ES2393499A1 - Sales de duloxetina y AINE para el tratamiento del dolor - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a sales de duloxetina y AINE, a procedimientos para la preparación de las mismas y a sus usos como medicamentos o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento del dolor.
Description
Sales de duloxetina y AINE para el tratamiento del dolor.
5 La presente invención se refiere a sales de duloxetina y AINE, a procedimientos para la preparación de las mismas y a sus usos como medicamentos o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento del dolor.
El dolor es una respuesta compleja que se ha clasificado funcionalmente en componentes sensitiva, autónoma,
10 motora y afectiva. El aspecto sensitivo incluye información sobre la intensidad y ubicación del estímulo mientras que la componente adaptativa puede considerarse que es la activación de la modulación del dolor endógeno y la planificación motora para dar respuestas de escape. La componente afectiva parece incluir la evaluación del carácter desagradable del dolor y la amenaza de estímulos así como las emociones negativas provocadas por la memoria y el contexto del estímulo doloroso.
15 En general, los estados dolorosos pueden dividirse en crónicos y agudos. El dolor crónico incluye dolor neuropático y dolor inflamatorio crónico, por ejemplo artritis, o dolor de origen desconocido, como fibromialgia. El dolor agudo sigue normalmente a una lesión en el tejido no nervioso, por ejemplo daño del tejido por cirugía o inflamación, o migraña.
20 Se sabe que (+)-(S)-N-Metil-N-[3-(naftalen-1-iloxi)-3-(2-tienil)-propil]amina, que tiene el nombre de DCI duloxetina y que se describe también como (+)-(S)-duloxetina o (S)-duloxetina, es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN). Duloxetina se comercializa para el tratamiento de una variedad de enfermedades como ansiedad y depresión pero también incluyendo dolor, especialmente neuropatía diabética
25 periférica.
O
30 Duloxetina/(S)-Duloxetina
Duloxetina es un fármaco comúnmente usado. Su vía de aplicación usual es por vía oral aplicándose cápsulas que contienen clorhidrato de duloxetina en microgránulos con recubrimiento entérico con dosis de 20, 30 y 60 mg 35 de duloxetina activa. El recubrimiento entérico es necesario puesto que duloxetina es lábil frente a ácidos y por tanto estaría en peligro de degenerarse en el entorno ácido del estómago. Los principales efectos secundarios, náuseas, somnolencia, insomnio y mareo, se producen en del 10 al 20% de los pacientes. Además se han notificado diversos efectos secundarios graves. Siendo (tal como se mencionó anteriormente) un fármaco ampliamente usado, existe una necesidad continua de mejorar sus propiedades para lograr diversos efectos
40 como formulaciones mejoradas, mayor eficacia, reducción de efectos secundarios por ejemplo a través de la reducción de la dosis necesaria, etc.
Por tanto, el objetivo de la presente invención era proporcionar nuevos medios para mejorar las propiedades de duloxetina, especialmente con respecto al tratamiento del dolor, proporcionando nuevas formas medicables de 45 duloxetina.
Las mejoras/ventajas especialmente deseables de la nueva forma medicable incluirían:
• mejora de la propiedades fisicoquímicas con el fin de facilitar la formulación, la fabricación, o aumentar 50 la absorción y/o la biodisponibilidad;
- •
- siendo más activa cuando se compara con duloxetina o su sal clorhidrato sola;
- •
- proporcionando una forma de una sal que tiene un efecto farmacológico beneficioso en sí misma,
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permitiendo así una razón dosis/peso altamente eficaz del principio activo final;
- •
- permitiendo el uso de una dosis terapéutica inferior;
- •
- teniendo un efecto sinérgico;
- •
- siendo fácilmente obtenible, fácil de fabricar;
- •
- permitiendo más flexibilidad en la formulación, o facilitar su formulación,
- •
- siendo altamente soluble, permitiendo así mejores velocidades de disolución, especialmente si se disuelve en entornos fisiológicos acuosos;
- •
- mejorando la estabilidad;
- •
- permitiendo nuevas vías de administración;
o finalmente
• minimizando/reduciendo los efectos secundarios, especialmente los efectos secundarios graves, asignados a duloxetina.
De manera más deseable las nuevas formas medicables deben combinar más de una, la mayoría de estas ventajas.
Se logró este objetivo proporcionando nuevas sales de duloxetina con AINE. Se encontró que duloxetina podía formar sales con agentes activos, especialmente con agentes activos que tienen actividad analgésica.
Estas sales muestran propiedades mejoradas si se comparan con cualquiera de los principios activos solos. Esta asociación de los dos principios activos en la misma sal muestra diversas ventajas. Uniéndose como ión y contra-ión, se comportan como una única entidad química, facilitando así el uso de duloxetina y el AINE en cierta formulación, permitiendo una dosificación reducida y quizás abriendo nuevos tratamientos no seguidos antes en el estado de la técnica.
De este modo se mejoran las propiedades fisicoquímicas. La formulación de la asociación es incluso más fácil de manipular con un sólido y una estabilidad potenciada. La solubilidad también puede potenciarse.
Otra ventaja es que la combinación de los dos principios activos en una única especie parece permitir una mejor farmacocinética/farmacodinámica (PKPD) que ayuda en el tratamiento del dolor.
“AINE” se define por la base de su actividad siendo la inhibición de la ciclooxigenasa (COX), una de las dos actividades de prostaglandina endoperóxido sintasa (PGHS). La PGHS es una enzima clave en la ruta de las prostaglandinas. Los AINE tienen actividad analgésica en diversos síntomas del dolor, siendo el ácido acetilsalicílico conocido por su marca comercial aspirina (a pesar de tener más de 100 años de edad) un producto farmacéutico extraordinariamente usado. Además de aspirina, otros AINE cuyo uso generalmente también se centra en la acción antiinflamatoria como ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco están entre los compuestos farmacéuticos más frecuentemente usados en el mundo. Algunos AINE preferidos en el contexto de esta solicitud son aquéllos con un grupo funcional que muestra una función de ácido como ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos etc. Los ejemplos incluyen salicilatos, antranilatos, ácidos arilacéticos/ácidos arilalcanoicos, ácidos arilpropiónicos y otros como oxicams así como ketorolaco, fenbufeno, sulindaco o nimesulida.
En una realización preferida de la sal según la invención, el AINE se selecciona entre salicilatos, antranilatos, ácidos arilacéticos/ácidos arilalcanoicos, oxicams y ácidos arilpropiónicos así como entre ketorolaco, fenbufeno y nimesulida
Ejemplos de salicilatos son: ácido acetilsalicílico, diflunisal, etenzamida, salicilamida, triflusal, fosfosal y benorilato.
Ejemplos de antranilatos son: etofenamato, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico.
Ejemplos de ácidos arilacéticos/ácidos arilalcanoicos son: acemetacina, oxametacina, glucametacina, proglumetacina, bufexamaco, diclofenaco, alcofenaco, aceclofenaco, indometacina, lonazolaco, sulindaco, tolmetina, amtolmetina guacilo, mofezolaco, bromfenaco, ketorolaco, nabumetona, fentiazaco, fenbufeno y felbinaco.
Ejemplos de ácidos arilpropiónicos son: flurbiprofeno, flurbiprofeno axetilo, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, zaltoprofeno, pirprofeno, fenoprofeno, vedaprofeno, nepafenaco, amfenaco y clidanaco.
Ejemplos de oxicams son: piroxicam, isoxicam, lornoxicam, tenoxicam, droxicam y meloxicam.
En otra realización preferida de la sal según la invención, el AINE se selecciona entre
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Ácido acetilsalicílico, diflunisal, etenzamida, salicilamida, triflusal, fosfosal, benorilato, paracetamol, propacetamol, fenidina, etofenamato, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, acemetacina, oxametacina, glucametacina, proglumetacina, bufexamaco, diclofenaco, alcofenaco, aceclofenaco, indometacina, lonazolaco, sulindaco, tolmetina, amtolmetina guacilo, mofezolaco, bromfenaco, nabumetona, fentiazaco, felbinaco, flurbiprofeno, flurbiprofeno axetilo, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, zaltoprofeno, pirprofeno, fenoprofeno, vedaprofeno, nepafenaco, amfenaco, clidanaco, metamizol, propilfenazona, kebuzona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, apazona, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam, ketorolaco, proquazona, oxaprozina, ditazol, etodolac, meloxicam, nimesulida, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, cimicoxib, bermoprofeno, pelubiprofeno, tenosal, ácido aceneurámico, pirazolaco, xinoprofeno, flobufeno, anirolaco, zoliprofeno, bromfenaco, pemedolaco, dexpemedolaco, bindarit, romazarit y fenbufeno; o sus estereoisómeros
o solvatos.
En otra realización preferida de la sal según la invención, el AINE se selecciona entre
Ácido acetilsalicílico; triflusal; diflunisal; ácido meclofenámico; ácido mefenámico; ácido niflúmico; ácido flufenámico; diclofenaco; lonazolaco; acemetacina; indometacina; tolmetina; sulindaco; etodolaco; ketorolaco; flurbiprofeno; ibuprofeno; ketoprofeno; bermoprofeno; pelubiprofeno; tenosal; ácido aceneurámico; pirazolaco; xinoprofeno; flobufeno; anirolaco; zoliprofeno; bromfenaco; pemedolaco; dexpemedolaco; bindarit; romazarit; naproxeno; ácido tiaprofénico; ketorolaco; fenbufeno; fenoprofeno; nimesulida; piroxicam; flobufeno; y oxaprozina, o sus estereoisómeros o solvatos.
En otra realización preferida de la sal según la invención, el AINE se selecciona entre
acemetacina, fenbufeno, ketorolaco, nimesulida, piroxicam, sulindaco, diclofenaco; o sus estereoisómeros o solvatos.
En general, todos los AINE de estos que tienen al menos un centro estereogénico han de entenderse como que se incluyen en el presente documento en su forma racémica o como diaestereoisómeros o enantiómeros o mezclas de los mismos.
En otra realización altamente preferida, la sal según la invención se selecciona entre
- •
- Sal amorfa de acemetacina/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de fenbufeno/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de ketorolaco/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de nimesulida/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de piroxicam/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de sulindaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Solvato de etanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina; y
- •
- Sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada forma A;
- •
- Sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada forma B.
o entre
Sal amorfa de acemetacina/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de fenbufeno/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de ketorolaco/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de nimesulida/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de piroxicam/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de sulindaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Solvato de etanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina; y
- •
- Sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada forma A;
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• Sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada forma B. En una realización preferida, la sal según la invención se selecciona entre
- •
- Sal amorfa de acemetacina/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de fenbufeno/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de ketorolaco/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de nimesulida/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de piroxicam/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de sulindaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Solvato de etanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina; y
- •
- Sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada
o entre
- •
- Sal amorfa de acemetacina/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de fenbufeno/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de ketorolaco/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de nimesulida/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de piroxicam/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de sulindaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Solvato de etanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina; y
- •
- Sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada
En otra realización preferida, la sal según la invención se selecciona entre
- •
- Sal amorfa de acemetacina/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de fenbufeno/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de ketorolaco/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de nimesulida/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de piroxicam/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de sulindaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Solvato de etanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina; y
- •
- Sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada
o entre
- •
- Sal amorfa de acemetacina/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de fenbufeno/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de ketorolaco/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de nimesulida/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de piroxicam/(S)-duloxetina;
- •
- Sal amorfa de sulindaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Solvato de etanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina; y
- •
- Sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada
ES 2 393 499 Al
En otra realización preferida de la sal según la invención, el hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 5,5, 8,6, 8,9, 9,4, 10,1, 11,0, 11,2, 11,9, 12,1, 12,3, 12,7, 13,3, 13,9, 14,1, 14,7, 15,2, 15,5, 16,5, 17,0, 17,3, 17,5, 17,6, 18,5, 19,1, 19,3, 19,5, 19,7, 19,9, 20,2 y 20,3 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å). Preferiblemente el hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos [2, 18,5, 19,1,
8] a 5,5, 11,9, 12,7, 17,6 19,3 y 19,9 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
En una realización preferida adicional de la sal según la invención, el hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión con un inicio a 83ºC.
En otra realización preferida de la sal según la invención, el hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 5,5, 9,0, 9,8, 11,0, 11,1, 12,1, 13,0, 13,7, 13,8, 16,3, 17,0, 17,2, 18,0, 18,4, 18,6, 19,2, 19,7, 19,8, 20,2, 21,4, 22,1, 23,6, 23,8, 24,4, 24,7, 25,0, 25,2, 25,4, 26,2 y 26,6 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å). Preferiblemente el hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos [2
8] a 5,5, 9,0, 13,0, 19,7, 19,8, 20,2, 21,4 Y 24,4 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
En una realización preferida adicional de la sal según la invención, el hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión con un inicio a 73ºC.
En otra realización preferida de la sal según la invención, el hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)duloxetina muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 5,2, 9,0, 9,8, 10,4, 12,3, 12,6, 13,3, 14,0, 14,9, 16,5, 17,4, 17,8, 18,2, 18,5, 18,9, 19,1, 19,7, 20,0, 20,1, 20,7, 21,0, 21,4, 21,5, 22,6, 22,9, 23,1, 23,5, 24,3, 24,5 y 25,4 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
Preferiblemente el hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos [2
8] a 5,2, 12,6, 14,0, 18,2, 18,9, 19,7, 20,0, 22,6, 24,5 Y 25,4 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
En una realización preferida adicional de la sal según la invención, el hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión con un inicio a 78ºC.
En otra realización preferida de la sal según la invención, el hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)duloxetina muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 5,5, 9,0, 9,8, 11,0, 12,1, 12,9, 13,7, 15,8, 16,3, 17,1, 17,2, 18,1, 18,3, 18,5, 18,7, 19,2, 19,4, 19,8, 20,1, 21,3, 21,8, 22,2, 23,7, 24,4, 24,7, 25,2, 25,5, 26,1 y 26,2 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å). Preferiblemente el hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos [2
8] a 5,5, 11,0, 12,9, 13,7, 19,8, 20,1, 21,3 Y 22,2 [ ] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
En una realización preferida adicional de la sal según la invención, el hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión con un inicio a 101ºC.
En otra realización preferida de la sal según la invención, el hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 5,3, 5,8, 9,1, 9,6, 10,6, 12,3, 12,6, 13,4, 13,7, 14,0, 16,4, 16,8, 17,3, 18,1, 18,4, 18,8, 19,1, 19,4, 19,9, 20,1, 20,6, 20,9, 21,5, 21,9, 22,4, 22,8, 24,6, 25,4, 25,6 y 26,4 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å). Preferiblemente el hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos [28] a 5,3, 18,8, 19,9, 20,1, 21,9 Y 24,6 [ ] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
En una realización preferida adicional de la sal según la invención, el hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión con un inicio a 80ºC.
En una realización preferida adicional de la sal según la invención, el monocristal del solvato de etanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina según la invención tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:
a = 9,4952(5) Å
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b = 10,6992(5) Å
c = 15,7550(9) Å
a = 90,00°
� = 96,490(2)°
y = 90,00°
Además la invención comprende también sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada (en su forma cristalina). En la invención actual dos de estas formas cristalinas se identificaron como forma A y forma B.
En otra realización preferida de la sal según la invención, la sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada (forma A) muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 5,6, 9,2, 9,9, 11,2, 12,4, 12,7, 13,2, 13,9, 16,2, 16,4, 17,3, 18,4, 18,8, 19,5, 20,0, 20,3, 20,6, 21,6, 22,6, 24,1, 24,9, 25,4, 26,0, 26,6, 27,2, 27,7, 29,2, 32,0, 32,6 y 33,7 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å). Preferiblemente la sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada (forma A) se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de raYos X que comprende picos [28] a 5,6, 9,2, 11,2, 113,2, 20,3 Y 20,6 [ ] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
En una realización preferida adicional de la sal según la invención, la sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada (forma A) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión con un inicio a 75ºC.
En otra realización preferida de la sal según la invención, la sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada (forma B) muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 6,0, 9,6, 9,8, 11,9, 12,1, 12,6, 13,5, 13,8, 16,9, 17,2, 17,4, 17,8, 18,5, 18,9, 19,2, 19,5, 20,3, 20,5, 20,9, 21,6, 21,8, 22,0, 22,4, 23,9, 24,7, 25,2, 25,6, 26,0, 26,3, 26,6, 27,3, 27,8, 28,1. 28,6, 28,9, 29,3, 29,7, 30,0, 31,1, 32,4, 33,3, 33,7, 34,1, 34,8 y 36,1 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (Cu Ka1 1,54060Å). Preferiblemente la sal de diclofenaco/(S)duloxetina no solvatada (forma B) se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos [28] a 6,0, 11,9, 12,6, 13,8, 18,5, 20,5, 21,6 Y 22,4 [ ] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
En una realización preferida adicional de la sal según la invención, la sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada (forma B) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión con un inicio a 87,4ºC.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de una sal según la invención tal como se describió anteriormente que comprende las etapas de:
a) disolver o suspender el AINE en disolvente orgánico 1;
b) o bien antes o bien después de la etapa (a) disolver duloxetina o bien como base libre o bien como sal en disolvente orgánico 2,
c) mezclar las disoluciones de las etapas (a) y (b);
d) evaporar el/los disolvente(s) de la mezcla de la etapa (c) hasta sequedad,
e) opcionalmente disolver el residuo de la etapa (d) en disolvente orgánico 3:
f) opcionalmente eliminar el disolvente orgánico 3;
Preferiblemente en el procedimiento anterior
- •
- el disolvente orgánico 1 se selecciona entre tetrahidrofurano o metanol o mezclas de los mismos; o entre diclorometano y diisopropil éter; y/o
• el disolvente orgánico 2 se selecciona entre metanol y diisopropil éter; y/o
- •
- el disolvente orgánico 3 se selecciona entre diisopropil éter, etanol/agua (1:1) o isopropanol, tolueno, acetona y metil etil cetona.
Ambas partes de la sal son fármacos bien conocidos usados desde hace tiempo por todo el mundo. Debido al interés terapéutico en duloxetina en el tratamiento de síntomas del dolor como neuropatía diabética y las propiedades bien conocidas de los AINE en este campo de indicación médica, un objeto adicional de la presente invención es un medicamento que contiene una sal según la invención.
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Por tanto, la invención también se refiere a un medicamento que comprende al menos una sal según la invención tal como se describió anteriormente y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Un objeto adicional de la invención es una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de la sal según la invención tal como se describió anteriormente, en un medio fisiológicamente aceptable.
El medicamento o la composición farmacéutica según la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo lactantes, niños y adultos y puede producirse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia. El medicamento puede producirse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo a partir del índice de “Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms”, Segunda Edición, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edimburgo (2002); “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”, Segunda Edición, Swarbrick, J. y Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002); “Modern Pharmaceutics”, Cuarta Edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”, Lachman L., Lieberman H. y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Filadelfia (1986). Las respectivas descripciones se incorporan por el presente documento como referencia y forman parte de la divulgación. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de administración.
El medicamento o la composición farmacéutica de la presente invención pueden administrarse por ejemplo por vía parenteral en combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. Pueden incluirse excipientes farmacéuticos convencionales para inyección, tales como agentes estabilizadores, agentes de solubilización y tampones, en tales composiciones inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse por ejemplo por vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa.
Pueden formularse también medicamentos o composiciones farmacéuticas según la presente invención en composiciones administrables por vía oral que contienen uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener componentes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma conveniente, tal como comprimidos, microgránulos, gránulos, cápsulas, pastillas para chupar, disoluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, o formas en polvo seco adecuadas para la reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso, para la liberación inmediata o modificada
o controlada. Las formas multiparticuladas, tales como microgránulos o gránulos, por ejemplo pueden cargarse en una cápsula, pueden comprimirse para dar comprimidos o pueden suspenderse en un líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas de liberación controlada, los materiales y procedimientos para su preparación se conocen del estado de la técnica, por ejemplo del índice de “Modified-Release Drug Delivery Technology”, Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (2002); “Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology”, Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2000); “Controlled Drug Delivery”, Vol, I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y Takada, K. y Yoshikawa, H., “Oral Drug Delivery”, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., “Oral drug delivery, small intestine and colon”, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 698-728. Las respectivas descripciones se incorporan por el presente documento como referencia y forman parte de la divulgación.
Los medicamentos o las composiciones farmacéuticas según la presente invención también pueden comprender un recubrimiento entérico, de modo que su disolución depende del valor del pH. Debido a dicho recubrimiento, el medicamento puede pasar el estómago sin disolverse y las respectivas sales o su respectiva forma cristalina se liberan en el intestino. Preferiblemente, el recubrimiento entérico es soluble a un valor de pH de 5 a 7,5. Del estado de la técnica se conocen materiales y métodos adecuados para la preparación.
Normalmente, los medicamentos o las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden contener del 1-60% en peso de una o más de las sales según la invención tal como se definió en el presente documento y del 40-99% en peso de una o más sustancias auxiliares (aditivos/excipientes).
Los medicamentos o las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica o por medio de un supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las respectivas especies u otros factores, tales como la edad, el sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación diaria para seres humanos preferiblemente está en el intervalo de 10 a 2000 miligramos de principio activo que va a administrarse durante una o varias tomas al día.
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Un aspecto adicional de la invención se refiere a un medicamento o una composición farmacéutica según la invención para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía diabética periférica y artrosis o fibromialgia
Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de una sal según la invención tal como se describió anteriormente para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía diabética periférica y artrosis o fibromialgia.
Un aspecto adicional relacionado de la invención se refiere al uso de una sal según la invención tal como se describió anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética
o neuropatía diabética periférica y artrosis o fibromialgia. Preferiblemente este uso se proporciona en forma de un medicamento o una composición farmacéutica según la invención tal como se describió anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es un método para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía diabética periférica y artrosis o fibromialgia, proporcionando a un paciente en necesidad del mismo una cantidad suficiente de una sal según la invención tal como se describió anteriormente. Preferiblemente, una sal según la invención se proporciona en forma fisiológicamente adecuada como por ejemplo en forma de un medicamento o una composición farmacéutica según la invención tal como se describió anteriormente.
La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de las siguientes figuras y ejemplos. Estas ilustraciones se dan únicamente a modo de ejemplo y no limitan la invención.
Figura 1: Análisis de DSC y TG de sal amorfa de acemetacina/(S)-duloxetina.
Figura 2: Patrón de difracción de polvo de rayos X de sal amorfa de acemetacina/(S)-duloxetina.
Figura 3: Patrón de difracción de polvo de rayos X de sal amorfa de fenbufeno/(S)-duloxetina.
Figura 4: Patrón de difracción de polvo de rayos X de sal amorfa de ketorolaco/(S)-duloxetina.
Figura 5: Análisis de DSC y TG de sal amorfa de nimesulida/(S)-duloxetina.
Figura 6: Patrón de difracción de polvo de rayos X de sal amorfa de nimesulida/(S)-duloxetina.
Figura 7: Análisis de DSC y TG de sal amorfa de piroxicam/(S)-duloxetina.
Figura 8: Patrón de difracción de polvo de rayos X de sal amorfa de piroxicam/(S)-duloxetina.
Figura 9: Patrón de difracción de polvo de rayos X de sal amorfa de sulindaco/(S)-duloxetina.
Figura 10: Análisis de DSC y TG de hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina.
Figura 11: Patrón de difracción de polvo de rayos X de hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)
duloxetina.
Figura 12: Análisis de DSC y TG de hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina.
Figura 13: Patrón de difracción de polvo de rayos X de hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)
duloxetina.
Figura 14: Análisis de DSC y TG de hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina.
Figura 15: Patrón de difracción de polvo de rayos X de hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)
duloxetina.
Figura 16: Análisis de DSC y TG de hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina.
Figura 17: Patrón de difracción de polvo de rayos X de hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)
duloxetina.
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Figura 18: Análisis de DSC y TG de hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina.
Figura 19: Patrón de difracción de polvo de rayos X de hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)duloxetina. Figura 20: Análisis XRD de monocristal de un monocristal de solvato de etanol de sal de diclofenaco/(S)
duloxetina.
Figura 21: Análisis de DSC y TG de sal de diclofenaco / (S)-duloxetina no solvatada forma A.
Figura 22: Patrón de difracción de polvo de rayos X de sal de diclofenaco / (S)-duloxetina no solvatada forma A.
Figura 23: Análisis de DSC de sal de diclofenaco / (S)-duloxetina no solvatada forma B.
Figura 24: Análisis de TG de sal de diclofenaco / (S)-duloxetina no solvatada forma B.
Figura 25: Patrón de difracción de polvo de rayos X de sal de diclofenaco / (S)-duloxetina no solvatada forma B.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Sal amorfa de acemetacina/(S)-duloxetina.
Se añadió una disolución de acemetacina (23,3 mg, 0,056 mmoles, 1 eq) en 0,56 ml de tetrahidrofurano a una disolución de (S)-duloxetina (16,7 mg, 0,056 mmoles, 1 eq) en 0,36 ml de metanol. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se suspendió el residuo obtenido en diisopropil éter (2,8 ml) durante 12 h a 50ºC. El aceite obtenido se separó de la disolución y se secó a vacío durante 4 h a 40ºC dando un sólido amarillo pálido que corresponde a la sal de acemetacina/(S)-duloxetina.
Se ha obtenido la sal de acemetacina/(S)-duloxetina a partir de una disolución saturada caliente comenzando con una razón de acemetacina/(S)-duloxetina de 1:1. También se ha obtenido la sal comenzando con una razón de acemetacina/(S)-duloxetina de 2:1 y 1:2 en diisopropil éter.
Caracterización de la sal amorfa de acemetacina / (S)-duloxetina
1H RMN (400 MHz, d4-metanol) 8: 2,29 (s, 3H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,56-2,66 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 3,16-3,23 (m, 1H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 5,94 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1H), 6,92-6,96 (m, 3H), 7,07 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75-7,80 (m, 1H), 8,27-8,31 (m, 1H).
DSC (10ºC/min.): No se observó pico endotérmico. (véase la figura 1)
TG (10ºC/min.): Una pérdida de peso del 0,7% que supuestamente corresponde a agua y una pérdida de peso del 1,7% que corresponde a diisopropil éter, tal como se detectó en el 1H-RMN. (véase la figura 1)
XRPD (véase la figura 2)
Ejemplo 2: Sal amorfa de fenbufeno/(S)-duloxetina
Se añadió una disolución de fenbufeno (28,4 mg, 0,112 mmoles, 2 eq) en 1,12 ml de tetrahidrofurano a una disolución de (S)-duloxetina (16,7 mg, 0,056 mmoles, 1 eq) en 0,36 ml de metanol. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se disolvió el residuo obtenido en 3,3 ml de etanol/agua (1:1) a 60ºC. Se enfrió la disolución resultante hasta temperatura ambiente. Tras cinco días, se separó un sólido que corresponde a fenbufeno. Se enfrió la disolución madre hasta -21ºC y tras tres semanas se obtuvo un sólido, que se secó a vacío a 40ºC durante 4 h dando un sólido blanco que corresponde a la sal de fenbufeno/(S)-duloxetina.
Caracterización de la sal amorfa de fenbufeno/(S)-duloxetina
1H RMN (400 MHz, d4-metanol) 8: 2,39-2,50 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,62 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,13-3,21 (m, 1H), 3,23-3,31 (m, 1H), 5,94 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,93-6,96 (m, 2H), 7,16 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,28-8,31 (m, 1H).
XRPD (véase la figura 3)
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Ejemplo 3: Sal amorfa de ketorolaco/(S)-duloxetina.
Se añadió una disolución de ketorolaco (14,3 mg, 0,056 mmoles, 1 eq) en 0,56 ml de metanol a una disolución de (S)-duloxetina (16,7 mg, 0,056 mmoles, 1 eq) en 0,36 ml de metanol. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se suspendió el residuo obtenido en diisopropil éter (2,3 ml) durante 12 h a 50ºC. Se separó el aceite resultante de la disolución y se secó a vacío durante 4 h a 40ºC dando un sólido marrón que corresponde a la sal ketorolaco/(S)-duloxetina.
Adicionalmente, también se ha obtenido la sal comenzando con una razón de ketorolaco/(S)-duloxetina de 2:1 y
1:2.
1H RMN (400 MHz, d4-metanol) 8: 2,38-2,47 (m, 1H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,80-2,89 (m, 1H), 3,12-3,21 (m, 1H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 4,29-4,36 (m, 1H), 4,49-4,56 (m, 1H), 5,95 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 4 Hz, J = 2 Hz, 1H), 6,94-6,98 (m, 2H), 7,16 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7 Hz, J = 1 Hz, 1H), 7,40-7,56 (m, 7H), 7,73 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 8,27-8,31 (m, 1H).
XRPD (véase la figura 4)
Ejemplo 4: Sal amorfa de nimesulida/(S)-duloxetina.
Se añadió una disolución de nimesulida (17,3 mg, 0,056 mmoles, 1 eq) en 0,70 ml de metanol/tetrahidrofurano
(8:2) a una disolución de (S)-duloxetina (16,7 mg, 0,056 mmoles, 1 eq) en 0,36 ml de metanol. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se disolvió el residuo obtenido en 1,3 ml de etanol/agua (1:1) a 60ºC. Se enfrió la disolución resultante hasta -21ºC. Tras tres semanas se separó un aceite denso y se secó a vacío durante 4 h a 40ºC dando un sólido amarillo que corresponde a la sal de nimesulida/(S)-duloxetina.
También se ha obtenido la sal comenzando con una razón de nimesulida/(S)-duloxetina de 1:1 y 1:2 en diisopropil éter.
Caracterización de la sal amorfa de nimesulida / (S)-duloxetina
1H RMN (400 MHz, d4-metanol) 8: 2,31-2,40 (m, 1H), 2,50-2,59 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,98-3,13
(m, 2H), 5,90 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,25 (t, J = 8
Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 3H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,52 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,64 (d, J
= 9 Hz, 1H), 7,75-7,79 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1H), 8,25-8,29 (m, 1H).
DSC (10ºC/min.): se observó un pico endotérmico débil con un inicio a 58ºC (véase la figura 5)
TG (10ºC/min.): Se observó una pérdida de peso del 0,5%, que corresponde lo más probablemente a etanol
Se añadió una disolución de piroxicam (18,4 mg, 0,056 mmoles, 1 eq) en 0,98 ml de diclorometano a una disolución de (S)-duloxetina (16,7 mg, 0,056 mmoles, 1 eq) en 0,36 ml de metanol. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se disolvió el residuo obtenido en 0,8 ml de etanol/agua (1:1) a 60ºC. Se enfrió la disolución resultante hasta -21ºC. Tras cuatro semanas se separó un sólido y se secó a vacío durante 4 h a 40ºC dando un sólido amarillo que corresponde a la sal de piroxicam/(S)-duloxetina.
También se ha obtenido la sal de piroxicam/(S)-duloxetina a partir de una disolución saturada caliente comenzando con una razón de piroxicam/(S)-duloxetina de 1:1 en etanol/agua (1:1) y tolueno, y con una razón de piroxicam/(S)-duloxetina de 2:1 en etanol/agua (1:1).
Caracterización de la sal amorfa de piroxicam/(S)-duloxetina
1H RMN (400 MHz, d4-metanol) 8: 2,39-2,48 (m, 1H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,17-3,24 (m, 1H), 3,28-3,35 (m, 1H), 5,94 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,92-6,99 (m, 3H), 7,15 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,59-7,80 (m, 5H), 8,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,25-8,29 (m, 2H).
ES 2 393 499 Al
DSC (10ºC/min.): Se observó un amplio pico endotérmico con un inicio a 62ºC (véase la figura 7).
TG (10ºC/min.): Una pérdida de peso del 1,4% que corresponde a etanol, tal como se detectó en el 1H-RMN
(véase la figura 7).
XRPD (véase la figura 8).
Ejemplo 6: Sal amorfa de sulindaco/(S)-duloxetina
Se añadió una disolución de sulindaco (40,0 mg, 0,112 mmoles, 2 eq) en 1,12 ml de tetrahidrofurano a una disolución de (S)-duloxetina (16,7 mg, 0,056 mmoles, 1 eq) en 0,36 ml de metanol. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se disolvió el residuo obtenido en 3,3 ml de etanol/agua (1:1) a 60ºC. Se enfrió la disolución resultante hasta temperatura ambiente, y tras cinco días, se formó un sólido que corresponde a sulindaco. Se enfrió la disolución madre hasta -21ºC durante tres semanas y se secó el sólido resultante a vacío a 40ºC durante 4 h dando un sólido naranja amarillento que corresponde a la sal de sulindaco/(S)-duloxetina.
También se ha obtenido la sal comenzando con una razón de piroxicam/(S)-duloxetina de 2:1, 1:1 y 1:2 en diisopropil éter.
Caracterización de la sal amorfa de sulindaco/(S)-duloxetina
1H RMN (400 MHz, d4-metanol) 8: 2,19 (s, 3H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 5,93 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,51 (dt, J = 9 Hz, J = 1 Hz, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,78-7,80 (m, 1H), 8,26-8,30 (m, 1H).
XRPD (véase la figura 9).
Ejemplo 7: Hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina.
Se añadió una disolución de (S)-duloxetina (1,23 g, 4,14 mmoles, 1 eq) en 7 ml de diisopropil éter a una suspensión de diclofenaco (1,88 g, 4,01 mmoles, 1 eq) en 8 ml de diisopropil éter a 68ºC. Se agitó la mezcla resultante durante 0,5 h a 68ºC, 1 h a 50ºC y, finalmente, 1 h a temperatura ambiente. Se filtró el sólido resultante y se secó a vacío a 40ºC durante 4 h dando un sólido blanco abundante (2,22 g, rendimiento del 86%) que corresponde al hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina (fase 1).
También se ha obtenido el hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina mediante cristalización en una disolución saturada caliente comenzando con diclofenaco-Na y (S)-duloxetina·HCl con una razón de diclofenaco-Na/(S)-duloxetina·HCl de 2:1, 1:1 y 1:2 en diisopropil éter.
Caracterización del hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina
1H RMN (400 MHz, d4-metanol) 8: 1,12 (d, J = 6 Hz, 6H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,12-3,19 (m, 1H), 3,22-3,27 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,70 (hept, J = 6 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 3H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,27-8,30 (m, 1H).
DSC (10ºC/min.): Se observó un amplio pico endotérmico con un inicio a 83ºC (véase la figura 10).
TG (10ºC/min.): Una pérdida de peso del 5,6% a 75ºC que corresponde a diisopropil éter, tal como se detectó en el 1H-RMN (véase la figura 10).
XRPD
ES 2 393 499 Al
Tabla 1. Lista de los picos seleccionados obtenidos mediante difracción de polvo de rayos X de hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco / (S)-duloxetina (véase la figura 11).
- Ángulo 281 (º)
- valor de d (A) % de intensidad relativa Ángulo 281 (º) valor de d (A) % de intensidad relativa
- 5,5
- 15,93 50,1 15,2 5,82 11,7
- 8,6
- 10,30 18,1 15,5 5,71 10,3
- 8,9
- 9,91 16,0 16,5 5,38 10,4
- 9,4
- 9,36 13,3 17,0 5,20 32,8
- 10,1
- 8,71 14,8 17,3 5,13 27,1
- 11,0
- 8,04 22,0 17,5 5,07 21,7
- 11,2
- 7,92 25,9 17,6 5,03 48,1
- 11,9
- 7,41 67,4 18,5 4,79 73,9
- 12,1
- 7,32 14,2 19,1 4,64 86,0
- 12,3
- 7,17 24,8 19,3 4,60 67,4
- 12,7
- 6,95 79,8 19,5 4,54 30,7
- 13,3
- 6,67 13,0 19,7 4,50 33,4
- 13,9
- 6,36 27,6 19,9 4,46 100,0
- 14,1
- 6,29 11,2 20,2 4,40 14,1
- 14,7
- 6,04 16,2 20,3 4,36 34,3
- 1Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å)
Ejemplo 8: Hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina.
5 Se añadió una disolución de (S)-duloxetina·HCl (15,7 mg, 0,047 mmoles, 1 eq) en 0,55 ml de metanol a una disolución de diclofenaco-Na (35,0 mg, 0,094 mmoles, 2 eq) en 1,1 ml de metanol. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se suspendió el residuo obtenido en isopropanol (2,5 ml) durante 0,5 h a 75ºC. Se separó el sólido obtenido (NaCl) de la disolución y se evaporó la disolución madre a temperatura ambiente. El sólido blanco
10 resultante correspondía al hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina (fase 2).
También se ha obtenido el hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina mediante cristalización en una disolución saturada caliente comenzando con diclofenaco y (S)-duloxetina con una razón de diclofenaco/(S)-duloxetina de 1:1 en isopropanol.
1H RMN (400 MHz, d4-metanol) 8: 1,15 (d, J= 6 Hz, 3H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,12-3,19 (m, 1H), 3,22-3,27 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,92 (m, 0,5H), 5,93 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,36 (d, J =
20 8 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 2H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,27-8,30 (m, 1H).
DSC (10ºC/min.): Se observó un amplio pico endotérmico con un inicio a 73ºC (véase la figura 12).
25 TG (10ºC/min.): Una pérdida de peso del 4% a 85ºC que corresponde a isopropanol, tal como se detectó en el 1H-RMN (véase la figura 12).
XRPD
ES 2 393 499 Al
Tabla 2. Lista de los picos seleccionados obtenidos mediante difracción de polvo de rayos X de hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco / (S)-duloxetina (véase la figura 13).
- Ángulo 281 (º)
- valor de d (A) % de intensidad relativa Ángulo 281 (º) valor de d (A) % de intensidad relativa %
- 5,5
- 15,99 73 19,2 4,61 46,8
- 9,0
- 9,84 52,4 19,7 4,50 57,1
- 9,8
- 9,00 30 19,8 4,48 62,7
- 11,0
- 8,05 35,4 20,2 4,40 93,2
- 11,1
- 7,95 34,4 21,4 4,16 72,5
- 12,1
- 7,29 31,1 22,1 4,02 33,1
- 13,0
- 6,80 100 23,6 3,77 23
- 13,7
- 6,47 41 23,8 3,73 27,4
- 13,8
- 6,42 40,4 24,4 3,64 50,9
- 16,3
- 5,44 29,3 24,7 3,61 29
- 17,0
- 5,20 31,4 25,0 3,56 39,9
- 17,2
- 5,14 44,1 25,2 3,53 29,8
- 18,0
- 4,91 45,9 25,4 3,50 37
- 18,4
- 4,82 41 26,2 3,40 33,7
- 18,6
- 4,76 38,2 26,6 3,34 22,3
- 1 Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å)
Se añadió una disolución de (S)-duloxetina·HCl (15,7 mg, 0,047 mmoles, 1 eq) en 0,55 ml de metanol a una disolución de diclofenaco-Na (35,0 mg, 0,094 mmoles, 2 eq) en 1,1 ml de metanol. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se suspendió el residuo obtenido en tolueno (3 ml) durante 0,5 h a 75ºC. Se separó el sólido
10 obtenido (NaCl) de la disolución y se evaporó la disolución madre a temperatura ambiente. El sólido blanco resultante correspondía al hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina (fase 3).
También se ha obtenido el hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina mediante cristalización en una disolución saturada caliente comenzando con diclofenaco y (S)-duloxetina con una razón de diclofenaco/(S)15 duloxetina de 1:1 en tolueno.
1H RMN (400 MHz, d4-metanol) 8: 2,32 (s, 1,5H) 2,37-2,46 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,12-3,19 20 (m, 1H), 3,22-3,27 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 5,93 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,94-7,05 (m, 4H),7,08-7,50 (m, 11,5H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,27-8,30 (m, 1H).
DSC (10ºC/min.): Se observó un amplio pico endotérmico con un inicio a 78ºC (véase la figura 14).
25 TG (10ºC/min.): Una pérdida de peso del 6,2% a 74ºC que corresponde a tolueno, tal como se detectó en el 1H-RMN (véase la figura 14).
XRPD
ES 2 393 499 Al
Tabla 3. Lista de los picos seleccionados obtenidos mediante difracción de polvo de rayos X de hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco / (S)-duloxetina (véase la figura 15).
- Ángulo 281 (º)
- valor de d (A) % de intensidad relativa Ángulo 281 (º) valor de d (A) % de intensidad relativa
- 5,2
- 17,02 35,8 19,1 4,63 27,2
- 9,0
- 9,78 17,4 19,7 4,50 38,3
- 9,8
- 9,06 15,6 20,0 4,44 100
- 10,4
- 8,48 11,5 20,1 4,41 32,4
- 12,3
- 7,21 29,9 20,7 4,28 28,4
- 12,6
- 7,03 41 21,0 4,23 10,9
- 13,3
- 6,64 20,3 21,4 4,15 18,8
- 14,0
- 6,30 41,3 21,5 4,13 29,9
- 14,9
- 5,95 10,7 22,6 3,94 36,4
- 16,5
- 5,38 10,9 22,9 3,88 9,4
- 17,4
- 5,10 12,4 23,1 3,85 11,4
- 17,8
- 4,99 20,8 23,5 3,79 9,9
- 18,2
- 4,88 40,7 24,3 3,66 21,8
- 18,5
- 4,80 26,6 24,5 3,63 50,3
- 18,9
- 4,69 59,1 25,4 3,51 38,5
- 1 Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å)
Ejemplo 10: Hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina.
5 Se añadió una disolución de (S)-duloxetina (20 mg, 0,067 mmoles, 1 eq) en 0,55 ml de metanol a una disolución de diclofenaco (19,9 mg, 0,067 mmoles, 1 eq) en 1,1 ml de metanol. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se disolvió el residuo obtenido en acetona (0,3 ml) a 55ºC. La disolución se evaporó a -18ºC. El sólido blanco resultante correspondía al hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina (fase 4).
10 Caracterización del hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina.
1H RMN (400 MHz, d4-metanol) 8: 2,15 (s, 3H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,12-3,19 (m, 1H), 3,22-3,27 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 5,93 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 2H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8 Hz, 15 1H), 7,32 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,27-8,30 (m, 1H).
DSC (10ºC/min.): Se observó un pico endotérmico con un inicio a 101ºC (véase la figura 16).
20 TG (10ºC/min.): Una pérdida de peso del 5,6% a 100ºC que corresponde a acetona, tal como se detectó en el 1H-RMN (véase la figura 16).
XRPD
ES 2 393 499 Al
Tabla 4. Lista de los picos seleccionados obtenidos mediante difracción de polvo de rayos X de hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco / (S)-duloxetina (véase la figura 17).
- Ángulo 281 (º)
- valor de d (A) % de intensidad relativa Ángulo 281 (º) valor de d (A) % de intensidad relativa
- 5,5
- 16,09 56,2 19,2 4,62 36,2
- 9,0
- 9,84 25,3 19,4 4,56 17,7
- 9,8
- 9,00 21,2 19,8 4,49 99,8
- 11,0
- 8,01 52,7 19,8 4,47 84,3
- 12,1
- 7,29 14,2 20,1 4,42 94,2
- 12,9
- 6,83 83,8 21,3 4,17 100
- 13,7
- 6,44 82,9 21,8 4,07 16,6
- 15,8
- 5,60 11,5 22,2 4,00 61,7
- 16,3
- 5,43 13,2 23,7 3,75 45,6
- 17,1
- 5,19 28,3 24,4 3,64 48,4
- 17,2
- 5,14 48,3 24,7 3,60 36,1
- 18,1
- 4,91 40,7 25,2 3,53 22,5
- 18,3
- 4,84 30,7 25,5 3,49 38,7
- 18,5
- 4,78 37,2 26,1 3,41 15,2
- 18,7
- 4,75 19,7 26,2 3,39 18,5
- 1 Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å)
Ejemplo 11: Hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina.
5 Se añadió una disolución de (S)-duloxetina (20 mg, 0,067 mmoles, 1 eq) en 0,55 ml de metanol a una disolución de diclofenaco (19,9 mg, 0,067 mmoles, 1 eq) en 1,1 ml de metanol. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se disolvió el residuo obtenido en metil etil cetona (0,3 ml) a 55ºC. Se enfrió la disolución hasta -18ºC, y tras cuatro días un sólido blanco precipitó. El sólido blanco resultante correspondía al hemisolvato de metil etil cetona de sal
10 de diclofenaco/(S)-duloxetina (fase 6).
Caracterización del hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina.
1H RMN (400 MHz, d4-metanol) 8: 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 1,5H), 2,13 (s, 1,5H), 2,37-2,64 (m, 3H), 2,67 (s, 3H),
15 3,12-3,19 (m, 1H), 3,22-3,27 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 5,93 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 2H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,27-8,30 (m, 1H).
20 DSC (10ºC/min.): Se observó un amplio pico endotérmico con un inicio a 80ºC (véase la figura 18).
TG (10ºC/min.): Una pérdida de peso de 6% a 77ºC que corresponde a metil etil cetona, tal como se detectó en el 1H-RMN (véase la figura 18).
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Tabla 5. Lista de los picos seleccionados obtenidos mediante difracción de polvo de rayos X de hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco / (S)-duloxetina (véase la figura 19).
- Ángulo 281 (º)
- valor de d (A) % de intensidad relativa Ángulo 281 (º) valor de d (A) % de intensidad relativa
- 5,3
- 16,70 59 18,8 4,71 43,8
- 5,8
- 15,17 36,2 19,1 4,64 27,7
- 9,1
- 9,67 29,4 19,4 4,58 21,1
- 9,6
- 9,16 19,9 19,9 4,45 54,4
- 10,6
- 8,31 20,7 20,1 4,40 100
- 12,3
- 7,20 37,3 20,6 4,30 25,6
- 12,6
- 7,02 37,2 20,9 4,25 25,5
- 13,4
- 6,60 27,5 21,5 4,12 25,1
- 13,7
- 6,44 25,7 21,9 4,05 43,1
- 14,0
- 6,30 33,2 22,4 3,96 22,3
- 16,4
- 5,41 25,6 22,8 3,90 20,7
- 16,8
- 5,27 18,9 24,6 3,62 46,9
- 17,3
- 5,11 29,5 25,4 3,51 29,4
- 18,1
- 4,90 37,2 25,6 3,48 24,8
- 18,4
- 4,83 29,3 26,4 3,37 30,9
- 1 Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å)
Ejemplo 12: Sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada forma A.
5 Como se dijo anteriormente, se identificaron dos formas cristalinas (forma A y forma B) de diclofenaco / (S)duloxetina no solvatada (véanse los ejemplos 12 y 13).
10 Se molió el hemisolvato de diisopropilo de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina (54,3 mg) con dos gotas de etanol durante 10 min. El sólido resultante correspondía al solvato de etanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina. Se ha determinado la estructura del solvato de etanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina mediante SCXRD (véase la figura 20).
Se determinó la estructura cristalina a partir de datos de difracción de rayos X de monocristal. Se seleccionó el
cristal medido usando un estereomicroscopio Zeiss usando luz polarizada y preparado en condiciones inertes 20 inmerso en perfluoropoliéter como aceite protector durante la manipulación. Se llevó a cabo la determinación de
la estructura cristalina usando un difractómetro Bruker-Nonius equipado con un detector de área APPEX 2 4K
CCD, un ánodo giratorio FR591 con radiación MoKa, espejos Montel como monocromador y un dispositivo de
baja temperatura Kryoflex (T = 100 K). Se recogieron los datos de esfera completa usando barridos phi y omega.
Programas usados: recogida de datos Apex2 V. 1.0-22 (Bruker-Nonius 2004), reducción de datos Saint + Versión
25 6.22 (Bruker-Nonius 2001) y corrección de absorción SADABS V. 2.10 (2003). Se logró la resolución de la estructura cristalina usando métodos directos tal como se ejecuta en SHELXTL Versión 6.10 (Sheldrick, Universtität Göttingen (Alemania), 2000) y se visualizó usando el programa XP. Se localizaron posteriormente los átomos que faltaban a partir de distintas síntesis de Fourier y se añadieron a la lista de átomos. Se llevó a cabo el refinamiento por mínimos cuadrados en F02 usando todas las intensidades medidas usando el programa 30 SHELXTL Versión 6.10 (Sheldrick, Universtität Göttingen (Alemania), 2000). Se refinaron todos los átomos no de hidrógeno incluyendo parámetros de desplazamiento anisotrópico. En la figura 20 se muestra la estructura de la sal. Se facilitan los datos de cristal y refinamiento de estructura para el solvato de etanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina en la siguiente tabla 6.
ES 2 393 499 Al
Tabla 6: Los datos estructurales más relevantes del análisis SCXRD del solvato de etanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina.
- Sistema cristalino
- Monoclínico
- Grupo espacial
- P21
- a (Å)
- 9,4952(5)
- b (Å)
- 10,6992(5)
- c (Å)
- 15,7550(9)
- � r
- 90,00
- � r
- 96,490(2)
- � r
- 90,00
- Z
- 2
- Volumen (Å3)
- 1593,22(14)
Tras secar el solvato de etanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina a vacío a 40ºC durante 4 h, se obtuvo una nueva fase que se caracterizó como la sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada forma A.
5 Caracterización de sal anhidra de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada forma A
1H RMN (400 MHz, d4-metanol) 8: 2,37-2,46 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,12-3,19 (m, 1H), 3,22-3,27 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 5,93 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 3H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32
10 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,27-8,30 (m, 1H).
DSC (10ºC/min.): Se observó un amplio pico endotérmico con un inicio a 75ºC (véase la figura 21).
TG (10ºC/min.): No se observó pérdida de peso a temperaturas inferiores a 180ºC, indicando la ausencia de 15 disolvente de cristalización (véase la figura 21).
Tabla 6. Lista de los picos seleccionados obtenidos mediante difracción de polvo de rayos X de sal de 20 diclofenaco / (S)-duloxetina no solvatada forma A (véase la figura 22).
- Ángulo 281 (º)
- valor de d (A) % de intensidad relativa Ángulo 281 (º) valor de d (A) % de intensidad relativa
- 5,6
- 15,83 100,0 20,3 4,37 56,9
- 9,2
- 9,59 54,0 20,6 4,31 54,7
- 9,9
- 8,93 18,2 21,6 4,12 47,7
- 11,2
- 7,86 56,4 22,6 3,92 28,7
- 12,4
- 7,15 24,0 24,1 3,70 22,3
- 12,7
- 6,95 18,3 24,9 3,57 31,1
- 13,2
- 6,69 86,9 25,4 3,51 24,7
- 13,9
- 6,36 49,5 26,0 3,43 23,2
- 16,2
- 5,48 15,7 26,6 3,34 15,1
- 16,4
- 5,40 16,8 27,2 3,27 14,6
- 17,3
- 5,12 39,8 27,7 3,22 14,9
- 18,4
- 4,81 29,0 29,2 3,05 20,4
- 18,8
- 4,72 32,2 32,0 2,80 10,7
- 19,5
- 4,55 21,3 32,6 2,74 15,2
- 20,0
- 4,45 36,5 33,7 2,66 13,5
- 1 Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å)
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Ejemplo 13a: Precipitación en diclorometano
Se añadió una disolución de duloxetina (50 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (0,5 ml) a un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contiene diclofenaco (50 mg, 0,17 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente. En pocos minutos se formó un precipitado blanco. El sólido se filtró con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con diclorometano frío (0,2 ml) y se secó a vacío a temperatura ambiente para dar la sal de duloxetina/diclofenaco, forma B (1:1) como un polvo blanco (70 mg, rendimiento del 70 %).
Ejemplo 13b: Suspensión en acetonitrilo a temperatura ambiente (escala de 100 mg)
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía diclofenaco (50 mg, 0,17 mmol), se le añadió acetonitrilo (0,2 ml). La suspensión resultante se sembró con la forma obtenida en el ejemplo 13a y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de duloxetina (50 mg, 0,17 mmol) en acetonitrilo (0,8 ml) durante un periodo de 10 minutos y se formó un precipitado blanco. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El sólido se filtró con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con acetonitrilo frío (0,3 ml) y se secó a vacío a 40 ºC durante 3 días para dar la sal de duloxetina-diclofenaco, forma B (1:1) como un polvo blanco (90 mg, rendimiento del 90 %).
Ejemplo 13c: suspensión en acetona a temperatura ambiente (suspensión inusual)
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía clorhidrato de duloxetina (51 mg, 0,15 mmol) y diclofenaco sódico (49 mg, 0,15 mmol), se le añadió acetona (0,6 ml). La suspensión resultante se agitó a 40 ºC durante una noche. El sólido se filtró con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con acetona fría (1 ml) y se secó a vacío a temperatura ambiente para dar la sal de Duloxetina - Diclofenaco, forma B, contaminada con NaCl, como un polvo blanco (80 mg). Un lavado adicional de este sólido con agua proporcionó la sal de duloxetina-diclofenaco, forma B (1:1).
Ejemplo 13d: Suspensión en acetonitrilo a temperatura ambiente (escala de 1 g)
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía diclofenaco (497 mg, 1,68 mmol), se le añadió acetonitrilo (1 ml). La suspensión resultante se sembró con la forma obtenida en el ejemplo 13a y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de duloxetina (501 mg, 1,68 mmol) en acetonitrilo (5 ml) durante un periodo de 10 minutos y se formó un precipitado blanco. La suspensión resultante se agitó durante a temperatura ambiente una noche. El sólido se filtró con un embudo sinterizado (porosidad 3), se lavó con acetonitrilo frío (3 ml) y se secó a vacío para dar la sal de duloxetina-diclofenaco, forma B (1:1) como un polvo blanco (872,3 mg, rendimiento del 87 %).
Se registraron análisis por resonancia magnética nuclear de protones en cloroforma deuterado (CDCl3) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se obtuvieron espectros disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 5 = 8,28-8,23 (m, 1H); 7,98 (s a, 1H); 7,77-7,71 (m, 1H); 7,48-7,42 (m, 2H); 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,25-7,18 (m, 3H); 7,12 (dd, J = 1,2 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 1,2 Hz, J = 7,4 Hz, 1H); 6,98-6,92 (m, 2H); 6,89 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 6,83 (dd, J = 3,5 Hz, J = 5,1 Hz, 1H); 6,79-6,73 (m, 2H); 6,41 (dd, J = 0,8 Hz, J = 8,0 Hz, 1H); 5,98 (dd, J = 5,1 Hz t 7,4 Hz, 1H); 3,67 (s, 2H); 2,87-2,73 (m, 2H); 2,54-2,42 (m, 1H); 2,38-2,22 (m, 4H).
IR
Se registraron espectros de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema divisor de haz de KBr, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector DGTS de KBr. Los espectros se obtuvieron en 32 barridos a una resolución de 4 cm-1.
IR (KBr): v = 2917 (m), 2849 (m), 1557 (s), 1518 (m), 1451 (m), 1363 (m), 1261 (m), 1235 (m), 1149 (m), 1093 (s), 1067 (m), 1030 (m), 791 (m), 773 (s), 748 (s), 703 (s) cm-1.
CDB
Se registraron análisis de CDB con un Mettler DSC822e. Se pesó una muestra de 2,4740 mg en un crisol de aluminio de 40 μl con un pequeño agujero en la tapa y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min), a 10 ºC/min desde 30 hasta 200 ºC.
El cristal de la sal de duloxetina-diclofenaco, forma B (1:1) se caracteriza porque el pico marcado endotérmico
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correspondiente al punto de fusión aparece a 87,40 ºC (entalpía de fusión -48,06 J/g), medido mediante análisis de CDB (10 ºC/min) (véase la figura 23).
TG
5 Se registraron análisis termogravimétricos en el analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851e. Se pesó una muestra de 3,9851 en un crisol de alúmina de 70 μl con un pequeño agujero en la tapa y se calentó a 10 ºC/min desde 30 hasta 200 ºC, bajo nitrógeno (50 ml/min).
10 El análisis de TG de esta forma cristalina según la invención no muestra pérdida de peso a temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 24).
15 Se realizaron análisis de XRPD usando un difractómetro X'Pert de Philips con radiación Cu Ka en geometría de Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de tiras múltiples monodimensional en tiempo real. Los parámetros de medida fueron los siguientes: el intervalo de 28 fue de 3º a 40º a una velocidad de barrido de 8,8º por minuto.
20 La lista de los picos seleccionados, medidos en una muestra a partir de precipitación en diclorometano es como sigue (sólo se indican picos con una intensidad mayor del 1 %) (véase la figura 25):
- Ángulo 281 (º)
- Valor de d (Å) Intensidad relativa % Ángulo 281 (º) Valor de d (Å) Intensidad relativa %
- 5,96
- 14,84 100 23,89 3,72 14
- 9,58
- 9,23 9 24,71 3,60 9
- 9,78
- 9,04 12 25,21 3,53 12
- 11,90
- 7.44 41 25,59 3,48 23
- 12,05
- 7,35 23 26,02 3,42 8
- 12,57
- 7,04 65 26,29 3,39 7
- 13,47
- 6,57 31 26,60 3,35 6
- 13,80
- 6,41 42 27,29 3,27 3
- 16,87
- 5,25 38 27,82 3,21 7
- 17,21
- 5,15 20 28,13 3,17 10
- 17,37
- 5,11 12 28,64 3,12 13
- 17,82
- 4,98 29 28,87 3,09 14
- 18,45
- 4,81 44 29,29 3,05 4
- 18,91
- 4,69 8 29,71 3,01 7
- 19,15
- 4,63 5 29,99 2,98 6
- 19,54
- 4,54 9 31,10 2,88 3
- 20,27
- 4,38 19 32,41 2,76 4
- 20,49
- 4,33 52 33,30 2,69 5
- 20,91
- 4,25 11 33,70 2,66 3
- 21,58
- 4,12 40 34,13 2,63 4
- 21,79
- 4,08 23 34,77 2,58 5
- 22,00
- 4,04 27 36,09 2,49 3
- 22,42
- 3,97 49
- 1Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre(CuKa1 1,54060Å)
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Claims (16)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Sal que comprende duloxetina o bien como base libre o bien como su sal fisiológicamente aceptable y al menos un AINE
-
- 2.
- Sal según la reivindicación 1, en la que el AINE se selecciona entre salicilatos, antranilatos, ácidos arilacéticos/ácidos arilalcanoicos, oxicams y ácidos arilpropiónicos, ketorolaco, fenbufeno y nimesulida; o sus estereoisómeros o solvatos.
-
- 3.
- Sal según la reivindicación 2, en la que el AINE se selecciona entre acemetacina, fenbufeno, ketorolaco, nimesulida, piroxicam, sulindaco y diclofenaco; o sus estereoisómeros o solvatos.
-
- 4.
- Sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 seleccionada entre
- •
- Sal amorfa de acemetacina/(S)-duloxetina.
- •
- Sal amorfa de fenbufeno/(S)-duloxetina.
- •
- Sal amorfa de ketorolaco/(S)-duloxetina.
- •
- Sal amorfa de nimesulida/(S)-duloxetina.
- •
- Sal amorfa de piroxicam/(S)-duloxetina.
- •
- Sal amorfa de sulindaco/(S)-duloxetina.
- •
- Hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina;
- •
- Solvato de etanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina; o
- •
- Sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada.
-
- 5.
- Hemisolvato de diisopropil éter de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina según la reivindicación 4, caracterizada porque un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende picos [28] a 5,5, 11,9, 12,7, 17,6, 18,5, 19,1, 19,3 y 19,9 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
-
- 6.
- Hemisolvato de isopropanol de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina según la reivindicación 4, caracterizada porque un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende picos [28] a 5,5, 9,0, 13,0, 19,7, 19,8, 20,2, 21,4 y 24,4 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
-
- 7.
- Hemisolvato de tolueno de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina según la reivindicación 4, caracterizada porque un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende picos [28] a 5,2, 12,6, 14,0, 18,2, 18,9, 19,7, 20,0, 22,6, 24,5 y 25,4 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
-
- 8.
- Hemisolvato de acetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina según la reivindicación 4, caracterizada porque un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende picos [28] a 5,5, 11,0, 12,9, 13,7, 19,8, 20,1, 21,3 y 22,2 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
-
- 9.
- Hemisolvato de metil etil cetona de sal de diclofenaco/(S)-duloxetina según la reivindicación 4, caracterizada porque un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende picos [28] a 5,3, 18,8, 19,9, 20,1, 21,9 y 24,6 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
-
- 10.
- Solvato de etanol de sal de diclofenaco / (S)-duloxetina según la reivindicación 4, caracterizado porque su monocristal tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:
a = 9,4952(5) ÅES 2 393 499 Alb = 10,6992(5) Å c = 15,7550(9) Åa = 90,00°o = 96,490(2)°y = 90,00°. -
- 11.
- Sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada (forma A) según la reivindicación 4, caracterizada porque un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende picos [28] a 5,6, 9,2, 11,2, 13,2, 20,3 y 20,6 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
-
- 12.
- Sal de diclofenaco/(S)-duloxetina no solvatada (forma B) según la reivindicación 4, caracterizada porque un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende picos [28] a 6,0, 11,9, 12,6, 13,8, 18,5, 2 0,5, 21,6 y 22,4 [°] obteniéndose los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa1 1,54060Å).
-
- 13.
- Procedimiento para la producción de una sal según la reivindicación 1, que comprende las etapas de: a) disolver o suspender el AINE en disolvente orgánico 1; b) o bien antes o bien después de la etapa (a) disolver duloxetina o bien como base libre o bien
como sal en disolvente orgánico 2, c) mezclar las disoluciones de las etapas (a) y (b); d) evaporar el/los disolvente(s) de la mezcla de la etapa (c) hasta sequedad, e) opcionalmente disolver el residuo de la etapa (d) en disolvente orgánico 3: f) opcionalmente eliminar el disolvente orgánico 3; -
- 14.
- Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en un medio fisiológicamente aceptable.
-
- 15.
- Uso de una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía diabética periférica y artrosis o fibromialgia.
ES 2 393 499 AlFig. 1)Fig. 2)Fig. 3)Fig. 4)ES 2 393 499 AlFig. 6)ES 2 393 499 AlES 2 393 499 AlFig. 8)Fig. 9)ES 2 393 499 AlFig. 11)ES 2 393 499 AlFig. 13)ES 2 393 499 AlFig. 15)ES 2 393 499 AlFig. 17)ES 2 393 499 AlFig. 19)ES 2 393 499 AlFig. 20)ES 2 393 499 AlFig. 22)ES 2 393 499 AlES 2 393 499 AlES 2 393 499 AlOFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCASN.º solicitud: 201290042ESPAÑAFecha de presentación de la solicitud: 23.11.2010Fecha de prioridad:INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl. : A61K31/381 (2006.01) A61P29/00 (2006.01)DOCUMENTOS RELEVANTES- Categoría
- 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas
- X
- WO 0028980 A2 (ELI LILLY AND COMPANY) 25.05.2000, todo el documento. 1-15
- X
- JONES, C.K.:"Synergistic interactions between the dual serotonergic, noradrenergic reuptake inhibitor duloxetine and the non-steroidal anti-inflamatory drug ibuprofen in inflammayory pain in rodents". European Journal of Pain, 2007, vol. 11, páginas 208-215, todo el documento. 1,2
- X
- WO 2007034168 A2 (DR- REDDY´S LABORATORIES LTD) 22.11.2007, ejemplo 5, formula X. 1,2
- A
- WO 2008133884 A2 (COMBINATORX, INCORPORATED) 06.11.2008, página 62, reivindicaciones 6,12, tabla 3b. 1-15
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
- Fecha de realización del informe 02.11.2012
- Examinador H. Aylagas Cancio Página 1/4
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICANº de solicitud: 201290042Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) A61K, A61P Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos debúsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPIInforme del Estado de la Técnica Página 2/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 201290042Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 02.11.2012Declaración- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-15 SI NO
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-15 SI NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opinión.-La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Técnica Página 3/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 2012900421. Documentos considerados.-A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.- Documento
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
- D01
- WO 0028980 A2 (ELI LILLY AND COMPANY) 25.05.2000
- D02
- JONES, C.K.: "Synergistic interactions between the dual serotonergic, noradrenergic reuptake inhibitor duloxetine and the non-steroidal anti-inflamatory drug ibuprofen in inflammayory pain in rodents". European Journal of Pain, 2007, vol. 11, páginas 208-215, todo el documento.
- D03
- WO 2007034168 A2 (DR- REDDY´S LABORATORIES LTD) 22.11.2007
- 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciónLa presente solicitud se refiere a una sal o solvatos que comprende duloxetina o bien como base libre o bien como su sal fisiológicamente aceptable Y al menos una AINE. Este AINE se selecciona entre salicilatos, antranilatos, ácidos arilacéticos/ ácidos arilalcanoicos, oxicams y ácidos arilpropiónicos, ketorolaco, fenbufeno y nimesulida, Y de entre ellos se seleccionan acemetacina, fenbufeno, ketorolaco, nimesulida, piroxicam, sulindaco y diclofenaco. Se refiere también a los procedimiento de obtención, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso para el tratamiento del dolorEl documento D1 se refiere al uso de duloxetina o de una sal aceptable o solvato en combinación con uno o más AINEs entre los que se encuentran ácido salicílico, diflunisal, acetaminofeno, ketoprofeno, piroxicam y otros (ver reivindicaciones 14) para el tratamiento del dolor (ver reivindicaciones 5-7). Por lo tanto, a la vista del documento D1 las reivindicaciones 1-15 carecen de novedad y de actividad inventiva según los artículos 6.1 y 8.1 de la L.PEl documento D2 se refiere a una combinación de duloxetina e ibuprofeno y su uso en el tratamiento del dolor y el documento D3 se refiere a una combinación de un compuesto de fórmula X que es una sal de duloxetina y naproxeno (ver ejemplo 5).Por lo tanto, a la vista de los documentos D2 y D3, la materia correspondiente a las reivindicaciones 1 y 2 carece de novedad y actividad inventiva de acuerdo con los artículos 6.1 y 8.1 de la L.P.Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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