG ramificado activado, de modo que se forma la citidina monofosfato ácido siálico-poli(etilenglicol).
El nucleósido se puede seleccionar de nucleósidos naturales y no naturales. Ejemplos de nucleósidos naturales de uso en la presente invención incluyen citosina, timina, guanina, adenina y uracilo. La técnica está repleta de estructuras de nucleósidos no naturales y de procedimientos para fabricarlos.
Ejemplos de nucleótidos de azúcar modificados de la invención incluyen GDP-Man modificado poliméricamente, GDP-Fuc, UDP-Gal, UDP-GalNAc, UDP-Glc, UDP-GlcNAc, UDP-Glc, UDP-GlcUA y CMP-SA y similares. Ejemplos incluyen UDP-Gal-2'-NH-PEG, UDP-Glc-2'-NH-PEG, CMP-5'-PEG-SA y similares. Los compuestos abarcados por la invención incluyen aquéllos en los que el resto L-R11 está conjugado con una furanosa o una piranosa, por ejemplo en C-5 de una furanosa o en C-6 de una piranosa, generalmente a través de un heteroátomo unido a este átomo de carbono.
Cuando el compuesto de la invención es un azúcar de nucleótido o azúcar activado, los conjugados poliméricos de los azúcares de nucleótidos son, generalmente, sustratos de una enzima que transfiere el resto azúcar y su sustituyente polimérico sobre un resto aceptor adecuado de un sustrato. De acuerdo con esto, la invención también proporciona sustratos modificados mediante glucoconjugación usando un conjugado polimérico de un azúcar de nucleótido, o azúcar activado, y una enzima adecuada. Los sustratos que pueden estar glucoconjugados usando un compuesto de la invención incluyen péptidos, por ejemplo glucopéptidos, péptidos, lípidos, por ejemplo glucolípidos y agliconas (esfingosinas, ceramidas).
Breve descripción de las figuras
La FIG. 1 es una tabla de sialiltransferasas para las que los nucleótidos de ácido siálico modificado seleccionados y azúcares activados son sustratos.
La FIG. 2 es un esquema sintético general de la invención para preparar un conjugado de ácido siálicopoli(etilenglicol).
La FIG. 3 es un esquema sintético de la invención para preparar un conjugado de ácido siálico-glicil-poli(etilenglicol).
Descripción detallada de la invención y las realizaciones
Abreviaturas
PEG ramificado y no ramificado, poli(etilenglicol), por ejemplo m-PEG, metoxi-poli(etilenglicol); PPG ramificado y no ramificado, poli(propilenglicol), por ejemplo m-PPG, metoxi-poli(propilenglicol); Fuc, fucosilo; Gal, galactosilo; GalNAc, N-acetilgalactosaminilo; Glc, glucosilo; GlcNAc, N-acetilglucosaminilo; Man, manosilo; ManAc, acetato de manosaminilo; Sia, ácido siálico y NeuAc, N-acetilneuraminilo.
Definiciones
El término “ácido siálico” se refiere a cualquier miembro de una familia de nueve azúcares carboxilados en carbono. El miembro más habitual de la familia del ácido siálico es el ácido N-acetil-neuramínico (2-ceto-5-acetamido-3,5didesoxi-D-glicero-D-galactononulopiranos-1-ónico (a menudo abreviado como Neu5Ac, NeuAc, o NANA). Un segundo miembro de la familia es el ácido N-glicolil-neuramínico (Neu5Gc o NeuGc), en el que el grup N-acetilo de NeuAc está hidroxilado. Un tercer miembro de la familia de ácido siálico es ácido 2-ceto-3-desoxi-nonulosónico (KDN) (Nadano et al. (1986) J. Biol. Chem. 261: 11550-11557; Kanamori et al., J. Biol. Chem. 265: 21811-21819 (1990)). También están incluidos los ácidos siálicos 9-sustituidos tales como 9-O-acil C1-C6-Neu5Ac como 9-O-lactil-Neu5Ac o 9-O-acetil-Neu5Ac, 9-desoxi-9-fluoro-Neu5Ac y 9-azido-9-desoxi-Neu5Ac. Para una recapitulación de la familia del ácido siálico, véase, por ejemplo Varki, Glycobiology 2: 25-40 (1992); Sialic Acids: Chemistry, Metabolism and Function, R. Schauer, Ed. (Springer-Verlag, New York (1992)). La síntesis y uso de los compuestos de ácido siálico en un procedimiento de sialilación se divulga en la solicitud internacional WO 92/16640, publicada el 1 de octubre de 1992.
Como se usa en el presente documento, la expresión “azúcar modificado” hace referencia a un hidrato de carbono natural o no natural que se añade enzimáticamente a un residuo de aminoácido o glucosilo de un péptido en un procedimiento de la invención. El azúcar modificado se selecciona de una serie de sustratos enzimáticos que incluyen, entre otros, nucleótidos azúcar (mono, di y trifosfatos), azúcares activados (p. ej., haluros de glucosilo, mesilatos de glucosilo) y azúcares que no están activados ni son nucleótidos. El “azúcar modificado” está funcionalizado covalentemente con un “grupo modificador": Grupos modificadores útiles incluyen, entre otros, polímeros hidrosolubles, restos terapéuticos, restos diagnósticos, biomoléculas y similares. El grupo modificador no es, preferentemente, de origen natural o es un hidrato de carbono no modificado. El locus de funcionalización con el grupo modificador se selecciona de un modo tal que no evita que el “azúcar modificado” se añada enzimáticamente a un péptido.
La expresión “hidrosoluble” se refiere a restos que tienen algún grado detectable de solubilidad en agua. Los procedimientos para detectar y/o cuantificar la solubilidad en agua son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de polímeros hidrosolubles incluyen péptidos, sacáridos, poli(éteres), poli(aminas), poli(ácidos carboxílicos) y similares. Los péptidos puede tener secuencias mixtas o estar compuestos por un único aminoácido, por ejemplo poli(lisina). Un ejemplo de polisacárido es poli(ácido siálico). Un ejemplo de poli(éter) es poli(etilenglicol), por ejemplo m-PEG. La poli(etilenimina) es un ejemplo de poliaminas y el ácido poli(acrílico) es un poli(ácido carboxílico) representativo. Ejemplos de polímeros están compuestos principalmente por 2-8 unidades poliméricas.
La estructura de polímero del polímero hidrosoluble puede ser poli(etilenglicol) (es decir, PEG). No obstante, cabe entender que otros polímeros relacionados también son adecuados para usar en la práctica de la invención y que se pretende que el uso del término PEG o poli(etilenglicol) sea incluyente y no excluyente a este respecto. El término PEG incluye poli(etilenglicol) en cualquiera de sus formas, incluyendo alcoxi PEG, PEG difuncional, PEG de múltiples ramas, PEG bifurcado, PEG ramificado, PEG colgante (es decir, PEG o polímeros relacionados que tienen uno o más grupos funcionales que cuelgan de la estructura del polímero) o PEG con enlaces degradables en el mismo.
La estructura del polímero es ramificada. En general, las estructuras poliméricas ramificadas son conocidas en la técnica. Normalmente, un polímero ramificado tiene un resto central en rama central y una pluralidad de cadenas poliméricas lineales unidas al núcleo de rama central. El PEG normalmente se usa en formas ramificadas que se pueden preparar mediante la adición de óxido de etileno a varios polioles, tales como glicerol, pentaeritritol y sorbitol. Las moléculas de PEG ramificado de la invención se definen en las reivindicaciones.
La expresión “glucoconjugación”, como se usa en el presente documento hace referencia a la conjugación mediada enzimáticamente de una especie de azúcar modificado con un residuo de aminoácido o glucosilo de un polipéptido, por ejemplo una hormona de crecimiento mutante humana de la presente invención. Un subgénero de “glucoconjugación” es “glicol-PEGilación”, en la que el grupo modificador del azúcar modificado es poli(etilenglicol) y un derivado de alquilo (p. ej., m-PEG) o derivado reactivo (p. ej., H2N-PEG, HOOC-PEG) del mismo.
La expresión “grupo de unión a glucosilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un residuo glucosilo al que está unido covalentemente un grupo modificador (p. ej., un resto PEF, resto terapéutico, biomolécula); el grupo de unión a glucosilo une el grupo modificador al resto del conjugado. En los procedimientos de la invención, el
“grupo de unión a glucosilo” pasa a estar unido covalentemente a un péptido glucosilado o no glucosilado, de modo que une el agente a un resto de aminoácido y/o glucosilo sobre el péptido. Un “grupo de unión a glucosilo” normalmente deriva de un “azúcar modificado” mediante la unión enzimática del “azúcar modificado” a un resto de aminoácido y/o glucosilo del péptido. El grupo de unión a glucosilo puede ser una estructura derivada de sacárido que se degrada durante la formación del casete de azúcar modificado con un grupo modificador (p. ej, oxidación formación de base de Schiff -reducción), o el grupo de unión a glucosilo puede estar intacto. Un “grupo de unión a glucosilo intacto” se refiere a un grupo de unión que deriva de un resto glucosilo en el que el monómero sacárido que se une al grupo modificador y al resto del conjugado no se degrada, por ejemplo se oxida, por ejemplo mediante metaperyodato sódico. “Grupos de unión a glucosilo intactos” de la invención pueden proceder de un oligosacárido natural mediante la adición de unidad(es) de glucosilo o eliminación de una o más unidades de glucosilo de una estructura de sacárido parental.
Cuando los grupos sustituyentes están especificados por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que serían el resultado de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo con -CH2O- se pretende indicar también -OCH2-.
El término “alquilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada, o un radical de hidrocarburo cíclico, o combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado y puede incluir radicales di y multivalentes, que tiene el número de átomos de carbono designados (es decir, C1-C10 significa de uno a diez carbonos). Ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen, entre otros, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, entre otros, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y homólogos e isómeros superiores. Con el término “alquilo”, a menos que se indique lo contrario, también se pretende que incluya los derivados de alquilo definidos con más detalle más adelante, tales como “heteroalquilo”. Los grupos alquilo que están limitados a grupos hidrocarburo se denominan “homoalquilo”.
El término “alquileno” por sí mismo o como parte de otro sustituyente quiere decir un radical divalente derivado de un alcano, como son ejemplos, entre otros, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2-, y además incluye los grupos descritos más adelante como “heteroalquileno”. Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, siendo preferidos en la presente invención los grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono. Un “alquilo inferior” o “alquileno inferior” es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que, generalmente, tiene ocho o menos átomos de carbono.
Los términos “alcoxi”, “alquilamino” y “alquiltio” (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente.
El término “heteroalquilo”, por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada estable o un radical de hidrocarburo cíclico o combinaciones de los mismos, que consta del número indicado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y de azufre pueden, opcionalmente, estar oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede, opcionalmente, estar cuaternizado. El(los) heteroátomo(s) O, N y S y Si pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición por la cual el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Entre los ejemplos se incluyen, pero no están limitados a ellos, -CH2-CH2O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3- Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3. De un modo similar, el término "heteroalquileno" por sí solo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ilustra mediante, entre otros, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o los dos extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares). Todavía más, para los grupos de enlace alquileno y heteroalquileno, la dirección en la que la fórmula del grupo de enlace está escrita no implica orientación del grupo de enlace. Por ejemplo, la fórmula -C(O)2R’- representa tanto -C(O)2R’- como -R’C(O)2-.
Los términos “cicloalquilo” y “heterocicloalquilo”, por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique lo contrario, versiones cíclicas de “alquilo” y “heteroalquilo”, respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, entre otros, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo y 2-piperazinilo y similares.
Los términos “halo” o “halógeno”, por sí solos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, con los términos tales como “haloalquilo” se
pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Con el término “haloalquilo (C1-C4)” se pretende incluir, entre otros, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término “arilo” significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente aromático poliinsaturado que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (preferentemente de 1 a 3 anillos), que están condensados entre sí o están unidos de forma covalente. El término “heteroarilo” se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el(los) átomo(s) de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, tetrazolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo y 6-quinolilo. Sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo citados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables que se describen a continuación.
Para resumir, el término “arilo”, cuando se usa en combinación con otros términos (p. ej.,, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye tanto anillos arilo como heteroarilo como se ha definido con anterioridad. Por tanto, con el término “arilquilo” pretende incluir los radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (p. ej., bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares), incluidos los grupos alquilo en los que un átomo de carbono (p. ej., un grupo metileno) se ha sustituido por, por ejemplo, un átomo de oxígeno (incluidos, entre otros, fenoximetilo, 2-piridloximetilo, 3-(1naftiloxi)propilo y similares).
Con cada uno de los términos anteriores (p. ej., “alquilo”, “heteroalquilo”, “arilo” y “heteroarilo”) pretede incluir las formas tanto sustituidas como insustituidas del radical indicado. A continuación se proporcionan sustituyentes preferidos para cada tipo de radical.
Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluidos los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) se denominan genéricamente “sustituyentes de grupo alquilo” y pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados de, entre otros: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un número que varía de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. Cada uno de R', R", R'" y R"" se refieren, preferentemente y de forma independiente, a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, por ejemplo arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo sustituidos o insustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona de forma independiente de cada grupo R', R", R"' y R"" cuando está presente más de uno de estos grupos. Cuando R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, en -NR'R se pretende incluir, entre otros, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De la discusión anterior de sustituyentes, un experto habitual en la técnica entenderá que con el término “alquilo” se quiere incluir grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos distintos a los grupos de hidrógeno, tales como haloalquilo (incluidos CF3 y -CH2CF3) y acilo (p. ej., C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 y similares).
De un modo similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo se denominan, genéricamente, “sustituyentes de grupo arilo”. Los sustituyentes se seleccionan de, por ejemplo: halógeno, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", - S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN and NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro(C1-C4)alcoxi y fluoro(C1-C4)alquilo en un número que varía de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático y en el que R', R", R"' y R"" se seleccionan, preferentemente de forma independiente, de hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, heteroalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona de forma independiente de cada grupo R', R", R"' y R"" cuando está presente más de uno de estos grupos. En los siguientes esquemas, el símbolo X representa “R” como se ha descrito con anterioridad.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, en la que T y U son, de forma independiente, NR-, -O-, -CRR'- o un enlace sencillo y q es un número entero de 1 a 3. Como alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -A-(CH2)r-B-, en la que A y B son, de forma independiente, CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'-
o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 4. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede estar opcionalmente sustituido con un doble enlace. Como alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de la fórmula (CRR')s-X-(CR"R"')d-, en la que s y d son independientemente, números enteros de 0 a 3, y X es O-, -NR'-, -S-,
S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2NR'-. Los sustituyentes R, R', R" and R'" se seleccionan, preferentemente de forma independiente, de hidrógeno o alquilo (C1-C6) insustituido.
Como se usa en el presente documento, el término “heteroátomo” pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre
(S) y silicio (Si).
El uso de derivados reactivos de PEG (u otros ligadores) para unir uno o más restos peptídicos al ligador está dentro del alcance de la presente invención. La invención no está limitada por la identidad del análogo de PEG reactivo. Muchos derivados activados de poli(etilenglicol) están disponibles comercialmente y en la literatura. Dentro de la capacidades de un experto entra elegir y sintetizar en caso necesario un derivado de PEG activado adecuado con el que preparar un sustrato útil en la presente invención. Véase, Abuchowski et al. Cancer Biochem. Biophys., 7: 175186 (1984); Abuchowski y col., J. Biol. Chem., 252: 3582-3586 (1977); Jackson y col, Anal. Biochem., 165: 114-127 (1987); Koide y col., Biochem Biophys. Res. Commun., 111: 659-667 (1983)), tresilato (Nilsson y col., Methods Enzymol., 104: 56-69 (1984); Delgado y col., Biotechnol. Appl. Biochem., 12: 119-128 (1990)); ésteres activos derivados de N-hidroxisuccinimida (Buckmann y col., Makromol. Chem., 182: 1379-1384 (1981); Joppich y col., Makromol. Chem., 180: 1381-1384 (1979); Abuchowski y col., Cancer Biochem. Biophys., 7: 175-186 (1984); Katre y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84: 1487-1491 (1987); Kitamura y col., Cancer Res., 51: 4310-4315 (1991); Boccu y col., Z. Naturforsch., 38C: 94-99 (1983), carbonatos (Zalipsky y col., POLY(ETHYLENE GLYCOL) CHEMISTRY: BIOTECHNICAL AND BIOMEDICAL APPLICATIONS, Harris, Ed., Plenum Press, New York, 1992, pág. 347-370; Zalipsky y col., Biotechnol. Appl. Biochem., 15: 100-114 (1992); Veronese y col., Appl. Biochem. Biotech., 11: 141152 (1985)), formiatos de imidazolilo (Beauchamp y col., Anal. Biochem., 131: 25-33 (1983); Berger y col., Blood, 71: 1641-1647 (1988)), 4-ditiopiridinas (Woghiren y col., Bioconjugate Chem., 4: 314-318 (1993)), isocianatos (Byun y col., ASAIO Journal, M649-M-653 (1992)) y epóxidos (patente de EE.UU, Nº 4.806.595, concedida a Noishiki y col. (1989). Otros grupos de unión incluyen el enlace uretano entre grupos amino y PEG activado. Véase, Veronese, y col., Appl. Biochem. Biotechnol., 11: 141-152 (1985).
El término “aminoácido” se refiere a aminoácidos naturales y sintéticos, así como análogos de aminoácidos y miméticos de aminoácidos. Los aminoácidos naturales son los codificados por el código genético, así como los aminoácidos que se modifican después, por ejemplo hidroxiprolina, y-carboxiglutamato y O-fosfoserina. Análogos de aminoácidos se refiere a compuestos que tienen la misma estructura química básica que un aminoácido natural, es decir un carbono α que está unido a un hidrógeno, un grupo carboxilo, un grupo amino y un grupo R, tal como homoserina, norleucina, metionina sulfóxido, metilmetionina sulfonio. Dichos análogos tienen grupos R modificados
(p. ej., norleucina) o estructuras peptídicas modificadas, peor conservan la misma estructura química básica que un aminoácido natural. “Miméticos de aminoácidos” hacen referencia a compuestos químicos que tienen una estructura que es diferente de la estructura química general de un aminoácido pero que funciona de un modo similar a un aminoácido natural.
“Péptido” se refiere a un polímero en el que los monómeros son aminoácidos, análogos de aminoácidos y/o miméticos de aminoácidos y que están unidos mediante enlaces amida, denominados alternativamente polipéptido. Adicionalmente, también se incluyen aminoácidos no naturales, por ejemplo -alanina, fenilglicina y homoarginina. En la presente invención también se pueden usar aminoácidos que no están codificados en un gen. Además, en la invención también se pueden usar aminoácidos que se han modificado para incluir grupos reactivos, sitios de glucosilación, polímeros, restos terapéuticos, biomolécuas y similares. Todos los aminoácidos usados en la presente invención pueden estar en forma de D o L-isómero. Generalmente se prefiere el L-isómero. Además, otros peptidomiméticos también son útiles en la presente invención. Como se usa en el presente documento, “péptido” se refiere a péptidos glucosilados y no glucosilados. También se incluyen péptidos que están glucosilados de forma incompleta mediante un sistema que expresa el péptido. Para una recapitulación general, véase, Spatola, A. F., en CHEMISTRY AND BIOCHEMISTRY OF AMINO ACIDS, PEPTIDES AND PROTEINS, B. Weinstein, eds., Marcel Dekker, New York, p. 267 (1983).
El término “nucleósido” hace referencia a una glucosilamina que es un componente de un ácido nucleico y que comprende una base nitrogenada unida a -D-ribofuranosa para formar un ribonucleósido o a 2-desoxi--Dribofuranosa para formar un desoxiribonucleósido. La base puede ser una purina, por ejemplo adenina o guanosina,
o una pirimidina, por ejemplo timidina, citidina, uridina o seudouridina. Nucleósido también incluye el nucleósido infrecuente usado por microorganismos.
La expresión “resto dirigido”, como se usa en el presente documento, hace referencia a especies que localizarán de forma selectiva un tejido o región concreto del cuerpo. La localización está mediada por un reconocimiento específico de determinantes moleculares, el tamaño molecular del agente o conjugado dirigido, las interacciones iónicas, las interacciones hidrófobas y similares. Los expertos en la técnica conocen otros mecanismos de dirigir un agente a un tejido o región concreta. Ejemplos de restos dirigidos incluyen anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, transferrina, HS-glucoproteína, factores de coagulación, proteínas séricas, -glucoproteína, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, EPO y similares.
Como se usa en el presente documento, “resto terapéutico” significa cualquier agente útil para tratamiento, incluidos, entre otros, antibióticos, agentes antiinflamatorios, fármacos antitumorales, citotoxinas y agentes radioactivos. “Resto terapéutico” incluye profármacos de agentes bioactivos, constructos en los que más de un resto terapéutico
está unido a un vehículo, por ejemplo agentes multivalentes. Resto terapéutico también incluye proteínas y constructos que incluyen proteínas. Ejemplos de proteínas incluyen, entre otros, eritropoyetina (EPO), factor estimulante de las colonias de granulocitos (GCSF), factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos (GMCSF), interferón (p. ej., interferón-a, -, -y), interleucina (p. ej., interleucina II), proteínas séricas (p. ej., factores VII, VIIa, VIII, IX, y X), gonadotropina coriónica humana (HCG), hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH) y proteínas de fusión de anticuerpos (p. ej., proteína de fusión receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR)/dominio Fc)).
Como se usa en el presente documento, “fármaco antitumoral” significa cualquier agente útil para combatir el cáncer, incluidas, entre otras, citotoxinas y agentes tales como antimetabolitos, agentes alquilantes, antraciclinas, antibióticos, agentes antimitóticos, procarbazina, hidroxiurea, asparaginasa, corticosteroides, interferones y agentes radiactivos. Asimismo, dentro del alcance de la expresión "fármaco antitumoral" abarca conjugados de péptidos con actividad antitumoral, por ejemplo TNF-a. Conjugados incluyen, entre otros, los formados entre una proteína terapéutica y una glucoproteína de la invención. Un conjugado representativo es el formado entre PSGL-1 y TNF-a.
Como se usa en el presente documento, “una citotoxina o agente citotóxico” significa cualquier agente que sea perjudicial para las células. Ejemplos incluyen taxol, citocalasina B, gramicidina D, bromuro de etidio, emetina, mitomicina, etopósido, tenopósido, vincristina, vinblastina, colchicina, doxorubicina, daunorubicina, dihidroxiantracinadiona, mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, 1-deshidrotestosterona, glucocorticoides, procaína, tetracaína, lidocaína, propranolol y puromicina, y análogos u homólogos de los mismos. Otras toxinas incluyen, por ejemplo, ricino, CC-1065 y análogos, las duocarmicinas. Otras toxinas más incluyen la toxina diftérica y el veneno de serpiente (p. ej., veneno de cobra).
Como se usa en el presente documento, “un agente radiactivo” incluye cualquier radioisótopo que sea eficaz en el diagnóstico o destrucción de un tumor. Ejemplos incluyen, entre otros, indio-111, cobalto-60. Además, elementos radiactivos naturales tales como uranio, radio y torio, que normalmente representan mezclas de radioisótopos, son ejemplos adecuados de un agente radiactivo. Los iones metálicos normalmente están quelados con un resto quelante orgánico.
En la técnica se conocen muchos grupos quelantes útiles, éteres de corona, criptandos y similares y se pueden incorporar en los compuestos de la invención (p. e., EDTA, DTPA, DOTA, NTA, HDTA, etc., y sus análogos de fosfonato tales como DTPP, EDTP, HDTP, NTP, etc). Véase, por ejemplo, Pitt y col., "The Design of Chelating Agents for the Treatment of Iron Overload," en, INORGANIC CHEMISTRY IN BIOLOGY AND MEDICINE; Martell, Ed.; American Chemical Society, Washington, D.C., 1980, pág. 279-312; Lindoy, THE CHEMISTRY OF MACROCYCLIC LIGAND COMPLEXES; Cambridge University Press, Cambridge, 1989; Dugas, BIOORGANIC CHEMISTRY; Springer-Verlag, New York, 1989, y referencias contenidas en las mismas.
Además, los expertos en la técnica disponen de una serie de vías que permiten la unión de agentes quelantes, éteres de corona y ciclodextrinas a otras moléculas. Véase, por ejemplo, Meares y col., "Properties of In Vivo Chelate-Tagged Proteins and Polypeptides." en, MODIFICATION OF PROTEINS: FOOD, NUTRITIONAL, AND PHARMACOLOGICAL ASPECTS;" Feeney, y col., Eds., American Chemical Society, Washington, D.C., 1982, pág. 370-387; Kasina y col., Bioconjugate Chem., 9: 108-117 (1998); Song y col., Bioconjugate Chem., 8: 249-255 (1997).
Introducción
La presente invención proporciona compuestos de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona especies poliméricas y azúcares, azúcares activados y azúcares de nucleótidos que están conjugados con estos polímeros. Los conjugados poliméricos de los azúcares de nucleótidos son, generalmente, sustratos de una enzima que transfiere el resto azúcar y su sustituyente polimérico sobre un resto aceptor adecuado de un sustrato. De acuerdo con esto, la invención también proporciona sustratos modificados mediante glucoconjugación usando un conjugado polimérico de un azúcar de nucleótido y una enzima adecuada. Los sustratos que pueden estar glucoconjugados usando un compuesto de la invención incluyen péptidos, por ejemplo glucopéptidos, lípidos, por ejemplo glucolípidos y agliconas (esfingosinas, ceramidas).
Como se ha tratado en las secciones precedentes, los procedimientos químicos reconocidos en la técnica de PEGilación covalente se apoyan en la conjugación química a través de grupos reactivos en aminoácidos o hidratos de carbono. Mediante un diseño cuidadoso del conjugado y las condiciones de reacción, se han preparado conjugados útiles usando estrategias de conjugación mediadas químicamente. Un inconveniente importante de la conjugación química de polímeros en proteínas o glucoproteínas es la falta de selectividad de los polímeros activados, que a menudo tiene como resultado la unión de polímeros a sitios implicados en la bioactividad de las proteínas o las glucoproteínas. Se han desarrollado varias estrategias para abordar las químicas de conjugación selectiva de sitio, aunque solo se ha desarrollado un procedimiento universal para diversas proteínas recombinantes.
En contraste con los procedimientos reconocidos en la técnica, la presente invención proporciona compuestos que son de uso en una nueva estrategia para glucoconjugación dirigida a sitio altamente selectiva de polímeros hidrosolubles ramificados, por ejemplo gluco-PEGilación. En un ejemplo de realización de la invención, la unión dirigida a sitio de los polímeros hidrosolubles ramificados se consigue mediante glucosilación enzimática in vitro de
secuencias peptídicas específicas usando un azúcar de nucleótido o azúcar activado de la invención. La glucoconjugación se puede realizar enzimáticamente usando una glucosiltransferasa, por ejemplo una sialilteransferasa, capaz de transferir la especie de azúcar-polímero hidrosoluble ramificado, por ejemplo PEG-ácido siálico, a un sitio de glucosilación (“glucoPEGilación”).
Como se ha tratado anteriormente, la presente invención proporciona un conjugado entre un azúcar que tiene cualquier estructura de hidrato de carbono deseado, modificado con un resto polimérico. Los azúcares de nucleótidos y los azúcares activados en base a estas estructuras de azúcar también son un componente de la invención. El resto modificador polimérico se une al resto azúcar por medios enzimáticos, medios químicos o una combinación de los mismos, de modo que se produce un azúcar de nucleótido modificado. Los azúcares están sustituidos con el resto modificador polimérico en cualquier posición deseada. En un ejemplo de realización, el azúcar es una furanosa que está sustituida en uno o más de C-1, C-2, C-3, C-4 o C-5. En otra realización, la invención proporciona una piranosa que está sustituida con el resto modificador polimérico en uno o más de C-1, C2, C-3, C-4, C-5 o C-6. Preferentemente, el resto modificador polimérico se une directamente a un oxígeno, nitrógeno o azufre que cuelga del carbono. Como alternativo, el resto modificador polimérico se une a un ligador que está interpuesto entre el azúcar y el resto modificador. El ligador está unido a un oxígeno, nitrógeno o azufre que cuelga del carbono seleccionado.
En una realización actualmente preferida, el resto modificador polimérico se encuentra en una posición que se selecciona de un modo tal que el conjugado resultante funciona como sustrato de una enzima usado para ligar el resto de azúcar modificado a otra especie, por ejemplo péptido, glucopéptido, lípido, glucolípido etc. En el presente documento se tratan ejemplos de enzimas con mayor detalle e incluyen glucosiltransferasas (sialiltransferasas, glucosiltransferasas, galactosiltransferasas, N-acetiltransferasas. N-acetilgalactosiltransferasas, manosiltransferasas, fucosiltransferasas etc.). Ejemplos de conjugados de azúcar de nucleótido y azúcar activado de la invención también incluyen sustratos para glucosidasas mutantes y glucoceramidasas mutantes que se modifican para tener una actividad sintética en lugar de hidrolítica.
En un ejemplo de realización, el conjugado de la invención incluye un azúcar, azúcar activado o azúcar de nucleótido que está conjugado con uno o más polímeros, por ejemplo un polímero ramificado. Ejemplos de polímeros incluyen especies hidrosolubles e insolubles en agua.
En una realización de ejemplo, el grupo modificador polimérico está unido directa o indirectamente a una piranosa o a una furanosa. Por ejemplo:
En las fórmulas I y II, R1 es H, CH2OR7, COOR7 o OR7, en las que R7 representa H, alquilo sustituido o insustituido o heteroalquilo sustituido o insustituido. R2 es H, OH, NH o un resto que incluye un nucleótido. Una especie de R2 de acuerdo con esta realización tiene la fórmula:
en la que X1 representa O o NH y R8 es un nucleósido.
Los símbolos R3, R4, R5, R6 and R6' representan de forma independiente H, alquilo sustituido o insustituido, OR9, NHC(O)R10. El índice d es 0 o 1. R9 y R10 se seleccionan de forma independiente de H, alquilo sustituido o insustituido, heteroalquilo sustituido o insustituido o ácido siálico. Al menos uno de R3, R4, R5, R6 y R6' incluye el resto modificador polimérico, por ejemplo PEG. En una realización de ejemplo, R6 y R6', junto con el carbono al que están unidos, son componentes de la cadena lateral de ácido siálico. En otro ejemplo más de realización, esta cadena lateral se modifica con el resto modificado polimérico (o un ligador-resto modificador polimérico) en uno o más de C-6, C-7 o C-9.
Los símbolos R3, R4, R5, R6 y R6' representan de forma independiente H, alquilo sustituido o insustituido, OR9, NHC(O)R10. El índice d es 0 o 1. R9 y R10 se seleccionan de forma independiente de H, alquilo sustituido o insustituido o heteroalquilo sustituido o insustituido. Al menos uno de R3, R4, R5, R6 o R6' incluye el resto modificador polimérico.
En otra realización de ejemplo, el resto azúcar es un resto de ácido siálico que se ha oxidado y conjugado con un resto modificador polimérico, tal como se describe en la solicitud de patente provisional de EE.UU. de asignación común nº (nº de expediente 0408), presentado el 6 de enero de 2005.
En el presente documento se describen compuestos en los que el resto modificador polimérico está unido al núcleo de azúcar a través de un ligador:
en los que R11 es el resto polimérico y L se selecciona de un enlace y un grupo ligador, y w es un número entero de 1-6, preferentemente 1-3 y, más preferentemente, 1-2.
Cuando L es un enlace, éste se forma entre un grupo funcional reactivo en un precursor de R11 y un grupo funcional reactivo de reactividad complementaria en un precursor de L. Como se indica en el presente documento, la selección y preparación de precursores con grupos funcionales reactivos adecuados está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. Además, la combinación de los precursores procede mediante químicas que son bien entendidas en la técnica.
En una realización de ejemplo, L es un grupo ligador que se forma a partir un aminoácido, un mimético de aminoácido, de modo que se proporciona un azúcar modificado en el que el resto modificador polimérico está unido a través de un ligador de alquilo sustituido. El ligador se forma mediante la reacción del resto amina y ácido carboxílico (o un derivado reactivo, por ejemplo éster activo, haluro de ácido, etc.) del aminoácido con grupos de reactividad complementaria en los precursores de L y R11. Los elementos del conjugado se pueden conjugar en esencialmente cualquier orden que sea conveniente. Por ejemplo, el precursor de L puede estar en lugar del núcleo del sacárido antes de conjugar los precursores de R11 y L. Como alternativa, se puede preparar un casete de R11-L portador de una funcionalidad reactiva en L y después se puede unir al sacárido a través de un grupo funcional reactivo de reactividad complementaria en esta especie.
En una realización de ejemplo, el resto modificador polimérico es R3 y/o R6. En otra realización de ejemplo, R3 y/o R6 incluye tanto el resto modificador polimérico como un ligador, L, que une el resto polimérico con el resto de la molécula. En otra realización de ejemplo, el resto modificador polimérico es R3. Y, en una realización de ejemplo adicional, R3 incluye tanto el resto modificador polimérico como un ligador, L, que une el resto polimérico con el resto de la molécula. En otra realización de ejemplo más en la que el azúcar es un ácido siálico, el resto modificador polimérico está en R5 o está unido en una posición de la cadena lateral de ácido siálico, por ejemplo C-9.
Conjugados poliméricos ramificados
En una realización, el resto modificador polimérico es una estructura ramificada que incluye dos o más cadenas poliméricas unidas al resto central, que tiene la fórmula:
en la que R11 and L son como se ha tratado anteriormente y w' es un número entero de 2 a 6, preferentemente de 2 a 4, y, más preferentemente, de 2 a 3.
Un ejemplo de precursor de uso para formar los conjugados de acuerdo con esta realización de la invención tiene la fórmula:
Las especies de polímero ramificado de acuerdo con esta fórmula son esencialmente polímeros hidrosolubles puros. X3' es un resto que incluye un grupo funcional ionizable (por ejemplo COOH, H2PO4, HSO3, HPO3, etc.) u otro grupo funcional reactivo, véase, por ejemplo, más adelante. C es carbono. X5 es, preferentemente, un grupo no reactivo (p. ej., H, alquilo insustituido, heteroalquilo insustituido), y puede ser una rama polimérica. R12 y R13 son ramas
poliméricas seleccionadas de forma independiente, por ejemplo ramas poliméricas no peptídicas y no reactivas. X2 y X4 son fragmentos de unión que son, preferentemente, esencialmente no reactivos en condiciones fisiológicas, que pueden ser iguales o diferentes. Como alternativa, estos enlaces pueden incluir uno o más restos que están diseñados para degradarse en condiciones fisiológicamente apropiadas, por ejemplo ésteres, disulfuros etc. X2 and X4 unen las ramas poliméricas R12 and R13 a C. Cuando X3' reacciona con un grupo funcional reactivo de reactividad complementaria en un ligador, azúcar o casete ligador-azúcar, X3' se convierte en un componente del fragmento de unión X3.
Fragmentos de unión de ejemplo para X2 y X4 incluyen S, SC(O)NH, HNC(O)S, SC(O)O, O, NH, NHC(O), (O)CNH and NHC(O)O, y OC(O)NH, CH2S, CH2O, CH2CH2O, CH2CH2S, (CH2)aO, (CH2)aS o (CH2)aY'-PEG o (CH2)aY'-PEG, en los que Y’ es S u O y a esun número entero de 1 a 50.
En una realización de ejemplo, el precursor (III), o derivado activado del mismo, está unido al azúcar, azúcar activado o nucleótido de azúcar a través de una reacción entre X3' y un grupo de reactividad complementaria sobre el resto de azúcar. Como alternativa, X3' reacciona con un grupo funcional reactivo en un precursor del ligador L. Uno o más de R1, R3, R4, R5 o R6 de las fórmulas I y II pueden incluir el resto modificador polimérico ramificado.
En una realización de ejemplo, el resto:
es la rama ligadora L. En esta realización, un ligador de ejemplo deriva de un aminoácido natural o no natural, análogo de aminoácido o mimético de aminoácido. Los polímeros ramificados encontrados en los compuestos de la invención tienen la fórmula:
Xa es un resto de unión que está formado mediante la reacción de un grupo funcional reactivo en un precursor del resto modificador polimérico ramificado y el resto de azúcar, o un precursor de un ligador. Por ejemplo, cuando X3' es un ácido carboxílico, se puede activar y unir directamente a un grupo amina que cuelga de un amino-sacárido (p. ej., GalNH2, GlcNH2, ManNH2, etc.), formando un Xa que es una amida. Ejemplos de grupos funcionales reactivos adicionales y precursores activados se describen en el presente documento más adelante. El índice c representa un número entero de 1 a 10. Los otros símbolos tienen la misma identidad que los que se han tratado anteriormente.
En otra realización de ejemplo, Xa es un resto de unión formado con otro ligador:
en el que Xb es un resto de unión y se selecciona de forma independiente de los grupos establecidos para Xa y L1 es un enlace, alquilo sustituido o insustituido o heteroalquilo sustituido o insustituido.
Especies de ejemplo para Xa and Xb incluyen S, SC(O)NH, HNC(O)S, SC(O)O, O, NH, NHC(O), (O)CNH y NHC(O)O y OC(O)NH.
En los compuestos de la invención, al menos uno de R3, R4, R5, R6 y R6 incluye un resto que tiene la fórmula:
en la que s es un número entero de 0 a 20 y R11 es un resto modificador polimérico.
En una realización de ejemplo adicional, R6 incluye el grupo modificador polimérico y el azúcar modificado o azúcar de nucleótido tiene una fórmula que se selecciona de:
en las que la identidad de los radicales representados por los diversos símbolos es la misma que la que se ha tratado en el presente documento con anterioridad. La es un resto alquilo sustituido o insustituido o resto heteroalquilo sustituido o insustituido. En una realización de ejemplo, La es un resto de la cadena lateral del ácido siálico que está funcionalizado con el resto modificador polimérico como se ha mostrado.
En otra realización de ejemplo, la invención proporciona azúcares y azúcares de nucleótido que tienen la fórmula:
La identidad de los radicales representados por los diversos símbolos es la misma que la que se ha tratado en el presente documento con anterioridad. Como los expertos apreciarán, la rama ligadora en las fórmulas VI y VIII es igualmente aplicable a otros azúcares modificados establecidos en el presente documento.
Las realizaciones de la invención establecidas anteriormente se ilustran adicionalmente haciendo referencia a especies en las que el polímero es un polímero hidrosoluble, en particular poli(etilenglicol) (“PEG”), por ejemplo un metoxi-poli(etilenglicol) (“m-PEG”). Los expertos apreciarán que el centro de las secciones siguientes es a efectos de claridad de la ilustración y los diversos motivos expuestos usando PEG como ejemplo de polímero son igualmente aplicables a las especies en las que se usa un polímero distinto a PEF -
Polímeros hidrosolubles
Los expertos en la técnica conocen muchos polímeros hidrosolubles. La expresión polímeros hidrosolubles abarca especies tales como sacáridos (p. ej., dextrano, amilasa, ácido hialurónico, ácido poli(siálico), heparanos, heparinas etc.), poli(aminoácidos), por ejemplo poli(ácido aspártico) y poli(ácido glutámico), ácidos nucleicos, polímeros sintéticos (p. ej., ácido poli(acrílico), poli(éteres), por ejemplo poli(etilenglicol), péptidos, proteínas y similares. Un polímero normalmente comprende al menos dos unidades poliméricas. En una realización de ejemplo, el polímero tiene 2-25 unidades. En otra realización de ejemplo, el polímero comprende 2-8 unidades poliméricas.
Procedimientos para activación de polímeros también se pueden encontrar en el documento WO 94/17039, la patente de EE.UU. Nº 5.324.844, los documentos WO 94/18247, WO 94/04193, la patente de EE.UU. Nº 5.219.564, la patente de EE.UU. Nº 5.122.614, el documento WO 90/13540, la patente de EE.UU. Nº 5.281.698, y más en el documento WO 93/15189, y, para la conjugación entre polímeros activados y péptidos, por ejemplo el factor de coagulación VIII (documento WO 94/15625), hemoglobina (documento WO 94/09027), la molécula transportadora de oxígeno (patente de EE.UU. Nº 4.412.989), ribonucleasa y superóxido dismutasa (Veronese y col., App. Biochem. Biotech. 11: 141-45 (1985)).
Polímeros hidrosolubles preferidos son aquellos en los que una proporción sustancial de las moléculas de polímero en una muestra del polímero tienen aproximadamente el mismo peso molecular; dichos polímeros son “homodispersos”.
La presente invención se ilustra además por referencia a un conjugado de poli(etilenglicol). Se dispone de varias recapitulaciones y monografías sobre la funcionalización y conjugación de PEG. Véase por ejemplo, Harris, Macromol. Chem. Phys. C25: 325-373 (1985); Scouten, Methods in Enzymology 135: 30-65 (1987); Wong y col., Enzyme Microb. Technol. 14: 866-874 (1992); Delgado y col., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems
9: 249-304 (1992); Zalipsky, Bioconjugate Chem. 6: 150-165 (1995); y Bhadra y col., Pharmazie, 57:5-29 (2002). En
la técnica se conocen rutas para preparar moléculas de PEG reactivo y formar conjugados usando las moléculas reactivas. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 5.672.662 divulga un conjugado hidrosoluble y aislable de un éster activo de un polímero ácido seleccionado de poli(óxidos de alquileno) lineales o ramificados, poli(polioles oxietilados), poli(alcoholes olefínicos) y poli(acrilomorfolina).
La patente de EE.UU. Nº 6.376.604 expone un procedimiento para preparar un éster de 1-benzotriazoilcarbonato hidrosoluble de un polímero hidrosoluble y no peptídico haciendo reaccionar un hidroxilo terminal del polímero con carbonato de di(1-benzotriazílo) en un disolvente orgánico. El éster activo se usa para formar conjugados con un agente biológicamente activo, tal como una proteína o péptido.
El documento WO 99/45964 describe un conjugado que comprende un agente biológicamente activo y un polímero hidrosoluble activado que comprende un armazón polimérico que tiene al menos un extremo unido al armazón polimérico a través de un enlace estable, en el que al menos un extremo comprende un resto ramificado que tiene grupos reactivos proximales unidos al resto ramificado, en el que el agente biológicamente activo está unido a al menos uno de los grupos reactivos proximales. Otros poli(etilenglicoles) ramificados se describen en el documento WO 96/21469, la patente de EE.UU. Nº 5.932.462 describe un conjugado formado con una molécula de PEG ramificada que incluye un extremo ramificado que incluye grupos funcionales reactivos. Los grupos reactivos libres están disponibles para reaccionar con una especie biológicamente activa, tal como una proteína o péptido, formando conjugados entre el poli(etilenglicol) y la especie biológicamente activa. La patente de EE.UU. Nº 5.446.090 describe un ligador PEG bifuncional y su uso en la formación de conjugados que tienen un péptido en cada uno de los extremos del ligador PEG.
Conjugados que incluyen enlaces PEG degradables se describen en los documentos WO 99/34833 y WO 99/14259, así como en la patente de EE.UU. Nº 6.348.558.
Los procedimientos reconocidos en la técnica de la activación polimérica expuestos anteriormente son de utilidad en el contexto de la presente invención en la formación de los polímeros ramificados indicados en el presente documento y también para la conjugación de estos polímeros ramificados con otras especies, por ejemplo azúcares, nucleótidos de azúcar y similares.
Ejemplos de grupos modificadores se tratan a continuación. Los grupos modificadores se pueden seleccionar según su capacidad para impartir a un péptido una o más propiedades deseables. Ejemplos de propiedades incluyen, entre otras, mayor farmacocinética, mayor farmacodinamica, mejor biodistribución, que proporciona una especie polivalente, mejor solubilidad en agua, mayor o menor lipofilicidad y direccionamiento tisular.
Moléculas de poli(etilenglicol) descritas incluyen las que tienen la fórmula:
en la que A2 es H, OH, NH2, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, heteroalquilo sustituido o insustituido, por ejemplo acetal, OHC-, H2N-(CH2)q-, HS-(CH2)q, o -(CH2)qC(Yb)Zb. El índice “e” representa un número entero de 1 a 2.500. Los índices b, d y q representan de forma independiente números enteros de 0 a 20. Los símbolos Za and Zb representan de forma independiente OH, NH2, grupos salientes, por ejemplo imidazol, p-nitrofenilo, HOBT, tetrazol, haluro S-Ra, la porción alcohol de ésteres activados, -(CH2)pC(Yb)V, or -(CH2)pU(CH2)5C(Yb)v. El símbolo Ya representa H(2), =O, =S, =N-Rb. Los símbolos Xa, Ya, Yb, A1 y U representan de forma independiente los restos O, S, N-Rc. El símbolo V representa OH, NH2, halógeno, S-Ra, el componente alcohol de ésteres activados, el componente amina de amidas activadas, azúcar-nucleótidos y proteínas. Los índices p, q, s and v son miembros seleccionados de forma independiente de los números enteros de 0 a 20. Los símbolos Ra, Rb y Rc representan de forma independiente H, alquilo sustituido o insustituido, heteroalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido y heteroarilo sustituido o insustituido.
Realizaciones específicas de polímeros ramificados, por ejemplo PEG, de uso en la invención incluyen:
y carbonatos y ésteres activos de estas especies, tales como:
y
se pueden usar para formar las especies poliméricas ramificadas, conjugados de la rama ligador de estas especies y conjugados entre estos compuestos y azúcares y azúcares de nucleótidos. Los índices e y f se seleccionan de forma independiente de 1 a 2.500,
Otros ejemplos de grupos activadores o salientes adecuados para activar PEG lineales de uso en la preparación de los compuestos expuestos en el presente documento incluyen, entre otros, las especies:
Está bien dentro de las capacidades de los expertos en la técnica seleccionar un grupo activador adecuado para un resto seleccionado sobre el precursor del resto modificador polimérico.
Las moléculas de PEG que se activan con estas y otras especies y procedimientos de fabricar los PEG activados se 15 exponen en el documento WO 04/083259.
En realizaciones de ejemplo, el polímero ramificado es un PEG basado en un núcleo de cisteína, serina, lisina, di o tri-lisina. Por tanto, los PEG ramificados incluyen:
10 Los índices e y f se seleccionan de forma independiente de 1 a 2.500,
También se describen restos PEG ramificados basados en un péptido de tri-lisina. La tri-lisina puede estar mono, di, tri o tetraPEGilada. Especies de ejemplo de acuerdo con esta realización tienen las fórmulas:
y
en las que e, f y f son, de forma independiente, números enteros seleccionados de 1 a 2.500; y q, q' y q" son, de forma independiente, números enteros seleccionados de 0 a 20.
Una especie de PEG ramificado de ejemplo es una lisina, serina o cisteína-(m-PEG)2, en la que el m-PEG es un m-PEG de 20 kD.
20 Los expertos en la técnica apreciarán que una o más de las ramas de m-PEG del polímero ramificado se pueden sustituir por un resto PEG con un extremo diferente, por ejemplo OH, COOH, NH2, alquilo C2-C10 etc, aunque dichos compuestos no forman parte de la presente invención. Además, las estructuras anteriores se modifican fácilmente insertando ligadores de alquilo (o eliminando átomos de carbono) entre el átomo de a-carbono y el grupo funcional de la cadena lateral. Por tanto, derivados “homo” y homólogos superiores, así como los homólogos inferiores, están dentro del alcance de los núcleos para PEG ramificados de uso en la presente invención.
Las especies de PEG ramificado expuestas en el presente documento se preparan fácilmente mediante procedimientos tales como los expuestos en el esquema siguiente:
5 en el que Xb es O, NH o S y r es un número entero de 1 a 10. Los índices e y f son, de forma independiente, números enteros seleccionados de 1 a 2.500. Especies de PEG ramificado son de 10.000,15.000, 20.000, 30.000 y
40.000 dalton.
Por tanto, de acuerdo con este esquema, un aminoácido natural o no natural se pone en contacto con un derivado de m-PEG activado, en este caso el tosilato, formando 1 alquilando el heteroátomo de cadena lateral Xb. El 10 aminoácido m-PEG monofuncionalizado se somete a condiciones de N-acilación con un derivado de m-PEG reactivo, de modo que se ensambla el m-PEG 2. Como apreciará un experto, el grupo saliente tosilato puede ser, en su lugar, cualquier grupo saliente adecuado, por ejemplo halógeno, mesilato, triflato etc. De forma similar, el carbonato reactivo usado para acilar la amina puede ser en su lugar un éster activo, por ejemplo Nhidroxisuccinimida etc., o el ácido puede activarse in situ usando un agente deshidratante tal como
15 diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol etc.
En el esquema de ejemplo expuesto anteriormente, el grupo modificador es un resto PEG lineal.
También se divulgan compuestos de ejemplos mediante núcleos ramificados funcionalizados con PEG, tales como los ejemplos expuestos más adelante.
en los que R14 es OH u otro grupo funcional reactivo. Un grupo funcional reactivo de ejemplo es C(O)Q', en el que Q' se selecciona de un modo tal que C(O)Q' sea un grupo funcional reactivo. Especies de ejemplo para Q’ incluyen halógeno, NHS, pentafluorofenilo, HOBT, HOAt y p-nitrofenilo. El índice "e" y el índice "f" son números enteros
25 seleccionados de forma independiente de 1 a 2.500.
Los compuestos ramificados indicados anteriormente y compuestos ramificados adicionales se preparan fácilmente a partir de materiales de partida tales como:
Especies de azúcar modificado con polímero
El resto azúcar de los azúcares de nucleótidos de la invención se pueden seleccionar de furanosas y hexanosas naturales y no naturales. Los sacáridos no naturales incluyen, opcionalmente, un resto hidroxilo y/o amina alquilado
o acilado, por ejemplo éteres, ésteres y sustituyentes amida en el anillo. Otros sacáridos no naturales incluyen un sustituyente H, hidroxilo, éter, éster o amida en una posición en el anillo en la cual dicho sustituyente no está presente en el sacárido natural. El resto de azúcar puede ser un mono, oligo o polisacárido.
Ejemplos de azúcares naturales de uso en la presente invención incluyen glucosa, galactosa, fucosa, manosa, manosamina, xilanosa, ribosa, N-acetilglucosa, ácido siálico y N-acetilgalactosa.
De un modo similar, el nucleósido se puede seleccionar de nucleósidos naturales y no naturales o infrecuentes. Ejemplos de nucleósidos naturales de uso en la presente invención incluyen citosina, timina, guanina, adenina y uracilo. Los nucleósidos infrecuentes pueden incluir, entre otros, moléculas tales como espongouridina y espongotimidina. La técnica está repleta de estructuras de nucleósidos no naturales e infrecuentes y de procedimientos para fabricarlos.
Ejemplos de nucleótidos de azúcar modificados de la invención incluyen GDP-Man GDP-Fuc, UDP-Gal, UDP-Gal-NH2, UDP-GalNAc, UDP-Glc, UDP-Glc-NH2, UDP-GlcNAc, UDP-Glc, UDP-GlcUA y CMP-Sia. Como ocurre con los azúcares de la invención tratados anteriormente, los nucleótidos de azúcar de la invención pueden estar sustituidos con un resto modificador polimérico (o resto modificador de ligador) en cualquier posición del sacárido. Por ejemplo, compuestos abarcados por la invención incluyen aquéllos en los que el resto L-R11está conjugado con C-5 de un azúcar de nucleótido basado en furanosa o C-6 de un azúcar de nucleótido basado en piranosa.
Restos de ejemplo que podrían estar unidos a los conjugados divulgados en el presente documento incluyen, entre otros, derivados de PEG (p. ej., alquil-PEG, acil-alquil-PEG, alquil-acil-PEG, carbamoil-PPG, aril-PPG), derivados de PPG (p. ej., alquil-PPG, acil-PPG, acil-alquil-PPG, alquil-acil-PPG, carbamoil-PPG, aril-PPG), restos terapéuticos, restos diagnósticos, manosa-6-fosfato, heparina, heparán, ácido poliaspártico, poliglutamato, polilisina, restos terapéuticos, restos diagnósticos, manosa-6-fosfato, heparina, heparán, SLex, manosa, manosa-6-fosfato, Sialil Lewis X, FGF, VFGF, proteínas, condroitina, queratán, dermatán, albúmina, integrinas, oligosacáridos antenales, péptidos y similares. Procedimientos para conjugar los diversos grupos modificadores con un resto sacárido son fácilmente accesibles a los expertos en la técnica (POLY (ETHYLENE GLYCOL CHEMISTRY: BIOTECHNICAL AND BIOMEDICAL APPLICATIONS, J. Milton Harris, Ed., Plenum Pub. Corp., 1992; POLY (ETHYLENE GLYCOL) CHEMICAL AND BIOLOGICAL APPLICATIONS, J. Milton Harris, Ed., ACS Symposium Series No. 680, American Chemical Society, 1997; Hermanson, BIOCONJUGATE TECHNIQUES, Academic Press, San Diego, 1996; and Dunn y col., Eds. POLYMERIC DRUGS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, ACS Symposium Series Vol. 469, American Chemical Society, Washington, D.C. 1991).
Nucleótidos con azúcar de ejemplo de la presente invención, en su forma modificada, incluyen nucleótidos mono, di
o trifosfatos o análogos de los mismos, de un UDP-glucósido, CMP-glucósido o GDP-glucósido. Incluso más preferentemente, el nucleótido de azúcar modificado se selecciona de UDP-galactosa, UDP-galactosamina, UDPglucosa, UDP-glucosamina, GDP-manosa, GDP-fucosa, CMP-ácido siálico o CMP-NeuAc. Los derivados de Nacetilamina de los nucleótidos con azúcar también son útiles en el procedimiento de la invención.
En otras realizaciones, el azúcar modificado es un azúcar activado. Los azúcares modificados activados que son útiles en la presente invención normalmente son glucósidos que se han alterado sintéticamente para incluir un grupo saliente activado. Como se usa en el presente documento, la expresión “grupo saliente activado" hace referencia a los restos que se desplazan fácilmente en reacciones de sustitución nucleófila reguladas por enzimas. En la técnica se conocen muchos azúcares activados. Véase, por ejemplo, Vocadlo y col.., en CARBOHYDRATE CHEMISTRY AND BIOLOGY, Vol. 2, Ernst y co., Ed., Wiley-VCH Verlag: Weinheim, Germany, 2000; Kodama et al., Tetrahedron Lett. 34: 6419 (1993); Lougheed, et al., .J. Biol. Chem. 274: 37717 (1999)).
Ejemplos de grupos activadores (grupos salientes) incluyen flúor, cloro, bromo, éster de tosilato, éster de mesilato y éster de triflato y similares. Grupos salientes activados preferidos para usar en la presente invención son los que no estorban estéricamente de forma significativa la transferencia enzimática del glucósido al aceptor. En consecuencia, realizaciones preferidas de derivados de glucósido activados incluyen fluoruros de glucosilo y mesilatos de glucosilo, siendo los fluoruros de glucosilo particularmente preferidos. Entre los fluoruros de glucosilo, los más preferidos son fluoruro de a-galactosilo, fluoruro de a-manosilo, fluoruro de a-glucosilo, fluoruro de a-fucosilo, fluoruro de a-xilosilo, fluoruro de a-sialilo, fluoruro de a-N-acetilglucosaminilo, fluoruro de a-N-acetilgalactosaminilo, fluoruro de galactosilo, fluoruro de -manosilo, fluoruro de -glucosilo, fluoruro de -fucosilo, fluoruro de -xilosilo, fluoruro de sialilo, fluoruro de -N-acetilglucosaminilo y fluoruro de -N-acetilgalactosaminilo.
A modo de ilustración se pueden preparar fluoruros de glucosilo a partir del azúcar libre acetilando primero el azúcar y después tratándolo con HF/piridina. Esto genera el anómero termodinámicamente más estable del fluoruro de glucosilo protegido (acetilado) (es decir el fluoruro de a-glucosilo). Si se desea el anómero menos estable (es decir, el fluoruro de -glucosilo), se puede preparar convirtiendo el azúcar peracetilado con HBr/HOAc o con HCl para generar el bromuro o cloruro anomérico. Este intermedio se hace reaccionar con una sal de fluoruro tal como fluoruro de plata para generar el fluoruro de glucosilo. Los fluoruros de glucosilo acetilados se pueden desproteger mediante reacción con una base suave (catalítica) en metanol (p. ej., NaOMe/MeOH). Además, muchos fluoruros de
glucosilo están disponibles comercialmente.
Otros derivados de glucosilo activados se pueden preparar usando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los mesilatos de glucosilo se pueden preparar mediante tratamiento de la forma hemiacetal completamente bencilado del azúcar con cloruro de mesilo, seguido de hidrogenación catalítica para eliminar los grupos bencilo.
En otra realización de ejemplo, el azúcar modificado es un oligosacárido que tiene una estructura antenal. En otra realización preferida, uno o más de los extremos de la antena portan el resto modificador. Cuando más de un resto modificador está unido a un oligosacárido que tiene una estructura antenal, el oligosacárido es útil para “amplificar” el resto modificador; cada unidad de oligosacárido conjugada con el péptido une múltiples copias del grupo modificador al péptido. La estructura general de un conjugado típico de la invención como se expone en la figura anterior abarca especies multivalentes que son el resultado de preparar un conjugado de la invención usando una estructura antenal. En la técnica se conocen muchas estructuras de sacárido antenales y el presente procedimiento se puede poner en práctica con ellas sin limitaciones.
En una realización de ejemplo, el azúcar modificado activado es un sustrato para una enzima mutante que transfiere el azúcar a un resto aceptor adecuado de un sustrato. Enzimas mutantes de ejemplo incluyen, por ejemplo, los indicados en las publicaciones PCR de asignación común WO03/046150 y WO03/045980.
Las especies de azúcar modificado con polímero hidrosoluble, azúcar activado y azúcar de nucleótido en las que el resto azúcar está modificado con un polímero hidrosoluble, por ejemplo un polímero hidrosoluble, son de uso en la presente invención. Un nucleótido de azúcar modificado de ejemplo porta un grupo azúcar que está modificado a través de un resto amina en el azúcar. Los nucleótidos de azúcar modificado, por ejemplo derivados de sacarilamina de un nucleótido de azúcar, también son útiles en los procedimientos de la invención. Por ejemplo, una sacarilamina (sin el grupo modificador) puede conjugarse enzimáticamente con un péptido (u otra especie) y el esto de sacaril-amina libre puede conjugarse después con un grupo modificador deseado. Como alternativa, el nucleótido de azúcar modificado puede funcionar como sustrato de una enzima que transfiere el azúcar modificado a un aceptor de sacarilo en un sustrato, por ejemplo un péptido, glucopéptido, lípido, aglicona, glucolípido etc.
En una realización, el azúcar se conjuga con una especie polimérica ramificada, tal como las indicadas en el presente documento.
En otra realización, el resto azúcar es un ácido siálico modificado. Cuando el ácido siálico es el azúcar, el ácido siálico está sustituido con el grupo modificador en la posición 9 en la cadena lateral de piruvilo o en la posición 5 en el resto amina que normalmente está acetilado en el ácido siálico.
En otra realización, en la que el núcleo de sacárido es galactosa o glucosa, R5 es NHC(O)Y.
En una realización de ejemplo, el azúcar modificado se basa en un resto 6-amino-N-acetil-glucosilo. Como se muestra más adelante para la N-acetilgalactosamina, el resto 6-amino-azúcar se prepara fácilmente mediante procedimientos convencionales:
En el esquema anterior, el índice n representa un número entero de 1 a 2.500, preferentemente de 10 a 1.500, y, más preferentemente, de 10 a 1.200. El símbolo “A” representa un grupo activador, por ejemplo un halógeno, un
5 componente de un éster activado (p. ej., un N-hidroxisuccinimida éster), un componente de un carbonato (p. ej., pnitrofenilcarbonato) y similares. Los expertos en la técnica apreciarán que otros azúcares de nucleótido de PEGamina se preparan fácilmente mediante este y procedimientos análogos. Para la preparación de los compuestos de la invención, un polímero ramificado, como se indica en el presente documento, puede sustituirse con el PEG lineal.
Un azúcar de nucleótido modificado poliméricamente de ejemplo de la invención en el que la posición C-6 está 10 modificada tiene la fórmula:
en la que X6 es un enlace u O, J es S u O, e y es 0 o 1. Los índices e y f se seleccionan de forma independiente de 1 a 2.500.
En otras realizaciones de ejemplo, el resto amida está sustituido por un grupo tal como uretano o urea,
15 En la discusión siguiente se exponen una serie de ejemplos específicos de azúcares modificados que son útiles en la práctica de la presente invención. En las realizaciones de ejemplo se usa un derivado de ácido siálico como núcleo del azúcar al que se une el grupo modificador. El centro de la discusión sobre derivados de ácido siálico es con fines aclaratorios únicamente y no debe interpretarse como limitante del alcance de la invención. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden activar u derivar diversos restos de azúcar de un modo análogo al expuesto
20 usando ácido siálico como ejemplo. Por ejemplo se dispone de numerosos procedimientos para modificar galactosa, glucosa, N-acetilgalactosamina y mucosa, por nombrar algunos sustratos de azúcar, que se modifican con facilidad mediante procedimientos reconocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Elhalabi y col., Curr. Med. Chem. 6: 93
(1999); y Schafer y col., J. Org. Chem. 65: 24 (2000)).
En la FIG. 2 se expone un esquema general de acuerdo con la presente invención; Por tanto, de acuerdo con la FIG. 2, se forma un conjugado de amida entre manosamina y un aminoácido protegido mediante el contacto de la manosamina con un aminoácido protegido en N en las condiciones adecuadas para formar el conjugado. El extremo carboxilo del aminoácido protegido está activado in situ o se convierte opcionalmente en un grupo reactivo que es estable durante el almacenamiento, por ejemplo N-hidroxi-succinimida. El aminoácido se puede seleccionar de cualquier aminoácido natural o no natural. Los expertos en la técnica entienden cómo proteger los aminoácidos de la cadena lateral de reacciones indeseables en el procedimiento de la presente invención. El conjugado amida se hace reaccionar con piruvato y ácido siálico aldolasa en las condiciones adecuadas para convertir el conjugado amida en un conjugado de amida-ácido siálico, que después se convierte en un conjugado nucleótido fosfato-ácido siálicoamida mediante la reacción del conjugado ácido siálico-amida con un precursor del nucleótido fosfato y una enzima adecuada. En una realización de ejemplo, el precursor es citidina trifosfato y la enzima es una sintetasa. Tras la formación del azúcar de nucleótido, la amina del aminoácido se desprotege y se proporciona una amina reactiva libre. La amina sirve como locus para conjugar el resto modificador con el azúcar del nucleótido. En la FIG. 2, el resto modificador se ilustra mediante un polímero hidrosoluble, es decir poli(etilenglicol), por ejemplo PEG- m-PEG etc.
La presente invención se ilustra adicionalmente en la FIG. 3, que expone un esquema para preparar ácido siálicoglicil-PEG-citidina monofosfato. De forma similar al esquema indicado en la FIG. 2, el de la FIG. 3 se origina con manosamina. El azúcar se conjuga con FMOC-glicina usando el derivado de N-hidroxisuccinimida activada del aminoácido protegido. El conjugado de amida resultante se convierte en el correspondiente ácido siálico mediante la acción de la ácido siálico aldolasa en el conjugado y piruvato. El conjugado de ácido siálico resultante se convierte en el análogo de la citidina monofosfato usando citidina trifosfato y una sintetasa. El análogo de CMP se desprotege eliminando el grupo protector del resto amina del aminoácido, convirtiendo este resto en un locus reactivo para conjugar. El resto amina se hace reaccionar con una especie de PEG activado (m-PEG-O-nitrofenil carbonato), de modo que se forma el ácido siálico-glicil-PEG-citidina monofosfato.
Núcleos de azúcar de ejemplo basados en ácido siálico tienen la fórmula:
en la que D es OH or (R11)w'-L-. El símbolo G representa H, (R11)w'-L- o -C(O)alquilo(C1-C6). R11es como se ha descrito en lo que antecede. Al menos uno de D y G es R11-L-.
Los azúcares de nucleótidos basados en ácido siálico seleccionados funcionalizados con un polímero ramificado tienen la fórmula:
en la que AA es un residuo de aminoácido, PEG es poli(etilenglicol) o metoxi-poli(etilenglicol) y NP es un nucleótido, que está unido al resto de glucosilo mediante un enlace fosfodiéster (“nucleótido fosfato”). Los expertos apreciarán que el ONP puede sustituirse por un resto de activación como se ha tratado en el presente documento.
También se describen derivados de ácido siálico que tienen una estructura que es un miembro seleccionado de: en los que X6 es un enlace u O, y J es S u O. Los índices a, b y c se seleccionan de forma independiente de 0 a 20 y e y f se seleccionan de forma independiente de 1 a 2.500. El segundo de estos es un compuesto de la invención.
Además, como se ha tratado anteriormente, la presente invención proporciona azúcares de nucleótidos que se modifican con un polímero hidrosoluble, que está ramificado. También se describen azúcares de nucleótidos:
en los que X6 es O o un enlace y J es S u O. Los índices e y f se seleccionan de forma independiente de 1 a 2.500.
También se proporcionan conjugados de péptidos y glucopéptidos, lípidos y glucolípidos que incluyen las composiciones de la invención. Los conjugados se forman combinando un azúcar de nucleótido o azúcar activado de la invención y un sustrato con un resto aceptor adecuado para el resto azúcar y una enzima para la cual el azúcar de nucleótido modificado es un sustrato en las condiciones adecuadas para transferir el azúcar modificado del azúcar de nucleótido al resto aceptor. Por ejemplo, en el presente documento se describen conjugados que tienen las fórmulas siguientes:
en las que J y X6 son como se ha tratado con anterioridad. Los índices a, b, c, e y f son como se ha tratado con anterioridad.
15 Los compuestos seleccionados de la invención se basan en especies que tienen la estereoquímica de manosa, galactosa y glucosa. Las fórmulas generales de estos compuestos son:
en las que uno de R3-R6 es el resto modificador, por ejemplo resto modificador polimérico o el constructo resto modificador polimérico-ligador.
20 Como se ha tratado anteriormente, ciertos compuestos de la presente invención son nucleótidos de azúcar modificado polimérico. Nucleótidos de azúcar de ejemplo que se usan en la presente invención en su forma modificada incluyen nucleótidos mono, di o trifosfatos o análogos de los mismos. En una realización preferida, el nucleótido de azúcar modificado se selecciona de un UDP-glucósido, CMP-glucósido o GDP-glucósido. Incluso más preferentemente, el nucleótido de azúcar modificado se selecciona de UDP-galactosa, UDP-galactosamina, UDP
25 glucosa, UDP-glucosamina, GDP-manosa, GDP-fucosa, CMP-ácido siálico o CMP-Sia. En una realización de ejemplo, el nucleótido mono, di o tri-fosfato está unido a C-1.
Los derivados de sacaril-amina de los nucleótidos de azúcar también son útiles en el procedimiento de la invención. Por ejemplo, la sacarilamina (sin el grupo modificador) puede conjugarse enzimáticamente con un péptido (u otra especie) y el resto de sacaril-amina libre puede conjugarse después con un grupo modificador deseado.
Los conjugados de azúcar de nucleótido de la invención se describen genéricamente mediante la fórmula:
en la que los símbolos representan grupos como se ha tratado anteriormente. Cuando el núcleo de azúcar es manosa, el resto modificador polimérico está, preferentemente, en R3, R4 o R6. Para glucosa, el resto modificador polimérico está, opcionalmente, en R5 o R6. El índice “u” es 0, 1 o 2.
Un nucleótido modificado con PEG basado en GDP manosa tiene la estructura:
Un conjugado azúcar de nucleótido - PEG lineal basado en UDP galactosa tiene la estructura:
Otro azúcar de nucleótido modificado con PEG lineal se basa en glucosa y tiene la fórmula:
15 En cada una de las tres fórmulas precedentes, la identidad de los radicales y los índices es como se ha tratado con anterioridad.
Para formar compuestos de la invención, el resto PEG lineal se puede sustituir con una especie polimérica ramificada como se describe en el presente documento.
En una realización, en la que el núcleo de sacárido es galactosa o glucosa, R5 es NHC(O)Y.
Polímeros insolubles en agua
En otra realización (que no forma parte de la invención pero que se trata en el presente documento), análogos a los comentados anteriormente, los azúcares modificados incluyen un polímero insoluble en agua en lugar de un polímero hidrosoluble. Un polímero insoluble en agua, como un polímero hidrosoluble, normalmente está compuesto por al menos dos unidades poliméricas. En una realización de ejemplo, el polímero está compuesto por de 2 a 25 unidades poliméricas. En otra realización de ejemplo, el polímero está compuesto por de 2 a 8 unidades poliméricas. Los conjugados de la invención pueden incluir también uno o más polímeros insolubles en agua. Esta realización de la invención se ilustra mediante el uso del conjugado como vehículo con el cual liberar un péptido terapéutico de un modo controlado. En la técnica se conocen sistemas de liberación de fármacos poliméricos. Véase, por ejemplo, Dunn y col., Eds. POLYMERIC DRUGS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, ACS Symposium Series Vol. 469, American Chemical Society, Washington, D.C. 1991. Los expertos en la técnica apreciarán que sustancialmente cualquier sistema de liberación de fármacos conocido es aplicable a los conjugados descritos.
Polímeros insolubles en agua representativos incluyen polifosfazina, poli(alcoholes de vinilo), poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, poliacrilamidas, polialquilenglicoles, poli(óxidos de alquileno), poli(tereftalatos de alquileno), poli(éteres de vinilo), poli(ésteres de vinilo), poli8 haluros de vinilo), polivinilpirrolidona, poliglicólidos, polisiloxanos, poliuretanos, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), poli(acrilato de octadecilo) polietileno, polipropileno, poli(etilenglicol), polióxido de etileno, poli (tereftalato de etileno), poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo), poliestireno, polivinilpirrolidona, plurónics y polivinilfenol y copolímeros de los mismos.
Polímeros naturales modificados sintéticamente de uso en los conjugados descritos incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa y nitrocelulosas. Miembros particularmente preferidos de las clases amplias de polímeros naturales modificados sintéticamente incluyen metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboximetilcelulosa, triacetato de celulosa, sal de sodio de sulfato de celulosa y polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos y ácido algínico.
Estos y los otros polímeros tratados en el presente documento se pueden obtener fácilmente a partir de fuentes comerciales tales como Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO.), Polysciences (Warrenton, PA.), Aldrich (Milwaukee, WI.), Fluka (Ronkonkoma, NY), y BioRad (Richmond, CA), o sintetizarse a partir de monómeros obtenidos de estos suministradores usando técnicas estándar.
Polímeros biodegradables representativos de uso en los conjugados descritos incluyen polilactidas, poliglicólidos y copolímeros de los mismos, poli(tereftalato de etileno), poli(ácido butírico), ácido poli(ácido valérico), poli(lactida-cocaprolactona), poli(lactida-co-glicólido), polianhídridos, poliortoésteres, mezclas y copolímeros de los mismos. De particular uso son las composición que forman geles, como las que incluyen colágeno, pluronics y similares.
Los polímeros descritos incluyen polímeros “híbridos” que incluyen materiales insolubles en agua que tienen dentro de al menos una porción de su estructura una molécula biorreabsorbible. Un ejemplo de dicho polímero es uno que incluye un copolímero insoluble en agua, que tiene una región biorreabsorbible, una región hidrófila y una pluralidad de grupos funcionales reticulables por cadena polimérica.
Para los fines de la presente descripción, “materiales insolubles en agua” incluye materiales que son sustancialmente insolubles en agua o ambientes que contienen agua. Por tanto, aunque ciertas regiones o segmentos del copolímero pueden ser hidrófilas o incluso hidrosolubles, la molécula polimérica, como un nodo, no se disuelve en agua en ningún grado sustancial.
Para los fines de la presente descripción, la expresión “molécula biorreabsorbible” incluye una región que es capaz de metabolizarse o degradarse y reabsorberse y/o eliminarse por vías de excreción normales del cuerpo. Dichos metabolitos o productos de degradación son, preferentemente, sustancialmente no tóxicos para el cuerpo.
La región biorreabsorbible puede ser hidrófoba o hidrófila, siempre que la composición copolimérica como un todo no se haga hidrosoluble. Por tanto, la región biorreabsorbible se selecciona en base a la preferencia de que el polímero, como un todo, permanezca insoluble en agua. En consecuencia, las propiedades relativas, es decir los tipos de grupos funcionales contenidos y las proporciones relativas de la región biorreabsorbible y la región hidrófila se seleccionan para garantizar que las composiciones biorreabsorbibles útiles sigan siendo insolubles en agua.
Polímeros reabsorbibles de ejemplo incluyen, por ejemplo, copolímeros de bloque reabsoribibles producidos de forma sintética de poli(ácido a-hidroxi-carboxílico)/poli(alquileno, (véase Cohn y col., patente de EE.UU. Nº
4.826.945). Estos copolímeros no están reticulados y son hidrosolubles, de modo que el cuerpo puede excretar las composiciones de copolímeros de bloque degradadas. Véase Younes y col., J Biomed. Mater. Res. 21: 1301-1316 (1987); y Cohn y col., JBiomed. Mater. Res. 22: 993-1009 (1988).
Polímeros bioreabsorbibles preferidos en el presente documento incluyen uno o más componentes seleccionados de poli(ésteres), poli(hidroxiácidos), poli(lactonas), poli(amidas), poli(éster-amidas), poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(ortoésteres), poli(carbonatos), poli(fosfazinas), poli(fosfoésteres), poli(tioésteres), polisacáridos y mezclas de los mismos. Todavía más preferentemente, el polímero biorreabsorbible incluye un componente de poli(hidroxiácido). De los poli(hidroxiácidos) se prefieren poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(ácido caproico), poli(ácido butírico), poli(ácido valérico) y copolímeros y mezclas de los mismos.
Además de formar fragmentos que se absorben in vivo (“biorreabsorbidos”), los recubrimientos poliméricos preferidos para usar en los procedimientos descritos en el presente documento también pueden formar un fragmento excretable y/o metabolizable.
También se habla de copolímeros de orden superior. Por ejemplo, Casey y col., patente de EE.UU. Nº 4.438.253, concedida el 20 de marzo de 1984, divulga copolímeros de tri-bloque producidos a partir de la transesterificación de poli(ácido glicólico) y un poli(alquilenglicol) terminado en hidroxilo. Dichas composiciones se divulgan para usar como suturas monofilamento reabsorbibles. La flexibilidad de dichas composiciones se controla mediante la incorporación de un ortocarbonato aromático, tal como ortocarbonato de tetra-p-tolilo en la estructura del copolímero.
También se describen otros polímeros basados en ácidos láctico y/o glicólico. Por ejemplo, Spinu, patente de EE.UU. Nº 5.202.413, concedida el 13 de abril de 1993, divulga copolímeros de multi-bloque biodegradables que tienen bloques ordenados secuencialmente de poliláctida y/o poliglicólido producidos mediante polimerización con abertura de anillo de lactida y/o glicólido sobre un diol oligomérico o un residuo de diamina, seguido de la extensión de la cadena con un compuesto difuncional, tal como un diisocianato, cloruro de diacilo o diclorosilano.
Las regiones biorreabsoribibles de los recubrimientos útiles en los procedimientos descritos se pueden denominar hidrolíticamente y/o enzimáticamente escindibles. Para los fines de la presente descripción, “hidrolíticamente escindible" hace referencia a la susceptibilidad del copolímero, especialmente de la regiones biorreabsorbibles, a la hidrólisis en agua o a un ambiente que contenga agua. De un modo similar, “enzimáticamente escindible” como se usa en el presente documento hace referencia a la tendencia del copolímero, especialmente de la región biorreabsorbible, a ser escindida por enzimas endógenas o exógenas.
Cuando se introducen en el cuerpo, la región hidrófila se puede procesar en fragmentos excretables y/o metabolizables. Por tanto, la región hidrófila puede incluir, por ejemplo, poliéteres, óxidos de polialquileno, polioles, poli(vinilpirrolidona), poli(alcohol vinílico), poli(alquiloxazolinas), polisacáridos, carbohidratos, péptidos, proteínas y copolímeros y mezclas de los mismos. Además, la región hidrófila puede ser también, por ejemplo, un poli(óxido de alquileno). Dichos poli(óxidos de alquileno) pueden incluir, por ejemplo, poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno) y mezclas y copolímeros de los mismos.
También se describen polímeros que son componentes de hidrogeles. Los hidrogeles son materiales poliméricos que son capaces de absorber cantidades relativamente grandes de agua. Ejemplos de compuestos formadores de hidrogeles incluyen ácidos poliacrílicos, carboximetilcelulosa sódica, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, gelatina, carragenina y otros polisacáridos, ácido hidroxietilenmetacrílico (HEMA), así como derivados de los mismos y similares. Se pueden producir hidrogeles estables, biodegradables y biorreabsorbibles. Además, las composiciones de hidrogeles pueden incluir subunidades que exhiban una o más de estas propiedades.
Se conocen composiciones de hidrogeles biocompatibles cuya integridad se puede controlar mediante reticulación y actualmente se prefieren para usar en los procedimientos descritos en el presente documento. Por ejemplo, Hubbell et al., patentes de EE.UU. Nº 5.410.016, concedida el 25 de abril de 1995 y 5.529.914, concedida el 25 de junio de 1996, divulgan sistemas hidrosolubles que son copolímeros de bloque reticulados que tienen un segmento de bloque central hidrosoluble en medio de dos extensiones hidrolíticamente lábiles. Dichos copolímeros se protegen en sus extremos adicionalmente con funcionalidades de acrilato fotopolimerizables. Cuando se reticulan, estos sistemas se convierten en hidrogeles. El bloque central hidrosoluble de dichos copolímeros puede incluir poli(etilenglicol), mientras que las extensiones hidrolíticamente lábiles pueden ser un poli(a-hidroxiácido), tal como poli(ácido glicólico)
o poli(ácido láctico). Véase Sawhney et al., Macromolecules 26: 581-587 (1993).
En otra realización, el gel es un gel termorreversible. Actualmente se prefieren geles termorreversibles que incluyen componentes, tales como pluronics, colágeno, gelatina, ácido hialurónico, polisacáridos, hidrogel de poliuretano, hidrogel de poliuretano-urea y combinaciones de los mismos.
También se ha divulgado una realización, en la que el conjugado incluye un componente de un liposoma. Los liposomas se pueden preparar se acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo como se describe en Eppstein y col., patente de EE.UU. Nº 4.522,811, concedida el 11 de junio de 1985. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones en liposomas disolviendo lípido(s) adecuados, (tales como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, aracadoil fosfatidil colina y colesterol) en un disolvente inorgánico que después se evapora, dejando tras de sí una película fina de lípido seco sobre la superficie del envase. Después,
en el envase se introduce una solución acuosa del compuesto activo o su sal farmacéuticamente aceptable. Después, el envase se agita a mano para liberar el material lipídico de los laterales del envase y para dispersar los agregados lipídicos, de modo que se forma la suspensión liposómica.
Las micropartículas citadas anteriormente y los procedimientos de preparar las micropartículas se ofrecen a modo de ejemplo.
Los formatos estructurales tratados anteriormente en el contexto de los polímeros hidrosolubles, tanto de cadena lineal como ramificada, son aplicables, generalmente, también con respecto a los polímeros insolubles en agua. Por tanto, por ejemplo, los núcleos de ramificación de cisteína, serina, dilisina y trisilina se pueden funcionalizar con dos restos poliméricos insolubles en agua. Los procedimientos usados para producir estas especies son, generalmente, estrechos análogos a los usados para producir los polímeros hidrosolubles.
La semivida in vivo de los glucopéptidos terapéuticos también se puede aumentar con restos PEG tal como polietilenglicol (PEG). Por ejemplo, la modificación química de proteínas con PEG (PEGilación) aumenta su tamaño molecular y disminuye su accesibilidad en superficie y del grupo funcional, cada uno de los cuales dependen del tamaño del PEG unido a la proteína. Esto tiene como resultado una mejora de las semividas en plasma y de la estabilidad proteolítica y una disminución de la inmunogenicidad y la captación hepática (Chaffee y col., J. Clin. Invest. 89: 1643-1651 (1992); Pyatak y col., Res. Commun. Chem. Pathol Pharmacol. 29: 113-127 (1980)). Se ha notificado que la PEGilación de la interleucina-2 aumenta su potencia antitumoral in vivo (Katre y col.,. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 84: 1487-1491 (1987)) y la PEGilación de un F(ab’)2 derivado del anticuerpo monoclonal A7 ha mejorado su localización tumoral (Kitamura y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 28: 1387-1394 (1990)). Por tanto, en otra realización, la semivida in vivo de un péptido derivado con un resto PEG mediante un procedimiento de la invención ha aumentado con respecto a la semivida in vivo del péptido no derivado.
El incremento de la semivida in vivo del péptido se expresa mejor como un intervalo del porcentaje de incremento en esta cantidad. El extremo inferior del intervalo del porcentaje de incremento es de aproximadamente 40%, aproximadamente 60%, aproximadamente 80%, aproximadamente 100% o aproximadamente 150% o aproximadamente 200%. El extremo superior del intervalo es de aproximadamente 60%, aproximadamente 80%, aproximadamente 100%, aproximadamente 150% o más de aproximadamente 250%.
Preparación de azúcares modificados
En general, el resto de azúcar y el grupo modificador están unidos entre sí a través del uso de grupos reactivos, que normalmente se transforman mediante el proceso de unión en un nuevo grupo funcional orgánico o especie no reactiva. Los grupos funcionales reactivos de azúcar se localizan en cualquier posición del resto de azúcar. Los grupos reactivos y las clases de reacciones útiles en la práctica de la presente invención son generalmente las que se conocen bien en la técnica de la química de bioconjugados. Las clases de reacciones actualmente favorecidas disponibles con restos de azúcar reactivos son las que proceden en condiciones relativamente suaves. Estas incluyen, entre otras, sustituciones nucleófilas (p. ej., reacciones de aminas y alcoholes con haluros de acilo, ésteres activos), sustituciones electrófilas (p. ej., reacciones de enamina) y adiciones a enlaces múltiples carbono-carbono y carbono-heteroátomo (p. ej., reacción de Michael, reacción de Diels-Alder). Estas y otras reacciones útiles se tratan en, por ejemplo, March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 3ª Ed., John Wiley & Sons, New York, 1985; Hermanson, BIOCONJUGATE TECHNIQUES, Academic Press, San Diego, 1996; and Feeney et al., MODIFICATION OF PROTEINS; Advances in Chemistry Series, Vol. 198, American Chemical Society, Washington, D.C., 1982.
Grupos funcionales reactivos útiles pendientes de un núcleo de azúcar, precursor del ligador o precursor del resto modificador polimérico incluyen, entre otros:
- (a)
- grupos carboxilo y diversos derivados de los mismos, incluidos, entre otros, éteres de N-hidroxisuccinimida, ésteres de N-hidroxibenzotriazol, haluros de acilo, acilimidazoles, tioésteres, ésteres de p-nitrofenilo, ésteres de alquilo, alquenilo, alquinilo y aromáticos;
- (b)
- grupos hidroxilo, que se pueden convertir en, por ejemplo, ésteres, éteres, aldehídos etc.
- (c)
- grupos haloalquilo, en los que el haluro se puede desplazar después con un grupo nucleófilo tal como, por ejemplo, una amina, un anión carboxilato, anión tiol, carbanión o un ion alcóxido, de modo que tiene como resultado la unión covalente de un grupo nuevo en el grupo funcional del átomo de halógeno;
- (d)
- grupos dienófilos, que sn capaces de participar en reacciones de Diels-Alder, tales como, por ejemplo grupos maleimido;
- (e)
- grupos aldehído y cetona, de modo que es posible la derivación posterior mediante la formación de derivados carbonílicos tales como, por ejemplo, iminas, hidrazonas, semicarbazonas u oximas, o mediante mecanismos tales como adición de Grignard o adición de alquil-litio.
- (f)
- grupos de haluro de sulfonilo para la posterior reacción con aminas, por ejemplo para formar sulfonamidas;
- (g)
- grupos tiol, que se pueden convertir en, por ejemplo, disulfuros o reaccionar con haluros de acilo;
- (h)
- grupos amina o sulfhidrilo que pueden ser, por ejemplo, acilados, alquilados u oxidados;
- (i)
- alquenos, que pueden sufrir, por ejemplo, cicloadiciones, acilación, adición de Michael etc., y
- (j)
- epóxidos que pueden reaccionar con, por ejemplo, aminas y compuestos hidroxilo.
Los grupos funcionales reactivos se pueden elegir de un modo tal que no participen ni interfieran en las reacciones necesarias para ensamblar el núcleo de azúcar reactivo o el grupo modificador. Como alternativa, un grupo funcional reactivo se puede proteger de participar en la reacción mediante la presencia de un grupo protector. Los expertos en la técnica entenderán cómo proteger un grupo funcional concreto de un modo tal que no interfiera en un conjunto seleccionado de condiciones de reacción. Para ejemplos de grupos protectores útiles, véase, por ejemplo, Greene y col., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York, 1991.
En la discusión siguiente se exponen una serie de ejemplos específicos de azúcares modificados que son útiles en la práctica de la presente invención. En las realizaciones de ejemplo se usa un derivado de ácido siálico como núcleo del azúcar al que se une el grupo modificador. El centro del debate sobre derivados de ácido siálico se proporciona a efectos de la claridad de la ilustración. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden activar u derivar diversos restos de azúcar de un modo análogo al expuesto usando ácido siálico como ejemplo. Por ejemplo se dispone de numerosos procedimientos para modificar galactosa, glucosa, N-acetilgalactosamina y mucosa, por nombrar algunos sustratos de azúcar que se modifican con facilidad mediante procedimientos reconocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Elhalabi y col., Curr. Med. Chem. 6: 93 (1999); y Schafer y col., J. Org. Chem. 65: 24 (2000)).
En el esquema 1 siguiente, el aminoglucósido 1 se trata con el éster activo de un derivado de aminoácido protegido
(p. ej., glicina), que convierte el residuo de aminoazúcar en el correspondiente aducto de amida de aminoácido protegido. El aducto se trata con una aldolasa para formar α-hidroxicarboxilato 2. El compuesto 2 se convierte en el correspondiente derivado de CMP mediante la acción de la CMP-SA sintetasa, seguido de la hidrogenación catalítica del derivado de CMP para producir el compuesto 3. La amina introducida mediante la formación del aducto de glicina se usa como un locus de unión de PEG o PPG haciendo reaccionar el compuesto 3 con un derivado de (m-)PEG o (m-)PPG activado (p. ej., PEG-C(O)NHS, PPG-C(O)NHS), produciendo 4 o 5, respectivamente.
Para proporcionar los compuestos de la invención, el resto modificador polimérico también puede ser un resto ramificado como los que se describen en el presente documento.
A continuación se proporciona un esquema de ejemplo para preparar los azúcares ramificados poliméricamente modificados de la invención.
A continuación se expone otro esquema de ejemplo para preparar los azúcares poliméricamente modificados de la invención.
La tabla 1 expone ejemplos representativos de monofosfatos de azúcar que se derivan con un resto modificador polimérico, por ejemplo un resto PEG o PPG de cadena lineal o ramificada. Determinados compuestos de la Tabla 1 se preparan mediante el procedimiento del esquema 1. Otros derivados se preparan mediante procedimientos reconocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Keppler et al., Glycobiology 11: 11R (2001); y Charter y col.,
Glycobiology 10: 1049 (2000)). Otros precursores o componentes de restos modificadores poliméricos reactivos con amina, por ejemplo análogos de PEG, están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos fácilmente accesibles para los expertos en la técnica.
Tabla 1
en la que R es el resto modificador polimérico (ramificado).
Los fosfatos de azúcar modificados de uso en la práctica de la presente invención se pueden sustituir en otras posiciones, además de las indicadas anteriormente. Sustituciones preferidas actualmente de ácido siálico se 10 exponen en la Fórmula siguiente.
en la que una o más de Xc, Ya, Yb, Yc y Z es un grupo de unión, que preferentemente se selecciona de O-, -N(H)-, -S, CH2-, y N(R)2. Cuando Xc, Ya, Yb, Yc y Z es un grupo de unión, está unido al resto modificador polimérico como se representa con Rc, Rd, Re, Rf y Rg. Como alternativa, estos símbolos representan un ligador que está unido a un polímero hidrosoluble o insoluble en agua de cadena lineal o ramificada, resto terapéutico, biomolécula u otro resto. Cuando Rc, Rd, Re, Rf or Rg no es un resto modificador polimérico, la combinación de XcRc, YaRd, YbRe, YcRf o ZRg es H, OH o NC(O)CH3.
También se proporciona un procedimiento sintético para producir un conjugado del grupo modificador poliméricoácido siálico activado que es un sustrato adecuado para una enzima que transfiere el resto azúcar modificado a un aceptor, por ejemplo una glucosiltransferasa. El procedimiento incluye las etapas de: (a) poner en contacto manosamina con un aminoácido activado protegido en N (o un aminoácido funcionalizado con un resto modificador polimérico, un precursor ligador o un casete resto modificador polimérico-ligador en condiciones adecuadas para formar un conjugado de amida entre la manosamina y el aminoácido protegido en N; (b) poner en contacto el conjugado de amida con piruvato y ácido siálico aldolasa en condiciones adecuadas para convertir el conjugado de amida en un conjugado de ácido siálico-amida; (c) poner en contacto el conjugado de ácido siálico-amida con citidina trifosfatos, y una sintetasa en condiciones adecuadas para formar un conjugado citidina ácido siálico monofosfato amida; (d) eliminar el grupo protector de N del conjugado citidina monofosfato ácido siálico amida, de modo que se produce una amina libre; y (e) poner en contacto la amina libre con un PEG activado (de cadena lineal
o ramificada), de modo que se forma la citidina monofosfato ácido siálico-poli(etilenglicol).
Grupos de reticulación
La preparación del azúcar modificado para usar en los procedimientos de la presente invención incluye la unión de un grupo modificador a un residuo de azúcar y la formación de un aducto estable, que es un sustrato de una glucosiltransferasa. El azúcar y el grupo modificador se pueden acoplar mediante un agente de reticulación cero o de orden mayor. Compuestos bifuncionales de ejemplo que se pueden usar para unir grupos modificadores a los restos carbohidrato incluyen, entre otros, poli(etilenglicoles), poliamidas, poliéteres, poliésteres y similares bifuncionales. En la literatura se conocen los abordajes generales para la unión de carbohidratos a otras moléculas. Véase, por ejemplo, Lee y col., Biochemistry 28: 1856 (1989); Bhatia y col., Anal. Biochem. 178: 408 (1989); Janda y col., J Am. Chem. Soc. 112: 8886 (1990) y Bednarski y col., el documento WO 92/18135. En la siguiente discusión, los grupos reactivos se tratan como que comienzan en el resto de azúcar del azúcar modificado naciente. El centro del debate se proporciona con fines ilustrativos. Los expertos en la técnica apreciarán que la discusión es relevante para los grupos reactivos en el grupo modificador también.
Una estrategia de ejemplo implica la incorporación de un sulfhidrilo protegido sobre el azúcar usando el reticulador heterobifuncional SPDP 3-(2-piridilditio)propionato de n-succinimidilo y desproteger después el sulfhidrilo para la formación de un puente disulfuro con otro sulfhidrilo en el grupo modificador.
Se usan varios reactivos para modificar los componentes del azúcar modificado con reticulaciones químicas intramoleculares (para recapitulaciones de los reactivos de reticulación y procedimientos de reticulación véase: Wold, F., Meth. Enzymol. 25: 623-651, 1972; Weetall, H. H., and Cooney, D. A., In: ENZYMES AS DRUGS. (Holcenberg, y Roberts, eds.) pp. 395-442, Wiley, New York, 1981; Ji, T. H., Meth. Enzymol. 91: 580-609, 1983; Mattson et al., Mol. Biol. Rep. 17: 167, -183 y 1993, cada una de las cuales se incorporan el presente documento por referencia). Los reactivos de reticulación preferidos derivan de varios reactivos de reticulación de longitud cero, homobifuncionales y heterobifuncionales. Los reactivos de reticulación de longitud cero incluyen conjugación directa de dos grupos químicos intrínsecos sin introducción de material extrínseco.
Conjugación de azúcares modificados a péptidos
Los azúcares modificados se conjugan con un péptido glucosilado o no glucosilado usando una enzima adecuada para mediar en la conjugación. Por tanto, los compuestos de la invención, en particular los azúcares de nucleótidos, son, preferentemente, sustratos de enzimas que transfieren restos azúcar de un azúcar de nucleótido a un resto aceptor de aminoácido, glucosilo o aglicona. Los azúcares de nucleótido que actúan como donantes de azúcar para aceptores, por ejemplo aceptores de galactosilo, por ejemplo GalNAc, Gal 1,4GlcNAc, Gal 1,4GalNAc, Gal 1,3GalNAc, lacto-N-tetraosa, Gal 1,3GlcNAc, Gal 1,3Ara, Gal 1,6GlcNAc, Gal 1,4Glc (lactosa), y otros aceptores bien conocidos para los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Paulson et al., J. Biol. Chem. 253: 5617-5624 (1978)).
Enzimas de ejemplo para los cuales los azúcares de nucleótido modificados de la invención son sustratos incluyen glucosiltransferasas. Las glucosiltransferasas se pueden clonar o aislar de cualquier fuente. Se conocen muchas glucosiltransferasas y también sus secuencias de polinucleótidos. Véase, por ejemplo, "The WWW Guide To Cloned Glycosyltransferases," (http://www.vei.co.uk/TGN/gt guide.htm). Las secuencias de aminoácidos de las glucosiltransferasas y las secuencias de nucleótidos que codifican las glucosiltransferasas a partir de las cuales se pueden deducir las secuencias de aminoácidos también se encuentran en varias bases de datos disponibles para el público, incluyendo GenBank, Swiss-Prot, EMBL, y similares.
Las glucosiltransferasas para las cuales los compuestos de la invención son sustratos incluyen, entre otras, galactosiltransferasas, fucosiltransferasas, glucosiltransferasas, N-acetilgalactosaminiltransferasas, Nacetilglucosaminiltransferasas, glucuroniltransferasas, sialiltransferasas, manosiltransferasas, ácido glucurónico transferasas, ácido galaturónico transferasa y oligosacariltransferasas. Las glucosiltransferasas adecuadas incluyen las obtenidas de eucariotas, así como de procariotas.
En algunas realizaciones, el compuesto de la invención es un sustrato de una fucosiltransferasa. Las fucosiltransferasas son generalmente conocidas para los expertos en la técnica y son ejemplos enzimas que transfieren L-fucosa desde la GDP-fucosa a una posición hidroxi de un azúcar aceptor.
En otro grupo de realizaciones, el compuesto es un sustrato de la galactosiltransferasa. Ejemplos de galactosiltransferasas incluyen a(1,3) galactosiltransferasas (Nº EC 2.4.1.151, véase, por ejemplo, Dabkowski et al., Transplant Proc. 25:2921 (1993) y Yamamoto et al. Nature 345: 229-233 (1990), bovino (GenBank j04989, Joziasse et al., J. Biol. Chem. 264: 14290-14297 (1989)), murino (GenBank m26925; Larsen et al., Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA
- 86:
- 8227-8231 (1989)), porcino (GenBank L36152; Strahan et al., Immunogenetics 41: 101-105 (1995)). Otra a-1,3 galactosiltransferasa adecuada es que está implicada en la síntesis el antígeno del grup sanguíneo B (EC 2.4.1.37, Yamamoto et al., J. Biol. Chem. 265: 1146-1151 (1990) (humano)). Otra galactosiltransferasa de ejemplo más es Gal-T1 del núcleo. Otros ejemplos más incluyen (1,4) galactosiltransferasas, que incluyen, por ejemplo, EC 2.4.1.90 (LacNAc sintetasa) y EC 2.4.1.22 (lactosa sintetasa) (bovina (D'Agostaro et al., Eur. J. Biochem. 183: 211-217 (1989)), humana (Masri et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 157: 657-663 (1988)), murina (Nakazawa et al., J. Biochem.104: 165-168 (1988)), así como E.C. 2.4.1.38 y la ceramida galactosiltransferasa (EC 2.4.1.45, Stahl et al.,
- J.
- Neurosci. Res. 38: 234-242 (1994)). Otras galactosiltransferasas adecuadas incluyen, por ejemplo, a-1,2 galactosiltransferasas (de, por ejemplo, Schizosaccharomyces pombe, Chapell et al., Mol. Biol. Cell 5: 519-528 (1994)). También son adecuadas en la práctica de la invención las formas solubles de a-1, 3- galactosiltransferasa, tal como las notificadas por Cho et al., J. Biol. Chem., 272: 13622-13628 (1997).
a) Sialiltransferasas
Las sialiltransferasas son otro tipo de glucosiltransferasa para la que los compuestos de la invención son sustratos. Ejemplos incluyen ST3Ga1 III (p. ej., una ST3Ga1 III de rata o humana), ST3Ga1 IV, ST3Ga1 I, ST6Ga1 I, ST3Ga1 V, ST6Ga1 II, ST6GalNAc I, ST6GalNAc II, y ST6GalNAc III (la nomenclatura de la sialiltransferasa usada en el presente documento es como se describe en Tsuji et al., Glycobiology 6: v-xiv (1996)). Una a(2,3)sialiltransferasa de ejemplo denominada a(2,3)sialiltransferasa (EC 2.4.99.6) transfiere ácido siálico a la Gal terminal no reductora de un glucósido o disacárido Gal 1-3Glc. Véase Van den Eijnden et al., J. Biol. Chem. 256: 3159 (1981), Weinstein et al.,
J. Biol. Chem. 257: 13845 (1982) y Wen et al., J. Biol. Chem. 267: 21011 (1992). Otra a-2,3-sialiltransferasa de ejemplo (EC 2.4.99.4) transfiere ácido siálico a la Gal terminal no reductora del disacárido o glucósido, véase, Rearick et al., J. Biol. Chem. 254: 4444 (1979) y Gillespie et al., J. Biol. Chem. 267: 21004 (1992). Otras enzimas de ejemplo incluyen Gal--1,4-GlcNAc a-2,6 sialiltransferasa (véase, Kurosawa et al. Eur. J. Biochem. 219: 375-381 (1994)). Otras sialiltransferasas para las que los compuestos de la invención son sustratos incluyen los que forman ácidos polisiálicos. Ejemplos incluyen las a-2,8-polisialiltransferasas, por ejemplo ST8SiaI, ST8SiaII, ST8SiaIII, STBSiaN y ST8SiaV. Véase, por ejemplo, Angata et al. J. Biol. Chem. 275: 18594-18601 (2000); Kono et al., J. Biol. Chem. 271: 29366-29371 (1996); Greiner et al., Infect. Immun. 72: 4249-4260 (2004); y Jones et al., J. Biol. Chem.
277: 14598-14611 (2002).
Un ejemplo de una sialiltransferasa que es útil en los procedimientos reivindicados es ST3Ga1 III, que también se denomina a-(2,3)sialiltransferasa (EC 2.4.99.6). Esta enzima cataliza la transferencia de ácido siálico a la Gal de un glucósido Gal 1,3GlcNAc o Gal 1,4GlcNAc (véase, p. ej., Wen et al., J. Biol. Chem. 267: 21011 (1992); Van den Eijnden et al., J. Biol. Chem. 256: 3159 (1991)). Otras sialiltransferasas adicionales incluyen las aisladas de Campylobacter jejuni, incluyendo la a(2,3). Véase, por ejemplo, el documento WO99/49051.
Preferentemente, los compuestos de la invención son sustratos de una enzima que transfiere el ácido siálico modificado a la secuencia Gal 1,4GlcNAc-, la secuencia penúltima más frecuente subyacente al ácido siálico terminal en estructuras de carbohidrato completamente sialiladas.
b) GalNAc transferasas
Determinados compuestos de la invención son sustratos de las N-acetilgalactosaminiltransferasas. Ejemplos de Nacetilgalactosaminiltransferasas incluyen, entre otras, a(1,3) N-acetilgalactosaminiltransferasa, (1,4) Nacetilgalactosaminiltransferasas (Nagata et al., J. Biol. Chem. 267: 12082-12089 (1992) y Smith et al., J. Biol Chem.
269: 15162 (1994)) y polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa (Homa et al., J. Biol. Chem. 268: 12609 (1993)).
c) Glucosidasas
La presente invención también abarca sustratos de glucosidasas naturales y mutantes. Se ha demostrado que las enzimas -galactosidasa mutante catalizan la formación de disacáridos a través del acoplamiento de fluoruro de aglucosilo a una molécula aceptora de galactosilo. (Withers, patente de EE.UU. Nº 6.284.494; presentada el 4 de septiembre de 2001). Otras glucosidasas de uso en la presente invención incluyen, por ejemplo, -glucosidasas, galactosidasas, -manosidasas, -acetil glucosaminidasas, -N-acetil galactosaminidasas, -xilosidasas, fucosidasas, celulasas, xilanasas, galactanasas, mananasas, hemicelulasas, amilasas, glucoamilasas, aglucosidasas, a-galactosidasas, a-manosidasas, a-N-acetil glucosaminidasas, a-N-acetil galactosa-aminidasas, axilosidasas, a-fucosidasas y neuraminidasas/sialidasas, endoglucoceramidasas.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para ilustrar realizaciones seleccionadas de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de UDP-GalNAc-6'-CHO
Se disolvió UDP-GalNAc (200 mg, 0,30 mmoles) en una solución 1 mM de CuSO4 (20 ml) y una solución 25 mM de NaH2PO4 (pH 6,0; 20 ml). Después se añadieron galactosa oxidasa (240 U; 240 μl) y catalasa (13.000 U; 130 μl), el sistema de reacción se equipó con un globo cargado de oxígeno y se agitó a temperatura ambiente durante siete días. La mezcla de reacción se filtró después (cartucho de espín; MWCO 5K) y el filtrado (-40 ml) se almacenó a 4 ºC hasta que se necesitó. TLC (sílice; EtOH/agua (7/2); Rf = 0,77; visualizado con tinción de anisaldehído).
Ejemplo 2
Preparación de UDP-GalNAc-6'-NH2):
A la solución de UDP-GalNAc-6' -CHO anterior (2 ml o ~ 20 mg) se añadió acetato amónico (15 mg, 0,194 mmoles) y NaBH3CN (solución 1M de THF; 0,17 ml, 0,17 mmoles) a 0 ºC y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró a través de una columna G-10 con agua y se recogió el producto. Las fracciones adecuadas se liofilizaron y se almacenaron congeladas. TLC (sílice; etanol/agua (7/2); Rf = 0,72; visualizado con reactivo ninhidrina).
Ejemplo 3
Preparación de UDP-GalNAc-6-NHCO(CH2)2-O-PEG-OMe (1 KDa).
La galactosaminil-1-fosfato-2-NHCO(CH2)2-O-PEG-OMe (1 KDa) (58 mg, 0,045 mmoles) se disolvió en DMF (6 ml) y piridina (1,2 ml). Después se añadió UMP-morfolidato (60 mg, 0,15 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 70 ºC durante 48 horas. El disolvente se eliminó mediante burbujas de nitrógeno a través de la mezcla de reacción y el residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (sílice C-18, gradiente en etapas entre 10 a 80% de metanol/agua). Las fracciones deseadas se recogieron y se secaron a presión reducida, dando un sólido blanco. TLC (sílice; propanol/H2O/NH4OH, (30/20/2), Rf = 0,54). EM (MALDI): Observado, 1485, 1529, 1618, 1706
Ejemplo 4
Preparación de cisteína-PEG2 (2)
4.1 Síntesis del compuesto 1
A una solución de L-cisteína (93,7 mg, 0,75 mmol) en metanol anhidro (20 l) en argón se añadió hidróxido potásico (84,2 mg, 1,5 mmol, como polvo). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió mPEG-O-tosilato de 20 kilodalton de masa molecular (Ts; 1,0 g, 0,05 mmol) en varias porciones durante 2 horas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se diluyó con agua (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para destruir cualquier exceso de mPEG-O-tosilato de 20 kilodalton. Después, la solución se neutralizó con ácido acético, el pH se ajustó hasta un pH de 5,0 y se cargó en una columna de cromatografía de fase inversa (sílice C-18) La columna se eluyó con un gradiente de metanol/agua (el producto eluye a aproximadamente 70% de metanol), la elución del producto se siguió mediante dispersión de luz evaporativa y las fracciones adecuadas se recogieron y se diluyeron con agua (500 ml). Esta solución se sometió a cromatografía (de intercambio iónico XK 50 Q, BIG Beads, 300 ml, forma de hidróxido; gradiente de agua a agua/ácido acético-0,75N) y el pH de las fracciones adecuadas se disminuyó a 6,0 con ácido acético. Esta solución se capturó entonces en una columna de fase inversa (sílice C-18) y se eluyó con un gradiente de metanol/agua como se ha descrito anteriormente. Las fracciones del producto se combinaron, se concentraron, se volvieron a disolver en agua y se liofilizaron dando un sólido blanco (1). Los datos estructurales para el compuesto fueron los siguientes: RMN de 1H (500 MHz; D2O) 5 2,83 (t, 2H, O-C-CH2-S), 3,05 (q, 1H, S-CHH-CHN), 3,18 (c, 1H, (q, 1H, S-CHH-CHN), 3,38 (s, 3H, CH3O), 3,7 (t, OCH2CH2O), 3,95 (c, 1H, CHN). La pureza del producto se confirmó mediante SDS PAGE
4.2 Síntesis del compuesto 2 (cisteína -PEG2)
A una solución del compuesto 1 (440 mg, 22 μmol) disuelto en CH2Cl2 anhidro (30 ml) se añadió trietilamina (~0,5 ml) gota a gota hasta que la solución se hizo básica. Una solución de carbonato de mPEG-O-p-nitrofenilo de 20 kilodalaton (660 mg, 33 μmol) y N-hidroxisuccinimida (3,6 mg, 30,8 μmol) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió en varias porciones durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó después mediante evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en agua (100 ml) y el pH se ajustó a 9,5 con NaOH 1,0 N. La solución básica se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se neutralizó con ácido acético hasta un pH de 7,0. La solución se cargó después en una columna de cromatografía de fase inversa (sílice C-18). La columna se eluyó con un gradiente de metanol/agua (el producto eluye a aproximadamente 70% de metanol), la elución del producto se siguió mediante dispersión de luz evaporativa y las fracciones adecuadas se recogieron y se diluyeron con agua (500 ml). Esta solución se sometió a cromatografía (de intercambio iónico XK 50 Q, BIG Beads, 300 ml, forma de hidróxido; gradiente de agua a agua/ácido acético-0,75N) y el pH de las fracciones adecuadas se disminuyó a 6,0 con ácido acético. Esta solución se capturó después en una columna de fase inversa (sílice C-18) y se eluyó con un gradiente de metanol/agua como se ha descrito anteriormente. Las fracciones del producto se combinaron, se concentraron, se volvieron a disolver en agua y se liofilizaron dando un sólido blanco (2). Los datos estructurales para el compuesto fueron los siguientes: RMN de 1H (500 MHz; D2O) 5 2,83 (t, 2H, O-C-CH2-S), 2,95 (t, 2H, O-C-CH2-S), 3,12 (c, 1H, S-CHH-CHN), 3,39 (s, 3H CH3O), 3,71 (t, OCH2CH2O). La pureza del producto se confirmó mediante SDS-PAGE.
Ejemplo 5
Preparación de UDP-GalNAc-6-NHCO(CH2)2-O-PEG-OMe (1 KDa).
Se disolvió galactosaminil-1-fosfato-2-NHCO(CH2)2-O-PEG-OMe (1 KDa) (58 mg, 0,045 mmoles) en DMF (6 ml) y piridina (1,2 ml). Después se añadió UMP-morfolidato (60 mg, 0,15 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 70 ºC durante 48 horas. El disolvente se eliminó mediante burbujas de nitrógeno a través de la mezcla de reacción y el residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (sílice C-18, gradiente en etapas entre 0 a 80% de metanol/agua). Las fracciones deseadas se recogieron y se secaron y a presión reducida, dando un sólido blanco. TLC (sílice; propanol/H2O/NH4OH, (30/20/2), Rf = 0,54). EM (MALDI): Observado, 1485,1529, 1618, 1706.
Procedimiento de SDS-PAGE
La pureza de los productos 1 y 2 se confirmó mediante SDS-PAGE. Se usó un gel de Tris-glicina SDS-PAGE 4-29% (Invitrogen). La muestra se mezcló 1:1 con tampón para muestras SDS y se pasó por un tampón de carrera de Trisglicina (LC2675-5) a una tensión constante (125 V) durante 1 hora 50 minutos. Después de la electroforesis, el gel se lavó con agua (100 ml) durante 10 minutos, seguido de un lavado con una solución acuosa de cloruro bárico al 5% (100 ml) durante 10 minutos. Los productos 1 y 2 se visualizaron mediante tinción de los geles con solución de yodo 0,1N (4,0 ml) a temperatura ambiente y el proceso de tinción se detuvo mediante lavado de los geles con agua. Las bandas del producto visualizado se escanearon con un HP Scanjet 7400C y la imagen del gel se optimizó con el programa HP Precision Scan.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto que tiene una fórmula que es un miembro seleccionado de:5 en la que R1 es H, CH2OR7, COOR7 o OR7 en la que d es 0 o 1; R7 representa H, alquilo sustituido o insustituido o heteroalquilo sustituido o insustituido;10 R2 es un miembro seleccionado de H, OH, un grupo activador y un resto que incluye un nucleótido. R3, R4, R5, R6 y R6' se seleccionan, de forma independiente de H, alquilo sustituido o insustituido, OR9 y NHC(O)R10 en los que R9 y R10 se seleccionan de forma independiente de H, alquilo sustituido o insustituido o heteroalquilo15 sustituido o insustituido; al menos uno de R3, R4, R5, R6 y R6' incluye el resto que tiene la fórmula:en la que s es un número entero de 0 a 20; y R11 es un resto modificador polimérico que tiene la fórmula:en la que25 X2 y X4 se seleccionan de forma independiente de S, SC(O)NH, HNC(O)S, SC(O)O, O, NH, NHC(O), (O)CNH y NHC(O)O, OC(O)NH y (CH2)gY", en la que g es un número entero de 1 a 50; y Y" es un miembro seleccionado de O, S y NH;30 X5 es un grupo protector no reactivo; y R12 y R13 son ramas poliméricas seleccionadas de forma independiente, teniendo dicho resto modificador polimérico tiene una fórmula seleccionada de: yen las que e y f se seleccionan de forma independiente de 1 a 2.500,10 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 tiene la fórmula:en la que R8 es un nucleósido.
-
- 3.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R8 es un miembro seleccionado de citidina, uridina, guanosina, adenosina y timidina.
-
- 4.
- (Modificada) El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene la fórmula:
en la que D es un miembro seleccionado de -OH y (R11)w'-L-; G representa un miembro seleccionado de (R11)w'-L- y -C(O)alquilo(C1-C6). w' es un número entero de 2 a 6; y10 al menos uno de D y G es (R11)w'-L-, en la que L es un miembro seleccionado de un enlace y un grupo de unión seleccionado de restos alquilo sustituido o insustituido y heteroalquilo sustituido o insustituido. - 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, siendo dicho compuesto un sustrato15 de una enzima que transfiere un resto de azúcar de un miembro seleccionado de un azúcar activado, un azúcar de nucleótido y combinaciones de los mismos a un resto aceptor de un sustrajo.
-
- 6.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que dicho resto aceptor es un miembro seleccionado de un residuo glicosilo, un residuo de aminoácido y una aglicona.
-
- 7.
- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene la fórmula:
en la que AA es -CH2-; y NP es un nucleótido fosfato.FIGURA 1A FIGURA 1B FIGURA 1C FIGURA 1D FIGURA 1E FIGURA 1F FIGURA 1G FIGURA 1H FIGURA 1I FIGURA 1J FIGURA 1K FIGURA 1L FIGURA 1M FIGURA 1N
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