ES2390774A1 - Kit que comprende un envase multi-cámara - Google Patents

Kit que comprende un envase multi-cámara Download PDF

Info

Publication number
ES2390774A1
ES2390774A1 ES201130683A ES201130683A ES2390774A1 ES 2390774 A1 ES2390774 A1 ES 2390774A1 ES 201130683 A ES201130683 A ES 201130683A ES 201130683 A ES201130683 A ES 201130683A ES 2390774 A1 ES2390774 A1 ES 2390774A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
chamber
solution
itraconazole
kit
kit according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES201130683A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2390774B1 (es
Inventor
Natalia ABASCAL MARTÍNEZ
Noemí SICART ABELLÓ
Marina Puigvert Colomer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Combino Pharm SL
Original Assignee
Combino Pharm SL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Combino Pharm SL filed Critical Combino Pharm SL
Priority to ES201130683A priority Critical patent/ES2390774B1/es
Priority to EP20120165739 priority patent/EP2517686A2/en
Publication of ES2390774A1 publication Critical patent/ES2390774A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2390774B1 publication Critical patent/ES2390774B1/es
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/10—Bag-type containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2093—Containers having several compartments for products to be mixed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2003—Accessories used in combination with means for transfer or mixing of fluids, e.g. for activating fluid flow, separating fluids, filtering fluid or venting
    • A61J1/202—Separating means
    • A61J1/2024—Separating means having peelable seals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2003—Accessories used in combination with means for transfer or mixing of fluids, e.g. for activating fluid flow, separating fluids, filtering fluid or venting
    • A61J1/202—Separating means
    • A61J1/2027—Separating means having frangible parts

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Kit que comprende un envase multi-cámara.La presente invención se refiere a un kit que comprende un envase multi-cámara caracterizado porque el envase multi-cámara comprende al menos una cámara A y una cámara B, donde la cámara A contiene una solución de al menos un fármaco y la cámara B contiene una solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable de la solución de la cámara A. La invención proporciona un nuevo kit de itraconazol para administración parenteral que comprende una bolsa de doble cámara de plástico bio-compatible que comprende una cámara A que contiene una solución de itraconazol y una cámara B que contiene una solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable de la solución de itraconazol de la cámara A.

Description

CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a un kit que comprende un envase multi-cámara caracterizado porque el envase multi-cámara comprende al menos una cámara A y al menos una cámara B, donde la cámara A contiene una solución de al menos un fármaco y la cámara B contiene una solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable de la solución de la cámara A.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Muchos fármacos útiles en aplicaciones farmacológicas son poco solubles en agua. En muchos casos, estos fármacos pueden ser formulados en forma de suspensión, en cuyo caso la falta de solubilidad del fármaco en el agua no suele tener un impacto negativo sobre la biodisponibilidad. Sin embargo, en situaciones donde se desea una solución del fármaco la falta de solubilidad del fármaco en el agua proporciona un importante obstáculo a la obtención de las concentraciones deseadas del fármaco.
Así por ejemplo el desarrollo de composiciones farmacéuticas eficaces de antifúngicos derivados de azol, tales como por ejemplo itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, clotrimazol, ketoconazol, clotrimazol, econazol, saperconazol, ravuconazol, isavuconazol, miconazol y tioconazol, se ve perjudicado considerablemente por el hecho de que dichos antifúngicos son poco solubles en agua.
La solubilidad y la biodisponibilidad de estos fármacos poco solubles se puede incrementar por complejación con ciclodextrinas o sus derivados tal y como se describe en los documentos EP0149197 y EP0335545.
El itraconazol es un compuesto antifúngico de amplio espectro desarrollado para uso oral, parenteral y tópico y que se describe por primera vez en el documento EP0006711.
5 1 O
ltraconazol se define como (±)-1-sec-butil-4-[p-[4-[p-[[(2R*,4S*)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 ,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenii]-Ll2-1 ,2,4-triazolin-5-ona, o, alternativamente, como 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diclorofenii)-2-(IH-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 ,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropii)-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona. Hay tres carbonos asimétricos en itraconazol: uno en la cadena lateral de sec-butilo de
la triazolona y dos en el anillo dioxolano. Como resultado, hay ocho estereoisómeros posibles de itraconazol: (R, R, R), (S, S, S), (R, R, S), (S, S, R), (R, S, S), (R, S, R), (S, R, S) y (R, S, R).
15
El compuesto preferido de itraconazol es la forma (±)cis-itraconazol que comprende una mezcla 1:1:1:1 de los isómeros (R, S, S), (R, S, R), (S, R, S) y (S, R, R).
J
Jl -o-1\ -o-~NN~dN ~ !J N\.__/ ~ !J 0'-(~~--rf
ñ CI~CI
20 25
( ± )cis-itraconazol El término "itraconazol" tal como se utiliza en lo sucesivo de la presente invención debe interpretarse como (±)cis-itraconazol y comprende la forma de base libre y las sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo. Las sales de adición de ácido de itraconazol pueden obtenerse por reacción de la forma de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético,
ácido 2-hidroxipropanoico, ácido 2-oxopropanoico, ácido etanodioico, ácido
propanodioico, ácido butanodioico, ácido (Z)-buteno-dioico, ácido (E)-
butenodioico, ácido 2-hidroxibutanodioico, ácido 2,3-dihidroxibutanodioico,
ácido 2-hidroxi-1 ,2,3-propanotri-carboxílico, ácido metanosulfónico, ácido
5
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido
ciclohexanosulfámico, ácido 2-hidroxibenzoico, ácido 4-amino-2-
hidroxibenzoico y análogos.
Actualmente el itraconazol se comercializa bajo el nombre de SPORANOX en
1O
forma de cápsulas orales, solución oral y concentrado para solución para
perfusión.
En particular el kit para administración parenteral SPORANOX que contiene
itraconazol incluye (ver la figura de la página 16 de la ficha técnica de
15
SPORANOX):
-Una bolsa de perfusión de polipropileno flexible de 75 mi que alberga un
volumen de 50 mi de una solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9% (en
peso/volumen).
-Una ampolla de vidrio siliconizado del tipo 1 conteniendo 25 mi de un
20
concentrado en agua de 1 O mg/ml de itraconazol en forma de trihidrocloruro,
sal formada in situ.
-Una vía de extensión formada por un tubo de cloruro de polivinilo con una
válvula de cierre de dos vías y un filtro en línea.
El kit SPORANOX no incluye la vía de perfusión con cámara de goteo.
25
Tal y como se indica en el apartado 6.6. de precauciones especiales de
eliminación y otras manipulaciones de la ficha técnica de SPORANOX, el
concentrado de itraconazol debe retirarse de la ampolla de vidrio mediante una
aguja de longitud adecuada, no incluida en el kit SPORANOX, y
30
posteriormente añadir el volumen completo del concentrado de itraconazol a la
bolsa de perfusión mediante la punción del puerto y mezclar suavemente el
contenido de la bolsa una vez el concentrado se haya introducido
completamente. Esta mezcla de perfusión debe utilizarse inmediatamente; en
caso contrario el tiempo de conservación no debe ser superior a 24 h a una temperatura de 2-8°C.
A continuación se debe incorporar la mezcla de perfusión a la vía de perfusión con cámara de goteo, que no se incluye en el kit SPORANOX, y éste a su vez debe conectarse a la vía de extensión con válvula de cierre de dos vías y filtro en línea, sí incluida en el kit SPORANOX. Finalmente se abre el dispositivo de control de flujo hasta que se haya expulsado todo el aire de la vía de perfusión y de la vía de extensión para que la perfusión ya esté preparada para su perfusión intravenosa al paciente. Tal y como indica la ficha técnica de SPORANOX la perfusión se detiene cuando se han administrado 60 mi que equivalen a 200 mg de itraconazol.
El kit SPORANOX presenta diferentes inconvenientes como consecuencia principalmente de la elevada manipulación necesaria para preparar la mezcla de perfusión antes de ser administrada al paciente junto con la tendencia del itraconazol a precipitar en agua debido a su baja solubilidad. A pesar de que el kit fue autorizado por primera vez en Europa por la agencia del medicamento del Reino Unido en 1996, este no ha sufrido ningún cambio y actualmente se sigue comercializando el mismo kit sin ninguna variante significativa.
Por un lado, el concentrado de 1 O mg/ml de itraconazol de SPORANOX es una solución viscosa de densidad 1.1 O -1.15 g/ mi con lo que su retirada completa de la ampolla de vidrio mediante una jeringa es una ardua tarea que implica inevitablemente pérdidas de material, hecho que se traduce en variaciones en la dosis real que se administra posteriormente al paciente. Además la retirada del concentrado mediante una jeringa no es una operación estéril con lo que el riesgo de contaminación durante esta etapa es real, elevado y de gran relevancia para un producto que va a ser administrado vía intravenosa.

Por otro lado, la introducción del concentrado de SPORANOX mediante jeringa a la bolsa de perfusión supone un proceso lento y tedioso, ya que debe evitarse la incorporación de un exceso de aire que provoca la formación de
espuma en la solución diluida, dificultando el proceso de homogeneización de
la solución y, por tanto, retardando la administración. Además los inventores
de la presente invención han observado que durante la introducción del
concentrado de SPORANOX mediante jeringa a la bolsa de perfusión se
5
produce una turbulencia visible debida a la precipitación momentánea de
itraconazol que posteriormente se redisuelve. De hecho el producto
farmacéutico comercial SPORANOX incorpora un filtro en línea que nos
advierte claramente del peligro de que el itraconazol pueda precipitar en
cualquier momento o de que realmente después de la reconstitución no todo el
1O
itraconazol se mantiene completamente disuelto. Además la ficha técnica de
SPORANOX indica que el itraconazol puede precipitar cuando se diluyen los
25 mi de concentrado en otro tipo de soluciones para perfusión que no sean
los 50 mi de cloruro de sodio al 0,9% (en peso/volumen), indicando la poca
versatilidad de este producto farmacéutico en cuanto a la elección de la
15
solución de reconstitución.
Otro inconveniente del kit SPORANOX es que de los 250 mg de itraconazol
que contiene el concentrado sólo se acaban administrando al paciente 200 mg,
lo que significa que 50 mg de itraconazol, esto es un 20% del itraconazol total,
20
son directamente descartados y, por tanto, malbaratados. En el apartado 2.2.
de posología y forma de administración de la ficha técnica de SPORANOX se
indica que durante los dos primeros días del tratamiento se realizan dos
perfusiones/día y a partir del tercer día se realiza una perfusión/día. Esto
implica un total de 16 perfusiones en los 14 días en los que se administra
25
como máximo SPORANOX, con lo que se malbarata un total de 800 mg de
itraconazol durante todo el tratamiento.
Por tanto, existe la necesidad de ofrecer kits alternativos para fármacos,
preferiblemente para fármacos poco solubles en agua, como por ejemplo
30
itraconazol, que tienen que reconstituirse antes de su administración parenteral
que no impliquen tanta manipulación en la preparación de la solución
reconstituida y que reduzcan las posibilidades de contaminación, evitándose,
así, todos los inconvenientes arriba indicados.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un kit alternativo que permite mezclar una
solución que comprende un fármaco con una solución de reconstitución de la
5
solución que comprende el fármaco para obtener la solución reconstituida que
debe administrarse al paciente.
El kit de la presente invención permite obtener la solución reconstituida para
administración parenteral de una manera más rápida, eficiente y sin la
1 O
necesidad de manipular la solución que comprende el fármaco. Por tanto, se
elimina el riesgo de contaminación y se asegura una dosis constante al
paciente.
Por otro lado y sorprendentemente, los autores de la presente invención han
15
observado que en el kit de la presente invención cuando se mezcla la solución
que comprende el fármaco, preferiblemente un fármaco poco soluble en agua,
y la solución de reconstitución de la solución que comprende el fármaco, se
observa menos precipitación del fármaco que si la solución que comprende el
fármaco se inyecta sobre la solución de reconstitución de la solución del
20
fármaco, que es la práctica habitual para la preparación de soluciones
reconstituidas que se administran parenteralmente. Por tanto, el kit de la
presente invención reduce el riesgo de precipitación de fármacos,
preferiblemente poco solubles en agua, en las soluciones reconstituidas que se
administran parenteralmente al paciente.
25
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende
un envase multi-cámara caracterizado porque el envase multicámara
comprende al menos una cámara A y al menos una cámara B, donde la
cámara A contiene una solución de al menos un fármaco y la cámara B
30
contiene una solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable de la
solución de la cámara A.
El envase multi-cámara de la presente invención comprende, por ejemplo, viales multi-cámara, ampollas multi-cámara, jeringas multi-cámara, botellas multi-cámara y bolsas multi-cámara, preferiblemente bolsas multi-cámara.
El envase multi-cámara de la presente invencion puede comprender de 2 a 5 cámaras, preferiblemente el envase multi-cámara de la presente invención comprende de 2 a 3 cámaras, de manera que al menos una cámara contiene una solución de al menos un fármaco y al menos otra cámara contiene una solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable de la solución del fármaco.
El envase multi-cámara de la presente invención puede presentar diferentes configuraciones Por ejemplo, las cámaras pueden disponerse adyacentemente o, alternativamente, pueden estar embebidas una dentro de otra de manera concéntrica o no-concéntrica.
En una realización preferida de la presente invención el envase multi-cámara es un envase que comprende una cámara A y una cámara B, donde la cámara A contiene una solución de al menos un fármaco y la cámara B contiene una solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable de la solución de la cámara A, de manera que el envase tiene los medios para que la solución de la cámara A y la solución de la cámara B se puedan mezclar dentro del mismo envase multi-cámara por rotura total o parcial de la separación entre la cámara A y la cámara B.

Las cámaras del envase multi-cámara de la presente invención, especialmente cuando el envase multi-cámara es un bolsa multi-cámara, pueden estar separadas entre sí por una soldadura, es decir por una zona separadora soldada, por una zona de separación formada por cualquier material plástico rompible o por una línea continua de cerrado en la que se inserta una válvula de rotura.
Alternativamente el envase multi-cámara de la presente invención es un
envase que comprende una cámara A que contiene una solución de al menos
un fármaco, una cámara B que contiene una solución de reconstitución
farmacéuticamente aceptable de la solución de la cámara A y una cámara e
5
que es una cámara vacía donde puede producirse opcionalmente la mezcla de
la solución contenida en la cámara A con la solución contenida en la cámara B.
Opcionalmente, el envase multi-cámara de la presente invención también
comprende un envase que comprende una cámara A que contiene una
solución de al menos un fármaco, una cámara B que contiene una solución de
1O
al menos un fármaco y una cámara e que contiene una solución de
reconstitución farmacéuticamente aceptable de las soluciones de las cámaras
Ay B.
En otra realización preferida de la presente invención el envase multi-cámara
15
es una bolsa multi-cámara de plástico bio-compatible. Preferiblemente la bolsa
multi-cámara de plástico bio-compatible de la presente invención es una bolsa
de doble cámara de plástico bio-compatible.
La cámara A y la cámara B de la bolsa multi-cámara de plástico bio-compatible
20
de la presente invención pueden estar separadas entre sí por una soldadura,
es decir por una zona separadora soldada, por una zona de separación
formada por cualquier material de plástico rompible o por una línea continua de
cerrado en la que se inserta una válvula de rotura. Preferiblemente la cámara
A y la cámara B de la bolsa multi-cámara de plástico bio-compatible de la
25
presente invención están separadas entre sí por una soldadura.
La soldadura que separa la cámara A y la cámara B de la bolsa multi-cámara
de plástico bio-compatible de la presente invención está constituida
preferiblemente por una única línea de soldadura que puede ser oblicua o
30
preferiblemente vertical. Opcionalmente la soldadura que separa la cámara A y
la cámara B de la bolsa multi-cámara de plástico bio-compatible de la presente
invención puede estar constituida por más de una línea de soldadura,
preferiblemente por dos líneas de soldadura que pueden estar en forma de L o
en forma de V.
Preferiblemente la cámara A y la cámara B de la bolsa multi-cámara de
5
plástico bio-compatible de la presente invención están comunicadas cada una
de ellas con el exterior por un puerto por donde pueden introducirse cada una
de las soluciones contenidas en cada cámara A y B, y posteriormente extraer
la solución resultado de la mezcla de las dos soluciones contenidas
inicialmente en cada una de las cámaras A y B. Alternativamente la bolsa
1O
multi-cámara de plástico bio-compatible de la presente invención puede incluir
además un tercer puerto por donde extraer la solución resultado de la mezcla
de las dos soluciones contenidas inicialmente en la cámara A y en la cámara
B.
15
La figura 1 muestra una realización particular y preferida de una bolsa multi-
cámara de plástico bio-compatible de la presente invención:
(1) Cámara A.
(2) Cámara B.
(3) Línea de soldadura vertical.
20
(4 ), (5) Puertos al exterior.
Previamente a la administración parenteral al paciente, las soluciones
contenidas en la cámara A y en la cámara B de la bolsa multi-cámara de
plástico bio-compatible de la presente invención se mezclan por rotura total o
25
parcial de la soldadura que separa inicialmente las dos cámaras A y B. Esta
rotura se produce preferiblemente mediante una ligera presión manual sobre al
menos una de las dos cámaras A o B. Más preferiblemente la rotura se
produce doblando la bolsa de manera perpendicular a la separación entre las
dos cámaras A y B y ejerciendo presión manual sobre las dos cámaras A y B.
30
Opcionalmente también es posible dotar la pared exterior de la zona de
separación de las dos cámaras A y B de una lengüeta de rotura,
preferiblemente de dos lengüetas de rotura.
La cámara A y la cámara B de la bolsa multi-cámara de plástico bio-compatible de la presente invención pueden tener el mismo volumen o ser de volúmenes distintos, preferiblemente la cámara A y la cámara B tienen volúmenes distintos. Los volúmenes de cada cámara A y B pueden ser entre aproximadamente 5 mi hasta aproximadamente 200 mi, preferiblemente entre aproximadamente 1 O mi hasta aproximadamente 100 mi, más preferiblemente entre aproximadamente 20 mi hasta aproximadamente 60 mi. Incluso más preferiblemente la cámara A tiene un volumen de aproximadamente 25 mi y la cámara B tiene un volumen de aproximadamente 50 mi.
La bolsa multi-cámara de plástico bio-compatible de la presente invención está formada por un material polimérico que preferiblemente se presenta en forma de láminas multicapas. En una forma de realización preferente, la multicapas consisten en un film formado por dos o siete capas, si bien es posible una mono-lámina como material polimérico de las bolsas multi-cámara de plástico bio-compatible de la presente invención. Los materiales poliméricos de la lámina multicapas deberán elegirse de manera que aseguren una soldadura, por un lado, eficaz en la separación de las soluciones contenidas en cada una de las dos cámaras A y B y, por otro lado, de fácil rotura para poder mezclar las dos soluciones en el momento conveniente.
Ejemplos no limitantes de los materiales poliméricos que pueden constituir la bolsa multi-cámara de plástico bio-compatible de la presente invención son poliolefinas, poliolefinas cíclicas, poliésteres y poliamidas, preferiblemente poliolefinas. Estos materiales poliméricos se puede utilizar solamente, o dos o más clases pueden ser mezclados y utilizados.
Las poliolefinas utilizadas comprenden preferiblemente homopolietileno, copolímero de polietileno-olefina, homopolímero de polipropileno, copolímero de polipropileno-olefina, etc.

Los materiales poliméricos que constituyen la bolsa multi-cámara de plástico bio-compatible de la presente invención pueden, opcionalmente, contener un material que tenga un efecto barrera a los gases (como por ejemplo oxígeno, dióxido de carbono o vapor de agua) evitando la difusión de estos gases tanto hacia el interior como hacia el exterior de la bolsa. Ejemplos no limitantes de materiales que tengan un efecto barrera a los gases son alcohol de polivinilo (PVA), copolímero de etileno-alcohol vinílico (EVOH), acetato de polivinilo (PVAC), copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA), cloruro de polivinilideno (PVDC), ácido poliglicólico, etilcelulosa, acetato de celulosa, nitrocelulosa, polietileno de alta densidad (HDPE), polietileno de media densidad (MDPE), nylon, poliestireno (PS), el policarbonato (PC), poliacrolonitril, etc.
Los materiales poliméricos que constituyen la bolsa multi-cámara de plástico bio-compatible de la presente invención pueden, opcionalmente, contener un material que tenga un efecto de barrera a la luz, útil en el caso en que al menos un fármaco albergado sea fotosensible, como por ejemplo itraconazol. Preferiblemente para evitar la difusión de gases y/o para proteger de la luz al fármaco o fármacos albergados, la bolsa multi-cámara de plástico bio-compatible de la presente invención se introduce en un blíster.
Los blísters que cubren la bolsa multi-cámara de plástico bio-compatible de la presente invención son preferiblemente bolsas de plástico que comprenden una o varias capas, preferiblemente 2 ó 3 capas. Ejemplos no limitantes de plásticos que forman el blíster utilizado en la presente invención son poliéster, polipropileno y polietileno. Preferiblemente el blíster utilizado en la presente invención es un film de doble capa de poliester/polietileno o un film de triple capa de poliéster/polipropileno/polietileno.

El grosor del plástico que constituye el blíster está directamente relacionado con la eficacia en cuanto a evitar la difusión de gases. El blíster utilizado en la presente invención tiene un grosor entre aproximadamente 40 IJm hasta aproximadamente 150 IJm, preferiblemente entre aproximadamente 80 IJm hasta aproximadamente 125 IJm, incluso más preferiblemente aproximadamente 112 IJm.
Opcionalmente el blíster utilizado en la presente invención puede ser un blíster metalizado para proteger al fármaco o fármacos albergados de la acción de la luz.
5 1O
En una realización preferida de la presente invención, la solución de la cámara A contiene una solución, preferiblemente acuosa, de al menos un fármaco poco soluble en agua, preferiblemente un antifúngico donde el antifúngico es un derivado de azol, más preferiblemente itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, clotrimazol, ketoconazol, clotrimazol, econazol, saperconazol, ravuconazol, isavuconazol, miconazol o tioconazol, incluso más preferiblemente itraconazol.
15
En una realización preferida preferiblemente acuosa, de la preferiblemente itraconazol. de la cámara presente invención, la A comprende un único solución, fármaco,
20
En otra realización preferida de la presente invención la solución de la cámara A es una solución acuosa del derivado de azol, preferiblemente itraconazol, de concentración entre aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 30 mg/ml, preferiblemente entre aproximadamente 5 mg/ml hasta aproximadamente 20 mg/ml. Más preferiblemente la solución de la cámara A es una solución acuosa de itraconazol de concentración de aproximadamente 10 mg/ml.
25 30
La solución acuosa del derivado de azol, preferiblemente itraconazol, de la presente invención tiene un volumen entre aproximadamente 5 mi hasta aproximadamente 100 mi, preferiblemente entre aproximadamente 1 O mi hasta aproximadamente 50 mi, más preferiblemente entre aproximadamente 20 mi hasta aproximadamente 25 mi, incluso más preferiblemente aproximadamente 25 mi.
En otra realización preferida de la presente invención la solución de la cámara A comprende al menos un complejo de inclusión del derivado de azol -
ciclodextrina, preferiblemente itraconazol -ciclodextrina. Ejemplos no
limitantes de ciclodextrinas de la presente invención son a, ~ o y-ciclodextrinas
opcionalmente sustituidas por grupos hidroxietil, hidroxipropil, dihidroxipropil,
metil-hidroxietil, metil-hidroxipropil, etil-hidroxietil, etil-hiproxipropil, glucosil,
5
maltosil, maltotriosil o sulfoalquiléter, como por ejemplo sulfobutiléter.
Preferiblemente la ciclodextrina utilizada en la presente invención es la
hidroxipropil-~-ciclodextrina.
La relación en peso de ciclodextrina respecto a peso de derivado de azol,
1O
preferiblemente itraconazol, en la solución de la cámara A de la presente
invención es entre aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 100:1,
preferiblemente entre aproximadamente 20:1 hasta 50:1, más preferiblemente
de aproximadamente 40:1. En una realización preferida la solución de derivado
de azol, preferiblemente itraconazol, tiene una relación en peso de
15
hidroxipropil-~-ciclodextrina respecto a peso de derivado de azol,
preferiblemente itraconazol, de aproximadamente 40:1.
En otra realización preferida de la presente invención la solución de la cámara
A además comprende un agente solubilizante polimérico o una mezcla de
20
ellos. Ejemplos no limitantes de agentes solubilizantes poliméricos de la
presente invención son copolímeros de polietileno-propilenglicol, copolímeros
de polioxietileno-polioxipropileno (poloxamer 188, poloxamer 407, poloxamer
124 o poloxamer 184) o copolímeros de hidroxi(polioxietilene )-polioxipropileno-
polioxietileno. Preferiblemente el agente solubilizante polimérico utilizado en la
25
presente invención es un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno y más
preferiblemente es el poloxamer 188.
Opcionalmente la solución de la cámara A de la presente invención puede
contener simultáneamente un complejo de inclusión del derivado de azol -
30
ciclodextrina, preferiblemente itraconazol -ciclodextrina, y además un agente
solubilizante polimérico o una mezcla de ellos.
En otra realización preferida de la presente invención la solución de la cámara A además comprende uno o más ca-solventes, y preferiblemente los ca-solventes están seleccionados del grupo de etanol, propilenglicol, aceites o glicerina, más preferiblemente propilenglicol.
En otra realización preferida de la presente invención la solución de la cámara A además comprende uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables, de manera que el fármaco poco soluble en agua, preferiblemente un antifúngico donde el antifúngico es un derivado de azol, más preferiblemente itraconazol, está en forma de sal. Ácidos farmacéuticamente aceptables comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido 2-hidroxipropanoico, ácido 2-oxopropanoico, ácido etanodioico, ácido propanodioico, ácido butanodioico, ácido (Z)-buteno-dioico, ácido (E)-butenodioico, ácido 2-hidroxibutanodioico, ácido 2,3-dihidroxibutanodioico, ácido 2-hidroxi-1 ,2,3-propanotri-carboxílico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido 2-hidroxibenzoico, ácido 4-amino-2-hidroxibenzoico y análogos, preferiblemente ácido clorhídrico.
En una realización preferida de la presente invención, la solución de la cámara A es una solución acuosa que comprende un complejo de inclusión de itraconazol -hidroxipropil-~-ciclodextrina, propilenglicol y ácido clorhídrico, de manera que el itraconazol está preferiblemente en forma de sal, preferiblemente en forma de trihidrocloruro.

La solución de la cámara B de la presente invención comprende una solución de reconstitución de la solución de la cámara A. Una solución de reconstitución de la solución de la cámara A es aquella solución que tiene los componentes necesarios que hace que una vez combinado el contenido de las cámaras A y B, la solución resultante se puede utilizar directamente para el propósito deseado, como por ejemplo ser infusionada intravenosamente.
Ejemplos no-limitantes de solución de reconstitución contenida en la cámara B
son una solución de NaCI, una solución de glucosa, una solución de dextrosa o
una mezclas de ellas, preferiblemente una solución de NaCI aproximadamente
al 0,9% (en peso/volumen).
5
La solución de la cámara B de la presente invención tiene un volúmen entre
aproximadamente 1 O mi hasta aproximadamente 200 mi, preferiblemente entre
aproximadamente 25 mi hasta aproximadamente 100 mi, más preferiblemente
entre aproximadamente 40 mi hasta aproximadamente 50 mi. Incluso más
1 O
preferiblemente la solución de la cámara B de la presente invención tiene un
volumen de aproximadamente 50 mi.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un kit que
comprende una bolsa de doble cámara de plástico bio-compatible que
15
comprende una cámara A y una cámara B, caracterizado porque la cámara A
contiene entre aproximadamente 20 mi hasta aproximadamente 25 mi de una
solución acuosa de itraconazol de una concentración aproximadamente 1 O
mg/ml y, preferiblemente además hidroxipropil-~-ciclodextrina, propilenglicol y
ácido clorhídrico, y la cámara B contiene entre aproximadamente 40 mi hasta
20
aproximadamente 50 mi de una solución de NaCI aproximadamente al 0,9 %
(en peso/volumen).
En una realización preferida de la presente invención la cámara A contiene
aproximadamente 25 mi de una solución acuosa de itraconazol de
25
concentración aproximadamente 1 O mg/ml y, preferiblemente además
hidroxipropil-~-ciclodextrina, propilenglicol y ácido clorhídrico, y la cámara B
contiene aproximadamente 50 mi de una solución de NaCI aproximadamente
al 0,9% (en peso/volumen).
30
En otra realización preferida el kit de la presente invención además comprende
un blíster, preferiblemente metalizado, que cubre el envase multi-cámara y,
opcionalmente, una vía de extensión formada por un tubo de plástico con una
válvula de cierre de dos vías y un filtro en línea.
El kit de la presente invención puede usarse como medicamento.
5
Preferiblemente el kit farmacéutico de la presente invención que comprende un antifúngico, donde el antifúngico es un derivado de azol, preferiblemente itraconazol, puede usarse en el tratamiento de la histoplasmosi, de la aspergilosis, de la candidiasis y de la criptococosis.
1O 15 20
El proceso para preparar kit de la presente invención comprende por ejemplo las siguientes etapas: 1) Preparación de la solución del fármaco. 2) Preparación de la solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable de la solución del fármaco. 3) Filtración de la solución del fármaco y dosificación semi-automática en la cámara A del envase multi-cámara de la presente invención. 4) Filtración de la solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable de la solución del fármaco y dosificación semi-automática en la cámara B del envase multi-cámara de la presente invención. 5) Esterilización del kit obtenido en la etapa 4 ). 6) Opcionalmente, introducción del kit obtenido en la etapa 5) en un blíster. La etapa 1 y el paso de filtración de la etapa 3 se llevan a cabo preferiblemente en presencia de una atmósfera inerte, por ejemplo, de nitrógeno o argón, preferiblemente de nitrógeno.
25
Las etapas 2, 4 y el paso de dosificación de la etapa 3 preferiblemente sin la presencia de atmósfera inerte. se llevan a cabo
30
La etapa 5 de esterilización del kit obtenido después de dosificar las correspondientes soluciones en las cámaras A y B se realiza preferiblemente por esterilización en vapor por calentamiento en un autoclave, de manera que se consiga un F0 ~ 15. De acuerdo con la farmacopea europea, el parámetro Fose refiere a la letalidad equivalente en minutos a una temperatura de 121°C. Preferiblemente el kit obtenido después de dosificar las correspondientes
soluciones en las cámara A y B se esteriliza en un autoclave a una temperatura de 121 °C durante 15 minutos, aunque alternativamente también pueden utilizarse otras condiciones de temperatura y tiempo como, por ejemplo, 116°C durante 50 minutos.
Opcionalmente y, preferiblemente cuando al menos un fármaco es fotosensible, como es el caso del itraconazol, se mantiene la solución que contiene dicho fármaco protegida de la luz durante todo el proceso indicado arriba.
Opcionalmente se cubre el kit obtenido después de la etapa de esterilización con un blíster que, preferiblemente cuando al menos un fármaco es fotosensible, como es el caso del itraconazol, es un blíster metalizado (etapa 6).
El kit de la presente invención que comprende itraconazol presenta diversas ventajas respecto al kit SPORANOX.
Por un lado el kit que comprende itraconazol de la presente invención no requiere de ninguna etapa de manipulación manual de la solución de itraconazol que es muy viscosa a la concentración preferida de la presente invención de aproximadamente 1O m g/ mi. El kit SPORANOX conlleva dos etapas de manipulación manual del concentrado de itraconazol para la preparación de la solución que debe administrarse parenteralmente al paciente: extracción del vial del concentrado de itraconazol y su posterior introducción a la bolsa de perfusión. Con el kit de la presente invención se eliminan estas dos etapas, de manera que la solución que debe administrarse al paciente se obtiene de una manera más rápida y eficiente y, a la vez, se elimina el riesgo de contaminación y de pérdida de sustancia activa asegurando así una dosis constante al paciente.

Los inventores de la presente invención han determinado que la extracción manual mediante una jeringa del concentrado contenido en el vial del kit SPORANOX implica una pérdida de aproximadamente el 3% del concentrado inicial. Además debe tenerse en cuenta que las pérdidas que se producen pueden variar, pudiendo ser incluso mayores, dependiendo de la pericia con la que se realiza esta operación. Por tanto con el kit SPORANOX no se asegura una dosis constante al paciente.
Al no producirse prácticamente pérdidas de material, salvo las inevitables pérdidas que se producen en toda la línea de perfusión, el kit que comprende itraconazol de la presente invención permite ajustar mejor la cantidad de itraconazol que debe administrarse al paciente; esto es 200 mg, sin necesidad de malgastar el 20 % de itraconazol que se malbarata con el kit SPORANOX. Esto puede implicar un ahorro de hasta 800 mg de itraconazol durante el tratamiento de 14 días con itraconazol.
Además y, sorprendentemente, el kit que comprende itraconazol de la presente invención muestra como mínimo la misma estabilidad que el vial de vidrio siliconizado de tipo 1 que contiene el concentrado de itraconazol en el kit SPORANOX. Los inventores de la presente invención han encontrado que la estabilidad de una solución de itraconazol de la misma composición cualitativa y cuantitativa que el concentrado de itraconazol del kit SPORANOX contenida en la cámara A de la bolsa multi-cámara, preferiblemente de doble cámara, de plástico bio-compatible de la presente invención es como mínimo igual a la del concentrado de itraconazol contenida en el vial de vidrio siliconizado de tipo 1 del kit SPORANOX aunque el llenado semi-automático de la solución de itraconazol en la cámara A de la bolsa multi-cámara, preferiblemente de doble cámara, de plástico bio-compatible de la presente invención se realice sin la presencia de una atmósfera inerte. Por tanto, y utilizando un proceso más económico, que no requiere el uso de nitrógeno o argón, se consigue una solución de itraconazol de como mínimo la misma estabilidad que el concentrado de itraconazol del kit SPORANOX.

Además, de acuerdo con las directrices de la Agencia Europea del medicamento respecto a la estabilidad de nuevas sustancias y productos (ver CPMP/ICH/2736/99, de agosto de 2003), las pruebas de estabilidad a las que se somete un producto farmacéutico depende del envase. Por ejemplo, para envases impermeables, como es el caso del vidrio, la sensibilidad de la solución a la humedad exterior o una potencial pérdida de disolvente no son relevantes, por lo que las pruebas de estabilidad se pueden llevar a cabo en cualquier condición controlada de humedad o en humedad ambiente. En contraste, para el caso de soluciones acuosas envasadas en envases semi-permeables, como bolsas de una bolsa de poliolefinas, se tiene que evaluar la potencial pérdida de disolventes así como la estabilidad física, química, biológica y microbiológica. Además estas pruebas se deben de llevar a cabo en unas condiciones muy determinadas. En otras palabras, lo que indican las directrices de la Agencia Europea del Medicamento, es que la estabilidad de la solución de itraconazol contenida en la cámara A de la bolsa multi-cámara, preferiblemente de doble cámara, de plástico bio-compatible de la presente invención, fuera inferior a la estabilidad de la misma solución de itraconazol contenida en un vial de vidrio teniendo en cuenta que la inercia química no resulta siempre satisfactoria cuando se pone en contacto medicamentos líquidos con envases de semi-permeable como el plástico (ver Tratado de Farmacia Galénica, Luzán 5, S.A. de Ediciones, 1993, Capitulo IV Estabilidad del medicamento pág. 57 a 76).

Además, los inventores de la presente invención han encontrado que, sorprendentemente, no se produce ninguna alteración en la bolsa multi-cámara, preferiblemente de doble cámara, de plástico bio-compatible que comprende una solución de itraconazol en la cámara A, incluso después de la etapa de esterilización por autoclavado a elevadas temperaturas, como por ejemplo a 131°C. Sorprendentemente, tanto las soluciones como el envase son estables después de ese tratamiento. Por ejemplo, no se ha observado ningún endurecimiento de la línea de soldadura que separa las cámaras A y B que conllevaría una mayor dificultad o incluso la imposibilidad de romper dicha línea de soldadura para proceder a la mezcla de las soluciones contenidas en cada una de las cámaras A y B.
Los autores de la presente invención han observado que durante la adición del
concentrado de itraconazol del kit SPORANOX a la bolsa de perfusión que
contiene la solución de cloruro de sodio al 0,9% (en peso/volumen) se produce
una turbulencia que no desaparece hasta que se agita ligeramente la bolsa de
5
perfusión durante un mínimo de dos minutos. Esta precipitación momentánea
de itraconazol en el kit SPORANOX se produce ya que al poner en contacto
las dos soluciones se rompe el equilibrio entre itraconazol y la hidroxipropil-~
ciclodextrina establecido en el concentrado. De este modo, el nuevo sistema
necesita de determinado tiempo para que se vuelva a restablecer un nuevo
1O
equilibrio entre el itraconazol y la hidroxipropil-~-ciclodextrina y obtener así de
nuevo una solución visualmente transparente.
Los autores de la presente invención han observado que, sorprendentemente,
cuando se produce la mezcla de la solución de itraconazol de la cámara A con
15
la solución de reconstitución de NaCI aproximadamente al 0,9% (en
peso/volumen) de la cámara B del kit de la presente invención sólo se observa
una ligera turbulencia que desaparece a los pocos segundos sin la necesidad
de agitar manualmente la bolsa. En principio el experto en la materia hubiera
esperado que en el kit de la presente invención la precipitación de itraconazol
20
fuera más abundante, ya que la puesta en contacto de las dos soluciones es
más súbita y menos secuencial que en el kit SPORANOX, donde el
concentrado se injecta con una jeringa a la bolsa de perfusión mediante la
punción del puerto y, por tanto, dando más tiempo al sistema para que se
reestablezca el equilibrio entre el itraconazol y la hidroxipropil-~-ciclodextrina y
25
se produzca la resolución. Por tanto el kit que comprende itraconazol de la
presente invención minimiza el riesgo de precipitación del itraconazol en la
solución reconstituida que debe administrarse al paciente.
Al reducirse el riesgo de precipitación del itraconazol, el riesgo de obturación
30
del filtro en línea que se puede adicionar opcionalmente en el kit también se
minimiza.
El término "kit" tal y como se utiliza en la presente invención se refiere a un
conjunto de productos y utensilios suficientes para conseguir un determinado
fin, que se pueden comercializar como una unidad. El kit de la presente
invención comprende el envase multi-cámara que contiene al menos una
5
cámara A que contiene al menos una solución de un fármaco y al menos una
cámara B que contiene una solución de reconstitución farmacéuticamente
aceptable de la solución de la cámara A, así como dicho envase multi-cámara,
opcionalmente cubierto por un blíster, preferiblemente metalizado,
conjuntamente con otros utensilios necesarios en la administración parenteral
1 O
de fármacos. En una realización preferida de la presente invención el kit
consiste en un envase multi-cámara que comprende al menos una cámara A
que contiene al menos una solución de un fármaco y comprende al menos una
cámara B que contiene una solución de reconstitución farmacéuticamente
aceptable de la solución de la cámara A.
15
Aunque el término "fármaco" en la presente invención engloba tanto el fármaco
en forma de base libre como en forma de sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables, el término de "fármaco poco soluble en agua"
tal y como se utiliza en la presente invención se refiere a que el fármaco en
20
forma de base libre requiere preferiblemente para su solución en agua más de
1 000 partes de agua por cada 1 parte de fármaco, más preferiblemente más
de 10000 partes de agua por cada 1 parte de fármaco.
El término "concentrado" se utiliza en la presente invención para referirse a la
25
solución de itraconazol de concentración alrededor de 1 O mg/ml del kit
SPORANOX.
El término "plástico bio-compatible" se utiliza en la presente invención para
referirse a cualquier plástico que en contacto con las soluciones de la presente
30
invención no libere ningún tipo de residuo o que en caso que sí libere algún
tipo de residuo, éstos sean no tóxicos y, por tanto, compatibles con una
administración parenteral.
El término "agente solubilizante polimérico" se utiliza en la presente invención para referirse a cualquier polímero que contribuye a solubilizar un fármaco en agua.
5 1O
El término "en presencia de atmósfera inerte" tal y como se utiliza en la presente invención se refiere a mantener las soluciones de fármaco y/o de reconstitución farmacéuticamente aceptables de la solución del fármaco bajo una atmósfera constituida básicamente por un gas inerte, por ejemplo nitrógeno o argón y/o borbotear las soluciones de fármaco y/o de reconstitución farmacéuticamente aceptables de la solución del fármaco con un gas inerte, por ejemplo nitrógeno o argón.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA
15
La FIG. 1 muestra una realización de una bolsa multi-cámara de plástico bio-compatible.
20
EJEMPLOS La presente invención se ilustra adicionalmente con los ejemplos que no limitan de ningún modo el alcance de la invención. siguientes
EJEMPLO 1: Se preparará continuación:
una solución de itraconazol con la fórmula indicada a
ITRACONAZOL
10 mg
HIDOXIPROPIL-~-CICLODEXTRINA
400,00 mg
PROPILENGLICOL
25,95 mg
HCI 37% en peso
12,12 mg
NaOH
c.s.p. pH 4,00-5,00
AGUA PARA INYECTABLES
c.s.p. 1 mi

Se agitó hasta solución total la hidroxipropil-~-ciclodextrina con agua para inyectables. A la solución resultante se añadió el propilenglicol, el ácido
clorhidrídrico y el itraconazol. Se mantuvo la agitación hasta obtener una solución. El pH se la solución se ajustó hasta pH 4,5 mediante la adición de NaOH y finalmente se enrasó hasta volumen deseado con agua para inyectables. Se obtuvo de este modo una solución transparente incolora (o ligeramente amarilla) y libre de partículas.
Preparación de una solución de NaCI al 0.9% (en peso/volumen) Se preparó una solución de NaCI con la fórmula indicada a continuación:
NaCI
9mg
HCI o NaOH 0.5 N
c.s.p. pH 4,5-6,5
AGUA PARA INYECTABLES
c.s.p. 1 mi
10 Se agitaron hasta solución total el NaCI con agua para inyectables. El pH se ajustó hasta 5, 1. Finalmente se enrasó hasta volumen deseado con agua para inyectables.
Llenado de la bolsa de doble cámara (cámara A y cámara B) de poliolefina 15 Las dos soluciones preparadas en los apartados anteriores se filtraron separadamente mediante bomba de vacío con filtros 0,22 IJm.
En la maquina semi-automática de dosificación de bolsas se dosificaron, en primer lugar 25 mi de la solución de itraconazol de 1 Omg/ml en la cámara A de
20 25 mi de volumen y se cerró la cámara A con la ayuda del puerto y, a continuación 50 mi de la solución de NaCI 0,9% (en peso/volumen) en la cámara B de 50 mi de volumen, con el posterior cerrado.
La bolsa de doble cámara se esterilizó posteriormente en el autoclave
25 sometiéndose a 121 °C durante 15 m in, consiguiéndose un producto estéril de uso inyectable.

La bolsa de doble cámara se recubrió con un blíster metalizado de poliéster/polietileno de 112 IJm de grosor.
EJEMPLO 2:
Tal y como se describe en el ejemplo 1 se prepararon bolsas de doble cámara
(cámara A y cámara B) de polioelefina:
-dosificando 20 mi de la solución de itraconazol de 1 O mg/ml en la cámara A y
5
40 mi de solución de NaCI al 0,9% (en peso/volumen) en la cámara B.
-dosificando 21 mi de la solución de itraconazol de 10 mg/ml en la cámara A y
42 mi de solución de NaCI al 0,9% (en peso/volumen) en la cámara B.
-dosificando 22 mi de la solución de itraconazol de 1 O mg/ml en la cámara A y
44 mi de solución de NaCI al 0,9% (en peso/volumen) en la cámara B.
1O
-dosificando 23 mi de la solución de itraconazol de 1 O mg/ml en la cámara A y
46 mi de solución de NaCI al 0,9% (en peso/volumen) en la cámara B.
-dosificando 24 mi de la solución de itraconazol de 1 O mg/ml en la cámara A y
48 mi de solución de NaCI al 0,9% en la cámara B.
15
EJEMPLO 3:
Se
preparará una solución de itraconazol con la fórmula indicada a
continuación:
ITRACONAZOL
10 mg
HIDOXIPROPIL-~-CICLODEXTRINA
400,00 mg
PROPILENGLICOL
25,95 mg
HCI 37% en peso
12,12 mg
NaOH
c.s.p. pH 4,00-5,00
AGUA PARA INYECTABLES
c.s.p. 1 mi
Sobre agua para inyectables, se incorporó el ácido clorhídrico y el 20 propilenglicol.
A parte se realizó una dispersión sólida de la hidroxipropil-~-ciclodextrina y el
itraconazol mendiante la técnica de dilución sucesiva. Una vez asegurada la
homogeneidad de la dispersión sólida obtenida, se adicionó sobre la solución 25 de ácido clorhídrico y propilenglicol y se mantuvo la agitación hasta solución

total. El pH de la solución se ajustó con una solución de hidróxido de sodio
hasta pH 4,5 aproximadamente y, finalmente se enrasó la solución hasta volumen deseado con agua para inyectables. Se obtuvo de este modo una solución transparente incolora (o ligeramente amarilla) y libre de partículas.
EJEMPLO 4:
5 Se preparará una solución de itraconazol con la fórmula indicada a continuación:
ITRACONAZOL
10,00 mg
HIDOXIPROPIL-~-CICLODEXTRINA
200,00 mg
PROPILENGLICOL
25,95 mg
HCI 37% en peso
12,12 mg
NaOH
c.s.p. pH 4,00-5,00
AGUA PARA INYECTABLES
c.s.p. 1 mi
Se
agitaron en agua para inyectables el itraconazol, la hidroxipropil-~
ciclodextrina,
el propilenglicol y el ácido clorhídrico. Una vez obtenida una
1O
solución homogénea del principio activo, se ajustó el pH a aproximadamente
4,5 con una solución de hidróxido sódico y finalmente se enrasó la solución
hasta volumen deseado con agua para inyectables .. Se obtuvo de este modo
una
solución transparente incolora (o ligeramente amarilla) y libre de
partículas.
15
EJEMPLO 5:
Tal
y como se describe en el ejemplo 4 se preparará una solución de
itraconazol con la fórmula indicada a continuación:
ITRACONAZOL
10,00 mg
HIDOXIPROPIL-~-CICLODEXTRINA
300,00 mg
PROPILENGLICOL
25,95 mg
HCI 37% en peso
12,12 mg
NaOH
c.s.p. pH 4,00-5,00
AGUA PARA INYECTABLES
c.s.p. 1 mi
EJEMPLO 6: Se preparará una solución de itraconazol con la fórmula indicada a continuación:
ITRACONAZOL
10,00 mg
POLOXAMER 188
60,00 mg
PROPILENGLICOL
25,95 mg
HCI 37% en peso
12,12 mg
NaOH
c.s.p. pH 4,00-5,00
AGUA PARA INYECTABLES
c.s.p. 1 mi
5 Se agitaron en agua para inyectables el itraconazol, el poloxamer, el propilenglicol y el ácido clorhídrico. Una vez obtenida una solución homogénea del principio activo, se ajustó el pH a aproximadamente 4,5 con una solución de hidróxido sódico y finalmente se enrasó hasta volumen deseado con agua para inyectables. Se obtuvo de este modo una solución transparente incolora
10 (o ligeramente amarilla) y libre de partículas.
EJEMPLO 7:
Tal y como se describe en el ejemplo 3 se preparará una solución de
itraconazol con la fórmula indicada a continuación:
ITRACONAZOL
8mg
HIDOXIPROPIL-~-CICLODEXTRINA
400,00 mg
PROPILENGLICOL
25,95 mg
HCI 37% en peso
12,12 mg
NaOH
c.s.p. pH 4,00-5,00
AGUA PARA INYECTABLES
c.s.p. 1 mi

EJEMPLO 8: Tal y como se describe en el ejemplo 3 se preparará una solución de itraconazol con la fórmula indicada a continuación:
ITRACONAZOL
12 mg
HIDOXIPROPIL-~-CICLODEXTRINA
400,00 mg
PROPILENGLICOL
25,95 mg
HCI 37% en peso
12,12 mg
NaOH
c.s.p. pH 4,00-5,00
AGUA PARA INYECTABLES
c.s.p. 1 mi
EJEMPLO 9 Tal y como se describe en los ejemplos 1 y 2 se emplearon las soluciones preparadas en los ejemplos 3-8 para rellenar una de las cámaras de las bolsas

5 de doble cámara (cámara A y cámara B) de poliolefina de la presente invención.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Kit que comprende un envase multi-cámara caracterizado porque el envase multi-cámara comprende al menos una cámara A y al menos una
    5 cámara B, donde la cámara A contiene una solución de al menos un fármaco y la cámara B contiene una solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable de la solución de la cámara A.
  2. 2. Kit de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el envase
    1O multi-cámara es un envase que comprende una cámara A y una cámara B, donde la cámara A contiene una solución de al menos un fármaco y la cámara B contiene una solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable de la solución de la cámara A, de manera que el envase tiene los medios para que la solución de la cámara A y la solución de la cámara B se puedan mezclar
    15 dentro del mismo envase multi-cámara por rotura total o parcial de la separación entre la cámara A y la cámara B.
  3. 3. Kit de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el envase
    multi-cámara es una bolsa multi-cámara de plástico bio-compatible, 20 preferiblemente una bolsa de doble cámara de plástico bio-compatible.
  4. 4. Kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cámara A contiene una solución, preferiblemente acuosa, de al menos un fármaco poco soluble en agua.
  5. 5. Kit de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el fármaco poco soluble en agua es un antifúngico, donde el antifúngico es un derivado de azol, preferiblemente itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, clotrimazol, ketoconazol, clotrimazol, econazol, saperconazol, ravuconazol,
    30 isavuconazol, miconazol o tioconazol, más preferiblemente itraconazol.
  6. 6.
    Kit de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque la solución de la cámara A es una solución acuosa del derivado de azol, preferiblemente
    itraconazol, de concentración entre aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 30 mg/ml, preferiblemente entre aproximadamente 5 mg/ml hasta aproximadamente 20 mg/ml, más preferiblemente de concentración aproximadamente 1 O m g/ mi.
  7. 7.
    Kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque la solución de la cámara A comprende al menos un complejo de inclusión del derivado de azol -ciclodextrina, preferiblemente itraconazol-ciclodextrina.
  8. 8.
    Kit de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque la ciclodextrina se selecciona del grupo de a, ~ y y-ciclodextrinas opcionalmente sustituidas por grupos hidroxietil, hidroxipropil, dihidroxipropil, metil-hidroxietil, metil-hidroxipropil, etil-hidroxietil, etil-hiproxipropil, glucosil, maltosil, maltotriosil
    o sulfoalquiléter, preferiblemente la ciclodextrina es la hidroxipropil-~ciclodextrina.
  9. 9. Kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 caracterizado porque la solución de la cámara A además comprende un agente solubilizante polimérico o una mezcla de ellos, preferiblemente un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, más preferiblemente poloxamer
  10. 188.
    1O. Kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado porque la solución de la cámara A además comprende uno o más ca-solventes preferiblemente seleccionados del grupo de etanol, propilenglicol, aceites y glicerina, más preferiblemente propilenglicol.
  11. 11.
    Kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 1 O caracterizado porque la solución de la cámara A además comprende un ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido clorhídrico.
  12. 12.
    Kit que comprende una bolsa de doble cámara de plástico bio-compatible que comprende una cámara A y una cámara B, caracterizado porque la cámara A contiene entre aproximadamente 20 mi hasta aproximadamente 25 mi de una solución acuosa de itraconazol de una
    5 concentración aproximadamente 1 O mg/ml y, preferiblemente además hidroxipropil-~-ciclodextrina, propilenglicol y ácido clorhídrico, y la cámara B contiene entre aproximadamente 40 mi hasta aproximadamente 50 mi de una solución de NaCI aproximadamente al 0,9% (en peso/volumen).
    1 O 13. Kit de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la cámara A contiene aproximadamente 25 mi de la solución acuosa de itraconazol y la cámara B contiene aproximadamente 50 mi de la solución de NaCI aproximadamente al 0,9% (en peso/volumen).
    15 14. Kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende un blíster, preferiblemente metalizado, que cubre el envase multi-cámara y, opcionalmente, una vía de extensión formada por un tubo de plástico con una válvula de cierre de dos vías y un filtro en línea.
    20 15. Uso del kit descrito en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento.
ES201130683A 2011-04-29 2011-04-29 Kit que comprende un envase multi-cámara Expired - Fee Related ES2390774B1 (es)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201130683A ES2390774B1 (es) 2011-04-29 2011-04-29 Kit que comprende un envase multi-cámara
EP20120165739 EP2517686A2 (en) 2011-04-29 2012-04-26 A kit comprising a multi-chamber container

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201130683A ES2390774B1 (es) 2011-04-29 2011-04-29 Kit que comprende un envase multi-cámara

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2390774A1 true ES2390774A1 (es) 2012-11-16
ES2390774B1 ES2390774B1 (es) 2013-10-21

Family

ID=46146622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201130683A Expired - Fee Related ES2390774B1 (es) 2011-04-29 2011-04-29 Kit que comprende un envase multi-cámara

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP2517686A2 (es)
ES (1) ES2390774B1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6405690B2 (ja) * 2014-05-09 2018-10-17 東洋製罐グループホールディングス株式会社 複室培養容器、及び細胞培養方法
US10369077B2 (en) * 2017-05-31 2019-08-06 Adienne Pharma & Biotech Sa Multi chamber flexible bag and methods of using the same
US20190350810A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Baxter International Inc. Dual chamber flexible container and drug product using same
CN110353989B (zh) * 2019-07-29 2022-03-04 福建医科大学附属第一医院 一种人工脑脊液包装装置

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0345774A1 (en) * 1988-06-10 1989-12-13 Material Engineering Technology Laboratory, Inc. Filled container
ES2279055T3 (es) * 1996-04-10 2007-08-16 Fresenius Kabi Ab Recipientes para fluidos parenterales.
ES2313753T3 (es) * 1997-10-27 2009-03-01 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Bolsa de fluido de limpieza y de perfusion oftalmica embalada.
EP2123287A1 (en) * 2007-02-08 2009-11-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Agent for preventing bleeding from cerebral cortical vein

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0345774A1 (en) * 1988-06-10 1989-12-13 Material Engineering Technology Laboratory, Inc. Filled container
ES2279055T3 (es) * 1996-04-10 2007-08-16 Fresenius Kabi Ab Recipientes para fluidos parenterales.
ES2313753T3 (es) * 1997-10-27 2009-03-01 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Bolsa de fluido de limpieza y de perfusion oftalmica embalada.
EP2123287A1 (en) * 2007-02-08 2009-11-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Agent for preventing bleeding from cerebral cortical vein

Also Published As

Publication number Publication date
ES2390774B1 (es) 2013-10-21
EP2517686A2 (en) 2012-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7466579B2 (ja) 灌流投与剤形
JP6159567B2 (ja) 既製のゲムシタビン注入溶液
ES2390774B1 (es) Kit que comprende un envase multi-cámara
ES2928018T3 (es) Forma de dosificación para infusión intravenosa
WO2017184188A1 (en) Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container
US20210401669A9 (en) Infusion bag of midazolam for intravenous use
US20090111856A1 (en) Parenteral Formulation Comprising Proton Pump Inhibitor Sterilized in its Final Container by Ionizing Radiation
JP2005281314A (ja) カルバマゼピンまたはその誘導体を含む非経口製剤
JP5449167B2 (ja) 液状インジゴカルミン製剤
EP4271347A1 (en) Medicinal product comprising a flexible plastic bag and an aqueous, ready-to-use solution of midazolam
US20190336443A1 (en) Ready-To-Use Liquid Parenteral Formulations Of Ribavirin
WO2007074641A1 (ja) 白金錯体を含有する水溶液医薬製剤
JP2018523658A (ja) ビンカアルカロイド薬の投薬形態
WO2004112778A1 (ja) シスプラチン製剤およびその製法
JP2024088701A (ja) 灌流投与剤形
WO2024107115A1 (en) Methods of compounding an injectable drug into a film or wafer and systems thereof
JPH11124329A (ja) カルボプラチン水溶液製剤

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2390774

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20131021

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20181015