ES2365664T3

ES2365664T3 - Bloque de válvula de estricción y aparato que contiene un bloque de válvula de estricción para la síntesis de múltiples compuestos orgánicos.

Info

Publication number: ES2365664T3
Application number: ES98402287T
Authority: ES
Inventors: Waldemar Ruediger; Li Wenjeng; John William Allen Jr.; Harold Norris Weller Iii
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1997-09-22
Filing date: 1998-09-16
Publication date: 2011-10-10
Anticipated expiration: 2018-09-16
Also published as: EP1300191A2; EP1302242B1; US5961925A; EP2289616A3; EP1302242A2; EP0903176A2; US6267930B1; EP0903176B1; US20010019705A1; US6432366B2; CA2246088C; CA2246088A1; EP1300191A3; EP2289616A2; ATE510623T1; EP0903176A3; EP1302242A3

Abstract

SE REALIZA LA SINTESIS SIMULTANEA DE DIVERSOS COMPUESTOS ORGANICOS EN MODULOS APILABLES, QUE SON DESPLAZABLES ENTRE SITIOS ENCAJADOS UNOS EN OTROS, SITUADOS SOBRE PLATAFORMAS DE ESTACIONES DE TRABAJO. EL MODULO REACTOR INCLUYE UN BLOQUE (A), ADAPTADO PARA RECIBIR UN CONJUNTO DE RECIPIENTES REACTORES EN FORMA DE TUBOS (10). LOS RECIPIENTES (10) ESTAN DIMENSIONADOS PARA ACEPTAR OPCIONALMENTE MICROCANASTAS POROSAS DE POLIETILENO CON ETIQUETAS TRANSMISORAS DE RADIOFRECUENCIA. CADA RECIPIENTE TIENE UNA ABERTURA EN EL FONDO CONECTADA A UN TUBO DE SALIDA. UN BLOQUE DE VALVULAS (C) SITUADO DEBAJO DE LOS RECIPIENTES REACTORES (10), CONTROLA SIMULTANEAMENTE LA DESCARGA A TRAVES DE LOS TUBOS DE SALIDA. EL BLOQUE DE VALVULAS (C) INCLUYE PLACAS (39, 40) CON CONJUNTOS ALINEADOS Y RELATIVAMENTE DESPLAZABLES, DE SUPERFICIES NERVADAS QUE ACTUAN A TRAVES DE SECCIONES CON CORDONCILLO DE JUNTA TORICA DE SILICONA ENCAPSULADA DE TEFLON, PARA CERRAR SIMULTANEAMENTE FILAS DE TUBOS DE SALIDA. UTILIZANDO PRIMERO RECIPIENTES REACTORES EN UN CONJUNTO DE 48 POSICIONES, FUERA DE LAS POSIBLES 52 POSICIONES DE LOS RECIPIENTES REACTORES EN EL BLOQUE REACTOR (A), Y UTILIZANDO DESPUES LOS RECIPIENTES REACTORES EN EL OTRO CONJUNTO DE 48 POSICIONES, Y CAMBIANDO LA POSICION RELATIVA DE LA PLACA RECOLECTORA, PUEDE EMPLEARSE UN UNICO REACTOR PARA DESCARGAR DENTRO DE TODOS LOS POCILLOS DE UNA PLACA RECOLECTORA ESTANDAR 96 DE POCILLOS DE MICROVALORACION. EL APARATO PUEDE UTILIZARSE PARA REALIZAR LA SINTESIS COMPLETA, O SOLO LA ETAPA FINAL DE DIVISION, DE UNA SINTESIS ETIQUETADA DE RADIOFRECUENCIA.

Description

La presente invención se refiere a un aparato para la investigación de fármacos combinatorios que se van a usar en la síntesis simultánea de fase paralela sólida o en solución de un gran número de diversos compuestos orgánicos o para la etapa de escisión final de la síntesis etiquetada de radiofrecuencia, y más particularmente para un aparato modular diseñado para dichos fines que emplea un único bloque de válvulas de estricción, que incluye recipientes del reactor capaces de recibir microcontenedores de polietileno poroso con etiquetas transmisoras de radiofrecuencia y que pueden usarse para la descarga a cada uno de los pocillos una placa de microtitulación convencional.

El ensayo eficaz de compuestos orgánicos en el laboratorio farmacéutico moderno requiere la síntesis de un gran número de diversas moléculas orgánicas de una manera automatizada y rápida. El aparato de la presente invención está diseñado para su uso en un sistema de este tipo, particularmente uno que emplea técnicas de síntesis en fase sólida. Es útil para realizar la síntesis completa o para realizar únicamente la etapa de escisión final de la síntesis etiquetada de radiofrecuencia.

Durante el transcurso de la síntesis, han de realizarse diversas operaciones en las muestras, incluyendo la introducción y eliminación del reactivo, agitación, lavado y eliminación del compuesto por escisión a partir del soporte de resina. Puede requerirse un control preciso de la temperatura, presión o mezclas de gases atmosféricos en diversas fases. Estas operaciones son convencionales y pueden realizarse en estaciones de trabajo para tareas específicas que se han diseñado o modificado para su uso con uno o más reactores.

En los últimos años, se han desarrollado varios sistemas diferentes para producir bibliotecas de un gran número de tipos específicos de moléculas orgánicas, tales como polinucleótidos. Sin embargo, la utilidad de dichos sistemas tiende a limitarse al tipo particular de molécula para la que el sistema se diseño a producir. Esta invención es mucho más general en la aplicación. Puede usarse para sintetizar todos los tipos de compuestos orgánicos, incluyendo los usados en la investigación farmacéutica, el estudio del ADN, química de proteínas, inmunología, farmacología o biotecnología.

Aparte de la falta de versatilidad, el equipo existente para la síntesis orgánica automatizada tiende a ser grande y pesado, así como muy caro de fabricar y manejar. Los sistemas automatizados conocidos también tienen a ser bastante complejos, requiriendo equipo que es limitado en cuanto a flexibilidad, velocidad y el número y cantidad de compuestos que pueden sintetizarse. Como será evidente, este sistema tiene un diseño simple y elegante. Es relativamente económico de fabricar y manejar. Sin embargo, es extremadamente flexible y es capaz de producir un gran número y cantidad de todos los tipos de compuestos orgánicos de manera rápida y automatizada. Es de un tamaño más pequeño que el equipo a comparar, permitiendo que se usen más reactores al mismo tiempo en una estación de trabajo y es más ligero, permitiendo de esta manera que el movimiento del aparato entre estaciones de trabajo necesite menos esfuerzo.

Un sistema del que se conoce su existencia se desarrolló para su uso en Zeneca Pharmaceuticals, Alderley Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 4TG, Reino Unido. Este sistema se construye alrededor de un robot de laboratorio XP Zymate (Zymark Corporation, Hopkinton, MA). El brazo del robot está situado en la parte central de una pluralidad de estaciones de trabajo fijas dispuestas en círculo. El brazo se programa para mover uno o más gradillas de tubos de una estación a otra. Sin embargo, el sistema Zeneca tiene una escasa capacidad de producción, ya que el número de gradillas de tubos que puede manejarse de una sola vez es limitado.

Se describe un sintetizador de péptidos automatizado desarrollado para Chiron Corporation de Emeryville, CA., que tiene limitaciones similares, por Ronald N. Zukermann, Janice M. Kerr, Michael A. Siani y Steven C. Banville en un artículo que apareció en International Journal of Peptide and Protein Research, Vol. 40, 1992, páginas 497-506 titulado "Design, Construction and Application of a Fully Automated Equimolar Peptide Mixture Synthesizer". Véase también la Patente de Estados Unidos Nº 5.240.680 expedida el 31 de agosto de 1993 a Zuckermann y Banville y la Patente de Estados Unidos Nº 5.252.296 expedida el 12 de octubre de 1993 a Zukermann y col. titulada "Method and Apparatus For Biopolymer Synthesis".

Otro enfoque se desarrolló en Takeda Chemical Industries, Ltd. y se describe en un artículo publicado en Journal of Automatic Chemistry, Vol. 11, Nº 5 (sept.-oct. de 1989) págs. 212-220 por Nobuyoshi Hayashi, Tobru Sugawara, Motoaki Shintani y Shinji Kato titulado "Computer-assisted Automatic Synthesis II. Development of a Fully Automated Apparatus for Preparing Substituted N-(carboxyalkyl) Aminio Acids". El sistema Takeda incluye una pluralidad de unidades fijas que se controlan por ordenador. La unidad del reactor incluye únicamente dos matraces de reacción. Una pluralidad de válvulas solenoides controladas por ordenador regula la entrada de flujo de la unidad de suministro de reactivo y lavan la unidad de suministro de disolvente, así como la salida a la unidad de purificación, escape y la unidad de drenaje. Los detectores y los electrodos suministran la información de vuelta al ordenador. Este sistema es complejo, costoso e inflexible. También es muy limitado con respecto al número de compuestos que pueden sintetizarse.

Un enfoque más flexible se ha sugerido por la Parke-Davis Pharmaceutical Research Division of Warner-Lambert, como se describe por Sheila Hobbs De-Witt y col. en Proc. National Academy of Science, USA, Vol. 90, págs. 69096913, agosto de 1993 y en los ISLAR '93 Proceedings. Este sistema emplea un procesador de muestras robótico Tecan. Se emplea un colector de tubos de dispersión de gases junto con viales de vidrio. Las fritas de vidrio de los tubos contienen el soporte sólido durante las reacciones. Sin embargo, al igual que muchos sistemas de la técnica anterior, en este aparato, las muestras de los tubos de reacción han de eliminarse del anterior, usando una aguja modificada como una sonda. No hay instalaciones para la eliminación de la parte inferior de los tubos. Por consiguiente, la obtención de producto de los recipientes del reactor en el sistema Parke-Davis es incomoda y consume tiempo.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.472.672 expedida el 5 de diciembre de 1995 a Thomas Brennan, titulada "Apparatus and Method for Polymer Synthesis Using Arrays", muestra el uso de un sistema automatizado en el que se usa un mecanismo de transporte para mover una base que tiene una disposición de pocillos del reactor en a modo de cinta transportadora de estación de trabajo a estación de trabajo. La eliminación de las muestras se realiza creando un diferencial de presión entre los extremos de los pocillos. Aparte de las dificultades con respecto a la descarga, este sistema es complejo y carece de flexibilidad.

Tienen los inventores conocimiento del sistema diseñado por Ontogen Corporation of Carlsbad, CA 92009 como se desvela por John Cargill y Romaine Maiefski en Laboratory Robotics and Automation, Vol. 6 págs. 139-147 en un artículo titulado "Automated Combinatorial Chemistry on Solid Phase" y desvelado en la Patente de Estados Unidos Nº 5.609.826 titulada "Methods and Apparatus for the Generation of Chemical Libraries" expedida el 11 de marzo de 1997 a John Cargill y Romaine Maiefski. El sistema desvelado en el artículo y la patente utiliza un bloque del reactor que tiene una disposición de recipientes del reactor. El bloque se mueve a lo largo de una línea de montaje de estaciones de estaciones de trabajo controladas por ordenador.

El aparato de Ontogen desvelado en el artículo y la patente que se ha mencionado anteriormente tiene varias deficiencias. Es altamente complejo y caro. No incluye ninguna estructura de válvulas capaz de regular la descarga de fluidos de las cámaras del reactor. En su lugar, depende del diferencial de presión provocar la descarga a través de los tubos trampa con forma de s que encajan en un accesorio en la parte inferior de cada recipiente de reacción. Ocupa mucho espacio, evitando el envasado denso de los recipientes del reactor. También hace incomoda la eliminación del producto.

Debido que los recipientes del reactor desvelados en el artículo y la patente no pueden envasarse de forma densa, se necesitan reactores de imagen especular en el sistema de Ontogen para la descarga a todos los pocillos envasados de forma densa de una placa de microtitulación convencional. Como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.609.826, se requieren dos configuraciones del reactor diferentes, cada una capaz de recibir un conjunto de 48 recipientes de reacción para depositar directamente cada uno de los 96 pocillos de microtitulación.

Los recipientes del reactor del tipo usado normalmente en la técnica no están adaptados para recibir los microcontenedores de polietileno poroso disponibles en el mercado. Como se desvela en la bibliografía que se indica a continuación, dichos microcontenedores pueden ser transmisores de radiofrecuencia etiquetados para su rastreo automatizado. Por lo tanto, sería muy ventajoso tener un reactor que pudiera depositar cada uno de los pocillos de microtitulación y utilizar además recipientes del reactor capaces de recibir los microcontenedores disponibles en el mercado.

La Publicación Internacional Número WO 97/10896 en el Tratado de Cooperación en materia de Patentes publicada el 27 de marzo de 1997 muestra un aparato para la síntesis química en fase sólida simultánea desarrollado por Berlex Laboratories, Inc. en Richmond, California. El equipo de Berlex utiliza un bloque de válvulas de colector que incluye una pluralidad de insertos de válvula alineados que se controlan por vástagos de válvulas. Los vástagos se giran mediante cilindros hidráulicos situados a cada lado del colector. El aparato de Berlex aloja 96 recipientes del reactor a la vez en una disposición envasada de forma densa. Sin embargo, los recipientes del reactor no pueden recibir microcontenedores porosos con etiquetas de radiofrecuencia. Además, este reactor requiere un sistema de administración de disolvente diseñado especialmente.

El personal de Bristol-Myers Squibb Company en Princeton, Nueva Jersey 08543 desarrolló una versión anterior del presente aparato diseñado para su uso en la síntesis simultánea de diversos compuestos orgánicos. Al igual que la presente invención, consiste en módulos apilables que pueden moverse entre sitios encastrados situados en las plataformas de las estaciones de trabajo. El módulo del reactor en esta versión incluye un bloque de transferencia de calor adaptado para recibir una disposición de recipientes del reactor. Los recipientes del reactor están en forma de cartuchos de extracción en fase sólida sin sorbente. Cada uno tiene un puerto de salida inferior. Una pluralidad de válvulas separadas dispuestas en filas se sitúa por debajo de los recipientes. Las válvulas consisten en grifos de cierren que se controlan acoplados mecánicamente para regular la descarga desde los puertos de salida del recipiente del reactor hasta los canales alineados, cada uno formado por un par de adaptadores Leur de púa roscados. El módulo del reactor se sitúa sobre un módulo de descarga. Las aperturas de entrada en el módulo de descarga están adaptadas para aceptar los extremos roscados de los adaptadores de púa Leur. El módulo de descarga consiste en un bloque recolector multi-pocillo o un bloque de drenaje. Un módulo de introducción de disolvente, que incluye una placa de presión que tiene una disposición de aperturas y un septo, se recibe sobre el módulo del reactor. El borde que se proyecta hacia abajo que define cada apertura de placa a presión coopera con el septo para acoplar la embocadura del recipiente del reactor alineado a fin de mantener un sellado hermético del fluido.

Aunque este aparato fue una gran mejora sobre los sistemas de la técnica anterior, todavía tenía algunas desventajas. Por ejemplo, el aparato era todavía relativamente grande y tenía conectores y palancas que se extendían hacia fuera desde los lados, permitiendo únicamente equipar dos reactores en una campana de extracción convencional a la vez. Cada reactor pesaba aproximadamente 18 libras (8,16 kg) y era caro de fabricar. Por lo tanto, son posibles mejoras con respecto al tamaño, peso y coste. También se desea un sistema de válvulas más elegante, con menos partes móviles. Sería extremadamente ventajosa la provisión para la recepción de microcontenedores porosos disponibles en el mercado con etiquetas transmisoras de radiofrecuencia para la codificación automatizada en los recipientes del reactor. Además, sería una importante ventaja una estructura que pudiera alojar placas de microtitulación convencionales o bloques para la recogida de especimenes. Las mejoras en estas áreas se realizan en la presente invención.

El enfoque de los inventores para el problema de la automatización en esta invención es emplear módulos de simple diseño y construcción que puedan disponerse fácilmente en conjuntos para realizar las operaciones requeridas y que sean ligeros a fin de que puedan moverse fácilmente entre los sitios encastrados en las estaciones de trabajo. Esto permite la mayor cantidad de flexibilidad con el menor coste. Debido a su diseño más compacto, pueden montarse más reactores y emplearse a la vez creando múltiples sitios de encastrado en una sola estación de trabajo, tal como un agitador orbital. Para las operaciones que consumen tiempo, pueden usarse simultáneamente varias estaciones de trabajo, para permitir el flujo paralelo de reactores, y por lo tanto, eliminar los cuellos de botella. Para operaciones que consumen menos tiempo, pueden usarse menos estaciones de trabajo, mientras que el flujo de reactores no se impida. Debido que los reactores tienen menor peso, son más fáciles de transportar. Por consiguiente, se consigue el máximo rendimiento con una mínima inversión.

Además, el aparato de la presente invención está diseñado para permitir la eliminación de muestras de la parte inferior de los recipientes del reactor, al igual que en la versión anterior del equipo de Bristol-Myers Squibb. Sin embargo, a diferencia del sistema de equipo anterior, la presente invención emplea un control de válvulas simplificado en forma de un único bloque de válvulas de estricción situado por debajo del bloqueo del reactor. El bloque de válvulas incluye placas con conjuntos de nervaduras alineadas y relativamente móviles. Cada conjunto de nervaduras está alineado con los tubos de salida asociados con una fija diferente de recipientes del reactor. El movimiento de las superficies de las nervaduras provoca que se aplique una fuerza a los tubos de salida a través de secciones de cordón de junta tórica de silicona encapsulada en Teflon situadas entre una superficie de la nervadura y los tubos de salida adyacentes, de tal forma que los tubos se cierren simultáneamente (por estricción) sin romper o dañar las paredes de los tubos. Como resultado, las paredes de los tubos recuperaran de forma fiable su condición abierta original cada vez que se libere la fuerza.

El aparato de la presente invención incluye un bloque del reactor, situado por encima del bloque de válvulas, que acepta una disposición de recipientes del reactor. Los recipientes pueden ser cualquier tubo plástico o de vidrio con un puerto inferior, tal como un cartucho de extracción en fase sólida convencional sin sorbente. Sin embargo, los recipientes del reactor están diseñados preferentemente para recibir microcontenedores de polietileno poroso provistos de etiquetas transmisoras de radiofrecuencia para un rastreo automatizado. El aparato puede usarse para la síntesis completa o únicamente la etapa de escisión final en la síntesis etiquetada de radiofrecuencia, según se desee.

El módulo del reactor está adaptado para montarse sobre un módulo de descarga. El módulo de descarga puede consistir en un bloque de recogida con una disposición de pocillos para tubos o recipientes de recogida. Preferentemente, toma la forma de un bloque de microtitulación de 96 pocillos de tamaño y dimensiones convencionales. Si los recipientes del reactor son lo suficientemente grandes para aceptar microcontenedores porosos disponibles en el mercado, pueden ser lo bastante grandes para permitir que se envasen lo suficientemente herméticos para la descarga a cada uno de los 96 pocillos de un bloque de microtitulación convencional de una sola vez. Un dispositivo de embudo podría intermediar entre el bloque de válvulas y la placa de microtitulación para dirigir la descarga desde los recipientes del reactor hasta los pocillos de la placa. Sin embargo, un dispositivo de este tiempo es voluminoso y caro de fabricar. Como alternativa, como en el sistema de Ontogen que se ha mencionado anteriormente y como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 5.609.826, pueden usarse reactores de imagen especular (denominados como tipo "A" y tipo "B"), cada uno capaz de sostener 48 recipientes del reactor y descargar un conjunto diferente de 48 pocillos en la placa de microtitulación de 96 pocillos.

El sistema de los inventores supera los costes y problemas de la necesidad de un dispositivo de embudo intermediario o tener dos configuraciones de reactor empleando un solo bloque del reactor con 52 posiciones del recipiente del reactor posibles, en lugar de las 48 convencionales. Cualquiera de uno de dos conjuntos diferentes (denominados como "impar" o "par") de 48 posiciones fuera de las 52 posiciones posibles puede seleccionarse para su uso. Desplazando la posición del bloqueo del reactor con respecto a la placa de microtitulación, puede conseguirse la descarga en el conjunto de pocillos impar o par en la placa de microtitulación.

Se emplean soportes verticales internos para facilitar la alineación de los bloques según se forman los conjuntos del módulo del reactor. Cada uno de los soportes tiene una pluralidad de niveles diferentes. Los diferentes bloques se diseñan para descansar sobre niveles diferentes. De esta manera, se forman fácilmente diferentes configuraciones de reactor. Por ejemplo, pueden montarse reactores con o sin bloques de control de temperatura. Las simples escuadras encastradas con superficies biseladas hacen que la instalación de los reactores sobre las estaciones de trabajo sea una tarea rápida y fácil.

Ya que las modificaciones a las estaciones de trabajo convencionales para aceptar los reactores de la presente invención son simples y económicas de hacer, implican un menor tiempo y coste en la conversión de un laboratorio convencional para su uso con el sistema de la presente invención. Esto aumenta de manera dramática la velocidad de la puesta en marcha de una instalación para realizar el procedimiento de síntesis, ya que no se requieren estaciones de trabajo personalizadas, ordenadores especializados ni interfaces complejas.

Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar un aparato de acuerdo con la reivindicación 1 para resolver estos problemas.

Se definen aspectos adicionales del aparato de acuerdo con la invención en las reivindicaciones 2 a 10.

El aparato para la síntesis de múltiples compuestos orgánicos definidos así es mecánicamente simple, de pequeño tamaño, ligero, relativamente económico de construir, no requiere un extenso tiempo de puesta en marcha, es extremadamente flexible y tiene un alto rendimiento.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un aparato para la síntesis de múltiples compuestos orgánicos que puede usarse para realizar la síntesis completa o únicamente la etapa de escisión final de síntesis etiquetada de radiofrecuencia.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un aparato para la síntesis de múltiples compuestos orgánicos que incluya un bloque de múltiples válvulas en el que los conjuntos de nervaduras alineadas de las placas relativamente móviles actúan a través de secciones de cordón de junta tórica de silicona encapsulada en Teflon para cerrar las filas de tubos de salida a fin de regular la descarga de los puertos del recipiente del reactor.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un aparato para la síntesis de múltiples compuestos orgánicos que utiliza recipientes del reactor adaptados para recibir microcontenedores porosos con etiquetas transmisoras de radiofrecuencia.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionar un aparato útil para la síntesis de múltiples compuestos orgánicos. El aparato comprende una disposición de recipientes del reactor individuales. Cada recipiente tiene un puerto conectado a un tubo de salida.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar medios de válvula de acuerdo con la reivindicación 11.

Se definen aspectos adicionales de los medios de válvula de acuerdo con la presente invención en las reivindicaciones 12 a 14.

Los medios de válvula regulan simultáneamente la descarga desde los recipientes a través de los tubos de salida. El medio de válvula incluye primeras y segundas superficies relativamente móviles entre las que se extienden los tubos de salida. Los medios elásticos se interponen entre una de las superficies y los tubos de salida. El movimiento relativo de las superficies provoca fuerzas que se van a aplicar a través de medio elástico para cerrar los tubos de salida.

Las superficies de válvula son las superficies de las nervaduras situadas en las placas relativamente móviles. El medio elástico preferentemente toma la forma de un cordón de junta tórica de silicona encapsulada en Teflon, cortado en secciones y situado adyacente a una de las superficies de nervadura. La superficie de nervadura adyacente al cordón tiene una forma que corresponde con la forma del cordón. Más específicamente, tiene una forma arqueada que sirve para mantener la sección del cordón en la posición apropiada. Los extremos de una de las placas tienen aperturas a través de las cuales el medio elástico puede insertarse para ser recibido entre las nervaduras.

El medio de válvula se sitúa por debajo de los recipientes del reactor. Por debajo del medio de válvula se sitúa el bloque de recogida. El bloque de recogida tiene una disposición de pocillos. Una pluralidad de recipientes de recogida se adaptan para ser recibidos en los pocillos.

El bloqueo de recogida es capaz de recibir 2X número de recipientes de recogida. El aparato está adaptado para recibir X número de recipientes del reactor en Y número de posibles posiciones, en el que Y es un número mayor de

X. El bloqueo de recogida puede recibirse en una de dos posiciones con respecto al bloque del reactor.

Los recipientes del reactor pueden recibir microcontenedores de polietileno poroso con etiquetas transmisoras de radiofrecuencia. Se proporcionan un soporte interno de componentes de multi-nivel y medios de alineación.

De acuerdo con otro objeto de la presente invención, se proporcionan medios de válvula para la regulación simultánea de la descarga a través de tubos de salida conectados a los puertos de los recipientes del reactor alojados en un aparato para la síntesis de múltiples compuestos orgánicos. El medio de válvula incluye primera y segunda superficies alineadas, relativamente móviles entre las que se extienden los tubos de salida. Los medios elásticos se interponen entre una de las superficies y los tubos de salida. El movimiento relativo de las superficies provoca una fuerza que se va a aplicar a través del medio elástico para cerrar los tubos de salida.

Las superficies forman nervaduras en las placas. Los medios elásticos preferentemente comprenden secciones de cordón de junta tórica de silicona encapsulada en Teflon. Una de las superficies de nervadura tiene una forma que corresponde con la forma arqueada de la superficie externa del cordón.

Para estos y otros objetos que pueden aparecer en lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se refiere a un aparato para la síntesis de múltiples compuestos orgánicos con un bloque de válvula de estricción, como se expone en detalle en la siguiente memoria descriptiva y se relata en las reivindicaciones adjuntas, junto con los dibujos adjuntos, en los que los mismos números se refieren a las mismas partes y en la que:

la Fig. 1 es una vista isométrica de una primera configuración del aparato de la presente invención que incluye un bloque de control de temperatura y que muestra el bloque de recogida en posición despiezada;

la Fig. 2 es una vista isométrica de una segunda configuración del aparato de la presente invención sin el bloque de control de temperatura y con el bloque de recogida en posición despiezada;

la Fig. 3 es una vista isométrica despiezada del bloque del reactor y el bloque de válvulas del aparato de la presente invención;

la Fig. 4 es una vista isométrica despiezada de los componentes del bloque de válvulas;

la Fig. 5 es una vista en sección transversal superior del bloque de válvulas, mostrado en el estado abierto;

la Fig. 6 es una vista en sección transversal lateral ampliada del bloque de válvulas tomada a lo largo de la línea 6-6 de la Fig. 5 que muestra el bloque del reactor con el bloque de control de temperatura;

la Fig. 7 es una vista en sección transversal superior del bloque de válvulas, mostrado en el estado cerrado;

la Fig. 8 es una vista en sección transversal ampliada tomada a lo largo de la línea 8-8 de la Fig. 7;

la Fig. 9 es una vista en sección transversal lateral despiezada y ampliada de una parte de las placas y un portaobjetos del bloque de válvulas;

la Fig. 10 es una vista similar a la Fig. 6 que muestra una vista transversal lateral ampliada del bloque de válvulas que muestra el bloque del reactor sin el bloque de control de temperatura;

la Fig. 11 es una representación esquemática de un primer conjunto de los pocillos del recipiente del reactor seleccionado y el conjunto de pocillos de recogida con los que se alinean;

la Fig. 12 es una representación esquemática del segundo conjunto de los pocillos del recipiente del reactor seleccionado y el otro conjunto de pocillos de recogida con los que se alinean;

la Fig. 13 es una vista en sección transversal lateral de la placa de recogida y el adaptador de vacío en la primera posición relativa; y

la Fig. 14 es una vista similar a la Fig. 13, que muestra la placa de recogida y el adaptador de vacío en la segunda posición relativa.

El aparato de la presente invención puede referirse a un sistema modular para la síntesis de diversos compuestos orgánicos en los que los componentes en forma de bloques y/o placas se apilan para formar reactores que pueden moverse entre estaciones de trabajo para realizar diversas etapas en la síntesis. Un reactor típico consiste en un bloque del reactor, generalmente denominado A, que está adaptado para retener una pluralidad de recipientes del reactor 10 similares a tubos. El bloque A puede incluir un bloque de control de temperatura opcional, generalmente denominado B, como se muestra en la Figura 1. El bloque del reactor A se sitúa por encima de un bloque de válvulas, generalmente denominado C, que controla la descarga desde los recipientes del reactor 10 hasta los recipientes de recogida situados en los pocillos 12 de una placa de microtitulación que forma una parte de un bloque de recogida, generalmente denominado D.

El bloque del reactor A incluye una placa de presión 14 con un septo 16 situado adyacente a su superficie inferior. La placa de presión 14 tiene una disposición de aperturas relativamente pequeñas 17, una para cada recipiente 10. Las aperturas 17 permiten que la aguja de una jeringa se inserte al recipiente del reactor alineado, a través del septo, para introducir líquidos en el recipiente. Cuando el bloque de control de temperatura B está ausente, como se muestra en la Fig. 2, una placa de alineación 18 se sitúa por debajo del septo 16. La placa de alineación 18 tiene una disposición de aperturas 19, cada una de las cuales recibe un recipiente del reactor 10 para retener los recipientes en la posición correcta con respecto a la placa de presión. La placa de presión 14 se separa del bloque de válvulas C para permitir una pluralidad de recipientes del reactor 10 con respecto a los situados entre los mismos.

Se proporcionan cuatro reservas de alineación multi-nivel 20 para sostener los componentes en la alineación apropiada. Las reservas 20 se montan en el bloque de válvulas C, en cada esquina del aparato. Cada reserva 20 tiene una sección inferior de gran diámetro 22, una sección intermedia de diámetro medio 24 y una sección superior con forma de bala 26. El bloque de control de temperatura B, cuando se usa (Fig. 1), descansa sobre la sección inferior 22.

Cuando el bloque B no se usa (Fig. 2), la placa de alineación 18 descansa sobre las secciones intermedias 24 de las reservas. La placa de alineación 18 se proporciona con cuatro orificios 28 (Fig. 3). Los orificios 28 reciben las porciones superiores 26 de las reservas 20. Por lo tanto, la placa 18 se separa de la superficie superior del bloque de válvulas C por la altura combinada de las secciones 22 y 24.

La placa de presión 14 también tiene cuatro orificios 30, algo más pequeños que los orificios 28, que reciben las secciones con forma de bala 26 de las reservas 20. La placa de presión se asienta sobre el septo y por lo tanto se separa hacia arriba de las superficies superiores de las secciones 24 de las reservas. Descansa sobre los bordes de los recipientes del reactor 10, con el septo 16 situado entre los mismos (Fig. 10). Las escuadras de prensa 37, situadas en cada extremo de la unidad, retienen la placa de presión 14. La forma de bala de las secciones 26 de las reservas 20 facilita la colocación de las placas.

Un par de pasadores laterales 32 se montan en los bloques de pivote de pasador 34 situados en cada lado de la superficie superior del bloque de válvulas C. Cada pasador tiene primera y segunda ranuras 36, 38 adaptadas para acoplar tornillos que se extienden desde el bloque de control de temperatura B o la placa de alineación 18. Como se muestra en la Fig. 1, cuando el bloque de control de temperatura B está presente, las ranuras 38 en cada pasador 32 reciben los tornillos que se extienden desde los laterales del bloque de control de temperatura para poner el pasador del bloque de control de temperatura B en posición, cuando los pasadores se giran hasta la posición vertical. Cuando no está presente el bloque de control de temperatura B, como en la Fig. 2, los tornillos de la placa de alineación 18 se reciben en las ranuras 36.

Si el control de la temperatura de los recipientes del reactor es necesario, el bloque B se interpone entre la placa de presión 14 y el bloque de válvulas C como se muestra en la Fig. 1. La placa de alineación 18 no se usa en esta configuración. El bloque de control de temperatura tiene un diseño convencional, con una disposición de pocillos verticales que reciben el recipiente del reactor y conductos internos a través de los cuales puede bombarse agua u otro líquido para regular la temperatura de los recipientes del reactor.

El bloque de válvulas C se ilustra en forma despiezada en las Figs. 4 y 9. Este bloque consiste en una placa superior 39, una placa inferior 40 y un tapón terminal 42 que, cuando se montan, definen una cavidad rectangular en la que se recibe de forma móvil un portaobjetos 44.

La placa superior 39 se proporciona con aperturas 46 para tornillos que se fijan a la placa inferior 40. También tiene aperturas 48 para tornillos que fijan las escuadras 37 y las aperturas 50 para tornillos que fijan bloques de pivote de pasador 34.

Además, la placa 39 tiene una disposición de pequeños orificios 52 adaptados para recibir los tubos de salida 54 que se unen mediante los adaptadores Leur de púa 56 a los puertos de salida inferiores de los recipientes del reactor 10. Los tubos de salida de este tipo están disponibles en el mercado en Supelco, Inc., Supelco Park, Belle-forte, PA 10823 como pieza Nº 5-7059, revestimientos de válvula de control de flujo desechables. Se proporciona un orificio 52 en la placa 39 para cada posición del recipiente del reactor en el bloque del reactor A.

La placa inferior 40 tiene los orificios correspondientes 58 para recibir los tubos 54. Los orificios 58 son del mismo número y están en la misma ubicación que los orificios 52 en la placa 39. Como se observa mejor en la Fig. 4, la placa 40 tiene una configuración en forma de "U", cuando se ve desde el extremo. La superficie superior de la porción rebajada central 60 de la placa tiene ocho nervaduras verticales espaciadas 62. Cada nervadura 62 se sitúa adyacente a una fila diferente de orificios 58 y, como puede observase mejor en la Fig. 9, en realidad se extiende un pequeño camino sobre el borde del orificio.

El portaobjetos 44 también tiene una disposición de orificios 64 del mismo número y ubicación que los orificios 52 y los orificios 58. Sin embargo, como puede observarse mejor en la Fig. 9, la parte superior y la parte inferior de cada orificio 64 está acampanado hacia fuera de tal forma que las secciones cónicas se formen adyacentes a las superficies superior e inferior del portaobjetos 44 para no cortar ni deformar de forma permanente los tubos 54.

La superficie inferior del portaobjetos 44 está rebajada y provista de ocho nervaduras que se extienden hacia abajo

66. Cada nervadura 66 se alinea con una nervadura diferente 62 sobre la placa inferior 40. Entre cada conjunto de nervaduras alineadas 66, 62 se sitúa una fila de tubos de salida 54. El movimiento del portaobjetos con respecto a la placa inferior 40 provoca que las nervaduras 66 se muevan hacia las nervaduras 62 de tal forma que los tubos de salida se cierran por estricción, comparar las Figs. 5, 7 y 8.

Sin embargo, como se observa mejor en las Figs. 6 y 8, la superficie de la nervadura 66 no actúa directamente sobre las paredes de los tubos de salida 54. En su lugar, actúa a través de un miembro elástico 68. El miembro 68 está formado de una sección de cordón de junta tórica de silicona encapsulada en Teflon disponible en el mercado en Lutz Sales Co., Inc. de 4675 Turnbury Dr., Hanover Park, Illinois 60103. El miembro 68 se deforma según las nervaduras 66 y 62 se mueven una hacia la otra y constriñe los tubos 54 como se observa en las Figs. 7 y 8 de manera que no aplaste ni deforma permanentemente la pared del tubo. Por lo tanto, el tubo vuelve de forma fiable a su forma original cuando el portaobjetos vuelve a su posición original, como se observa en las Figs. 5 y 6.

Como se observa mejor en la Fig. 9, que es una sección transversal despiezada ampliada de una parte del bloque de válvulas, la superficie de cada nervadura 66 adyacente al miembro elástico se arquea para alojar la superficie curvada del miembro elástico. Esta superficie de nervadura curvada asegura la colocación apropiada del miembro elástico con respecto a los tubos de salida.

Cada extremo de la placa inferior 40 está provista de una pluralidad de orificios 58, cada uno de los cuales está alineado con el espacio entre un conjunto diferente de nervaduras 62, 66. Los orificios 58 se extienden hacia la superficie exterior de la placa y tienen un diámetro ligeramente mayor que el de los mismos elásticos 68. Los orificios 58 permiten que los miembros elásticos 68 se inserten entre las nervaduras 62, 66 después de que se haya montado el bloque de válvulas. Los orificios 58 pueden taparse o bloquearse después de que se inserten los miembros elásticos.

El movimiento del portaobjetos 44 con respecto a las placas 40 y 39 se consigue mediante el uso de un tapón terminal 42. El tapón terminal 42 tiene las aperturas 70 para el alojamiento de tornillos para su fijación a las placas inferior y superior. También posee una apertura central 72 a través de la cual se extiende un tornillo roscado 74 con una protuberancia 76. El diámetro interno de la apertura 72 es mayor que el diámetro externo del tornillo 74, de tal forma que el tornillo 74 puede girar ligeramente dentro de la apertura 72. El tornillo 76 se acopla a una apertura roscada internamente 78 en el portaobjetos 44, de tal forma que la rotación del tornillo 76 en la dirección de las agujas del reloj provoca que el portaobjetos 44 se mueva con respecto a la placa inferior 40, de tal forma que las nervaduras 66 se muevan hacia las nervaduras 62 para cerrar las filas de tubos de salida simultáneamente. La rotación del tornillo 76 en la dirección contraria a la agujas del reloj mueve el portaobjetos hasta la posición abierta del extremo, como se muestra en las Figs. 5 y 6, de tal forma que la descarga de fluidos a través tubos de salida 54 no se impida. Se evita apretar en exceso las placas y el aplastamiento o deformación de los tubos mediante esta estructura mientras que se asegura el cierre completo de todos los tubos cuando la válvula se cierra.

Situado bajo el bloque de válvulas C está el bloque de recogida D. Como se observa en la Fig. 2, el bloque D consiste en una placa localizadora 77 con una apertura central grande y generalmente rectangular 80. Situado por debajo de la placa localizadora 77 hay un adaptador de vacío 79. El adaptador 79 tiene un alojamiento central 81 adaptado para recibir una placa de recogida, preferentemente en la forma de una placa de microtitulación envasada densamente de 96 pocillos 82 de dimensión y configuración convencional. Por las razones que se explican a continuación, la placa localizadora 77 funciona para desplazar la posición de la placa de microtitulación 82 con respecto al bloque del reactor A. Una forma simple de realizar esto es proporcionar la placa 77 en dos formas, de tal manera que el adaptador de vacío se desplaza de posición, en una forma de la placa localizadora con respecto a la otra. De esta manera, la posición de la placa de microtitulación 82 se desplaza con respecto a los recipientes del reactor simplemente sustituyente una forma de placa localizadora 77 por la otra.

El líquido se extrae hacia abajo a través del bloque de válvulas hasta la placa de microtitulación usando un adaptador de vacío 79 que está disponible en el mercado en Polyfiltronics, Inc. de 100 Weymouth Street, Rockland MA 02370 que se vende con el número de pieza VAC-003. El adaptador de vacío de Polyfiltronics se modifica añadiendo dos pernos localizadores verticales 83 que se encajan en los orificios de ubicación 84 en la placa localizadora 77. Se usan alternativamente dos placas localizadoras diferentes 77 para alinear el reactor apropiadamente sobre la placa de microtitulación para la recogida del producto.

El bloque de recogida D se sitúa inmediatamente a continuación del bloque de válvulas C. La posición vertical del bloque de recogida D con respecto al bloque de válvulas C puede alterarse de tal forma que puedan utilizarse recipientes de recogida de diferente altura en los pocillos 12 de la placa de microtitulación simplemente mediante la adición de los espaciadores del tamaño apropiado (no mostrados).

Aunque la placa de microtitulación 82 es capaz de recibir 96 recipientes de recogida en su disposición de pocillos envasados densamente, los reactores diseñados para aceptar microcontenedores no pueden posicionarse lo suficientemente densos para alinearse con los 96 pocillos. Por lo tanto, normalmente son necesarios dos reactores, de configuración ligeramente diferente, si se van a usar los 96 pocillos en la placa de microtitulación. Sin embargo, tener configuraciones de reactor diferentes complica en gran medida la situación y aumenta el coste.

Los inventores superaron este problema usando un único reactor en el que se proporcionan 52 posiciones posibles del recipiente del reactor. Por lo tanto, pueden seleccionarse dos conjuntos diferentes de 48 posiciones del recipiente cada uno. Cambiando la posición de la placa de microtitulación con respecto al bloque del reactor, después de seleccionar el segundo conjunto de 48 posiciones del recipiente para su uso, puede conseguirse la descarga en cada uno de los pocillos en la placa de microtitulación sin usar dos configuraciones de reactor diferentes. Esto se ilustra esquemáticamente en las Figs. 11 y 12.

Estas figuras muestran la placa de presión 14 del bloque del reactor A y la placa de microtitulación 82 del bloque de recogida D. El bloque del reactor A tiene 52 posiciones posibles del recipiente del reactor, trece columnas de cuatro posiciones cada una. En la Fig. 11, se muestran recipientes del reactor en todas, menos en la columna de la derecha. Se muestra la placa de microtitulación 82 según se sitúa hacia la izquierda de los dibujos, de tal forma que los reactores en las 48 posiciones ocupadas se descargarán a los 48 recipientes de recogida situados en los pocillos en la placa de microtitulación diseñada con un punto.

Haciendo referencia ahora la Figura 12, durante el siguiente conjunto de síntesis, se selecciona cada una de las posiciones en el bloque del reactor, con la excepción de la columna más a la izquierda. Utilizando una placa localizadora ligeramente diferente 77, la placa de microtitulación se desplaza hacia la derecha, con respecto a los recipientes del reactor. Los recipientes situados en las posiciones marcadas con una "X" se descargan a los 48 recipientes de recogida sin usar en la placa de microtitulación. De esta manera, puede usarse el mismo aparato, usado una segunda vez después de desplazar la posición relativa de la placa de microtitulación, para la descarga a los 96 pocillos de una placa de microtitulación envasada densamente.

Las Figuras 13 y 14 ilustran la estructura de dos formas de placa localizadora 77. Con la placa localizadora mostrada en la Fig. 13, el alojamiento 81 en un adaptador de vacío 79 que contiene la placa de microtitulación 82 se desplaza de posición en comparación con el alojamiento 81 en el adaptador que se muestra en la Fig. 14. Por lo tanto, seleccionado la forma apropiada de placa localizadora, la placa de microtitulación se alineará con uno el otro conjunto de 48 recipientes del reactor.

Como se ilustra en la Figura 8, cada recipiente del reactor 10 está diseñado para recibir un microcontenedor de polietileno poroso 88 disponible en el mercado con una etiqueta transmisora de radiofrecuencia. Estos microcontenedores se venden por Irori Quantum Microchemistry de 11025 North Torrey Pines Road, LaJolla, CA 92037 y contienen el soporte de fase sólida. Son porosos para permitir que las soluciones pasen a través de ellos. Se etiquetan mediante el uso de un microchip con una memoria semiconductora que puede almacenar un código de identificación y otra información con relación a la construcción del compuesto en el contenedor. Las etiquetas pueden interrogarse para obtener la información almacenada.

La técnica para codificar y rastrear las bibliotecas químicas combinatorias con este tipo de microcontenedor se desvela en un artículo titulado "Radiofrequency Encoded Combinatorial Chemistry" de K.C. Nicolaou, Xi-ao-Yi Xiao, Zahra Parandoosh, Andrew Senyei y Michael P. Nova, publicado en Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1995, Vol. 34 Nº 20 en las páginas 2289-2291; y un artículo titulado "Radio Frequency Tag Encoded Combinatorial Library Method for the Discovery of Tripeptide-Substituted Cinnamic Acid Inhibitors of the Protein Tyrosine Phosphatase PTPlB" de Edmund Moran, Sepehr Sarshar, John G. Cargill, Manouchehr M. Shahbaz, Anna Lio, Adnan M. M. Mjalli y Robert Armstrong en J. Am. Chem. Soc. 1995, Vol. 117, Nº 43 10787-10788.

Una de las ventajas de la presente invención es que pueden emplearse recipientes del reactor suficientemente grandes para recibir los microcontenedores disponibles en el mercado con etiquetas transmisoras de radiofrecuencia para el rastreo de los reactores y puede usarse un solo reactor para depositar directamente en él cada uno de los 96 pocillos de una placa de microtitulación convencional. Esto reduce en gran medida la complejidad y el coste del sistema aún permitiendo un rastreo automatizado.

También ha de apreciarse que aunque el aparato de la presente invención está diseñado principalmente para la síntesis combinatoria de fase sólida y en solución, los recipientes del reactor pueden llenarse con un sorbente y los productos pueden purificarse pasándolos a través del sorbente, un procedimiento conocido como "extracción en fase sólida". Se cree que el presente diseño da como resultado un mejor aparato de extracción en fase sólida que cualquier otro actualmente disponible.

Ahora, se apreciará que el aparato de la presente invención es de un diseño simple, de pequeño tamaño, ligero y económico de construir y manejar. Incluye un medio de válvula extremadamente fiable todavía más simple para regular simultáneamente la descarga desde los recipientes del reactor sin aplastar o deformar los tubos de salida del recipiente del reactor. Los recipientes del reactor son adecuados para recibir microcontenedores de polietileno poroso con etiquetas transmisoras de radiofrecuencia para su uso en la codificación automatizada. Proporcionando 52 posiciones del recipiente del reactor en el bloque del reactor y un bloque recolector que puede desplazar 96 placas de microtitulación convencionales entre dos posiciones relativas diferentes, puede usarse un solo reactor para la descarga a los 96 pocillos de la placa de microtitulación. Las reservas de alineación multinivel facilitan el montaje y la alineación de los componentes seleccionados para obtener la configuración deseada. Además, el aparato de la presente invención puede usarse para realizar la síntesis completa o únicamente realizar la etapa de escisión en la síntesis etiquetada de radiofrecuencia.

Aunque únicamente se han desvelado un número limitado de realizaciones preferidas de la presente invención para fines de ilustración, es obvio que son posibles muchas variaciones y modificaciones de las mismas. Se pretende incluir cada una de estas variaciones y modificaciones, que entran dentro del alcance de la presente invención, según se enumera por las siguientes reivindicaciones:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Aparato útil para la síntesis de múltiples compuestos orgánicos que comprende una disposición de recipientes del reactor individuales (10), tubos de salida (54) conectados a cada recipiente (10) por un puerto, y medio de válvula para la regulación simultánea de la descarga a través de dichos tubos de salida (54), comprendiendo dicho medio de válvula:

-dichos tubos de salida (54) que son capaces de regresar de forma fiable a su forma original y

-primera y segunda placas relativamente móviles (40, 44) que comprenden respectivamente la primera y segunda nervaduras (66, 62), estando alineada cada segunda nervadura (66, 62) con una primera nervadura (62, 66), estando situada una fila de tubos de salida (54) entre cada conjunto de primera y segunda nervaduras alineadas (62, 66), y

-medio elástico (68) interpuesto entre una de dichas primera o segunda nervaduras (66, 62) y dichos tubos de salida (54), de tal forma que el movimiento relativo de dichas primera y segunda placa (40, 44) provoque un movimiento relativo de la primera y segunda nervaduras (66, 62) y una fuerza que se va a aplicar a través de dicho medio elástico (68) para cerrar dichos tubos de salida (54).
2.

El aparato de la reivindicación 1, en el que dicho medio elástico (68) comprende un cordón de junta tórica de silicona encapsulado en Teflon.
3.

El aparato de la reivindicación 1, en el que una de dichas nervaduras (66, 62) se forma para que corresponda con la forma exterior de dicho medio elástico (68).
4.

El aparato de la reivindicación 1, en el que una de dichas nervaduras (66, 62) tiene una forma arqueada.
5.

El aparato de la reivindicación 1, en el que dicho medio de válvula se sitúa por debajo de los recipientes del reactor (10).
6.

El aparato de la reivindicación 1, en el que una de dichas placas (40, 44) comprende una apertura (71) a través de la cual dicho medio elástico (68) puede insertarse entre dichas nervaduras (66, 62).
7.

El aparato de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente medios de recolección, comprendiendo dicho medio de recolección una disposición de pocillos de recolección.
8.

El aparato de la reivindicación 7, en el que dicho medio de recolección tiene 2x número de pocillos de recolección y dicho aparato para recibir X número de recipientes del reactor (10) en Y número de posiciones posibles, en las que Y es un número mayor de X.
9.

El aparato de la reivindicación 1, en el que dichos recipientes del reactor (10) comprenden microcontenedores de polietileno poroso con etiquetas transmisoras de radiofrecuencia.
10.

El aparato de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente medios de alineación de componentes multinivel.
11.

Medio de válvula útil para la regulación simultánea de la descarga a través de los tubos de salida (54) conectados a los puertos de los recipientes del reactor (10) contenidos en el aparato para la manipulación de múltiples compuestos orgánicos, que comprende:

-dichos tubos de salida (54) que son capaces de regresar de forma fiable a su forma original y

-primera y segunda placas relativamente móviles (40, 44) que comprenden respectivamente la primera y segunda nervaduras (66, 62), estando alineada cada segunda nervadura (66, 62) con una primera nervadura (62, 66), estando una fila de tubos de salida (54) situada entre cada conjunto de primera y segunda nervaduras alineadas (62, 66), y

-medio elástico (68) dispuesto entre una de dichas primera o segunda nervaduras (66, 62) y dichos tubos de salida (54),

de tal forma que el movimiento relativo de dichas nervaduras (66, 62) provoca una fuerza que se va a aplicar a través de dicho medio elástico (68) para cerrar dichos tubos de salida (54).
12.

El medio de la reivindicación 11, en el que dicho medio elástico (68) comprende un cordón de junta tórica de silicona encapsulado con Teflon.
13.

El medio de la reivindicación 11, en el que una de dichas nervaduras (66, 62) se forma para que corresponda con la forma exterior de dicho medio elástico (68).
14.

El medio de la reivindicación 11, en el que una de dichas nervaduras (66, 62) tiene una forma arqueada.