ES2399931T3 - Diagnóstico y estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo mediante CT-proET-1 en combinación con NTproBNP - Google Patents

Diagnóstico y estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo mediante CT-proET-1 en combinación con NTproBNP Download PDF

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Abstract

Procedimiento para el diagnóstico in vitro y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo y/o delpost-infarto de miocardio, caracterizado porque se lleva a cabo una determinación del CT-proET-1 con losfragmentos libres SEQ ID Nº 2 y/o SEQ ID Nº 3 en combinación con TN-proBNP (SEQ ID Nº 4) en, como mínimo,una muestra de un paciente a examinar.

Description

Diagnóstico y estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo mediante CT-proET-1 en combinación con NTproBNP
La presente invención se refiere a un procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo (ACS), en especial del infarto de miocardio agudo (AMI) y de angina de pecho o angina pectoris (AP) y/o de un post-infarto de miocardio (post-AMI), en el que se lleva a cabo la determinación de la pro-endotelina C-terminal (CT-proET-1) en combinación con NT-proBNP.
La estratificación de riesgo tiene una importancia creciente en el ámbito de las enfermedades del corazón, ya sea en pacientes sintomáticos o asintomáticos. Especialmente en el ámbito del síndrome coronario agudo (ACS) así como del infarto de miocardio agudo (AMI) y de la angina de pecho (AP), así como del post-infarto de miocardio (post-AMI) existe una gran necesidad de una estratificación de riesgo adecuada.
Para poder aplicar una terapia adecuada se requiere un diagnóstico precoz y la diferenciación del síndrome coronario agudo nada más entrar en urgencias en combinación con la necesidad de tomar decisiones clínicas. Debido a que los síntomas relacionados con un síndrome coronario agudo no son específicos (dolor de pecho), resulta esencial tanto la diferenciación y el acotamiento con respecto a otras enfermedades, como también la detección del síndrome coronario agudo. Lo mismo se requiere en caso de un post-infarto de miocardio.
Según el estado de la técnica, se han utilizado marcadores bioquímicos – en especial los clásicos tales como troponinas cardíacas, mioglobina y CK-MB-masa – para el pronóstico de un infarto de miocardio (Katus, H.A.; Remppis, A.; Scheffold, T.; Diederich, K.W. y Kuebler, W. (1991): “Intracellular compartmentation of cardiac troponin T and its release kinetics in patients with reperfused and nonreperfused myocardial infarction” (“Compartimentación intracelular de la troponina cardíaca T y su cinética de liberación en pacientes con un infarto de miocardio reperfundido y no reperfundido”), Am J Cardiol 67 (16): 1360-1367). Otro marcador bioquímico eficaz para el diagnóstico de miocardio ha resultado ser el péptido natriurético del tipo B (BNP) junto con pro-BNP, NT-proBNP (EP 1363128B1, EP1666881A2).
Por el documento EP 1564558 B1 se han descrito los fragmentos C-terminales de la pro-endotelina (CT-proET-1) con las secuencias de aminoácidos 93-212 ó 168-212 de la preproendotelina (SEQ ID nº 1) para el diagnóstico de enfermedades cardiovasculares para la determinación indirecta del contenido en endotelina-1 o en endotelina-1 grande.
Asimismo se conoce por el documento EP 1564558 B1 que para el diagnóstico cardíaco se pueden utilizar parámetros cardíacos tales como ANP, BNP y proBNP en un diagnóstico multiparamétrico.
Pero en los procedimientos de diagnóstico conocidos con utilización de los marcadores conocidos hasta el momento sigue siendo un inconveniente que no se consigue de forma suficiente la detección precoz y completa de pacientes de riesgo y, por lo tanto, no se realiza de un modo suficiente una estratificación de riesgo. Uno de los objetivos de la presente invención consiste, por lo tanto, en desarrollar un procedimiento para la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo así como del post-infarto de miocardio que haga posible una detección mejorada de pacientes de riesgo.
Además, resulta un inconveniente que, según el estado de la técnica, no se consigue casi nunca una sensibilidad y/o especificidad suficiente de los marcadores.
Otro objetivo consiste, por lo tanto, en proporcionar un procedimiento para la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo, así como del post-infarto de miocardio, en el que, como mínimo, un marcador o una combinación de marcadores presenta una sensibilidad y especificidad suficientes en un diagnóstico in vitro.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer un procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo, así como del post-infarto de miocardio.
El problema se resuelve mediante un procedimiento para el diagnóstico y la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo así como del post-infarto de miocardio, en el que se realiza una determinación de CT-proET-1 con los fragmentos libres (SEQ ID Nº 2 y/o SEQ ID Nº 3) (brevemente: “CT-proET-1”) en combinación con NT-proBNP (SEQ ID Nº 4) (en adelante, el procedimiento según la invención).
Sorprendentemente, CT-proET-1 presenta, en combinación con NT-proBNP, una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico del síndrome coronario agudo así como del post-infarto de miocardio (véase los ejemplos y las figuras).
El término “síndrome coronario agudo” engloba diferentes fases de la enfermedad coronaria que constituyen un
riesgo inminente de muerte. Esto se refiere en especial a la medicina de urgencia y, en concreto, a un infarto de miocardio agudo y/o angina de pecho así como a una muerte cardíaca súbita. Además del infarto de miocardio agudo que está definido según los criterios de la OMS (OMS (1979): Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease. Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology/World Health-Organization task force on standardization of clinical nomenclature, Circulation 59 (3); 607-609) (Nomenclatura y criterios para el diagnóstico de enfermedades isquémicas del corazón. Informe del Equipo de la Sociedad Internacional Conjunta y Federación de Cardiología/Organización Mundial de la Salud sobre normalización de nomenclatura clínica, Circular 59 (3); 607-609)) como un episodio de dolor torácico agudo que dura más de 20 minutos con elevaciones del segmento ST y/o una elevación de las enzimas miocárdicas, se ha acuñado el término de angina pectoris o angina de pecho (AP) inestable que se recogen, según la invención, bajo el “síndrome coronario agudo” (Hamm CW: “Leitlinien: Akutes Koronarsyndrom (ACS) – Teil 1: ACS ohne persistierende ST-Hebung” [Líneas directrices: síndrome coronario agudo (ACS) – parte 1: ACS sin elevación ST persistente]. Z Kardiol (2004) 93:72-90; véase también: Pschyrembel, De Gruyter, Berlin 2004). En el marco de la presente invención, con “episodio desfavorable (negativo) en pacientes con post-infarto de miocardio” se entenderá especialmente otro infarto de miocardio (consecutivo), un fallo cardíaco o la ocurrencia de la muerte, u otro empeoramiento del pronóstico del paciente.
En el marco de la presente invención, con “infarto de miocardio” (ataque de corazón, AMI (acute myocardial infarction)) se entenderá una enfermedad aguda del corazón que entraña peligro de muerte en la que se produce la muerte o necrosis (infarto) de partes del músculo del corazón (miocardio), debido a un trastorno de la circulación (isquemia) que persiste generalmente durante más de 20 minutos. El síntoma orientativo del ataque de corazón es un dolor casi siempre fuerte en la zona torácica (“chest pain”) que aparece repentinamente y dura más de 20 minutos, y que puede irradiar a los hombros, los brazos, la mandíbula inferior y la región epigástrica, y que puede ir acompañado de sudoración, malestar y eventualmente vómitos. Como consecuencia de un infarto de miocardio se puede producir un fallo cardíaco.
El término “post-infarto de miocardio” significa que un paciente ya ha sufrido un infarto de miocardio en el pasado, es decir, por ejemplo hace más de 1 hora, en especial 20 horas, muy especialmente hace 1 a 5 días o hace 3 a 5 días, y se encuentra ahora en la fase posterior (“después”) sin haber sufrido una muerte inmediata, pero que hay que contar con otro episodio desfavorable de forma mediata e inmediata.
Todas las indicaciones mencionadas son descritas, además, en Pschyrembel, De Gruyter, Berlin 2004.
El término “estratificación de riesgo” comprende, de acuerdo con la invención, la detección de pacientes, en especial pacientes de urgencias y pacientes de riesgo, con el peor pronóstico a fin de proceder a un diagnóstico y una terapia/tratamiento más intensivos del síndrome coronario agudo, en especial del infarto de miocardio, angina de pecho y/o post-infarto de miocardio con el fin de facilitar el desarrollo más favorable posible de la enfermedad. Una estratificación de riesgo, según la invención, permite en consecuencia un procedimiento terapéutico eficaz que existe para el síndrome coronario agudo mediante las intervenciones coronarias percutáneas y los fármacos más recientes.
Por lo tanto, la invención se refiere asimismo a la identificación de pacientes con un elevado riesgo y/o un pronóstico desfavorable del síndrome coronario agudo, en especial del infarto de miocardio, angina de pecho y/o post-infarto de miocardio, concretamente en pacientes sintomáticos y/o asintomáticos, especialmente en pacientes de urgencias.
De forma muy ventajosa, se puede realizar una estratificación segura mediante el procedimiento de la invención, especialmente en casos de la medicina de urgencia y/o en la medicina intensiva. El procedimiento, según la invención, facilita por lo tanto decisiones clínicas que conducen a un rápido éxito terapéutico y a evitar muertes. Estas decisiones clínicas comprenden asimismo un tratamiento continuado mediante fármacos para el tratamiento o la terapia del síndrome coronario agudo, en especial del infarto de miocardio (AMI) y de la angina de pecho (AP) y/o del post-infarto de miocardio.
Por lo tanto, la invención se refiere asimismo a un procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo de pacientes con un síndrome coronario agudo y/o un post-infarto de miocardio para llevar a cabo decisiones clínicas tales como el tratamiento y la terapia continuados mediante fármacos, preferentemente en la medicina intensiva y la medicina de urgencia que son críticas en el tiempo, incluyendo la decisión de hospitalizar al paciente.
Según otra realización preferente, el procedimiento de la invención se refiere, por lo tanto, al control de la terapia del síndrome coronario agudo, en especial del infarto de miocardio (AMI) y de la angina de pecho (AP) y/o del postinfarto de miocardio.
Según otra realización preferente del procedimiento de la invención, el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo se realiza para el pronóstico, para la detección precoz y la detección del diagnóstico diferencial, para la evaluación de la gravedad y para la evaluación del desarrollo concomitante a la terapia.
Según otra realización preferente, la invención se refiere a un procedimiento para el diagnóstico in vitro para el
diagnóstico precoz o diferencial o el pronóstico del síndrome coronario agudo o infarto de miocardio, o de angina de pecho y/o post-infarto de miocardio, en el que se lleva a cabo una determinación del marcador CT-proET-1 en combinación con NT-proBNP en un paciente a examinar.
Además, la invención se refiere a un procedimiento para el diagnóstico y la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo o un procedimiento para el diagnóstico precoz o diferencial o el pronóstico del síndrome coronario agudo, en especial el infarto de miocardio o la angina de pecho y/o el post-infarto de miocardio, según una de las realizaciones anteriores, en el que tras la aparición de los síntomas para la combinación de CT-proET-1 con NTproBNP los valores “cut-off” o de corte (valores de umbral) son de 80-150 pmol/L, en especial 90 – 130 pmol/L, muy especialmente 109,5 pmol/L para CT-proET-1, y 750 – 1100 pmol/L, en especial 800 – 950 pmol/L, muy especialmente 827,2 pmol/L para NT-proBNP con la máxima sensibilidad y especificidad (véase las figuras 3 y 4) para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo en las realizaciones mencionadas.
Sobre esta base, estos procedimientos según la invención son ventajosamente sensibles y específicos.
Según una realización del procedimiento, según la invención, se extrae líquido corporal al paciente a examinar, preferentemente sangre, ya sea sangre total o suero o el plasma que se obtiene, y el diagnóstico se realiza in vitro/ex vivo, es decir al exterior del cuerpo humano o animal. Debido a la determinación del marcador CT-proET-1 en combinación con NT-proBNP, se consigue una alta sensibilidad y especificidad para el síndrome coronario agudo, el infarto de miocardio y la angina de pecho y/o el post-infarto de miocardio y, por medio de las cantidades disponibles en, como mínimo, una muestra del paciente, se puede llevar a cabo el diagnóstico o la estratificación de riesgo.
En el marco de esta invención, con “CT-proET-1” se entenderá una proteína humana o un polipéptido humano que se puede obtener a partir de la preproendotelina, y la preproendotelina (SEQ ID nº1) comprende los fragmentos libres con los aminoácidos 93-212 (129 AS, SEQ ID Nº 2: ALENLLPT KATDRENRCQ CASQKDKKCW NFCQAGKELR AEDIMEKDWN NHKKGKDCSK LGKKCIYQQL VRGRKIRRSS EEHLRQTRSE TMRNSVKSSF HDPKLKGKPS RERYVTHNRA HW) o con los aminoácidos 168-212 (44AS, SEQ ID Nº 3: RSS EEHLRQTRSE TMRNSVKSSF HDPKLKGKPS RERYVTHNRA HW, véase también la figura 1). Además, estos polipéptidos de la invención pueden presentar modificaciones postranslacionales tales como la glicolización, la lip(o)idización o derivatizaciones.
En el marco de la presente invención con “NT-proBNP” se entenderá la prohormona N-terminal del péptido natriurético del tipo B, una proteína humana o un polipéptido humano con la secuencia de aminoácidos según SEQ ID Nº 4 (76 AS: HPLG SPGSASDLET SGLQEQRNHL QGKLSELQVE QTSLEPLQES PRPTGVWKSR EVATEGIRGH RKMVLYTLRA PR).
Según otra realización, la determinación de CT-proET-1 en combinación con NT-proBNP puede realizarse adicionalmente con otros marcadores y, en concreto, preferentemente con aquellos que ya señalan un síndrome coronario agudo, en especial un infarto de miocardio o angina de pecho, así como un post-infarto de miocardio.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a una de estas realizaciones del procedimiento, según la invención, en la que la determinación se lleva a cabo adicionalmente con, como mínimo, un marcador adicional elegido entre el grupo de los marcadores inflamatorios, los marcadores cardiovasculares, los marcadores neurohormonales o los marcadores isquémicos, en un paciente a examinar.
De acuerdo con la invención, el marcador inflamatorio puede elegirse entre, como mínimo, un marcador del grupo de la proteína C reactiva (PCR), las citosinas tales como, por ejemplo, TNF-alfa, las interleucinas tales como, por ejemplo IL-6, la procalcitonina (1-116, 3-116) y moléculas de adhesión tales como VCAM o ICAM, así como el marcador cardiovascular, en especial un marcador que indica la necrosis de tejido cardíaco y un marcador que influye en la presión sanguínea entre, como mínimo, un marcador del grupo de la creatinquinasa, la mioglobina, la mieloperoxidasa, otra proteína natriurética, en especial ANP (o ANF), proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, o una secuencia parcial de las mismas respectivamente, troponina cardíaca, CRP. Además, con ello se entenderán también (pro)hormonas reguladoras de la circulación, en especial como el propéptido liberador de gastrina (proGRP), pro-leptina, proneuropéptido-Y, prosomatostatina, proneuropéptido-YY, pro-opiomelanocortina o proadrenomedulina (proADM), o una secuencia parcial de las mismas, respectivamente.
El marcador isquémico puede elegirse entre, como mínimo, un marcador del grupo troponina I y T, CK-MB. Además, el marcador neurohormonal puede ser, como mínimo, otra proteína natriurética, en especial ANP (o ANF), proANP, NT-proANT, BNP, proBNP o una secuencia parcial de las mismas, respectivamente.
Según otra realización de la invención, el procedimiento, según la invención, puede llevarse a cabo en el marco de un diagnóstico in vitro mediante determinaciones paralelas o simultáneas de los marcadores (por ejemplo, placas de microtitulación con 96 o más cavidades), realizándose las determinaciones en, como mínimo, una muestra de paciente.
Además, el procedimiento, según la invención, y sus determinaciones pueden llevarse a cabo en un dispositivo diagnóstico por medio de un autómata de análisis, en especial mediante un encriptador.
Según otra realización, el procedimiento de la invención y sus determinaciones pueden realizarse mediante una prueba rápida (por ejemplo, prueba de flujo lateral (lateral flow), o punto de cuidado (point of care)), ya sea en determinaciones de parámetros individuales o múltiples. Según una realización muy preferente se trata de una autoprueba o de un dispositivo adecuado para el diagnóstico de urgencia.
Además, la invención se refiere a la utilización de CT-proET-1 en combinación con NT-proBNP para la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo, infarto de miocardio o angina pectoris y/o post-infarto de miocardio y/o para el diagnóstico in vitro para el diagnóstico precoz o diferencial o para el pronóstico del síndrome coronario agudo, infarto de miocardio o angina de pecho y/o post-infarto de miocardio.
La invención se refiere además a un kit para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo, infarto de miocardio y/o angina de pecho y/o post-infarto de miocardio que contiene agentes reactivos de detección para determinar CT-proET-1 en combinación con NT-proBNP, en su caso, otros marcadores mencionados anteriormente. Estos reactivos de detección comprenden, por ejemplo, anticuerpos, etc. Los siguientes ejemplos y figuras sirven para explicar más detalladamente la invención, pero sin limitar la invención a estos ejemplos y figuras.
Ejemplos y figuras:
Ejemplo 1
Se tomó una muestra de sangre a 983 pacientes que se habían presentado en urgencias de un hospital con el síntoma orientativo del dolor torácico debido a un ataque de corazón.
Los pacientes fueron observados en mediana durante 342 días, tiempo en el que el 10,3 % de los pacientes murieron y el 5,0 % fue rehospitalizado debido a una insuficiencia cardíaca.
Las concentraciones de plasma de CT-proET-1 en pacientes con un ataque al corazón estaban elevadas con respecto al rango normal (valor medio: 44,3 pmol/L., rango 10.5-77, 4 pmol/L) con 71 pmol/L en la mediana, rango 4,6-671 pmol/L). En comparación con pacientes sin episodios posteriores, CT-proET-1 fue más elevado en pacientes que murieron más tarde o fueron rehospitalizados con una insuficiencia cardíaca (mediana [rango] pmol/L, 123,5; [14-671] vs. 74; [4,6-530]; p<0,0001). También fueron más elevados los NT-proBNP en pacientes con episodios con respecto a pacientes sin episodios posteriores (p<0,0001). Otros detalles se muestran en las tablas 1 y 2.
Según el modelo de riesgos proporcionales de Cox para el pronóstico de muerte/insuficiencia cardíaca, se ha identificado CT-proET-1 y NT-proBNP como predicadores independientes (log CT-proET-1 (HR 6,82), log NT-BNP (HR 2,66)). De la curva de funcionamiento del receptor para CT-proET-1 resultó un área bajo la curva (AUC) de 0,77 (95% Cl: 0,71-0,83, p<0,001); para NT-proBNP el AUC era asimismo de 0,77 (95% Cl: 0,71-0,83, p<0,001); de la combinación de ambos marcadores en el modelo logístico resulto un AUC de 0,82 (95% Cl: 0,77-0,87, p<0,001), es decir un AUC más grande que la de los dos marcadores individuales (figura 2).
El beneficio adicional que resulta de la combinación de ambos marcadores CT-proET-1 y NT-proBNP con respecto a los dos marcadores individuales se puede visualizar asimismo en las figuras 3 y 4, habiéndose tomado como base la tasa de episodios tras 60 días. Los pacientes fueron estratificados según valores de corte y se representó la tasa de episodios en los subgrupos obtenidos de esta manera. En la figura 3 se detectaron como valores de corte aquellas concentraciones del análisis de ROC en las que el producto de sensibilidad y especificidad era el máximo para el pronóstico de los episodios. En la figura 4 son las medianas que sirven como valor de corte para toda la población de pacientes.
Tabla 1: Características de los pacientes, separadas en cuartiles CT-proET-1. Los valores son indicados como valores medios (SD) o números (%) Tabla 2: comparación de concentraciones de CT-proET-1 y NT-proBNP en diferentes subgrupos de pacientes con un infarto de miocardio agudo
1º cuartil
2º cuartil 3º cuartil 4º cuartil Valor p
Edad (en años)
58,9 ± 11,7 63,5 ± 11,7 65,9 ± 11,3 71,7 ± 10,7 <0,0001
Hombres
202 (84,2) 184 (75,7) 168 (70,0) 158 (64,8) <0,0001
Historial
médico
Infarto de miocardio agudo
26 (10,8) 40 (16,5) 38 (15,8) 60 (24,6) 0,001
Angina de pecho
56 (23,3) 62 (25,5) 52 (21,7) 79 (32,4) 0,038
Hipertensión
82 (24,4) 106 (43,6) 101 (42,1) 131 (53,7) <0,0001
Diabetes mellitus
34 (14,2) 47 (19,3) 51 (21,3) 79 (32,4) <0,0001
Colesterol alto
47 (19,6) 52 (21,4) 66 (27,5) 60 (24,6) 0,176
Fumador (o ex-fumador)
149 (62,1) 159 (65,4) 162 (67,5) 135 (55,3) 0,030
Infarto de miocardio agudo con elevación ST
196 (81,7) 179 (72,8) 209 (83,8) 208 (80,3) 0,284
Trombolíticos
143 (59,6) 126 (51,9) 143 (59,6) 119 (48,8) 0,034
Región del infarto
Anterior
105 (43,8) 102 (42,0) 102 (42,5) 102 (41,8)
Inferior
103 (42,9) 89 (36,6) 98 (40,8) 83 (34,0)
Otros
32 (13,3) 52 (21,4) 40 (16,7) 58 (23,8)
Clase Killip en el mom. del ingreso
<0,0001
I
162 132 114 84 (34,4)
(67,5)
(54,3) (46,3)
II
68 (28,3) 93 (38,3) 104 (43,3) 109 (44,7)
III
9 (3,8) 14 (5,8) 24 (10,0) 41 (16,8)
IV
1 (0,4) 0 (0) 0 (0) 9 (3,7)
Máximo CK (IU/L)
838,5 ± 794,9 895,4 ± 1091,8 1261,5 ± 1243,1 1273,0 ± 1590,7 <0,0001
eGFR (ml/min/ 1,73m2)
76,9 ± 16,0 74,5 ± 16,1 67,7 ± 17,5 52,7 ± 18,5 <0,0001
NTproBNP (pmol/L)
1031,6 ± 2267,7 1224,9 ± 1783,0 1241,5 ± 2400,5 4350,6 ± 3547,1 <0,0001
Mediana CT-proET-1 (pmol/L)
Valor p Mediana NTproBNP (pmol/L) Valor p
Muerte vs. Sobrevivencia
126,0 vs. 74,0 p<0,0001 5929,3 vs. 802,4 p<0,0001
Insuficiencia cardíaca vs. sin episodio
112 vs. 74,9 p<0,0001 3932,9 vs. 839,0 p<0,0001
Macho vs. hembra
89,0 vs. 73,0 p<0,0001 788,7 vs. 1632,6 p<0,0001
AMI anterior vs. sin AMI anterior
85,0 vs. 75,0 p<0,0001 1332,3 vs. 844,4 p<0,001
Hipertensión vs. Normotenso
84,0 vs. 73,2 p<0,0001 1105,6 vs. 802,4 p<0,0001
Insuficiencia cardíaca anterior vs. sin insuficiencia cardíaca anterior
108,0 vs. 75,9 p<0,0001 4160,1 vs. 856,6 p<0,0001
STEMI vs. NSTEMI
78,1 vs. 72,9 p=NS 1017,9 vs. 624,6 P<0,002
Clase Killip > 1 vs. Clase Killip 1
88,9 vs. 70,0 p<0,0001 1595,1 vs. 631,5 p<0,0001
5 Figura 1: Esquema para la disposición diagnóstica de CT-proET SEQ ID Nº 3 junto con la detección del mismo mediante una sonda (anticuerpos).
Figura 2: Curvas ROC para el pronóstico de muerte/insuficiencia cardíaca mediante NT-proBNP o CT-proET-1 o la 10 combinación de ambos parámetros deducida a partir del modelo de regresión logística.
Figura 3: Tasa de episodios (muerte, insuficiencia cardíaca) según subgrupos de los pacientes con ataque al corazón de acuerdo con las concentraciones de corte indicadas para CT-proET-1 y NT-proBNP (ambos en pmol/L). Las concentraciones de corte se han obtenido del análisis ROC como aquellas concentraciones en las que el
15 producto de sensibilidad y especificidad era máximo para el pronóstico de episodios.
Figura 4: Tasa de episodios (muerte, insuficiencia cardíaca) según subgrupos de los pacientes con ataque al corazón en función de la situación de los valores medidos para CT-proET-1 y NT-proBNP con respecto a la correspondiente mediana de los valores medidos de todos los pacientes con ataque al corazón. La mediana se situó
20 en 77 pmol/L para CT-proET-1, y en 914 pmol/L para NT-proBNP.
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> BRAHMS Aktiengesellschaft 25
<120> Diagnóstico y estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo mediante CT-proET-1 en combinación con NT-proBNP
<130> BRAHMS33WO 30
<140> PCT/DE2007/ 6
<141> 2007-12-22
<150> DE 10 2006 060 835.6
<160> 4
<170> Patente versión 3.3 10 <210> 1
<211> 212
<212> PRT
<213> Humano 15 <400> 1
<210> 2
<211> 120
<212> PRT
<213> Humano
<400> 2
<210> 3
<211> 45
<212> PRT 15 <213> Humano
<400> 3
<210> 4 5 <211> 76
<212> PRT
<213> Humano
<400> 4 10

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para el diagnóstico in vitro y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo y/o del post-infarto de miocardio, caracterizado porque se lleva a cabo una determinación del CT-proET-1 con los
    5 fragmentos libres SEQ ID Nº 2 y/o SEQ ID Nº 3 en combinación con TN-proBNP (SEQ ID Nº 4) en, como mínimo, una muestra de un paciente a examinar.
  2. 2. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo y/o del post-infarto de miocardio, según la reivindicación 1, para identificar a pacientes con un riesgo elevado o/y un pronóstico
    10 desfavorable de un síndrome coronario agudo, especialmente un infarto de miocardio, angina de pecho y/o un postinfarto de miocardio.
  3. 3. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo y/o del post-infarto
    de miocardio, según la reivindicación 1 ó 2, en el que el paciente es un paciente sintomático y/o asintomático, en 15 especial, un paciente de urgencias.
  4. 4. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo y/o del post-infarto de miocardio, según una de las reivindicaciones 1 a 3, para el control de la terapia del síndrome coronario agudo, en especial del infarto de miocardio (AMI) y de la angina de pecho o angina pectoris (AP) y/o del post-infarto de
    20 miocardio, en especial en la medicina intensiva o de urgencia.
  5. 5. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo y/o del post-infarto de miocardio, según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la toma de decisiones clínicas, en especial el tratamiento y la terapia continuados mediante fármacos, especialmente en la medicina intensiva y la medicina de urgencia
    25 incluyendo la decisión de hospitalizar al paciente.
  6. 6. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo y/o del post-infarto de miocardio, según una de las reivindicaciones 1 a 4, para el pronóstico, la detección precoz y la detección del diagnóstico diferencial, para la evaluación de la gravedad y para la evaluación del desarrollo concomitante a la
    30 terapia.
  7. 7. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los valores de corte son de 80150 pmol/L, en especial 90 – 130 pmol/L, muy especialmente 109,5 pmol/L para CT-proET-1 y 750 – 1100 pmol/L, en especial 800 – 950 pmol/L, muy especialmente 827,2 pmol/L para NT-proBNP.
  8. 8. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque adicionalmente se lleva a cabo una determinación de, como mínimo, un marcador adicional elegido entre el grupo de los marcadores inflamatorios, los marcadores cardiovasculares, los marcadores neurohormonales o los marcadores isquémicos.
    40 9. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el marcador inflamatorio está elegido entre, como mínimo, un marcador del grupo de la proteína C reactiva (PCR), las citosinas tales como, por ejemplo, TNF-alfa, las interleucinas tales como, por ejemplo IL-6, la procalcitonina (1-116, 3-116) y moléculas de adhesión tales como VCAM o ICAM.
    45 10. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el marcador cardiovascular está elegido entre, como mínimo, un marcador del grupo de la creatinquinasa, la mioglobina, la mieloperoxidasa, proteína natriurética, en especial ANP (o ANF), proANP, NT-proANP, BNP, proBNP o una secuencia parcial de las mismas respectivamente, troponina cardíaca, CRP así como (pro)hormonas reguladoras de la circulación tales como el propéptido liberador de gastrina (proGRP), proendotelina-1, proleptina, proneuropéptido-Y, prosomatostatina,
    50 proneuropéptido-YY, pro-opiomelanocortina o proadrenomedulina (proADM), o una secuencia parcial de las mismas, respectivamente.
  9. 11. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el marcador isquémico está
    elegido entre, como mínimo, un marcador del grupo troponina I y T, CK-MB. 55
  10. 12. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el marcador neurohormonal es, como mínimo, una proteína natriurética, en especial ANP (o ANF), pro ANP, NT-proANP, BNP, proBNP o una secuencia parcial de las mismas, respectivamente.
    60 13. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se llevan a cabo determinaciones paralelas o simultáneas de los marcadores.
  11. 14. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las determinaciones se llevan
    a cabo en un autómata de análisis, en especial mediante un encriptador. 65
  12. 15.
    Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las determinaciones se llevan a cabo mediante una prueba rápida, en especial mediante determinaciones de parámetros individuales o múltiples.
  13. 16.
    Utilización del CT-proET-1 con los fragmentos libres SEQ ID Nº 2 y/o SEQ ID Nº 3 en combinación con TN
    5 proBNP (SEQ ID Nº 4) para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina de pecho y/o post-infarto de miocardio y, en su caso, otros marcadores, según una de las reivindicaciones 8 a 12.
  14. 17. Kit para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina
    10 de pecho y/o post-infarto de miocardio que contiene reactivos de detección para determinar CT-proET-1 con los fragmentos libres SEQ ID nº 2 y/o SEQ ID nº 3 en combinación con TN-proBNP (SEQ ID Nº 4) y, en su caso, otros marcadores según una des las reivindicaciones 8 a 12 y coadyuvantes.
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