ES2382604T3 - Procedimiento para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienilL)propilamina utilizando compueto de metilhidroxilaminoprofanol ópticamente activo como intermedio - Google Patents

Procedimiento para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienilL)propilamina utilizando compueto de metilhidroxilaminoprofanol ópticamente activo como intermedio Download PDF

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Jinun-Ban Yeh
Weichyun Wong
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Abstract

Un procedimiento para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina, que comprende pasos de: hacer reaccionar un compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II) con halonaftaleno para formar un compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la fórmula (III), y llevar a cabo una reacción de escisión N,O del compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la fórmula (III) para formar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina, en donde R es alquilo C1-8; y halo es F, Cl, Br ó I.

Description

Procedimiento para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina utilizando compuesto de metilhidroxilaminopropanol 6pticamente activo como intermedio.
Antecedentes de la invenci6n
1. Campo de la invenci6n
La presente invenci6n se refiere a un procedimiento para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina utilizando un compuesto de metilhidroxilaminopropanol quiral como intermedio.
2. Descripci6n de la tecnica relacionada
La (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina (Duloxetine®) es un farmaco antidepresivo desarrollado por Eli Lilly and Company, Inc. Se han publicado diversos metodos para preparar Duloxetine®. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nO 5,023,269 describe un procedimiento como se muestra en el siguiente esquema:
En este ejemplo se utiliza 2-acetiltiofeno como material de partida para reaccionar con formaldehfdo y dimetilamina con el fin de formar un producto de Mannich, concretamente 3-dimetilamino-1-(2-tienil)propan-1-ona. Se realiza sobre esta propanona una reducci6n con hidruro para formar el correspondiente 3-dimetilamino-1-(2-tienil)propan- -1-ol. Despues se hace reaccionar con fluoronaftaleno el propanol resultante para formar N,N-dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina. Posteriormente, se obtiene Duloxetine® racemico por desmetilaci6n de esta propilamina. En este procedimiento, el rendimiento de desmetilaci6n es muy bajo, alrededor del 41%. Ademas, Duloxetine® producido por esta ruta es racemico. En consecuencia, la patente de EE.UU. nO 7,538,232 divulga un procedimiento para conservar la integridad quiral mediante el uso de una mezcla de disolventes organicos. Sin embargo, los diferentes tipos de disolventes organicos utilizados en el procedimiento para preparar Duloxetine® aumentan el coste del tratamiento ulterior. Ademas, el uso de disolventes organicos mezclados tambien resulta desventajoso a la hora de satisfacer las tendencias crecientes de protecci6n medioambiental. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de desarrollar un nuevo procedimiento para preparar Duloxetine® quiral. Compendio de la invenci6n A la luz de los inconvenientes de la tecnica anterior antes mencionados, la presente invenci6n proporciona un nuevo compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II)
en donde R es alquilo C1-8. Ademas, la configuraci6n absoluta del centro quiral del mismo es S.
5 En un aspecto de la presente invenci6n, el (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II) se utiliza como un intermedio para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina (Duloxetine®). En consecuencia, la presente invenci6n tambien provee el uso del compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol en una forma 6pticamente activa representado por la f6rmula (II) como un intermedio en la sfntesis de (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina.
10 En otro aspecto de la presente invenci6n, la presente invenci6n provee un procedimiento para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina ( Duloxetine®) con mayor rendimiento y bajo coste de tratamiento mediante el uso del compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II) como el intermedio.
En la presente invenci6n, el procedimiento para preparar Duloxetine se resume en el siguiente Esquema 1.
Esquema 1
El procedimiento que se muestra en el Esquema 1 anterior incluye pasos de: (i) llevar a cabo una reacci6n de 25 Mannich de 2-acetiltiofeno, formaldehfdo y un compuesto de metilhidroxilamina representado por la f6rmula HNCH3(OR), para formar una aminocetona sustituida representada por la f6rmula (I),
(ii) reducir de manera enantioselectiva la aminocetona sustituida representada por la f6rmula (I) hasta un compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II),
(iii) hacer reaccionar el compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II) con halonaftaleno para formar un compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la f6rmula (III),
y (iv) llevar a cabo una reacci6n de escisi6n N,O del compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la f6rmula (III) para formar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representada por la f6rmula siguiente,
en donde R es alquilo C1-8, preferiblemente alquilo C1-4, y mas preferiblemente metilo; y halo es F, Cl, Br 6 I.
Ademas, en el paso (iii) del procedimiento de la presente invenci6n, en la reacci6n de naftalenaci6n se utilizan KOR1 20 y DMSO, en donde R1 es alquilo C1-6, preferiblemente butilo, y mas preferiblemente terc-butilo.
En un aspecto de la presente invenci6n, la presente invenci6n provee tambien un procedimiento para preparar un compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la f6rmula (III), que incluye una reacci6n de un compuesto de (S)-methilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II) con KOR1 y
25 halonaftaleno en DMSO,
en donde R es alquilo C1-8, preferiblemente alquilo C1-4, y mas preferiblemente metilo; R1 es alquilo C1-6, 5 preferiblemente butilo, y mas preferiblemente terc-butilo; y halo es F, Cl, Br 6 I.
En el procedimiento para preparar el compuesto representado por la f6rmula (III) de la presente invenci6n, el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura que abarca de 10OC a 110OC. Ademas, la cantidad de halonaftaleno utilizado en el procedimiento abarca de 1,5 a 7,0 equivalentes basados en 1,1 equivalentes del KOR1.
Descripci6n detallada de las realizaciones preferidas
Las siguientes realizaciones ilustrativas se proporcionan para ilustrar la divulgaci6n de la presente invenci6n. Estas y otras ventajas y efectos pueden ser entendidos de manera evidente por los expertos en la tecnica tras leer la 15 divulgaci6n de esta memoria descriptiva.
La presente invenci6n proporciona un compuesto de metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II) en
una forma 6pticamente activa:
20 en donde R es alquilo C1-8. Ademas, la configuraci6n absoluta del centro quiral del mismo es S.
En la f6rmula (II) anterior R es preferiblemente alquilo C1-4, y es mas preferiblemente metilo.
25 Ademas, la presente invenci6n provee un procedimiento para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina (Duloxetine®), en donde se utiliza como un intermedio el compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II). El procedimiento de la presente invenci6n se resume en el Esquema 1.
Esquema 1
En el Esquema 1, R es alquilo C1-8.
Mas detalladamente, el procedimiento de la presente invenci6n incluye pasos de:
(i) llevar a cabo una reacci6n de Mannich de 2-acetiltiofeno, formaldehfdo y un compuesto de metilhidroxilamina
10 representado por la f6rmula HNCH3(OR), para formar una aminocetona sustituida representada por la f6rmula (I);
(ii) reducir de manera enantioselectiva la aminocetona sustituida representada por la f6rmula (I) para dar un compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II);
(iii) hacer reaccionar el compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II) con
15 halonaftaleno para formar un compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la f6rmula (III); y
(iv) llevar a cabo una reacci6n de escisi6n N,O del compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la f6rmula (III) para formar Duloxetine.
20 El paso (i) del procedimiento se lleva a cabo a una temperatura que abarca de 15OC a 90OC, preferiblemente 40OC a 80OC, y mas preferiblemente 50OC a 70OC. La aminocetona sustituida representada por la f6rmula (I) obtenida en el paso (i) se presenta bien en forma libre o como una sal de adici6n con acido.
La reducci6n de la aminocetona sustituida representada por la f6rmula (I) en el paso (ii) es una reducci6n asimetrica,
25 y preferiblemente una reducci6n quiral. Por lo tanto, se obtiene una forma 6pticamente activa del compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II). La forma 6pticamente activa se puede obtener mediante hidrogenaci6n asimetrica utilizando un catalizador con ligandos quirales o bien un hidruro con ligandos quirales. En el paso (ii), el agente reductor quiral utilizado en la reducci6n quiral se selecciona del grupo consistente en hidruro complejo, borano, catalizador de metal de transici6n y deshidrogenasa microbiana.
30 En una realizaci6n preferida, la reducci6n de la aminocetona sustituida representada por la f6rmula (I) en el paso (ii) se lleva a cabo en una mezcla de un alcohol tal como metanol y una base tal como terc-but6xido potasico, en presencia de un catalizador que incluye un ligando bidentado que contiene f6sforo, enriquecido en enanti6mero, un metal de transici6n y una diamina, preferiblemente una diamina quiral, tal como RuCl2((R)-3,5-xililBINAP)
35 ((2R)-DAIPEN). La mezcla de reacci6n se hidrogena a presi6n predeterminada para proporcionar el compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II) con alto valor de ee (exceso enantiomerico).
La reacci6n del compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II) con halonaftaleno para formar un compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la f6rmula (III) en el paso (iii) se lleva a cabo mediante el uso de una base apropiada en un disolvente apr6tico adecuado.
En una realizaci6n preferida, el compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II) se 5 hace reaccionar con fluoronaftaleno en DMF utilizando hidruro de sodio como base. La reacci6n se lleva a cabo a una temperatura que abarca de 10OC a 110OC, preferiblemente 40OC a 70OC, durante 1 a 24 horas.
En otra realizaci6n preferida, el compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II) se hace reaccionar con fluoronaftaleno en DMSO utilizando KOR1 como una base, en donde R1 es alquilo C1-6, 10 preferiblemente butilo, y mas preferiblemente terc-butilo. En el paso (iii) de la presente invenci6n, la cantidad del halonaftaleno abarca de 1,5 a 7,0 equivalentes basados en 1,1 equivalentes del KOR1.
La reacci6n de escisi6n N,O del compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la f6rmula (III) en el paso (iv) del procedimiento se lleva a cabo por hidrogenaci6n en presencia de un catalizador 15 tal como nfquel Raney, o por metodos de reducci6n qufmica tales como los que utilizan LiAlH4 o zinc metalico como agente reductor.
En una realizaci6n preferida, el compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la f6rmula (III) se hidrogena en metanol en presencia de nfquel Raney a una temperatura que abarca de 15OC a 20 80OC, preferiblemente 40OC a 70OC, durante 9 a 15 horas.
En comparaci6n con el procedimiento convencional, a partir del proceso de la presente invenci6n se puede obtener Duloxetine 6pticamente puro con rendimiento mayor y menor coste. Este proceso debe funcionar particularmente bien en una escala industrial teniendo en cuenta los aspectos econ6micos y ecol6gicos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se dispusieron en un matraz 27,7 g de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina, 9,3 g de paraformaldehfdo, 6,4 g de acido clorhfdrico del 32%, 30,0 g de 2-acetiltiofeno y 100 g de isopropanol. Tras agitar a 60OC durante 13 horas, se
35 enfri6 la mezcla de reacci6n hasta la temperatura ambiente. Se filtr6 el cristal asf formado, se lav6 con 30 g de isopropanol y se sec6 bajo presi6n reducida, obteniendose despues 42,5 g de sal de hidrocloruro de 3-metoximetilamino-1-(2-tienil)-1-propanona (75,9%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) < (ppm) = 3,1 (s, 3H), 3,7 -3,8 (ancho, 4H), 4,1 (s, 3H), 7,2 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,7 ( d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
40 Ejemplo 2
45 Se cargaron en un autoclave de vidrio, bajo un flujo de gas arg6n, 4 ml de disoluci6n metan6lica desgasificada que contenfa 10 mg de RuCl2((R)-3,5-xililBINAP) ((2R)-DAIPEN), 160 mg de 3-metoximetilamino-1-(2-tienil)-1-propanona, 100 mg de terc-but6xido potasico y 10 ml de metanol. Despues de desairear y sustituir por arg6n, se introdujo hidr6geno a presi6n predeterminada. Se hidrogen6 la disoluci6n resultante a 20OC durante 12 horas. Al termino de la hidrogenaci6n, se concentr6 la mezcla de reacci6n y despues se obtuvo el compuesto deseado en forma de un producto oleoso (161 mg, 95,8% por valoraci6n HPLC, 95% ee). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) < (ppm) = 3,0 (s, 3H), 3,0 -3,1 (m, 1H), 4,1 (s, 3H), 4,0 -4,1 (m, 3H), 6,1 (dt, J = 7,4, 15,4 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,0 (dd, J = 3,7, 5,0 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 3,4 Hz, 1H).
Ejemplo 3-1
Sfntesis de N-metil-N-metoxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina
10 Se disolvieron 10,0 g de (S)-3-metoximetilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol del Ejemplo 2 en 30 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente, a lo cual se anadi6 hidruro de sodio (3,9 g, del 60%) con agitaci6n vigorosa. A continuaci6n se anadieron 9,4 g de 1-fluoronaftaleno, y se agit6 la mezcla a 70OC durante 8 horas. Al termino de la naftalenaci6n, se inactiv6 la mezcla de reacci6n con agua (90 mL). Despues de la extracci6n con tolueno (30 ml x 3), se combinaron las capas organicas y se concentraron. Posteriormente se purific6 el producto bruto mediante
15 cromatograffa en columna de gel de sflice para proporcionar el compuesto objetivo en forma de un aceite de color ambar (13,5 g, 82,8%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) < (ppm) = 2,3 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,5 (s, 3H), 5,8 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m , 2H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H).
20 Ejemplo 3-2
Tabla 1
Cantidad (equivalentes)
1-fluoronaftaleno
1,5 2,5 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0
valor de ee (%)
91,1 92,5 96,2 96,3 97,1 97,3 97,4
Se disolvi6 (S)-3-metoximetilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol (400 g, 1,987 moles) en DMSO (254,3 g) a temperatura ambiente, a lo cual se anadi6 t-but6xido potasico (245,3 g, 2,186 moles) con agitaci6n vigorosa. Despues se anadi6 1-fluoronaftaleno (1307 g, 7,948 moles), y se agit6 la mezcla a 50OC durante 3-4 horas. Al termino de la
30 naftalenaci6n, se enfri6 la mezcla de reacci6n hasta la temperatura ambiente y se inactiv6 con agua (800 g). Despues de la extracci6n con tolueno (1200 mL x 3), se combinaron las capas organicas y se concentraron. El rendimiento es de 82,0% (533,4 g) segun valoraci6n por HPLC. El valor de 96,7% de ee fue determinado mediante HPLC quiral (DIACEL AD-H, 250 x 4,6 mm ID (diametro interno), hexano:IPA:DEA = 98:2:0,2 (pesolpeso), 1 mLlminuto, UV 248 nm).
Resulta obvio que el valor de ee (en %) aument6 al incrementarse el numero de equivalentes de 1-fluoronaftaleno. Ademas, se puede eliminar por extracci6n 1-fluoronaftaleno y recuperarlo para su reutilizaci6n. Por lo tanto, el empleo de un numero elevado de equivalentes de 1-fluoronaftaleno puede aliviar el problema de racemizaci6n sin sistema de co-disolvente.
Ejemplo 4
Sfntesis de (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-2-tienil)propilamina (Duloxetine)
10 Se disolvi6 N-metil-N-metoxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina obtenida en el Ejemplo 3-1 o el Ejemplo 3-2 en 15 mL de metanol con 0,67 g de nfquel Raney cargados en un autoclave de vidrio. La soluci6n resultante se hidrogen6 a 50OC durante 12 horas. Una vez completada la hidrogenaci6n, se filtr6 la mezcla de reacci6n y se elimina el disolvente bajo presi6n reducida. Despues se obtiene el compuesto deseado en forma de un compuesto
15 oleoso (12,0 g, 96,4% por valoraci6n HPLC). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) < (ppm) = 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 ( m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (m , 1H).
Las descripciones anteriores de las realizaciones detalladas son ilustradas s6lo para divulgar las caracterfsticas y 20 funciones de la presente invenci6n y no son restrictivas del alcance de la presente invenci6n. En consecuencia, la protecci6n solicitada en el presente documento es tal como se expone en las reivindicaciones que siguen.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un procedimiento para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina, que comprende pasos de: hacer reaccionar un compuesto de (S )-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II)
    con halonaftaleno para formar un compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la f6rmula (III),
    10 llevar a cabo una reacci6n de escisi6n N,O del compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la f6rmula (III) para formar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina,
    en donde R es alquilo C1-8; y halo es F, Cl, Br 6 I.
  2. 2.-El procedimiento segun la reivindicaci6n 1, en donde el compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II)
    20 es preparado mediante una reducci6n enantioselectiva sobre la aminocetona sustituida representada por la f6rmula (I)
    25 3.-El procedimiento segun la reivindicaci6n 2, en donde un agente reductor quiral utilizado en la reducci6n enantioselectiva se selecciona del grupo consistente en hidruro complejo, borano, catalizador de metal de transici6n y deshidrogenasa microbiana.
  3. 4.-El procedimiento segun la reivindicaci6n 2 o la reivindicaci6n 3, en donde se utiliza un catalizador de reducci6n que comprende un ligando bidentado que contiene f6sforo enriquecido en enanti6mero, un metal de transici6n y una diamina, y en donde la diamina es una diamina quiral.
  4. 5.-El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la aminocetona sustituida representada por la f6rmula (I),
    es preparada por una reacci6n de Mannich de 2-acetiltiofeno, formaldehfdo y un compuesto de metilhidroxilamina 10 representado por la f6rmula HNCH3(OR).
  5. 6.-El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R es alquilo C1-4.
  6. 7.-El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R es metilo.
    15 8.-El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde se utilizan KOR1 y DMSO en el paso de hacer reaccionar el compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la f6rmula (II) con halonaftaleno, y en donde R1 es alquilo C1-6.
    20 9.-El procedimiento segun la reivindicaci6n 8, en donde R1 es terc-butilo.
  7. 10.-El procedimiento segun la reivindicaci6n 8 6 9, en donde una cantidad del halonaftaleno abarca de 1,5 a 7,0 equivalentes basados en 1,1 equivalentes del KOR1.
    25 11.-El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la reacci6n de escisi6n N,O del compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la f6rmula (III) se lleva a cabo por hidrogenaci6n en un alcohol en presencia de nfquel Raney a una temperatura que abarca de 15OC a 80OC.
  8. 12.-El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la reacci6n de escisi6n N,O del
    30 compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la f6rmula (III) se lleva a cabo mediante una reducci6n qufmica utilizando LiAlH4 o zinc metalico como un agente reductor.
  9. 14.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 13, en donde R es alquilo C1-4, preferiblemente metilo.
ES10156142T 2009-03-12 2010-03-10 Procedimiento para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienilL)propilamina utilizando compueto de metilhidroxilaminoprofanol ópticamente activo como intermedio Active ES2382604T3 (es)

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