ES2392709A1 - Agente para el control de ectoparásitos animales - Google Patents

Agente para el control de ectoparásitos animales Download PDF

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Abstract

Un agente para el control de ectoparásitos animales que comprende un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1):****FIGURA****donde R3 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-C6; un grupo haloalquilo C1-C6; un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo haloalcoxi C1-C6; y R4 representa un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-C6; un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos ciano; un grupo alquilo C1-C6; un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6,como ingrediente activo y un portador inerte, tiene un efecto de control excelente sobre ectoparásitos animales.

Description

Agente para el Control de Ectoparásitos Animales 5 Campo Técnico La presente invención se refiere a agentes para el control de ectoparásitos animales y a métodos para controlar ectoparásitos animales. 10 Técnica Anterior Hasta ahora, se han encontrado diversos compuestos para controlar parásitos que viven sobre la superficie corporal
o el pelo de animales o en su proximidad, y se han desarrollado métodos para controlar los parásitos que comprenden aplicar los agentes que contienen dichos compuestos a la superficie corporal de los animales o
15 administrar oralmente los agentes a los animales (véase, por ejemplo, la literatura de Patente 1). No obstante, los compuestos convencionales no siempre son suficientemente eficaces, y por lo tanto todavía existe la demanda de agentes que comprendan compuestos que tengan efectos de control excelentes sobre ectoparásitos animales.
Referencia de la Técnica Anterior Literatura de Patente
Literatura de Patente 1: JP-A-2003-313104 25 Compendio de la Invención Problema Técnico
El objeto de la presente invención es proporcionar un agente para el control de ectoparásitos animales que tenga 30 efectos de control excelentes sobre ectoparásitos animales.
Solución al Problema
El inventor de la presente invención ha estudiado exhaustivamente para lograr el objeto anterior, y por último
35 encontró que un agente que contiene un compuesto de bencilamida representado por la siguiente fórmula (1) como ingrediente activo muestra efectos de control excelentes sobre ectoparásitos animales, logrando de este modo la presente invención. A saber, la presente invención incluye los siguientes;
[1] Un agente para el control de ectoparásitos animales que comprende un compuesto de bencilamida representado
donde R3 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-C6; un grupo haloalquilo C1-C6; un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo haloalcoxi C1-C6; y R4 representa un grupo alquilo C1
45 C6 sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-C6; un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos ciano; un grupo alquilo C1-C6; un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6 (referido más adelante como "el presente compuesto de bencilamida"), como ingrediente activo y un portador inerte (referido más adelante como "el agente de control de la presente invención").
50 [2] El agente de control de ectoparásitos animales de acuerdo con el apartado [1], que está en forma de una formulación oral o una formulación externa para la piel.
[3] El agente para el control de ectoparásitos animales de acuerdo con el apartado [1], que está en forma de una
formulación líquida. 55
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[4] El agente para el control de ectoparásitos animales de acuerdo con el apartado [1], que está en forma de una formulación en cápsula, un comprimido o un comprimido masticable.
[5] El agente para el control de ectoparásitos animales de acuerdo con el apartado [1], donde el animal ectoparásito es una pulga o una garrapata.
[6] A método para controlar un ectoparásito animal, que comprende la aplicación de una cantidad eficaz del presente compuesto de bencilamida a un animal.
[7] El método para controlar un ectoparásito animal de acuerdo con el apartado [6], donde el presente compuesto de bencilamida se administra oralmente.
[8] El método para controlar un ectoparásito animal de acuerdo con el apartado [6], donde el presente compuesto de compuesto de bencilamida se aplica externamente a una piel.
[9] El método para controlar un ectoparásito animal de acuerdo con el apartado [8], donde el presente compuesto de bencilamida se aplica mediante aplicación por unción dorsal puntual o aplicación por unción dorsal continua.
[10] El método para controlar un ectoparásito animal de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [6] a [9], donde el animal es un perro o un gato.
[11] El método para controlar un ectoparásito animal de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [6] a [9], donde el animal es una vaca, un caballo, un cerdo o una oveja.
[12] El método para controlar un ectoparásito animal de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [6] a [11], donde el animal ectoparásito es una pulga o una garrapata.
Efectos Ventajosos de la Invención
El agente de control de la presente invención tiene efectos de control excelentes sobre ectoparásitos animales.
Descripción de las Realizaciones
En esta descripción, "un átomo de halógeno" representa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
Asimismo, en esta descripción, "C3-C6" descrito en "un grupo cicloalquilo C3-C6" representa que el número total de átomos de carbono que forman el grupo cicloalquilo se encuentra en el intervalo de 3 a 6.
Los ejemplos del "grupo alquilo C1-C6" utilizado en la presente memoria incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 3-metilbutilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo hexilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo y un grupo 1,3-dimetilbutilo.
Los ejemplos del "grupo haloalquilo C1-C6" utilizado en la presente memoria incluyen un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo clorofluorometilo, un grupo bromofluorometilo, un grupo clorodifluorometilo, un grupo bromodifluorometilo, un grupo 1-fluoroetilo, un grupo 1,1difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, un grupo 3,3,3-trifluoropropilo, un grupo 1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutilo y un grupo 1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etilo.
Los ejemplos del "grupo cicloalquilo C3-C6" utilizado en la presente memoria incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo 1-metilciclopropilo, un grupo 2-metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 1-metilciclopentilo, un grupo 2-metilciclopentilo, un grupo 3-metilciclopentilo y un grupo ciclohexilo.
Los ejemplos del "grupo alcoxi C1-C6" utilizado en la presente memoria incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo 1-metilbutoxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo 3-metilbutoxi, un grupo 1-etilpropoxi, un grupo 1,1-dimetilpropoxi, un grupo 1,2-dimetilpropoxi, un grupo 2,2-dimetilpropoxi, un grupo hexiloxi, un grupo 1metilpentiloxi, un grupo 2-metilpentiloxi, un grupo 1,1-dimetilbutoxi y un grupo 1,3-dimetilbutoxi.
Los ejemplos del "grupo haloalcoxi C1-C6" utilizado en la presente memoria incluyen un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo clorodifluorometoxi, un grupo bromodifluorometoxi, un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo
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2-cloroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, un grupo 2-cloro-1,1,2-trifluoroetoxi, un grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetoxi, un grupo 2-bromo-1,1,2-trifluoroetoxi, un grupo 2,2-dicloro-1,1,2-trifluoroetoxi, un grupo 2,2,2-tricloro-1,1-dífluoroetoxi, 2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, un grupo 2,2,3,3-tetrafluoropropiloxi, un grupo 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropiloxi, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etoxi, un grupo 1,1,2,2,3,3,3heptafluoropropiloxi y un grupo 2-bromo-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropiloxi.
Los ejemplos del presente compuesto de bencilamida incluyen los siguientes compuestos de bencilamida: un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de hidrógeno;
un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo alquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo haloalquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de halógeno; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de flúor; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de cloro; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de bromo; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de yodo; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo ciano; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo alcoxi C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo haloalcoxi C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R4 es un grupo alquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R4 es un grupo haloalquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R4 es un grupo cicloalquilo C3-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos ciano; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo alquilo C1-C6 y R4 es un grupo alquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo alquilo C1-C6 y R4 es un grupo haloalquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo alquilo C1-C6 y R4 es un grupo cicloalquilo C3-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo alquilo C1-C6 y R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo alquilo C1-C6 y R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos ciano; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo haloalquilo C1-C6 y R4 es un grupo alquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (I), donde R3 es un grupo haloalquilo C1-C6 y R4 es un grupo haloalquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo haloalquilo C1-C6 y R4 es un grupo cicloalquilo C3-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde RJ es un grupo haloalquilo C1-C6 y R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo haloalquilo C1-C6 y R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos ciano; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo alcoxi C1-C6 y R4 es un grupo alquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo alcoxi C1-C6 y R4 es un grupo haloalquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo alcoxi C1-C6 y R4 es un grupo cicloalquilo C3-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo alcoxi C1-C6 y R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo alcoxi C1-C6 y R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos ciano; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo haloalcoxi C1-C6 y R4 es un grupo alquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo haloalcoxi C1-C6 y R4 es un grupo haloalquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo haloalcoxi C1-C6 y R4 es un grupo cicloalquilo C3-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo haloalcoxi C1-C6 y R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-C6;
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un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo haloalcoxi C1-C6 y R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos ciano; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de halógeno y R4 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-C6 o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos ciano; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de halógeno y R4 es un grupo alquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de halógeno y R4 es un grupo haloalquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de halógeno y R4 es un grupo cicloalquilo C3-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de halógeno y R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de halógeno y R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos ciano; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo flúor y R4 es un grupo alquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo flúor y R4 es un grupo haloalquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo flúor y R4 es un grupo cicloalquilo C3-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo flúor y R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un grupo flúor y R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos ciano; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de cloro y R4 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 y un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos ciano; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de cloro y R4 es un grupo alquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de cloro y R4 es un grupo haloalquilo C1-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1) donde R3 es un átomo de cloro y R4 es un grupo cicloalquilo C3-C6; un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de cloro y R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-C6; y un compuesto de bencilamida representado por la fórmula (1), donde R3 es un átomo de cloro y R4 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos ciano.
Más adelante, se explicarán los métodos para la producción del presente compuesto de bencilamida:
El presente compuesto de bencilamida se puede producir, por ejemplo, por medio de los siguientes Métodos de Producción 1 y 2.
Método de producción 1: El presente compuesto de bencilamida se puede producir haciendo reaccionar el
donde R3 y R4 se definen como antes y L representa un grupo hidroxilo o un átomo de cloro.
La reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente. Los ejemplos del disolvente que se va a utilizar en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, terc-butil metil éter, dimetiléter de etilenglicol y 1,4-dioxano; amiduros de ácido tales como N,N-dimetilformamida; nitrilos tales como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; ésteres tales como acetato de etilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido;
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sulfolano; hidrocarburos halogenados tales como 1,2-dicloroetano, cloroformo y clorobenceno; y mezclas de los mismos.
Cuando L es un átomo de cloro la reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base.
5 Los ejemplos de la base que se va a utilizar en la reacción incluyen hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio; carbonatos tales como carbonato de potasio; alcóxidos de metales alcalinos tales como terc-butóxido de potasio; y aminas orgánicas tales como trietilamina y piridina.
10 Cuando L es un grupo hidroxilo, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente condensante. Los ejemplos del agente condensante que se va a utilizar en la reacción incluyen diciclohexilcarbodiimida e hidrocloruro 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
En la reacción, la cantidad del compuesto (3) que se va a utilizar es por lo general de 1 a 10 moles con respecto a 1 15 mol del compuesto (2), y la cantidad de la base o del agente condensante que se va a utilizar es por lo general de 1 a 10 moles con respecto a 1 mol del compuesto (2).
La temperatura de reacción se encuentra por lo general en el intervalo de 0 a 100°C, y el tiempo de reacción se encuentra por lo general en un intervalo de 0,5 a 24 horas.
20 Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se puede elaborar, por ejemplo, mediante extracción con un disolvente orgánico, secado y concentración, para aislar el presente compuesto de bencilamida.
El presente compuesto de bencilamida aislado se puede purificar adicionalmente, por ejemplo, mediante 25 cromatografía, recristalización o similares.
Método de producción 2:
El presente compuesto de bencilamida se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (2) con el compuesto
donde, R3 y R4 se definen como antes.
35 La reacción se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente. Los ejemplos del disolvente que se va a utilizar en la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, terc-butilo metil éter, dimetiléter de etilenglicol y 1,4-dioxano; amiduros de ácido tales como N,N-dimetilformamida; nitrilos tales como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; ésteres tales como acetato de etilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; sulfolano; hidrocarburos halogenados tales como 1,2-dicloroetano, cloroformo y clorobenceno; y mezclas de los
40 mismos.
La reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base.
Los ejemplos del base que se va a utilizar en la reacción incluyen hidruros de metales alcalinos tales como hidruro
45 de sodio; carbonatos tales como carbonato de potasio; alcóxidos de metales alcalinos tales como terc-butóxido de potasio; y bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, 4-(dimetilamino)piridina e imidazol.
En la reacción anterior, la cantidad del compuesto (21) que se va a utilizar es por lo general de 1 a 10 moles con respecto a 1 mol del compuesto (2), y si fuera apropiado, se puede utilizar como disolvente. Si se necesitara la base
50 anterior, la cantidad de la base que se va a utilizar es por lo general de 1 a 10 moles con respecto a 1 mol del compuesto (2).
La temperatura de reacción se encuentra por lo general en el intervalo de 0 a 100ºC, y el tiempo de reacción se encuentra por lo general en el intervalo de 0,5 a 24 horas.
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Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se puede elaborar, por ejemplo, mediante extracción con un disolvente orgánico, secado y concentración, para aislar el presente compuesto de bencilamida. El presente compuesto de bencilamida aislado se puede purificar adicionalmente, por ejemplo, mediante cromatografía, recristalización o similares.
El compuesto (2) se puede producir, por ejemplo, mediante un método descrito en la Publicación de Patente Internacional Núm. WO 2010/032437.
Los ejemplos de los ectoparásitos animales que se van a controlar por medio del agente de control de la presente invención incluyen los siguientes:
Pulgas (Aphaniptera): Pulex spp. tales como la pulga de seres humanos (Pulex irritans); Ctenocephalides spp. tales como la pulga del gato (Ctenocephalides felis) y la pulga del perro (Ctenocephalides canis); Xenopsylla spp, tales como la pulga de la rata oriental (Xenopsylla cheopis); Tunga spp. tales como la pulga chigoe (Tunga penetrans); Echidnophaga spp. tales como la pulga de la gallina (Echidnophaga gallinacea); Nosopsyllus spp. tales como la pulga del ratón Europeo (Nosopsyllus fasciatus); y similares.
Piojos (Anoplura): Pediculus spp. tales como el piojo de la cabeza (Pediculus humanus capitis); Phtirus spp. tales como las ladillas (Pthirus pubis); Haematopinus spp. tales como el piojo del ganado vacuno (Haematopinus eurysternus) y el piojo de los cerdos (Haematopinus suis); Damalinia spp. tales como el piojo de las ovejas (Damalinia ovis) y Damalinia bovis; Linognathus spp. tales como el piojo de nariz larga del ganado vacuno (Linognathus vituli) y el piojo de las pezuñas de las ovejas (Linognathus ovillus); Solenopotes spp. tales como el piojo azul de cabeza corta (Solenopotes capillatus); y similares.
Malófagos: Menopon spp. tales como el piojo del raquis de la pluma (Menopon gallinae); Trimenopon spp.; Trinoton spp.; Trichodectes spp. tales como el piojo mordedor del perro (Trichodectes canis); Felicola spp. tales como el piojo del gato (Felicola subrostratus); Bovicola spp. tales como el piojo mordedor del ganado vacuno (Bovicola bovis); Menacanthus spp. tales como el piojo mordedor del cuerpo de la gallina (Menacanthus stramineus); Werneckiella spp.; y Lepikentron spp.; y similares.
Hemiptera: Cimix spp. tales como la chinche de las camas (Cimex lectularius) y la chinche de las camas tropical (Cimex hemipterus); Reduvius spp. tales como Reduvius senilis; Arilus spp. tales como Arilus critatus; Rhodnius spp. tales como Rhodnius prolixus; Triatoma spp. tales como la chinche triatomina (Triatoma rubrofasciata); Panstrongylus ssp.; y similares.
Garrapatas (Acarina): Amblyomma spp. tales como la garrapata estrella solitaria (Amblyomma americanum) y Amblyomma maculatum; Boophilus spp. tales como la garrapata del ganado vacuno (Boophilus microplus) y Boophilus annulatus; Dermacentor spp. tales como la garrapata Americana del perro (Dermacentor variabilis), Dermacentor taiwanicus y Dermacentor andersoni; Haemaphysalis spp. tales como la garrapata del matorral (Haemaphysalis longicornis), Haemaphysalis flava y Haemaphysalis campanulata; Ixodes spp. tales como Ixodes ovatus, la garrapata de la taiga (Ixodes persulcatus), la garrapata de patas negras (Ixodes scapularis), la garrapata de patas negras occidental (Ixodes pacificus) e Ixodes holocyclus; Rhipicephalus spp. tales como la garrapata café del perro (Rhipicephalus sanguineus) y Rhipicephalus appendiculatus; Argas spp. tales como la garrapata de las aves de corral (Argas persicus); Ornithodorus spp. tales como Ornithodorus hermsi y Ornithodorus turicata; ácaros psoróptidos tales como el arador de la sarna ovina (Psoroptes ovis) y el arador de la sarna del caballo (Psoroptes equi); Knemidocoptes spp. tales como Knemidocoptes mutans; Notoedres spp. tales como el ácaro de la dermatitis contagiosa del gato (Notoedres cati) y el ácaro de la sarna auricular de la rata (Notoedres muris); Sarcoptes spp. tales como el ácaro de la sarna (Sarcoptes scabiei); Otodectes spp, tales como el ácaro de la sarna de la oreja (Otodectes cynotis); Listrophorus tales como el ácaro del pelaje del conejo (Listrophorus gibbus); Chorioptes spp.; Hypodectes spp.; Pterolichus spp.; Cytodites spp.; Laminosioptes spp.; Dermanyssus spp. tales como el ácaro rojo de la gallina (Dermanyssus gallinae); Ornithonyssus spp. tales como el ácaro de las aves de corral septentrionales (Ornithonyssus sylviarum) y el ácaro tropical de los ratones (Ornithonyssus bacoti); Varroa spp. tales como el ácaro de las abejas (Varroa Jacobsoni); Cheyletiella spp. tales como el ácaro del pelaje del perro (Cheyletiella yasguri) y el ácaro del pelaje del gato (Cheyletiella blakei); Ornithocheyletia spp.; Demodex spp. tales como el ácaro de la sarna folicular del perro (Demodex canis) y el ácaro de la sarna folicular del gato (Demodex cati); Myobia spp.; Psorergates spp.; Trombicula spp. tales como los ácaros trombicúlidos (Trombicula akamushi), Trombicula paluda y Trombicula scutellaris.
Entre estos ectoparásitos animales, se ilustran concretamente las pulgas, los piojos y las garrapatas.
Los animales diana a los que se aplica el agente de control de la presente invención son generalmente aquellos que son anfitriones de los ectoparásitos animales anteriores e incluyen, por ejemplo, animales homeotérmicos y animales heterotérmicos que son criados como ganado o mascotas. Los ejemplos del los animales homeotérmicos incluyen mamíferos tales como la vaca, el búfalo de agua, la oveja, la cabra, el cerdo, el camello, el ciervo, el gamo, el reno,
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el caballo, el burro, el perro, el gato, el conejo, el hurón, el ratón, la rata, el hámster, la ardilla, y el mono; animales de peletería tales como el visón, la chinchilla, y el mapache; y aves tales como la gallina, el ganso, el pavo, el pato, la paloma, el loro, y la codorniz. Los ejemplos de los animales heterotérmicos incluyen reptiles tales como la tortuga terrestre, la tortuga marina, Trachemys scripta, la tortuga de Reeve, el lagarto, la iguana, el camaleón, el gecko, la serpiente pitón, las culebras, y la serpiente cobra; y peces tales como peces de agua dulce y peces de agua salada,
p. ej., la trucha, la carpa, y la anguila. Se prefieren los animales homeotérmicos, y son más preferidos los mamíferos tales como el perro, el gato, la vaca, el caballo, el cerdo, la oveja, y la cabra.
En el agente de control de la presente invención, el presente compuesto de bencilamida se puede utilizar solo, pero por lo general se formula con portadores inertes tales como portadores sólidos y portadores líquidos, y opcionalmente otros aditivos de formulación tales como tensioactivos y similares. El agente de control de la presente invención es usualmente una formulación obtenida mezclando el presente compuesto de bencilamida con portadores inertes tales como portadores sólidos y portadores líquidos, y opcionalmente añadiendo a los mismos tensioactivos u otros aditivos de formulación. Los ejemplos de la formulación incluyen formulaciones líquidas tales como concentrados emulsionables, formulaciones oleosas, formulaciones líquidas oleosas, formulaciones líquidas acuosas, soluciones, champús, y formulaciones en suspensión; espolvoreables; gránulos; formulaciones en pasta; cremas; pomadas; formulaciones microencapsuladas; formulaciones en espuma; formulaciones en aerosol; formulaciones en gas dióxido de carbono; comprimidos; comprimidos masticables; formulaciones en bolo; formulaciones en cápsulas; premezclas para piensos; jarabes; formulaciones en láminas, formulaciones de tipo película; formulaciones de resina; formulaciones inyectables; formulaciones en implantes; y formulaciones en supositorios. La formulación adecuada se elige cuando se emplea la presente invención.
El agente de control de la presente invención contiene generalmente el presente compuesto de bencilamida en una cantidad de 0,001 a 99,9% en peso de la composición completa.
Los ejemplos de los portadores sólidos que se van a utilizar en la formulación incluyen minerales naturales o sintéticos tales como arcilla, caolín, talco, bentonita, sericita, cuarzo, azufre, carbón activado, carbonato de calcio, tierra de diatomeas, piedra pómez, calcita, sepiolita, mica blanca, sílice, alúmina, vermiculita, y perlita; gránulos pequeños como serrín, mazorca de maíz, cáscara de coco, y tallo de tabaco; gelatina; vaselina; metilcelulosa; lanolina; manteca de cerdo; manteca de cacao; y similares.
Los ejemplos de los portadores líquidos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, butanol, y hexanol; alcoholes polihidroxidados tales como etilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, 1,3-butilenglicol, glicerina, y polietilenglicol; éteres tales como éter dietílico, dimetiléter de etilenglicol, monometiléter de etilenglicol, monometiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol, monometiléter de propilenglicol, monometiléter de dipropilenglicol, tetrahidrofurano, y dioxano; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo, y carbonato de propileno; ésteres de ácidos grasos tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, y miristato de isopropilo; cetonas tales como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, y ciclohexanona; hidrocarburos aromáticos o alifáticos tales como xileno, tolueno, alquilnaftaleno, fenilxililetano, queroseno, gasóleo, hexano, ciclohexano, y parafina líquida; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; amiduros de ácido tales como N,Ndimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; N-metil-2-pirrolidona, γ-butirolactona; aceites vegetales tales como aceite de soja, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino, y aceite de palma; aceites esenciales de plantas tales como aceite de naranja, aceite de hisopo, y aceite de limón; aceites de silicona tales como aceite de dimetilsilicona, aceite de dimetilsilicona de alto peso molecular, aceite de silicona cíclico, aceite de silicona modificado con poliéter, aceite de silicona modificado con amino, y aceite de metilfenilsilicona; agua y similares.
Los ejemplos de los tensioactivos incluyen tensioactivos no iónicos, tensioactivos anfotéricos, tensioactivos aniónicos, y tensioactivos catiónicos, específicamente los siguientes:
Tensioactivos no iónicos: ésteres de ácidos grasos y sorbitán tales como estearato de sorbitán, y oleato de sorbitán; ésteres de ácidos grasos y glicerina tales como estearato de glicerilo, isoestearato de glicerilo, oleato de glicerilo, estearato de poliglicerilo, isostearato de poliglicerilo, y oleato de poliglicerilo; polioxietilenalquiléteres tales como polioxietilen lauril éter, polioxietilen cetil éter, polioxietilen estearil éter, polioxietilen oleil éter, y polioxietilen estiril fenil éter; ésteres de ácidos grasos y polioxietilen sorbitán tales como ésteres de ácidos grasos de aceite de coco de polioxietilen sorbitán, oleato de polioxietilen sorbitán, y estearato de polioxietilen sorbitán; ésteres de ácidos grasos polioxietilen sorbitol tales como tetraoleato de polioxietilen sorbitol; aceite de ricino curado con polioxietileno, alquilfenol poliglicol éter; y similares.
Tensioactivos anfolíticos: betaíanas tales como laurilbetaína y estearilbetaína; derivados de imidazolina tales como N-lauril-p-iminodipropionato de disodio; lecitinas; y similares.
Tensioactivos aniónicos: alquilsulfatos tales como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de trietanolamina; polioxietilen alquil éter sulfatos tales como lauril polioxietilen éter sulfato de sodio y polioxietilen lauril éter sulfato de
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trietanolamina; alquilbencenosulfonatos tales como dodecilbencenosulfonato de sodio; polioxietilen alquil éter fosfatos tales como dipolioxietilen lauril éter fosfato de sodio y dipolioxietilen oleil éter fosfato de sodio.
Tensioactivos catiónicos: sales de alquilamonio tales como cloruro de cetiltrimetilamonio, y cloruro de distearil dimetil amonio.
Otros aditivos de formulación incluyen, por ejemplo, agentes dispersantes, antioxidantes, agentes colorantes, estabilizadores de luz, adhesivos, y similares.
Los ejemplos de los agentes dispersantes incluyen lignosulfonato y metilcelulosa.
Los ejemplos de los antioxidantes incluyen BHT y BHA.
Los ejemplos de los agentes colorantes incluyen colorantes alimentarios de alquitrán tales como Rojo No. 2 (Amaranto), Rojo No. 3 (Ertrosina), Amarillo No. 4 (Tartrazina), Verde No. 3 (Verde Rápido FCF), y Azul No. 1 (Azul Brillante FCF); óxido de hierro, óxido de titanio, azul Prusia, colorantes de alisarina, colorantes azoicos, y colorantes de ftalocianina.
Los ejemplos de los estabilizadores de luz incluyen compuestos de benzofenona, compuestos benzoato, y compuestos de benzotriazol.
Los ejemplos de los adhesivos incluyen bentonita, ácido silícico coloidal, derivados de celulosa, derivados de almidón, poliacrilatos, polímeros naturales, sales de ácido algínico, y gelatina.
Los ejemplos de los aglutinantes en los comprimidos y los comprimidos masticables incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa; derivados de proteínas tales como zeína y gelatina; polímeros sintéticos tales como poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona; almidón, y celulosas.
Además, los comprimidos y los comprimidos masticables pueden contener cargas tales como almidón, celulosa microcristalina, azúcar, y lactosa; lubricantes tales como estearato de magnesio y talco; disgregantes tales como almidón, celulosa, y carbonatos.
Los comprimidos se pueden producir, por ejemplo, mezclando el presente compuesto de bencilamida, aglutinantes y similares, y comprimiendo la mezcla resultante hasta un tamaño adecuado. Los comprimidos se pueden revestir, si se desea. Los ejemplos del agente de recubrimiento que se va a utilizar para revestir comprimidos incluyen aquellos que contienen celulosa con ácido acético-ácido ftálico, ftalato de dietilo, etanol, y diclorometano; aquellos que contienen hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, agua, y dióxido de titanio; agentes de recubrimiento de película entérica tales como dietilaminoacetato de polivinilacetal; y otros materiales formadores de película tales como agentes colorantes alimentarios, y disolventes acuosos o no acuosos que contienen hidroxipropil metilcelulosa. Los agentes de recubrimiento peliculares pueden contener plastificantes o agentes colorantes.
Los ejemplos de los propelentes para la formulación de espuma, la formulación en aerosol, o la formulación de gas dióxido de carbono incluyen gases de propano, gas butano, gases de Freón, gases de petróleo licuado, éter dimetílico, y gases dióxido de carbono.
Los ejemplos de las bases para la formulación de resina incluyen polímeros de cloruro de vinilo, copolímeros de etileno, poliuretanos, polietilenos, polipropilenos, y teraftalato de polietileno. Las bases contienen opcionalmente ésteres de ácido ftálico tales como ftalato de dimetilo y ftalato de dioctilo; y plastificantes tales como ésteres de ácido adípico y ácido esteárico. La formulación de resina se puede producir amasando el presente compuesto de bencilamida en la base con una máquina de amasado corriente, y formando después la mezcla mediante moldeo por inyección, moldeo por extrusión, moldeo por prensa, o similares. Si fuera necesario, los productos moldeados se pueden procesar adicionalmente mediante conformado, corte, o similares para obtener marcas auriculares para animales y similares.
Los ejemplos de las cápsulas para la formulación en cápsula incluyen capsulas de gelatina y cápsulas de hidroxipropil metilcelulosa.
Los ejemplos de las bases para los supositorios incluyen manteca de cacao, manteca de laurina, polietilenglicol, glicerogelatina, estearato de sodio, Witepsol, y sus mezclas.
El agente de control de la presente invención se puede utilizar en una mezcla o combinación con otros insecticidas conocidos comúnmente, agentes para eliminar ácaros parásitos animales, o agentes para eliminar endoparásitos. Además, el agente de control de la presente invención se puede utilizar también en una mezcla o combinación con repelentes.
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El método para controlar ectoparásitos animales de acuerdo con la presente invención (referido más adelante como el método de control de la presente invención) comprende la aplicación de una cantidad eficaz del presente compuesto de bencilamida a un animal.
De acuerdo con el método de control de la presente invención, el presente compuesto de bencilamida puede actuar terapéuticamente, de manera supresora, profilácticamente o de manera protectora sobre ectoparásitos animales. Por medio del método de control de la presente invención, los ectoparásitos animales se pueden suprimir sistémicamente o no sistémicamente. El método de control de la presente invención se puede aplicar a ectoparásitos animales en todas o en cualquiera de las etapas de desarrollo.
En el método de control de la presente invención, el presente compuesto de bencilamida se puede administrar oralmente o parenteralmente a un animal anfitrión. Los ejemplos del método de administración oral incluyen la administración del presente compuesto de bencilamida en forma de una formulación oral a un animal. Los ejemplos del método de administración parenteral incluyen la aplicación del presente compuesto de bencilamida en forma de una preparación externa para la piel, formulación inyectable, supositorio, formulación implantada, o formulación de resina en una forma adecuada tal como un collar o marca auricular a un animal.
(1)
Administración oral:
En el método de control de la presente invención, el presente compuesto de bencilamida se puede administrar oralmente a un animal en forma de, por ejemplo, formulaciones líquidas tales como un concentrado emulsionable, soluciones oleosas, una formulación líquida oleosa, una formulación líquida acuosa, una solución, una formulación en suspensión; un gel; espolvoreables; gránulos; una formulación en pasta; comprimidos; comprimidos masticables; una formulación en bolo; una formulación en cápsula; una premezcla para piensos; o un jarabe.
(2)
Administración parenteral:
(a)
Aplicación externa a la piel:
En el método de control de la presente invención, el presente compuesto de bencilamida se puede aplicar externamente a la piel de un animal, por ejemplo, en forma de formulaciones líquidas tales como un concentrado emulsionable, una solución oleosa, una formulación líquida oleosa, una formulación líquida acuosa, una solución, un champú, o una formulación en suspensión; espolvoreables; una crema; una pomada; una formulación en aerosol, o una formulación en lámina, mediante aplicación por medio de unción puntual, mediante aplicación por medio de unción continua, inmersión, pulverización, recubrimiento, baño, lavado, frotado, dispersión, o similares. Los métodos de aplicación preferidos son aplicación por medio de unción puntual y aplicación por medio de unción continua.
La aplicación por medio de unción puntual generalmente la aplicación por goteo o recubrimiento de una formulación líquida sobre de piel desde la cabeza a la cola de un animal anfitrión.
La aplicación por medio de unción continua generalmente significa la aplicación mediante el vertido de una formulación líquida a lo largo de la línea dorsal de un animal anfitrión.
En este caso, el presente compuesto de bencilamida se puede formular en una formulación líquida mediante el uso de los portadores líquidos anteriores.
(b)
Aplicación mediante inyección:
En el método control de la presente invención, el presente compuesto de bencilamida en forma de formulación inyectable se puede aplicar a un animal mediante inyección intraruminal, inyección intramuscular, inyección intravenosa, o inyección subcutánea.
(c)
Otras aplicaciones:
En el método de control de la presente invención, el presente compuesto de bencilamida se puede aplicar a un animal en forma de un supositorio, una formulación implantada, o una formulación de resina en una forma adecuada tal como un collar o una marca auricular.
La cantidad del presente compuesto de bencilamida que se va a aplicar a un animal puede variar dependiendo del tipo de animal diana o del animal ectoparásito que se vaya a controlar, pero es por lo general de 1 a 5000 mg/kg de peso corporal vivo del animal. Cuando el presente compuesto de bencilamida se administra oralmente o se aplica mediante inyección, la cantidad es preferiblemente de 1 a 100 mg/kg. Cuando el presente compuesto de bencilamida se aplica externamente a la piel, la cantidad es preferiblemente de 1 a 100 mg/kg. En la administración oral, la cantidad es más preferiblemente de 1 a 50 mg/kg, y muy preferiblemente de 5 a 50 mg/kg. En la aplicación
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externa a la piel, la cantidad es más preferiblemente de 1 mg/kg a 100 mg/kg, y muy preferiblemente de 5 a 50 mg/kg.
Los ejemplos del presente compuesto de bencilamida incluyen específicamente los siguientes;
10 Tabla 1
El presente compuesto de bencilamida
R3a R4a
(1)
hidrógeno etilo
(2)
hidrógeno metilo
(3)
flúor propilo
(4)
flúor 1-metiletilo
(5)
flúor ciclopropilo
(6)
flúor 1,1-dimetiletilo
(7)
flúor ciclopropilmetilo
(8)
flúor trifluorometilo
(9)
flúor 2,2,,2-trifluoroetilo
(10)
flúor 2-metoxipropilo
(11)
flúor 2-cianoetilo
(12)
cloro etilo
(13)
cloro ciclopropilo
(14)
cloro 2-metoxipropilo
(15)
cloro 2-cianoetilo
(16)
bromo etilo
(17)
bromo ciclopropilo
(18)
bromo 2-metoxipropilo
(19)
bromo 2-cianoetilo
(20)
yodo etilo
(21)
metilo etilo
(22)
ciano etilo
(23)
trifluorometilo etilo
(24)
trifluorometilo 2-metoxipropilo
(25)
trifluorometilo 2-metoxipropilo
(26)
metoxi etilo
(27)
hidrógeno 2,2,2-trifluoroetilo
(28)
cloro metilo
(29)
cloro 3,3,3-trifluoropropilo
(30)
cloro metoximetilo
(31)
cloro 1-metiletilo
(32)
cloro propilo
(33)
cloro 2-metilpropilo
(34)
cloro cianometilo
(35)
cloro 3-bromopropilo
(36)
cloro trifluorometilo
(37)
cloro ciclobutilo
(38)
cloro ciclopentilo
(39)
flúor metilo
Ejemplos
Más adelante, la presente invención se explicará en detalle con referencia a los Ejemplos de Producción de 15 Referencia del presente compuesto de bencilamida, los Ejemplos Formulación de los agentes de control de la
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presente invención y los Ejemplos de Ensayo, pero no se debe interpretar que la presente invención está limitada a estos ejemplos.
En primer lugar, se describen a continuación los Ejemplos de Producción de los Ejemplos del presente compuesto de bencilamida.
Ejemplo de Producción de Referencia 1
En 2 mL de tetrahidrofurano, se disolvieron 200 mg de 2-cloro-5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5díhidroisoxazol-3-il]bencilamina y 58 mg de trietilamina, y a esto se le añadieron gota a gota 60 mg de cloruro de ciclopropanocarbonilo enfriando con hielo, a continuación la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 222 mg de amiduro de ácido N-{2-cloro-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]bencil}ciclopropanocarboxílico (más adelante, referido como el presente compuesto de bencilamida (13)).
Ejemplo de Producción de Referencia 2
En 2 mL de tetrahidrofurano, se disolvieron 200 mg de 2-cloro-5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5dihidroisoxazol-3-il]bencilamina y 58 mg de trietilamina, y a esto se le añadieron gota a gota 45 mg de cloruro de acetilo enfriando con hielo, a continuación la mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 207 mg de N-{2-cloro-[5-(3,5diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]bencil}acetamida (más adelante, referida como el presente compuesto de bencilamida (28)).
El presente compuesto de bencilamida (28)
d), 4,07 (1H, d), 3,68 (1H, d), 2,04 (3H, s)
Ejemplo de Producción de Referencia 3
En 2 mL de tetrahidrofurano, se disolvieron 200 mg de 2-cloro-5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5dihidroisoxazol-3-il]bencilamina y 58 mg de trietilamina, y a esto se le añadieron gota a gota 91 mg de cloruro de 4,4,4-trifluorobutirilo enfriando con hielo, a continuación la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 207 mg de N-{2-cloro-[5-(3,5diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]bencil}-4,4,4-trifluorobutanamida (más adelante, referida como el presente compuesto de bencilamida (29)).
El presente compuesto de bencilamida (29) d), 3,67 (1H, d), 2,58 -2,45 (4H, m).
5 Ejemplo de Producción de Referencia 4
En 2 mL de tetrahidrofurano, se disolvieron 212 mg de 2-cloro-5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5dihidroisoxazol-3-il]bencilamina y 61 mg de trietilamina, y a esto se le añadieron gota a gota 65 mg de cloruro de metoxiacetilo enfriando con hielo, a continuación la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. A la
10 mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 223 mg de N-{2-cloro-[5-(3,5diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]bencil}metoxiacetamida (más adelante, referida como el presente compuesto de bencilamida (30)).
15 El presente compuesto de bencilamida (30)
d), 4,07 (1H, d), 3,95 (2H, s), 3,69 (1H, d), 3,43 (3H, s).
20 Ejemplo de Producción de Referencia 5
En 3 mL de tetrahidrofurano, se disolvieron 250 mg de 2-cloro-5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5dihidroisoxazol-3-il]bencilamina y a esto se le añadieron gota a gota 105 mg de trietilamina, y 111 mg de cloruro de 25 isobutirilo enfriando con hielo, a continuación la mezcla se agitó durante 0,5 horas enfriando con hielo. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 151 mg de N-{2-cloro-[5-(3,5diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]bencil}isobutiramida (más adelante, referida como el presente
30 compuesto de bencilamida (31)).
Ejemplo de Producción de Referencia 6
En 3 mL de tetrahidrofurano, se disolvieron 250 mg de 2-cloro-5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5
40 dihidroisoxazol-3-il]bencilamina y 105 mg de trietilamina, y a esto se le añadieron gota a gota 111 mg de cloruro de propionilo enfriando con hielo, a continuación la mezcla se agitó durante 0,5 horas enfriando con hielo. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 249 mg de N-(2-cloro-[5-(3,5-
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díclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]bencil}propionamida (más adelante, referida como el presente compuesto de bencilamida (32)).
Ejemplo de Producción de Referencia 7
10 En 3 mL de tetrahidrofurano, se disolvieron 250 mg de 2-cloro-5-[5-(3,5-diclorofeniI)-5-trifluorometil-4,5dihidroisoxazol-3-iI]bencilamina y 105 mg de trietilamina, y a esto se le añadieron gota a gota 126 mg de cloruro de isovalerilo enfriando con hielo, a continuación la mezcla se agitó durante 0,5 horas enfriando con hielo. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de
15 etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 235 mg de N-{2-cloro-[5-(3,5diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]bencil}isovaleramida (más adelante, referida como el presente compuesto de bencilamida (33)).
20 El presente compuesto de bencilamida (33)
RMN H1 (CDCl3) δ: 7,61 -7,60 (2H, m), 1,50 -7,48 (2H, m), 7,43 -7,41 (2H, m), 5,95 -5,92 (1H, m ancho), 4,53 (2H, 25 d), 4,05 (1H, dd), 3,63 (1H, d), 2,13 -2,06 (3H, m), 0,95 (6H, d).
Ejemplo de Producción de Referencia 8
En 3 mL de tetrahidrofurano, se disolvieron 250 mg de 2-cloro-5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5
30 dihidroisoxazol-3-il]bencilamina y 105 mg de trietilamina. A continuación, se añadieron gota a gota 89 mg de ácido cianoacético y 199 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de
35 gel de sílice para obtener 235 mg de N-{2-cloro-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3il]bencil}cianoacetamida (más adelante, referida como el presente compuesto de bencilamida (34)).
El presente compuesto de bencilamida (34)
40 RMN H1 (CDCl3) δ: 7,65 (1H, d), 7,60 (1H, dd), 7,49 (2H, s), 7,45 (1H, d), 7,42 (1H, t), 6,76 -6,73 (1H, m ancho), 4,58 (2H, d), 4,07 (1H, d), 3,70 (1H, d), 3,43 (2H, s).
Ejemplo de Producción de Referencia 9
ES 2 392 709 Al
En 2 mL de tetrahidrofurano, se disolvieron 250 mg de 2-cloro-5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5dihidroisoxazol-3-il]bencilamina y 90 mg de trietilamina, y se añadieron gota a gota 189 mg de anhídrido trifluoroacético enfriando con hielo, a continuación la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con
5 acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 280 mg de N-{2-cloro-[5-(3,5díclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]bencil}trifluoroacetamida (más adelante, referida como el presente compuesto de bencilamida (36)).
10 El presente compuesto de bencilamida (36)
RMN H1 (CDCl3) δ: 7,66 -7,64 (2H, m), 7,50 -7,43 (4H, m), 6,80 (1H, s ancho), 4,64 (2H, d), 4,06 (1H, d), 3,68 (1H, d). 15 Ejemplo de Producción de Referencia 10
En 2 mL de tetrahidrofurano, se disolvieron 254 mg de 2-cloro-5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5dihidroisoxazol-3-il]bencilamina y 91 mg de trietilamina, y a esto se le añadieron gota a gota 109 mg de cloruro de 20 ciclobutanocarbonilo enfriando con hielo, a continuación la mezcla se agitó durante 0,5 horas enfriando con hielo. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 285 mg de N-{2-cloro-[5-(3,5diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]bencil}ciclobutanocarboxamida (más adelante, referida como el
25 presente compuesto de bencilamida (37)).
El presente compuesto de bencilamida (37)
30 RMN H1 (CDCl3) δ: 7,62 (1H, s), 7,59 (1H, dd), 7,50 (2H, s), 7,43 -7,41 (2H, m), 5,87 -5,85 (1H, m ancho), 4,52 (2H, d), 4,06 (1H, d), 3,69 (1H, d), 3,08 -3,00 (1H, m), 2,28 -2,19 (4H, m), 1,96 -1,91 (2H, m).
Ejemplo de Producción de Referencia 11
35 En 2 mL de tetrahidrofurano, se disolvieron 254 mg de 2-cloro-5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5dihidroisoxazol-3-il]bencilamina y 91 mg de trietilamina, y a esto se le añadieron gota a gota 119 mg de cloruro de ciclopentanocarbonilo enfriando con hielo, a continuación la mezcla se agitó durante 0,5 hora enfriando con hielo. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El
40 residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 261 mg de N-{2-cloro-[5-(3,5diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]bencil}ciclopentanocarboxamida (más adelante, referido como el presente compuesto de bencilamida (38)).
El presente compuesto de bencilamida (38)
45 RMN H1 (CDCl3) δ: 7,61 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 7,49 (2H, d), 7,42 -7,41 (2H, m), 6,02 -6,00 (1H, m ancho), 4,52 (2H, d), 4,06 (1H, d), 3,68 (1H, d), 2,58 -2,54 (1H, m), 1,86 -1,64 (8H, m) .
ES 2 392 709 Al
A continuación, se describirán los Ejemplos de Formulación del agente de control de la presente invención:
Ejemplo de Formulación 1: Comprimidos Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (100 mg), lactosa (68,75 mg), un almidón de maíz (237,5 mg), una celulosa microcristalina (43,75 mg), una polivinilpirrolidona (18,75 mg), una sal de sodio de carboxilmetilalmidón (28,75 mg), y estearato de magnesio (2,5 mg) se mezclan, y la mezcla resultante se comprime en comprimidos del tamaño adecuado.
Ejemplo de Formulación 2: Comprimidos
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (25 mg), D-manitol (73 mg), un almidón de maíz (30 mg), una hidroxipropilcelulosa poco sustituida (7 mg), una solución acuosa de al 5% de hidroxipropilcelulosa (cantidad apropiada), y estearato de magnesio (cantidad apropiada) se mezclan, y la mezcla resultante se comprime en comprimidos del tamaño adecuado.
Ejemplo de Formulación 3: Comprimidos
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (400 mg), un almidón de maíz (50 mg}, una croscarmelosa sódica (25 mg), lactosa (120 mg), y estearato de magnesio (5 mg) se mezclan, y la mezcla resultante se comprime en comprimidos del tamaño adecuado.
Ejemplo de Formulación 4: Comprimidos
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (60 mg), una celulosa microcristalina (45 mg), una polivinilpirrolidona (4 mg), una sal de sodio de carboximetilalmidón (4,5 mg), estearato de magnesio (0,5 mg), y a talco (1 mg) se mezclan, y la mezcla resultante se comprime en comprimidos del tamaño adecuado.
Ejemplo de Formulación 5: Comprimidos
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (10 mg), un almidón (15 mg), lactosa (127 mg), una sal de calcio de carboximetilcelulosa (15 mg), estearato de magnesio (1 mg), y un talco (2 mg) se mezclan, y la mezcla resultante se comprime en comprimidos del tamaño adecuado.
Ejemplo de Formulación 6: Comprimidos
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (100 mg), una dextrina (600 mg), un almidón de patata (200 mg), un polvo de pienso (60 mg), un aceite de sésamo (20 mg), y agua (20 mg) se mezclan, y la mezcla resultante se comprime en comprimidos del tamaño adecuado.
Ejemplo de Formulación 7: Comprimidos
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (100 mg), lactosa (33 mg), un almidón de maíz (16 mg), una sal de calcio de carboximetilcelulosa (12 mg), una metilcelulosa (6 mg), y estearato de magnesio (2 mg) se mezclan, y la mezcla resultante se comprime en comprimidos de un tamaño adecuado.
Ejemplo de Formulación 8: Comprimidos
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (10 mg), Fine Particles for Direct Compressing Núm. 209 (fabricado por Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) (46,6 mg), aluminometasilicato de magnesio (20%), un almidón de maíz (30%), lactosa (50%), una celulosa cristalina (24 mg), una sal de calcio de carboximetilcelulosa (4 mg), y estearato de magnesio (0,4 mg) se mezclan, y la mezcla resultante se comprime en comprimidos del tamaño adecuado.
Ejemplo de Formulación 9: Comprimidos
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (250 mg), estearato de magnesio (4,5 mg), un almidón de maíz (22,5 mg), una sal de sodio de glicolato de almidón (9 mg), laurilsulfato de sodio (4,5 mg), y una celulosa microcristalina (159,5 mg) se mezclan, y la mezcla se comprime en comprimidos del tamaño adecuado.
Ejemplo de Formulación 10: Comprimidos
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (250 mg), lactosa (101,5 mg), un almidón de harina de trigo (6,5 mg), polietilenglicol 6000 (5 mg), un talco (5 mg), estearato de magnesio (2 mg), y agua desionizada (cantidad apropiada) se mezclan, y la mezcla se comprime en comprimidos del tamaño adecuado.
ES 2 392 709 Al
Ejemplo de Formulación 11: Comprimidos
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (200 mg), lactosa (200 mg), un almidón de patata (266,5 mg), ácido esteárico (10 mg), un talco (217 mg), estearato de magnesio (2,5 mg), una sílice coloidal (32 mg), y etanol (cantidad apropiada) se mezclan, y la mezcla se comprime en comprimidos del tamaño adecuado.
Ejemplo de Formulación 12: Comprimidos
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (50 mg), estearato de magnesio (7,5 mg), y una celulosa microcristalina (17,5 mg) se mezclan, y la mezcla se comprime en comprimidos del tamaño adecuado.
Ejemplo de Formulación 13: Comprimidos
Cada uno de los comprimidos obtenidos por medio de los Ejemplos de Formulación 1 a 12 se reviste con un agente de revestimiento que contiene una mezcla de celulosa con ácido acético-ácido ftálico al 20%, ftalato de dietilo al 3%, etanol, y diclorometano en un volumen igual para obtener los comprimidos revestidos.
Ejemplo de Formulación 14: Comprimidos
Cada uno de los comprimidos obtenidos mediante los Ejemplos de Formulación 1 a 12 se reviste con un agente de revestimiento obtenido disolviendo hidroxipropilcelulosa 2910 (10,8 g) y polietilenglicol 6000 (2,1 g) en agua purificada (172,5 g) y dispersando allí dióxido de titanio (2,1 g) para obtener los comprimidos revestidos.
Ejemplo de Formulación 15: Formulación de cápsula
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (25 mg), lactosa (60 mg), un almidón de maíz (25 mg), una sal de calcio de carmelosa (6 mg), e hidroxipropilmetilcelulosa al 5% (cantidad apropiada) se mezclan, y la mezcla resultante se carga en cápsulas con cuerpo de gelatina dura o cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una formulación en cápsula.
Ejemplo de Formulación 16: Formulación de cápsula
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (200 mg), lactosa (148 mg), y estearato de magnesio (2 mg) se mezclan, y la mezcla resultante se carga en cápsulas con cuerpo de gelatina dura o cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una formulación en cápsula.
Ejemplo de Formulación 17: Formulación de cápsula
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (250 mg), un almidón seco (200 mg), y estearato de magnesio (10 mg) se mezclan, y la mezcla resultante se carga en cápsulas con cuerpo de gelatina dura o cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una formulación en cápsula.
Ejemplo de Formulación 18: Formulación de cápsula
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (250 mg), una celulosa microcristalina (400 mg), un dióxido de silicio ahumado (10 mg), y ácido esteárico (5 mg) se mezclan, y la mezcla resultante se carga en cápsulas con cuerpo de gelatina dura o cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una formulación en cápsula.
Ejemplo de Formulación 19: Formulación de cápsula
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (20 mg), lactosa (251,8 mg), gelatina (2 mg), un almidón de maíz (10 mg), talco (15 mg), y agua (cantidad apropiada) se mezclan, y la mezcla resultante se carga en cápsulas con cuerpo de gelatina dura o cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa para obtener una formulación en cápsula.
Ejemplo de Formulación 20: Formulación de suspensión oral
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (1000 mg), ácido fumárico (500 mg), cloruro de sodio (2000 mg), metilparabeno (150 mg), propilparabeno (50 mg), un azúcar granulado (25000 mg), sorbitol (solución al 70%; 13000 mg), VeegumK (Vanderbilt Co.; 100 mg), una fragancia (35 mg), un colorante (500 mg) y agua destilada (añadida hasta el volumen final de 100 mL) se mezclan para obtener una formulación de suspensión oral.
ES 2 392 709 Al
Ejemplo de Formulación 21: Formulación de suspensión oral
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (50 mg), una sal de sodio de carboximetilcelulosa (50 mg), un jarabe (1,25 ml), una solución de ácido benzoico (0,1 ml), una fragancia (cantidad apropiada), un colorante (cantidad apropiada) y agua destilada (añadida hasta el volumen final de 5 mL) se mezclan para obtener una formulación de suspensión oral.
Ejemplo de Formulación 22: Formulación líquida oral
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (5% en peso) se disuelve en polisorbato 85 (5% en peso), alcohol bencílico (3% en peso), y propilenglicol (30% en peso) . Esta solución se ajusta de pH 6,0 a 6,5 añadiendo un tampón fosfato, y a esto se le añade agua para tener u n volumen final deseado para obtener una formulación líquida oral.
Ejemplo de Formulación 23: Formulación líquida oral
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (10% en peso) se disuelve homogéneamente en un aceite de maíz (90% en peso) para obtener una formulación líquida oral.
Ejemplo de Formulación 24: Formulación de pasta oral
Se dispersa diestearato de aluminio (5% en peso) calentando en una mezcla de un aceite de palma destilado (57% en peso) y polisorbato 65 (3% en peso). Esta mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se dispersa sacarina (25% en peso) en el vehículo oleoso. A la mezcla se le añade uno cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida
(1) a (39) (10% en peso) para obtener una formulación en pasta oral. Ejemplo de Formulación 25: Gránulos para administración oral Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (5% en peso) se mezcla con polvo de piedra
caliza (95% en peso), y la mezcla se somete a granulación en mojado para obtener gránulos para su administración oral.
Ejemplo de Formulación 26: Premezcla para pienso Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (0,15% en peso), pienso (95% en peso), y, una mezcla (4,85% en peso) de fosfato dicálcico, tierra de diatomeas, Aerosil, y carbonato (o creta) se agitan y se mezclan suficientemente para obtener una premezcla para pienso.
Ejemplo de Formulación 27 Premezcla para pienso Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (0,15% en peso), Aerosil (2,5% en peso), creta
(2,5% en peso), y pienso (94,85% en peso) se agitan y se mezclan suficientemente para obtener una premezcla para pienso. Ejemplo de Formulación 28: Formulación líquida Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (20 g) se disuelve en monometiléter de
dietilenglicol (80 g) para obtener una formulación líquida. Ejemplo de Formulación 29: Formulación líquida Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (20 g) se disuelve en carbonato de propileno (80
g) para obtener una formulación líquida. Ejemplo de Formulación 30: Formulación líquida Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (20 g) se disuelve en adipato de diisopropilo (80
g) para obtener una formulación líquida. Ejemplo de Formulación 31: Formulación líquida Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (20 g) se disuelve en adipato de diisobutilo (80 g)
para obtener una formulación líquida.
Ejemplo de Formulación 32: Formulación líquida
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (20 g) se disuelve en γ-butirolactona (80 g) para obtener una formulación líquida.
Ejemplo de Formulación 33: Formulación líquida
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (20 g) se disuelve en una mezcla de monoetiléter de dietilenglicol (40 g) y adipato de diisopropilo (40 g) para obtener una formulación líquida.
Ejemplo de Formulación 34: Formulación líquida
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (20 g) se disuelve en una mezcla de aceite de silicona (10 g) y monoetiléter de dietilenglicol (70 g) para obtener una formulación líquida.
Ejemplo de Formulación 35: Concentrado emulsionable
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (5 g) se disuelve en una mezcla de xileno (39,5 g) y N,N-dimetilformamida (39,5 g). A la mezcla se le añaden éter polioxietilen estiril fenílico (10 g) y dodecilbencenosulfonato de calcio (6 g), y la mezcla resultante se agita y se mezcla para obtener un concentrado emulsionable.
Ejemplo de Formulación 36: Champú
A cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (0,5 g) se le añaden Nikkol TEALS-42 (fabricado por Chemicals Co., Ltd.; solución acuosa al 42% de laurilsulfato de trietanolamina; 60 g) y propilenglicol (20 g). La mezcla resultante se agita y se mezcla suficientemente hasta una solución homogénea, y a esto se le añade agua (19,5 g), y a continuación la mezcla resultante se agita y se mezcla suficientemente hasta un champú en forma de una solución homogénea.
Ejemplo de Formulación 37: Supositorio
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (1) a (39) (7,2 g) y Hosco S-55 (fabricado por Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd.; 92,8 g) se disuelven y se mezclan a 100°C, y la mezcla resultante se vierte en un molde para supositorios, y se enfría y se solidifica hasta un supositorio.
Más adelante, se describirán los Ejemplos de Ensayo que apoyan un efecto de control excelente del agente de control de la presente invención sobre ectoparásitos animales.
Ejemplo de Ensayo 1: Actividad plaguicida sobre garrapatas (Haemaphysalis longicornis) en un ensayo con papel de filtro
El presente compuesto de bencilamida (13) (5 mg) se disolvió en acetona (10 mL), y esta solución en acetona (1 mL) se aplicó uniformemente sobre una cara de un papel de filtro (TOYQ No. 2; 5 x 10 cm; el área de superficie del papel de filtro era de 50 cm2, y de este modo la cantidad aplicada del presente compuesto de bencilamida fue de 100 mg/m2). Después del secado, dicho papel de filtro se plagó, y ambas caras del papel se graparon para formar una bolsa. En esta bolsa, se añadieron garrapatas de ensayo (Haemaphysalis longicornis, garrapatas jóvenes no alimentadas con sangre, 10 garrapatas/grupo), y la abertura se grapó para sellar la bolsa. Al cabo de dos días, se examinó el número de garrapatas muertas y se calculó la mortalidad por medio de la siguiente fórmula:
Mortalidad (%) = 100 x (número de garrapatas muertas/número de garrapatas sometidas a ensayo)
Como resultado, el presente compuesto de bencilamida (1) mostró una mortalidad de 90% o mayor.
Ejemplo de Ensayo 2: Aplicación por goteo contra garrapatas (Haemaphysalis longicornis) que infestan ratones
El día anterior a la aplicación por goteo, se depositaron sobre un ratón 30 garrapatas de ensayo (Haemaphysalis longicornis, garrapatas jóvenes). Antes de la aplicación por goteo, se retiraron las garrapatas no infestantes.
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (12), (13), (15), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (36),
(37) y (38) (5 mg) se disolvió en una mezcla (5 mL) de carbonato de propileno y monoetiléter de dietilenglicol en un volumen igual para preparar una solución al 0,1% p/v. Dicha solución (200 μL) se aplicó gota a gota a la totalidad de la superficie corporal de un ratón con una pipeta. A un grupo de control, se le aplicó la mezcla sola (200 μL). Dicha aplicación se repitió 3 veces por grupo.
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Dos días después de la aplicación, se examinó el número de garrapatas muertas y se calculó la mortalidad por medio de la siguiente fórmula:
Mortalidad (%) = 100 x (número de garrapatas muertas/garrapatas infestantes antes de la aplicación por goteo)
Como resultado, cada uno de los presentes compuestos de bencilamida (12), (13), (15), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (36), (37) y (38) mostró una mortalidad de 60% o mayor.
Ejemplo de Ensayo 3: Administración oral contra garrapatas (Haemaphysalis longicornis) que infestan ratones
El día anterior a la aplicación por goteo, se depositaron sobre un ratón 30 garrapatas de ensayo (Haemaphysalis longicornis, garrapatas jóvenes). Antes de la administración oral, se retiraron las garrapatas no infestantes.
El presente compuesto de bencilamida (13) (20 mg) se disolvió en dimetilformamida (680 mg), y a esto se le añadió un aceite de maíz para preparar una solución de ensayo (10 ml). Dicha solución de ensayo se administró oralmente al ratón a un ritmo de 10 mL por kg de peso corporal del ratón con una sonda gástrica. A un grupo de control, se le administró oralmente una solución de dimetilformamida al 7%/aceite de maíz sola. Cada administración se repitió 3 veces por grupo.
Al cabo de dos días, se examinó el número de garrapatas muertas y se calculó la mortalidad por medio de la siguiente fórmula:
Mortalidad (%) = 100 x (número de garrapatas muertas/garrapatas infestantes antes de la administración oral)
Como resultado, el presente compuesto de bencilamida (13) mostró una mortalidad de 70% o mayor.
Ejemplo de Ensayo 4: Administración oral contra pulgas (Ctenocephalides felies) que infestan ratones
El presente compuesto de bencilamida (13) (20 mg) se disolvió en dimetilformamida (680 mg), y a esto se le añadió un aceite de maíz para preparar una solución de ensayo (10 mL). Dicha solución de ensayo se administró oralmente al ratón a un ritmo de 10 mL por kg de peso corporal del ratón con una sonda gástrica. A un grupo de control, se le administró oralmente una solución de dimetilformamida al 7%/aceite de maíz sola. Cada administración se repitió 3 veces por grupo. Después de la administración, se depositaron 20 pulgas de ensayo (Ctenocephalides felies) sobre un ratón.
Dos (2) días después del depósito, se examinó el número de pulgas muertas y se calculó la mortalidad por medio de la siguiente fórmula:
Mortalidad (%) = 100 x (número de pulgas muertas/número de pulgas sometido a ensayo)
Como resultado, el presente compuesto de bencilamida (13) mostró una mortalidad de 70% o mayor.
Ejemplo de Ensayo 5: Aplicación por goteo contra garrapatas (Haemaphysalis longicornis) que infestan perros
El día anterior a una aplicación por goteo, se depositaron 100 garrapatas de ensayo (Haemaphysalis longicornis, garrapatas jóvenes) sobre un perro (beagle). Antes de la aplicación por goteo, se contaron las garrapatas infestantes.
El presente compuesto de hidrazida (13) (1,5 g) se disolvió en monoetiléter de dietilenglicol (6,0 g) para preparar una solución de ensayo. Dicha solución de ensayo se añadió gota a gota directamente sobre la piel del cuello y el dorso del perro mientras se apartaba el pelo a un ritmo de 0,1 ml por 1 kg de peso corporal del perro (cantidad de dosificación: 20 mg/kg). Este es referido como grupo de ensayo. Por otra parte, se aplicó gota a gota monoetiléter de dietilenglicol solo a un grupo de placebo.
Dos (2) días después de la aplicación, se examinó el número de garrapatas vivas, que estaban infestando los perros. Una vez completado el examen, se retiraron de los perros todas las garrapatas infestantes.
A los catorce días (14) y a los 28 días de la aplicación, se depositaron repetidamente 100 garrapatas de ensayo (Haemaphysalis longicornis, garrapatas jóvenes) sobre un perro (beagle) respectivamente. Dos (2) después del depósito repetido, se examinó el número de garrapatas vivas, que estaban infestando los perros. Cuando se completó cada uno de los exámenes, se retiraron de los perros todas las garrapatas infestantes.
La tasa de infestación y la tasa de control se calcularon por medio de las siguientes fórmulas:
ES 2 392 709 Al
Método para calcular la tasa de infestación y la tasa de control en la fase inicial (2 días) después de la aplicación:
Tasa de infestación (%) a los X días de la aplicación = (número de garrapatas vivas a los X días/número de garrapatas vivas antes de la aplicación) x 100 Tasa de control (%) a los X días de la aplicación = {(tasa de infestación del grupo de control antes de la aplicación
tasa de infestación del grupo de control a los X días)/tasa de infestación del grupo de ensayo antes de la aplicación} x 100
Método para calcular la tasa de infestación y la tasa de control a los 16 días y 30 días de la aplicación: Tasa de infestación (%) a los X días de la aplicación -(número de garrapatas vivas a los X días/número de garrapatas vivas depositadas repetidamente) x 100
Tasa de control (%) a los X días de la aplicación = {(tasa de infestación del grupo con placebo a los X días -tasa de
infestación del grupo de control a los X días)/tasa de infestación del grupo con placebo a los X días} x 100 Además, si la tasa de infestación del grupo de ensayo es mayor que la del grupo con placebo, se considera que la tasa de control es 0%.
Como resultado, el presente compuesto de bencilamida (1) mostró excelentes actividades para el control de las garrapatas a una dosis de 20 mg/kg a los 16 días y 30 días de la aplicación (Tabla 2). [Tabla 2]
Tasas de control de las garrapatas (%) a los X días de la aplicación
X = 2 (días)
X = 16 (días) X -30 (días)
Compuesto (13)
35 100 100
Ejemplo de Ensayo 6: Administración oral contra garrapatas (Haemaphysalis longicornis) que infestan perros
El día anterior a una administración oral, se depositaron 100 garrapatas de ensayo (Haemaphysalis longicornis, garrapatas jóvenes) sobre un perro (beagle). Antes de la administración oral, se contaron las garrapatas infestantes.
Se administró compulsivamente al perro una cápsula de gelatina en la que se había cargado el presente compuesto de bencilamida (13) de manera que la cantidad administrada del presente compuesto de bencilamida (1) fuera 40 mg por kg de peso corporal del perro. Este es referido como grupo de ensayo. Por otro lado, se administró oralmente una cápsula de gelatina sola a un grupo de placebo.
Dos (2) días después de la administración, se examinó el número de garrapatas vivas, que estaban infestado los perros. Una vez completado el examen, se retiraron de los perros todas las garrapatas infestantes.
La tasa de infestación y la tasa de control se calcularon por medio de las siguientes fórmulas:
Método para calcular la tasa de infestación y la tasa de control en la fase inicial (2 días) después de la aplicación:
Tasa de infestación (%) a los X días de la aplicación = (número de garrapatas vivas a los X días/número de garrapatas vivas antes de la aplicación) x 100
Tasa de control (%) a los X días de la aplicación {(Tasa de infestación del grupo de control antes de la aplicación – tasa de infestación del grupo de control a los X días)/tasa de infestación del grupo de control antes de la aplicación} x 100
Además, si la tasa de infestación del grupo de ensayo es mayor que la del grupo con placebo, se considera que la tasa de control es 0%.
Como resultado, el presente compuesto de bencilamida (13) mostró excelentes actividades para el control de las garrapatas a una dosis de 40 mg/kg a los 2 días de la administración (Tabla 3).
[Tabla 3]
Tasas de control de las garrapatas (%) a los 2 días de la administración
Compuesto (13)
Ejemplo de Ensayo 7: Aplicación por goteo contra pulgas (Ctenocephalides felis) que infestan gatos 5
ES 2 392 709 Al
El día anterior a la aplicación por goteo, se depositaron 50 pulgas de ensayo (Ctenocephalides felis, garrapatas adultas) sobre un gato. Antes de la aplicación por goteo, se contaron las pulgas infestantes.
Cada presente compuesto de bencilamida (13) (peso específico: 0,375 g, 0,75 g y 1,5 g) se disolvió en monoetiléter de dietilenglicol (6,0 g) para preparar una solución de ensayo. Dicha solución de ensayo se añadió gota a gota directamente sobre la piel del cuello y el dorso del gato mientras se apartaba el pelo a un ritmo de 0,1 ml por kg de peso corporal del gato (cantidad de dosificación: 5 mg/kg, 10 mg/kg y 20 mg/kg). Este es referido como grupo de ensayo. Por otra parte, se aplicó gota a gota monoetiléter de dietilenglicol solo a un grupo de placebo.
Dos (2) días después de la aplicación, se examinó el número de pulgas vivas, que estaban infestando los gatos. Una vez completado el examen, se retiraron de los gatos todas las pulgas infestantes.
A los catorce días (14) y a los 28 días de la aplicación, se depositaron repetidamente 50 pulgas de ensayo (Ctenocephalides felis, garrapatas adultas) sobre un gato respectivamente. Dos (2) después del depósito repetido, se examinó el número de pulgas vivas, que estaban infestando los perros. Cuando se completó cada uno de los exámenes, se retiraron de los perros todas las garrapatas infestantes.
La tasa de infestación y la tasa de control se calcularon por medio de las siguientes fórmulas:
Método para calcular la tasa de infestación y la tasa de control en la fase inicial (2 días) después de la aplicación:
Tasa de infestación (%) a los X días de la aplicación = (número de pulgas a los X días/número de pulgas vivas antes de la aplicación) x 100
Tasa de control (%) a los X días de la aplicación = {(tasa de infestación del grupo de control antes de la aplicación tasa de infestación del grupo de control a los X días)/tasa de infestación del grupo de ensayo antes de la aplicación} x 100
Método para calcular la tasa de infestación y la tasa de control a los 16 días y 30 días de la aplicación:
Tasa de infestación (%) a los X días de la aplicación -(número de pulgas vivas a los X días/número de pulgas vivas depositadas repetidamente) x 100
Tasa de control (%) a los X días de la aplicación = {(tasa de infestación de grupo con placebo a los X días -tasa de infestación del grupo de control a los X días)/tasa de infestación del grupo con placebo a los X días} x 100
Además, si la tasa de infestación del grupo de ensayo es mayor que la del grupo con placebo, se considera que la tasa de control es 0%.
Como resultado, el presente compuesto de bencilamida (1) mostró excelentes actividades para el control de las garrapatas a una dosis de 5, 10 y 20 mg/kg a los 16 días y 30 días de la aplicación respectivamente (Tabla 4).
[Tabla 4]
Tasa de aplicación
Tasas de control de garrapatas (%) a los X días de la aplicación
Compuesto (13)
5 92 97 97
10
100 100 100
20
100 100 100
Ejemplo de Ensayo B: Actividad plaguicida sobre garrapatas (Haemaphysalis longicornis) Ensayo de aplicación por contacto de una película seca
Cualquiera de los presentes compuestos de bencilamida (12), (13), (15), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (37) y
(38) (16 μg) se disolvió en acetona (0,2 mL), y en una botella con rosca (20 mL de volumen) esta solución se añadió gota a gota y se tapó la botella. A continuación la botella tapada se hizo rodar de manera que la superficie interna de la botella con rosca se revistiera uniformemente con la solución. La botella con rosca se destapó y se dejo que se secara durante 2 horas. En la botella con rosca, se añadieron garrapatas de ensayo (Haemaphysalis longicornis, garrapatas jóvenes no alimentadas con sangre, 10 garrapatas/grupo), y se tapó la botella. Al cabo de 2 días, se examinó el número de garrapatas muertas y se calculó la mortalidad mediante la siguiente fórmula:
Mortalidad (%) = 100 x (número de garrapatas muertas /número de garrapatas sometidas a ensayo)
Como resultado, cada uno de los presentes compuestos de bencilamida (12), (13), (15), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (37) y (38) mostraron una mortalidad de 90% o mayor.
Aplicabilidad Industrial
El agente de control de la presente invención tiene un efecto de control excelente sobre ectoparásitos animales, y por tanto es útil para controlar ectoparásitos animales.
ES 2 392 709 Al

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un agente para el control de ectoparásitos animales que comprende un compuesto de bencilamida representado
    donde R3 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-C6; un grupo haloalquilo C1-C6; un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo haloalcoxi C1-C6; y R4 representa un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-C6; un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos ciano; un
    10 grupo alquilo C1-C6; un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, como ingrediente activo y un portador inerte.
  2. 2. El agente de control de ectoparásitos animales de acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma de una
    formulación oral o una formulación externa para la piel. 15
  3. 3. El agente para el control de ectoparásitos animales de acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma de una formulación líquida.
  4. 4. El agente para el control de ectoparásitos animales de acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma de una 20 formulación en cápsula, un comprimido o un comprimido masticable.
  5. 5. El agente para el control de ectoparásitos animales de acuerdo con la reivindicación 1, donde el animal ectoparásito es una pulga o una garrapata.
    25 6. A método para controlar un ectoparásito animal, que comprende la aplicación de una cantidad eficaz del presente
    donde R3 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-C6; un
    30 grupo haloalquilo C1-C6; un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo haloalcoxi C1-C6; y R4 representa un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-C6; un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos ciano; un grupo alquilo C1-C6; un grupo haloalquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, a un animal.
    35 7. El método para controlar un ectoparásito animal de acuerdo con la reivindicación 6, donde el presente compuesto de bencilamida se administra oralmente.
  6. 8. El método para controlar un ectoparásito animal de acuerdo con la reivindicación 6, donde el presente compuesto
    de compuesto de bencilamida se aplica externamente a una piel. 40
  7. 9. El método para controlar un ectoparásito animal de acuerdo con la reivindicación 8, donde el presente compuesto de bencilamida se aplica mediante aplicación por unción dorsal puntual o aplicación por unción dorsal continua.
  8. 10. El método para controlar un ectoparásito animal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, 45 donde el animal es un perro o un gato .
  9. 11.
    El método para controlar un ectoparásito animal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde el animal es una vaca, un caballo, un cerdo o una oveja.
  10. 12.
    El método para controlar un ectoparásito animal de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, donde el animal ectoparásito es una pulga o una garrapata.
    OFECENA ES�AAOLA DE �ATENTES Y MARCAS ES�AAA
    ENFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNECA
    51 Int. Cl. : C07D261104 (2006201) A01N43180 (2006201)
    21 N2O solicitud: 201230807 22 Fecha de presentaci6n de la solicitud: 2820522012 32 Fecha de prioridad: 31-0@-2011
    DOCUMENTOS RELEVANTES
    Categoria
    @ Documentos citados Reivindicaciones afectadas
    x
    WO 2008122375 A2 (BAYER CRO�SCEENCE) 1621022008X 1�12
    todo el documentoX en especial reivindicaciones; tablas 1 y 2; pagina 39X lineas 20 �23; pagina 42X
    lineas 13 �202
    x
    WO 2009077197 A1 (SYNGENTA) 2520622009X 1�12
    reivindicaciones; ejemplos2
    x
    WO 2010032437 A1 (NE��ON SODA) 2520322010 1�12
    & US 20110166358 A1X reivindicaciones; ejemplos2
    �Xx
    WO 2011124998 A1 ( �FEEER) 1321022011X 1�12
    todo el documento
    �Xx
    WO 2011073444 A2 (BASF) 2320622011X 1�12
    todo el documento
    Categoria de los documentos citados x: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoria A: refleja el estado de la tecnica O: referido a divulgaci6n no escrita �: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentaci6n de la solicitud E: documento anteriorX pero publicado despues de la fecha de presentaci6n de la solicitud
    El presente informe ha sido realizado � para todas las reivindicaciones � para las reivindicaciones nO:
    Fecha de realizaci6n del informe 11 10 �2012
    Examinador M2 �2 Fernandez Fernandez Pagina 1/4
    ENFORME DEL ESTADO DE LA TECNECA
    NO de solicitud: 201230807
    Documentaci6n minima buscada (sistema de clasificaci6n seguido de los simbolos de clasificaci6n) C07DX A01N Bases de datos electr6nicas consultadas durante la busqueda (nombre de la base de datos yX si es posibleX terminos de
    busqueda utilizados) ENVENESX E�ODOCX W�EX CASX REGESTRY
    Enforme del Estado de la Tecnica agina 2/4
    OPINION ESCRITA
    NO de solicitud: 201230807
    Fecha de Realizaci6n de la Opini6n Escrita: 2520922012
    Declaraci6n
    Novedad (Art.
    .1 LP 11/198 ) Reivindicaciones SI
    Reivindicaciones
    1 �12 NO
    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/198 )
    Reivindicaciones SI
    Reivindicaciones
    1 �12 NO
    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicaci6n industrial2 Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y tecnico de la solicitud (Articulo 3122 Ley 11/1986)2
    Base de la Opini6n.-
    La presente opini6n se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica2
    Enforme del Estado de la Tecnica agina 3/4
    OPINION ESCRITA
    NO de solicitud: 201230807
    1. Documentos considerados.-
    A co ntinuaci6n se r elacionan l os doc umentos pertenecientes al est ado de la t ecnica t omados en c onsideraci6n para l a realizaci6n de esta opini6n2
    Documento
    Numero Publicaci6n o Identificaci6n Fecha Publicaci6n
    D01
    WO 2008/122375 A2 (BAYER CRO�SCEENCE) 1621022008
    D02
    WO 2009/077197 A1 (SYNGENTA) 2520622009
    D03
    WO 2010/032437 A1 (NE��ON SODA) 2520322010
  11. 2. Declaraci6n motivada segun los articulos 29. y 29.7 del Reglamento de ejecuci6n de la Ley 11/198 , de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraci6n
    La solicitud se refiere a una composici6n para el control de ectoparasitos animales (pulga o garrapata) que comprende el compuesto de f6rmula (1) de la reivindicaci6n 1X en forma de formulaci6n oral o formulaci6n externa (reivindicaciones 2 �5) y al metodo para controlar un ectoparasito en un mamiferoX como perroX gatoX caballo222(reivindicaciones 6�12)2
    El d ocumento D 1 divulga ( ver t odo e l d ocumento y e n esp ecial r eivindicaciones y tablas 1 y 2) un gran n umero d e compuestos entre l os que se encu entran l os compuestos de f 6rmula ( 1) de l a so licitudX t ambien di vulga el uso d e l as composiciones que contienen estos compuestos para tratar ectoparasitos de mamiferosX ver pagina 39X lineas 20 23 y pagina 42X lineas 13�202 En consecuenciaX el documento D1 anula la novedad de la invenci6n descrita en la solicitud2 Los documentos D2 y D3 (ver los documentos completos y en concreto ejemplos y reivindicacionesX por ejemplo pagina 28 ejemplo 1 de D3) divulgan tambien los mismos compuestos de la invenci6n y su aplicaci6n como insecticidas y acaricidas2
    ConsecuentementeX las reivindicaciones 1�12 de la solicitud carecen de novedad y actividad inventiva de acuerdo con lo previsto en los Art2 621 y 821 de la Ley de �atentes 11/19862
    Enforme del Estado de la Tecnica agina 4/4
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