ES2361650T3 - Inhibidores de proteína quinasa c-met. - Google Patents
Inhibidores de proteína quinasa c-met. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2361650T3 ES2361650T3 ES08835773T ES08835773T ES2361650T3 ES 2361650 T3 ES2361650 T3 ES 2361650T3 ES 08835773 T ES08835773 T ES 08835773T ES 08835773 T ES08835773 T ES 08835773T ES 2361650 T3 ES2361650 T3 ES 2361650T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- aliphatic
- reaction
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dondeRAes **(Ver fórmula)** en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4 es, de forma individual, hidrógeno, Cl ó F, en donde al menos uno de R1, R2, R3 y R4 es Cl ó F;R5es C1-4 alifático, CH(R5a)2, O-C1-4 alifático, CH2-O-C1-3 alifático, O-(CH2)2-O-C1-3 alifático ó O-CH2C(R5a)3, en donde cada R5a es de forma independiente hidrógeno o C1-3 alifático, o dos R5a junto con el átomo de carbono implicado forman un anillo carbocíclico de 3-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de oxígeno; R6es **(Ver fórmula)** en donde cada m y n es, individualmente, 1 ó 2, ycada R6a y R6b es, individualmente, hidrógeno o un C1-4 alifático, o dos grupos R6a o dos R6b junto con el átomo de carbono al que están unidos forma un anillo de ciclopropilo, en donde un R6a junto con un R6b opcionalmente forman un anillo de 5 ó 6 miembros a través de un enlace o un ligando de alquilideno C1-2;R7es un C1-4 alifático, O-C1-4 alifático, C1-4 alifático-O-C1-4 alifático, o R6 y R7 junto al anillo de tiofeno al que están unidos forman la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** en donde cada R7a, R7b, R7c y R7d es, de forma individual, hidrógeno o un C1-4 alifático, o dos R7a, R7b, R7c ó R7d junto el átomo implicado forman un anillo de ciclopropilo;cada p y q es, individualmente, 0, 1 ó 2; yR8es hidrógeno, CH3 ó CF3.
Description
Inhibidores de proteína quinasa
c-MET.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles como inhibidores de c-MET. La invención
también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que
comprenden los compuestos de la invención, y métodos para usar las
composiciones en el tratamiento de varios trastornos.
El factor de crecimiento de hepatocito (HGF, del
inglés "hepatocyte growth factor"), también conocido como
factor disperso, es un factor de crecimiento multifuncional que
potencia la transformación y el desarrollo tumoral mediante la
inducción de mitogénesis y motilidad. Además, el HGF promueve la
metástasis mediante la estimulación de la motilidad celular y la
invasión a través de varios mecanismos de señalización. Para
producir efectos celulares, el HGF debe unirse a su receptor,
c-MET, un receptor de tirosina quinasa. El
c-MET, una proteína heterodimérica ampliamente
expresada que consta de una subunidad \alpha de 50 kilodalton
(kDa) y de una subunidad alfa de 145 kDa (Maggiora y col., J. Cell
Physiol., 173: 183-186, 1997), está sobreexpresado
en un porcentaje significativo en los cánceres humanos, y es
amplificado durante la transición entre tumores primarios y
metástasis. Los diversos cánceres en los que está implicada la
sobreexpresión de c-MET incluyen, aunque sin
limitación, el adenocarcinoma gástrico, el cáncer renal, el
carcinoma pulmonar de célula pequeña, el cáncer colorrectal, el
cáncer de próstata, el cáncer de cerebro, el cáncer de hígado, el
cáncer pancreático y el cáncer de mama. El c-MET
también está implicado en la aterosclerosis y en la fibrosis
pulmonar. Por consiguiente, existe una gran necesidad por
desarrollar compuestos que sean útiles como inhibidores del receptor
de proteína quinasa c-MET. Las patentes
WO2005/040454 y WO2005/040345 describen derivados de imidazol con
una actividad similar.
Se ha descubierto que los compuestos de esta
invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los
mismos, son efectivos como inhibidores de c-MET. En
particular, los compuestos de la invención son superiores a aquellos
compuestos descritos previamente como destacables por su capacidad
para inhibir la actividad de c-Met en ensayos
biológicos, tales como, por ejemplo, la inhibición de la actividad
de c-Met en células en las que se sabe que hay una
sobreexpresión de este receptor. Por consiguiente, la invención
presenta compuestos que tienen la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{A} son tal como se definen más
adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I y un vehículo,
adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, la
invención proporciona métodos para tratar o aminorar la gravedad de
un enfermedad, afección o trastorno proliferativo en un paciente,
que incluye la etapa de administrar al paciente una dosis
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o una
composición farmacéutica del mismo.
Tal como se usan en la presente memoria, se
aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo
contrario. Para los propósitos de esta invención, los elementos
químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los
Elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics, 75ª
edición, 1994. Adicionalmente, en los libros "Organic
Chemistry", Thomas Sorrel, University Science Books, Sausalito:
1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5ª edición,
Smith, M.B. y March, J., editores, John Wiley & Sons, Nueva
York: 2001, se describen los principios generales de la química
orgánica y sus contenidos completos se incorporan a la presente
solicitud a modo de referencia.
Tal como se describen en la presente memoria,
los compuestos de la invención pueden estar sustituidos
opcionalmente con uno o más sustituyentes, tales como los ilustrados
de forma general anteriormente, o como los representados por clases,
subclases y especies particulares de la invención. Cabe destacar que
la expresión "sustituido opcionalmente" se usa de forma
intercambiable con la expresión "sustituido o no sustituido".
En general, el término "sustituido", cuando va precedido del
término "opcionalmente" o no, se refiere a la sustitución de
uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada por el radical
de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo
contrario, un grupo sustituido opcionalmente pueden tener un
sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando en una
estructura dada existe más de una posición que puede ser sustituida
con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado,
el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición.
Tal como se describe en la presente memoria,
cuando la expresión "sustituido opcionalmente" sigue a una
lista, dicha expresión se refiere a todos los grupos sustituibles
posteriores de dicha lista. Por ejemplo, si X es halógeno; alquilo
C_{1-3} o fenilo sustituido opcionalmente; X puede
ser un alquilo sustituido opcionalmente o un fenilo sustituido
opcionalmente. Del mismo modo, si la expresión "sustituido
opcionalmente" acompaña a una lista, dicha expresión también se
refiere a todos los grupos sustituibles de la lista, a menos que se
indique lo contrario. Por ejemplo: si X es halógeno, alquilo
C_{1-3} o fenilo, en donde X está sustituido
opcionalmente con J^{X}, entonces tanto el alquilo
C_{1-3} como el fenilo pueden estar sustituidos
opcionalmente con J^{X}. Como será evidente para el especialista
en la técnica, grupos tales como H, halógeno, NO_{2}, CN,
NH_{2}, OH ó OCF_{3} no se incluyen debido a que no son grupos
sustituibles. Si un radical o una estructura sustituyente no se
identifica o se define como "sustituido opcionalmente", el
radical o estructura sustituyente no está sustituido.
Las combinaciones de sustituyentes contempladas
por la presente invención preferiblemente son aquellas que dan como
resultado la formación de compuestos estables o químicamente
viables. El término "estable", tal como se emplea en la
presente memoria, se refiere a compuestos que no se ven alterados
sustancialmente cuando se someten a las condiciones que permiten su
producción, detección y, preferiblemente, su recuperación,
purificación y uso en uno o más de los propósitos descritos en la
presente memoria. En algunas realizaciones, un compuesto estable o
químicamente viable es aquel que no se ve alterado sustancialmente
cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de
humedad o de otras condiciones químicamente reactivas, durante al
menos una semana.
El término "alifático" ó "grupo
alifático", tal como se emplea en la presente memoria, significa
una cadena de hidrocarburo lineal (es decir, no ramificada) o
ramificada, sustituida o sin sustituir, que está completamente
saturada o que contiene una o más unidades de insaturación. A menos
que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen
1-20 átomos de carbono. En algunas realizaciones,
los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de
carbono. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen
1-8 átomos de carbono. En otras realizaciones
adicionales, los grupos alifáticos contienen 1-6
átomos de carbono, y otras realizaciones los grupos alifáticos
contienen 1-4 átomos de carbono. Los grupos
alifáticos adecuados incluyen, aunque sin limitación, grupos
alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o
sin sustituir. Otros ejemplos adicionales de grupos alifáticos
incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo,
vinilo y sec-butilo. Los términos "alquilo" y el prefijo
"alqu-", tal como se usan en la presente memoria, incluyen
cadenas saturadas tanto lineales como ramificadas. El término
"alquileno", tal como se usa en la presente memoria, representa
un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada saturado
divalente y puede ser metileno, etileno, isopropileno y otros
similares. El término "alquilideno", tal como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de unión divalente de cadena
lineal. El término "alquenilo", tal como se usa en la presente
memoria, representa un grupo hidrocarbonado monovalente de cadena
lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces dobles
carbono-carbono. El término "alquinilo", tal
como se usa en la presente memoria, representa un grupo
hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada que
contiene uno o más enlaces triples
carbono-carbono.
El término "cicloalifático" (o
"carbociclo") se refiere a un hidrocarburo
C_{3}-C_{8} monocíclico o a un hidrocarburo
C_{8}-C_{12} bicíclico que está completamente
saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero sin
ser aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la
molécula, y en el que cualquier anillo individual de dicho sistema
de anillos bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos
cicloalifáticos adecuados incluyen, aunque sin limitación,
cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Otros ejemplos de
grupos alifáticos incluyen ciclopentilo, ciclopentenilo,
ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y cicloheptenilo.
Los términos "heterociclo",
"heterociclilo", "heterocicloalifático" o
"heterocíclico", tal como se usan en la presente memoria, se
refieren a un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico
en el que al menos un anillo del sistema contiene uno o más
heteroátomos, que son iguales o diferentes, y que está completamente
saturado o contiene una o más unidades de insaturación, sin ser
aromático, y que tiene un único punto de unión al resto de la
molécula. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo",
"heterociclilo", "heterocicloalifático" o
"heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros de anillo, en
los que uno o más miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado
de manera independiente entre oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo,
y cada anillo del sistema contiene entre 3 y 8 miembros en el
anillo.
Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen,
aunque sin limitación, los siguientes monociclos:
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidrotiofen-2-ilo,
tetrahidrotiofen-3-ilo,
2-morfolino, 3-morfolino,
4-morfolino, 2-tiomorfolino,
3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
tetrahidropiperacin-1-ilo,
tetrahidropiperacin-2-ilo,
tetrahidropiperacin-3-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
pirazolin-1-ilo,
pirazolin-3-ilo,
pirazolin-4-ilo,
pirazolin-5-ilo,
tiazolidin-2-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
tiazolidin-4-ilo,
tiazolidin-5-ilo,
imidazolidin-1-ilo,
imidazolidin-2-ilo,
imidazolidin-4-ilo,
imidazolidin-5-ilo; y los siguientes
biciclos:
3-1H-bencimidazol-2-ona,
3-(1-alquil)-bencimidazol-2-ona,
indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
benzotiolano, benzoditiano y
1,3-dihidro-imidazol-2-ona.
El término "heteroátomo" significa uno o
más átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio,
incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo;
la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico; o un nitrógeno
sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (tal como en
3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH
(como en pirrolidinilo) ó NR^{+} (como en pirrolidinilo
N-sustituido).
El término "insaturado", tal como se usa en
la presente memoria, significa que un resto tiene una o más unidades
de insaturación.
Los términos "alcoxi" o "tioalquilo",
tal como se usan en la presente memoria, se refieren a un grupo
alquilo, tal como los definidos previamente, unido a la cadena
carbonada principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi")
o azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalquilo",
"haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo,
alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituidos con uno o más
átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br ó
I.
El término "arilo" usado solo o como parte
de un resto de mayor tamaño, como en "aralquilo",
"aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de
anillo carbocíclicos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que
tienen un total de seis a catorce miembros en el anillo, en donde al
menos un anillo del sistema es aromático, en donde cada anillo del
sistema contiene entre 3 y 7 miembros en el anillo y que tiene un
único punto de unión al resto de la molécula. El término
"arilo" puede usarse de forma intercambiable con el término
"anillo de arilo". Los ejemplos de anillos de arilo incluirían
fenilo, naftilo y antraceno.
El término "heteroarilo", usado solo o como
parte de un resto de mayor tamaño, tal como en
"heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a
sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen
un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos
un anillo del sistema es aromático, al menos un anillo del sistema
contiene uno o más heteroátomos, en donde cada anillo del sistema
contiene entre 3 y 7 miembros en el anillo, y que tiene un único
punto de unión con el resto de la molécula. El término
"heteroarilo" puede usarse de forma intercambiable con la
expresión "anillo heteroarilo" o el término
"heteroaromático". Otros ejemplos de anillos de heteroarilo
incluyen los siguientes monociclos: furanilo (por ejemplo,
furan-2-ilo o
furan-3-ilo); imidazolilo (por
ejemplo, N-imidazolilo,
imidazol-2-ilo,
imidazol-4-ilo o
imidazol-5-ilo); isoxazolilo (por
ejemplo, isoxazol-3-ilo,
isoxazol-4-ilo,
isoxazol-5-ilo); oxazolilo (por
ejemplo, oxazol-2-ilo,
oxazol-4-ilo u
oxazol-5-ilo); pirrolilo (por
ejemplo, N-pirrolilo,
pirrol-2-ilo o
pirrol-3-ilo); piridinilo (por
ejemplo, pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo o
pirid-4-ilo); pirimidinilo (por
ejemplo, pirimidin-2-ilo,
pirimidin-4-ilo o
pirimidin-5-ilo); piridazinilo (por
ejemplo, piridazin-3-ilo,
piridazin-4-ilo,
piridazin-5-ilo o
piridazin-6-ilo); tiazolilo (por
ejemplo, tiazol-2-ilo,
tiazol-4-ilo o
tiazol-5-ilo); tetrazolilo (por
ejemplo, tetrazol-1-ilo o
tetrazol-5-ilo); triazolilo (por
ejemplo, 2-triazolilo o
5-triazolilo), tienilo (por ejemplo,
tiofen-2-ilo o
tiofen-3-ilo); pirazolilo (por
ejemplo, pirazol-2-ilo,
pirazol-3-ilo o
pirazol-4-ilo); isotiazolilo;
1,2,3-oxadiazolilo;
1,2,5-oxadiazolilo;
1,2,4-oxadiazolilo;
1,2,3-triazolilo;
1,2,3-tiadiazolilo;
1,3,4-tiadiazolilo;
1,2,5-tiadiazolilo; pirazinilo;
1,3,5-triazinilo; y los siguientes biciclos:
bencimidazolilo; benzofurilo; benzotienilo; indolilo (por ejemplo,
2-indolilo); purinilo; quinolinilo (por ejemplo,
2-quinolinilo, 3-quinolinilo ó
4-quinolinilo); e isoquinolinilo (por ejemplo,
1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo ó
4-isoquinolinilo).
En algunas realizaciones, un grupo arilo (que
incluye aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o
heteroarilo (que incluye heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y
similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes
adecuados sobre el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o
heteroarilo se seleccionan entre los enumerados en la definición de
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, J^{M}, J^{Q} ó J^{R} más
adelante. Otros sustituyentes adecuados incluyen: halógeno; -Rº;
-ORº; -SRº; 1,2-metilendioxi;
1,2-etilendioxi; fenil (Ph) sustituido opcionalmente
con Rº; -O(Ph) sustituido opcionalmente con Rº;
-(CH_{2})_{1-2}(Ph) sustituido
opcionalmente con Rº; -CH=CH(Ph) sustituido opcionalmente con
Rº; -NO_{2}; -CN; -N(Rº)_{2}; -NRºC(O)Rº;
-NRºC(S)Rº; -NRºC(O)N(Rº)_{2};
-NRºC(S)N(Rº)_{2}; -NRºCO_{2}Rº;
-NRºNRºC(O)Rº;
-NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}; -NRºNRºCO_{2}Rº;
-C(O)C(O)Rº;
-C(O)CH_{2}C(O)Rº; -CO_{2}Rº;
-C(O)Rº; -C(S)Rº;
-C(O)N(Rº)_{2};
-C(S)N(Rº)_{2};
-OC(O)N(Rº)_{2}; -OC(O)Rº;
-C(O)N(ORº) Rº; -C(NORº) Rº;
-C(O)N(Rº)_{2};
-C(S)N(Rº)_{2};
-OC(O)N(Rº)_{2}; -OC(O)Rº;
-C(O)N(ORº)Rº; -C(NORº) Rº;
-S(O)_{2}Rº; -S(O)_{2}ORº;
-S(O)_{2}N(Rº)_{2}; -S(O)Rº;
-NRºS(O)_{2}N(Rº)_{2};
-NRºS(O)_{2}Rº; -N(ORº)Rº;
-C(=NH)-N(Rº)_{2};
-(CH_{2})_{0-2}NHC(O)Rº;
-L-Rº; -L-N(Rº)_{2};
-L-SRº;
-L-(cicloalifático-C_{3-10});
-L-(arilo-C_{6-10});
-L-(heteroarilo de 5-10 miembros); -L-(heterociclilo
de 5-10 miembros), oxo, haloalcoxi
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
-L-NO_{2}, -L-CN,
-L-OH, -L-CF_{3}; o dos
sustituyentes, junto con los átomos que implicados a los que están
unidos, forman un anillo de 5-7 miembros saturado,
insaturado o parcialmente saturado, en donde L es un grupo alquileno
C_{1-6} en el que hasta tres unidades metileno son
reemplazadas por -NH-, -NRº-, -O-, -S-, -C(O)O-,
-OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-,
-C(O)NH-, -C(O)NRº-,
-C(=N-CN), -NHCO-, -NRºCO-, -NHC(O)O-,
-NRºC(O)O-, -S(O)_{2}NH-,
-S(O)_{2}NRº-, -NHS(O)_{2}-,
-NRºS(O)_{2}-, -NHC(O)NH-,
-NRºC(O)NH-, -NHC(O)NRº-,
-NRºC(O)NRº, -OC(O)NH-,
-OC(O)NRº-, -NHS(O)_{2}NH-,
-NRºS(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}NRº-,
-NRºS(O)_{2}NRº-, -S(O)- ó
-S(O)_{2}-, y en donde cada aparición independiente
de Rº se selecciona entre hidrógeno, C_{1-6}
alifático opcionalmente sustituido, anillo heteroarilo o
heterocíclico de 5-8 miembros sin sustituir, fenilo,
-O(Ph), ó -CH_{2}(Ph), o, dos apariciones
independientes de Rº, en el mismo sustituyente o en sustituyentes
diferentes, considerados en conjunto con el(los)
átomo(s) a el(los) que el grupo Rº está ligado, forman
un anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo o un anillo
cicloalquilo de 3-8 miembros, en donde dicho anillo
heteroarilo o heterocíclico tiene 1-3 heteroátomos
seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o
azufre. Los sustituyentes opcionales sobre el grupo alifático de Rº
se seleccionan entre NH_{2}, NH (C_{1-4}
alifático), N (C_{1-4}
alifático)_{2},
halógeno, C_{1-4} alifático, OH, O (C_{1-4} alifático), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2} (C_{1-4} alifático), O (halo-C_{1-4} alifático) o halo-C_{1-4} alifático, en donde todos los grupos C_{1-4} alifáticos anteriores de Rº no están sustituidos.
halógeno, C_{1-4} alifático, OH, O (C_{1-4} alifático), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2} (C_{1-4} alifático), O (halo-C_{1-4} alifático) o halo-C_{1-4} alifático, en donde todos los grupos C_{1-4} alifáticos anteriores de Rº no están sustituidos.
En algunas realizaciones, un grupo alifático,
cicloalifático, heteroalifático, o un anillo heterocíclico no
aromático puede contener uno o más sustituyentes. En algunos casos,
dos sustituyentes en el mismo átomo o en diferentes átomos, junto
con los átomos implicados a los que están unidos, forman un anillo
de 5-7 miembros saturado, insaturado o parcialmente
saturado que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados
entre N, O ó S. Los sustituyentes adecuados sobre el carbono
saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo
heterocíclico no aromático se seleccionan entre los enumerados antes
para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo, y
adicionalmente incluyen los siguientes: =O, =S, =NNHR*,
=NN(R*)_{2}, =NNHC(O)R*,
=NNHCO_{2}(alquilo),
=NNHS(O)_{2}(alquilo) ó =NR*, en donde cada
R* se selecciona de forma independiente entre hidrógeno o un
C_{1-6} alifático opcionalmente sustituido, o dos
R* del mismo nitrógeno se consideran junto con el nitrógeno para
formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo de
5-8 miembros que tiene 1-3
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
oxígeno y azufre. Los sustituyentes opcionales del grupo alifático
de R* se seleccionan entre NH_{2},
NH(C_{1-4} alifático),
N(C_{1-4} alifático)_{2},
halógeno, C_{1-4} alifático, OH, O(C_{1-4} alifático), -NO_{2}, -CN, -CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-4} alifático), O(halo C_{1-4} alifático) ó halo(C_{1-4} alifático), en donde cada uno de los anteriores grupos C_{1-4} alifáticos de R* están sin sustituir.
halógeno, C_{1-4} alifático, OH, O(C_{1-4} alifático), -NO_{2}, -CN, -CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-4} alifático), O(halo C_{1-4} alifático) ó halo(C_{1-4} alifático), en donde cada uno de los anteriores grupos C_{1-4} alifáticos de R* están sin sustituir.
En algunas realizaciones, los sustituyentes
opcionales del nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático
incluyen -R^{+}, -N(R^{+})_{2},
-C(O)R^{+}, -C(O)OR^{+},
-C(O)C(O)R^{+},
-C(O)CH_{2}C(O)R^{+},
-S(O)_{2}R^{+},
-S(O)_{2}N(R^{+})_{2},
-C(=NH)-N(R^{+})_{2}
ó -NR+S(O)_{2}R^{+}; en donde R^{+} es hidrógeno, un C_{1-6} alifático sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, -O(Ph) sustituido opcionalmente, -CH_{2}(Ph) sustituido opcionalmente, -(CH_{2})_{1-2}(Ph) sustituido opcionalmente; -CH=CH(Ph) sustituido opcionalmente; o un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre, o dos apariciones independientes de R^{+}, sobre el mismo sustituyente o sobre diferentes sustituyentes, consideradas en conjunto con el(los) átomo(s) a el(los) que está unido cada grupo R^{+}, forman un fenilo, un anillo de heterociclilo de 5-8 miembros, de heteroarilo de 5-8 miembros o de cicloalquilo de 3-8 miembros, en donde dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales del grupo alifático o del anillo de fenilo de R^{+} se seleccionan entre NH_{2}, NH(C_{1-4} alifático), N(C_{1-4} alifático)_{2}, halógeno, C_{1-4} alifático, OH, O(C_{1-4} alifático), -NO_{2}, -CN, -C(O)OH, C(O)O(C_{1-4} alifático), O(halo C_{1-4} alifático) ó halo(C_{1-4} alifático), en donde cada uno de los anteriores grupos C_{1-4} alifáticos de R^{+} están sin sustituir.
ó -NR+S(O)_{2}R^{+}; en donde R^{+} es hidrógeno, un C_{1-6} alifático sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, -O(Ph) sustituido opcionalmente, -CH_{2}(Ph) sustituido opcionalmente, -(CH_{2})_{1-2}(Ph) sustituido opcionalmente; -CH=CH(Ph) sustituido opcionalmente; o un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre, o dos apariciones independientes de R^{+}, sobre el mismo sustituyente o sobre diferentes sustituyentes, consideradas en conjunto con el(los) átomo(s) a el(los) que está unido cada grupo R^{+}, forman un fenilo, un anillo de heterociclilo de 5-8 miembros, de heteroarilo de 5-8 miembros o de cicloalquilo de 3-8 miembros, en donde dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales del grupo alifático o del anillo de fenilo de R^{+} se seleccionan entre NH_{2}, NH(C_{1-4} alifático), N(C_{1-4} alifático)_{2}, halógeno, C_{1-4} alifático, OH, O(C_{1-4} alifático), -NO_{2}, -CN, -C(O)OH, C(O)O(C_{1-4} alifático), O(halo C_{1-4} alifático) ó halo(C_{1-4} alifático), en donde cada uno de los anteriores grupos C_{1-4} alifáticos de R^{+} están sin sustituir.
Tal como se ha detallado anteriormente, en
algunas realizaciones, dos apariciones independientes de Rº (o de
R^{+}, o de cualquier otra variable definida de forma similar en
la presente memoria), pueden considerarse en conjunto con
el(los) átomo(s) a el(los) que cada variable
está unida para formar un anillo fenilo, heterociclilo de
5-8 miembros, heteroarilo de 5-8
miembros o cicloalquilo de 3-8 miembros. Los
ejemplos de anillos que se forman cuando dos apariciones
independientes de Rº (o de R^{+}, o de cualquier otra variable
definida de forma similar en la presente memoria) son consideradas
en conjunto con el(los) átomo(s) a el(los) que
cada variable está unida, incluyen, aunque sin limitación, los
siguientes: a) dos apariciones independientes de Rº (o de R^{+},
o de cualquier otra variable definida de forma similar en la
presente memoria) que están unidas al mismo átomo y que son
consideradas en conjunto con dicho átomo para formar un anillo, por
ejemplo, N(Rº)_{2}, en donde ambas apariciones de Rº son
consideradas en conjunto con el átomo de nitrógeno para formar un
grupo piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo o
morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones
independientes de Rº (o de R^{+}, o de cualquier otra variable
definida de forma similar en la presente memoria) que están unidas a
átomos diferentes y que se consideran en conjunto con esos dos
átomos para formar un anillo, por ejemplo en donde un grupo fenilo
está sustituido con dos apariciones de ORº 2 dichas
dos apariciones de Rº se consideran en conjunto con los átomos de
oxígeno a los que están unidas para formar un anillo fusionado de 6
miembros que contiene oxígeno: 3 . Cabe destacar que
se puede formar una variedad de otros anillo cuando dos apariciones
independientes de Rº (o R^{+}, o de cualquier otra variable
definida de forma similar en la presente memoria) son consideradas
en conjunto con el(los) átomo(s) a el(los) que
están unidas y que los ejemplos detallados anteriormente no
pretender ser limitantes.
En algunas realizaciones, opcionalmente se
reemplaza una unidad de metileno de la cadena alquílica o alifática
por otro átomo o grupo. Los ejemplos de dichos átomos o grupos
incluirían, aunque sin limitación, -NRº-, -O-, -S-,
-C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NRº-, -C(=N-CN), -NRºCO-, -NRºC(O)O-, -S(O)_{2}NRº-, -NRºS(O)_{2}-,
-NRºC(O)NRº, -OC(O)NRº-, -NRºS(O)_{2}NRº-, -S(O)- ó -S(O)_{2}-, en donde Rº es tal como se ha definido en la presente memoria. A menos que se especifique lo contrario, los reemplazamientos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Los reemplazamientos opcionales de átomos o grupos pueden producirse tanto en el interior de la cadena como en cualquiera de los extremos de la misma; es decir, en el punto de unión y/o también en el extremo terminal. Dos reemplazamientos opcionales también pueden encontrarse adyacentes uno al otro dentro de una cadena, siempre que den lugar a un compuesto químicamente estable. A menos que se especifique lo contrario, si el reemplazamiento se produce en el extremo terminal, el átomo de reemplazamiento se encuentra ligado a un H del extremo terminal. Por ejemplo, si se reemplaza opcionalmente una unidad de metileno de -CH_{2}CH_{2}CH_{3} por un -O-, el compuesto resultante podría ser -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OCH_{3} ó -CH_{2}CH_{2}OH.
-C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NRº-, -C(=N-CN), -NRºCO-, -NRºC(O)O-, -S(O)_{2}NRº-, -NRºS(O)_{2}-,
-NRºC(O)NRº, -OC(O)NRº-, -NRºS(O)_{2}NRº-, -S(O)- ó -S(O)_{2}-, en donde Rº es tal como se ha definido en la presente memoria. A menos que se especifique lo contrario, los reemplazamientos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Los reemplazamientos opcionales de átomos o grupos pueden producirse tanto en el interior de la cadena como en cualquiera de los extremos de la misma; es decir, en el punto de unión y/o también en el extremo terminal. Dos reemplazamientos opcionales también pueden encontrarse adyacentes uno al otro dentro de una cadena, siempre que den lugar a un compuesto químicamente estable. A menos que se especifique lo contrario, si el reemplazamiento se produce en el extremo terminal, el átomo de reemplazamiento se encuentra ligado a un H del extremo terminal. Por ejemplo, si se reemplaza opcionalmente una unidad de metileno de -CH_{2}CH_{2}CH_{3} por un -O-, el compuesto resultante podría ser -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OCH_{3} ó -CH_{2}CH_{2}OH.
Tal como se describe en la presente memoria, un
enlace dibujado desde un sustituyente y el centro de un anillo
dentro de un sistema de anillos múltiple (como se muestra a
continuación) representa una sustitución del sustituyente en
cualquier posición sustituible de cualquier de los anillos del
sistema de anillos múltiple. Por ejemplo, la Figura a representa una
sustitución posible en cualquiera de las posiciones mostradas en la
Figura b.
Lo mismo también se aplica a sistemas de anillos
múltiples fusionados a sistemas de anillos opcionales (que podrían
representarse mediante líneas punteadas). Por ejemplo, en la Figura
c, X es un sustituyente opcional tanto para el anillo A como para el
anillo B.
Sin embargo, si dos anillos de un sistema de
anillos múltiple tienen cada uno sustituyentes diferentes dibujados
desde el centro de cada anillo, entonces, a menos que se especifique
lo contrario, cada sustituyente sólo representa la sustitución en el
anillo al que está unido. Por ejemplo, en la Figura d, Y es un
sustituyente opcional solo para el anillo A, y X es un sustituyente
opcional únicamente para el anillo B.
La expresión "grupo protector", tal como se
usa en la presente memoria, representa aquellos grupos destinados a
proteger un grupo funcional, tal como, por ejemplo, un alcohol,
amina, carboxilo, carbonilo, etc., frente a reacciones no deseadas
durante los procedimientos de síntesis. Los grupos protectores
usados habitualmente se describen en Greene y Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, 3ª edición (John Wiley & Sons,
Nueva York, 1999), que se incorpora a la presente memoria a modo de
referencia. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen
grupos acilo, aroilo o carbamilo tales como formilo, acetilo,
propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo,
2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo,
trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo,
o-nitrofenoxiacetilo, \alpha-clorobutirilo,
benzoilo, 4-clorobenzoilo,
4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo y
adyuvantes quirales tales como aminoácidos D, L ó D, y L, protegidos
o sin proteger, tales como alanina, leucina, fenilalanina y otros
similares; grupos sulfonilos tales como bencenosulfonilo,
p-toluensulfonilo y similares; grupos carbamato
tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo,
p-bromobenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo,
2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo,
3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo,
1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo,
\alpha,\alpha-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo,
benchidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo,
diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo,
metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo,
4-nitrofenoxi carbonilo,
fluorenil-9-metoxicarbonilo,
ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo,
ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares, grupos
arilalquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y
similares; y grupos sililo tales como trimetilsililo y similares.
Los grupos N-protectores preferidos son formilo,
acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, alanilo,
fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y
benciloxicarbonilo (Cbz).
El término "profármaco", tal como se usa en
la presente memoria, representa un compuesto que se transforma in
vivo en un compuesto de fórmula I, o un compuesto enumerado en
la Tabla 1. Dicha transformación puede efectuarse, por ejemplo,
mediante hidrólisis en sangre o transformación enzimática de la
forma profármaco a la forma original en sangre o en un tejido. Los
profármacos de los compuestos de la invención pueden ser, por
ejemplo, ésteres. Los ésteres que pueden utilizarse como profármacos
en la presente invención son ésteres de fenilo, ésteres de
C_{1}-C_{24} alifáticos, ésteres de
aciloximetilo, carbonatos, carbamatos y ésteres de aminoácido. Por
ejemplo, un compuesto de la invención que contiene un grupo OH puede
estar acilado en dicha posición en su forma de profármaco. Otras
formas de profármaco incluyen fosfatos, tales como por ejemplo los
fosfatos resultantes de la fosforilación de un grupo OH del
compuesto de partida. En T. Higuchi y V. Stella,
Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14
del A.C.S. Symposium Series, en Edward B. Roche, ed.,
Bioreversible Carriers in Drug Design, American
Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, y en Judkins y
col., Synthetic Communications 26 (23):
4351-4367, 1996, incorporadas todas a modo de
referencia a la presente memoria, se presenta una discusión
pormenorizada sobre profármacos.
A menos que se indique lo contrario, las
estructuras presentadas en la presente memoria también pretenden
incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas,
diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la
estructura; por ejemplo, las configuraciones (R) y (S)
de cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y
(E), y los isómeros conformacionales (Z) y (E).
Por tanto, dentro del alcance de la invención se contemplan los
isómeros estereoquímicos separados, así como las mezclas
enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)
de los presentes compuestos.
A menos que se especifique lo contrario, todas
las forma tautoméricas de los compuestos de la invención se hayan
dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se
establezca otra cosa, las estructuras presentadas en la presente
memoria también pretenden incluir compuestos que difieran únicamente
por la presencia de uno o más átomos enriquecidos. Por ejemplo, se
hayan dentro del alcance de la invención los compuestos que tienen
las presentes estructuras excepto por el reemplazamiento de
hidrógeno por deuterio o tritio, o por el reemplazamiento de un
carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C ó ^{14}C. Estos
compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas o sondas
analíticas en ensayos biológicos, o como inhibidores de
c-MET con un perfil terapéutico mejorado.
\vskip1.000000\baselineskip
En un primer aspecto, la invención presenta un
compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde
- R^{A}
- es
8 ó, en donde
cada uno de R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} es, de forma individual, hidrógeno, Cl ó F, en
donde al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es Cl ó
F;
- R^{5}
- es C_{1-4} alifático, CH(R^{5a})_{2}, O-C_{1-4} alifático, CH_{2}-O-C_{1-3} alifático, O-(CH_{2})_{2}-O-C_{1-3} alifático ó O-CH_{2}C(R^{5a})_{3}, en donde cada R^{5a} es de forma independiente hidrógeno o C_{1-3} alifático, o dos R^{5a} junto con el átomo de carbono implicado forman un anillo carbocíclico de 3-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de oxígeno;
- R^{6}
- es
9 en donde
cada m y n es, individualmente, 1 ó
2,
y
cada R^{6a} y R^{6b} es,
individualmente, hidrógeno o un C_{1-4} alifático,
o dos grupos R^{6a} o dos R^{6b} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forma un anillo de ciclopropilo, en donde un
R^{6a} junto con un R^{6b} opcionalmente forman un anillo de 5 ó
6 miembros a través de un enlace o un ligando de alquilideno
C_{1-2};
- R^{7}
- es un C_{1-4} alifático, O-C_{1-4} alifático, C_{1-4} alifático-O-C_{1-4} alifático, o R^{6} y R^{7} junto al anillo de tiofeno al que están unidos forman la siguiente estructura:
- \quad
-
10 en donde
cada R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} y
R^{7d} es, de forma individual, hidrógeno o un
C_{1-4} alifático, o dos R^{7a}, R^{7b},
R^{7c} ó R^{7d} junto el átomo implicado forman un anillo de
ciclopropilo;
cada p y q es, individualmente, 0,
1 ó 2;
y
- R^{8}
- es hidrógeno, CH_{3} ó CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de compuestos de fórmula I,
R^{A} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, R^{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización adicional, R^{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, R^{8} es hidrógeno.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En otra realización, R^{A} es
En una realización de compuestos de fórmula I,
uno o dos de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es flúor y el resto
de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógenos. En una
realización adicional, cada uno de R^{1} y R^{2} es flúor y cada
uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno.
En otra realización, R^{5} es
C_{1-4} alifático, ciclopropilo,
O-C_{1-4} alifático ó
-OCH_{2}-ciclopropilo.
En otra realización de compuestos de fórmula I,
R^{5} es
En otro aspecto, la invención se caracteriza por
un compuesto de la Tabla 1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de
las fórmulas o clases descritas en la presente memoria. En una
realización adicional, la invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de la Tabla 1. En una
realización adicional, la composición comprende adicionalmente un
agente terapéutico adicional.
Según otra realización, la invención proporciona
una composición que comprende un compuesto de esta invención un
derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo,
adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. En una
realización, la cantidad de compuesto en una composición de esta
invención es tal que es eficaz para inhibir c-MET de
forma cuantificable en una muestra biológica o en un paciente.
Preferiblemente, la composición de la invención se formula para ser
administrada a un paciente que necesite dicha composición. En el
caso más preferible, la composición de la invención se formula para
administración oral a un paciente.
El término "paciente", tal como se usa en
la presente memoria, significa un animal, preferiblemente un
mamífero y en el caso más preferible un humano.
También cabe destacar que determinados
compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre
para el tratamiento, o, cuando sea apropiado, como un derivado
farmacéuticamente aceptable. Según la presente invención, un
derivado farmacéuticamente aceptable incluye, aunque sin limitación,
profármacos, sales, ésteres, sales de dichos ésteres, o cualquier
otro aducto o derivado que al ser administrado al paciente que lo
necesite sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un
compuesto de los descritos en la presente memoria, o un metabolito o
residuo del mismo.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las
sales que, aplicando un razonamiento médico sensato, son adecuadas
para su uso en contacto con tejidos humanos y de animales inferiores
sin producir toxicidad, irritación o una respuesta alérgica, o
similar, no deseadas.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien
conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge y col., describen
detalladamente sales aceptables farmacéuticamente en J.
Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977, que se
incorpora a la presente memoria a modo de referencia. Las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención
incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos inorgánicos y
orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición ácida no
tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino
formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico; o
con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido
maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido
malónico; o mediante el uso de otros métodos empleados en la
técnica, tal como el intercambio iónico. Otras sales
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato,
ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato,
butirato, canforato, canforsulfonato, citrato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro,
2-hidroxi-etanosulfonato,
lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato,
malonato, metanosulfonato, 2-nafatalensulfonato,
nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato,
pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato,
tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato,
valerato, y otras similares. Las sales derivadas de bases apropiadas
incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio
y
N^{+}(alquilo-C_{1-4})_{4}.
Esta invención también contempla la cuaternización de cualesquiera
grupos que contengan nitrógeno de los compuestos descritos en la
presente memoria. Mediante dicha cuaternización se pueden obtener
productos solubles o dispersables en agua o aceite. Las sales de
metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen las de
sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y otras similares. Otras
sales aceptables farmacéuticamente incluyen, cuando sea apropiado,
cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, formados
usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato,
sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato C_{1-8} y
aril sulfonato.
Tal como se ha descrito antes, las composiciones
farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden
adicionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente
aceptable, que, tal como se usa en la presente memoria, incluye
cualquiera de todos los disolventes, diluyentes u otros vehículos
líquidos, aditivos de dispersión o suspensión, agentes
tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulgentes,
conservantes, aglomerantes sólidos, lubricantes y similares, según
sea adecuado para la forma de dosis particular considerada. En
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edición,
2005, editor D. B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins,
Filadelfia, y en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,
editores J. Swarbrick y J.C. Boylan, 1988-1999,
Marcel Dekker, Nueva York, cuyos contenidos se incorporan a la
presente memoria a modo de referencia, se describen diversos
vehículos usados en la formulación de composiciones
farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la
preparación de los mismos. Salvo en la medida en que el medio
vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la
invención, por ejemplo produzca cualquier efecto biológico no
deseado o interaccione de un modo negativo con
cual(es)quier otro(s) componente(s) de
la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla
dentro del alcance de esta invención.
Algunos ejemplos de materiales que sirven como
vehículos farmacéuticamente aceptables, aunque sin limitación,
incluyen intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio,
lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano,
sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o
sorbato potásico, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos
vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato
de protamina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato
potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal,
trisilicato magnésico, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras,
polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno,
grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa;
almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y
sus derivados tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa
y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco;
excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio;
aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón; aceite de
cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite
de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol;
ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes
tamponantes tales como hidróxido magnésico e hidróxido de aluminio;
ácido algínico; agua libre de pirógeno; salmuera isotónica;
disolución de Ringer; alcohol etílico y disoluciones tamponadas de
fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales
como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes
colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes
edulcorantes, aromatizantes y perfumes, conservantes y antioxidantes
también pueden estar presentes en la composición, según el juicio de
la persona que haga la formulación.
Las composiciones de la presente invención
pueden administrarse oralmente, parenteralmente, mediante inhalación
por pulverización, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente,
vaginalmente o a través de un reservorio implantado. El término
"parenteral" tal como se usa en la presente memoria incluye
inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular,
intra-articular, intra-sinovial,
intraesternal, intratecal, intraocular, intrahepática, intralesional
e intracraneal, o técnicas de infusión. Preferiblemente, las
composiciones se administran oralmente, intraperitonealmente o
intravenosamente. Las formas inyectables esterilizadas de las
composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u
oleaginosa. Dichas suspensiones pueden formularse según metodologías
conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y
agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril
también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en
un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por
ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre
los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se
encuentran el agua, la disolución de Ringer y una disolución
isotónica de cloruro de sodio. Adicionalmente, convencionalmente se
emplean aceites fijos estériles como medio de disolución o de
suspensión.
suspensión.
Para este propósito, se puede emplear cualquier
aceite fijo blando que incluya mono- o di-glicéridos
sintéticos. Ácidos grasos tales como el ácido oleico y sus
glicéridos derivados son útiles para la preparación de productos
inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente
aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino,
especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o
suspensiones oleaginosas también pueden contener un diluyente o
dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetil
celulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en
la formulación de formas de dosis farmacéuticamente aceptables, que
incluyen emulsiones o suspensiones. Otros tensioactivos usados
comúnmente, tales como los Tweens, Spans y otros agentes emulgentes
o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habitualmente en
la fabricación de formas de dosis farmacéuticamente aceptables,
sólidas, líquidas o de otro tipo, también pueden usarse para
propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma
de dosis oralmente aceptable que incluye, aunque sin limitación,
cápsulas, comprimidos, suspensiones o disoluciones acuosas. En el
caso de comprimidos para uso oral, los vehículos usados
habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden
típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio.
Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles
incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren
suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina
con agentes emulgentes y de suspensión. Si se desea, también se
pueden añadir determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o
colorantes.
Alternativamente, las composiciones
farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse
en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden
preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado
que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura
rectal, y que por tanto se funda en el recto para liberar el
fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja
y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
de esta invención también pueden administrarse tópicamente,
especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u
órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo
enfermedades del ojo, de la piel, o del tracto intestinal inferior.
Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada
una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal
inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal
(ver más arriba) o en una formulación de enema adecuada. También se
pueden usar parches transdermales por vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones
farmacéuticamente aceptables pueden formularse en un ungüento
adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en
uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los
compuestos de esta invención incluyen, aunque sin limitación, aceite
mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilen glicol,
polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulgente y
agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente
aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que
contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o
más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados
incluyen, aunque sin limitación, aceite mineral, monoestearato de
sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol de
cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y
agua.
Para uso oftalmológico, las composiciones
farmacéuticamente aceptables pueden formularse, por ejemplo, como
suspensiones micronizadas en salmuera isotónica estéril de pH
ajustado o en otra disolución acuosa, tanto con o sin conservante,
tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos
oftalmológicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables
pueden formularse en un ungüento tal como vaselina. Las
composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también
pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas
composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en
el arte de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como
disoluciones en salmuera, empleando alcohol bencílico u otros
conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la
biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes de
solubilización o dispersión convencionales.
En el caso más preferible, las composiciones
farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para
administración oral.
Las formas de dosis líquidas para administración
oral incluyen, aunque sin limitación, emulsiones, microemulsiones,
disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente
aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis
líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en
la técnicas tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes,
agentes solubilizantes y emulgentes tales como alcohol etílico,
alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol,
1,3-butilen glicol, dimetilformamida, aceites (en
particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de
germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol
tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso
de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes,
las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales
como agentes humectantes, agentes emulgentes y de suspensión,
edulcorantes, aromatizantes y perfumes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo,
suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables, pueden
formularse según la técnica conocida empleando agentes dispersantes
o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación
inyectable estéril también puede ser una disolución, suspensión o
emulsión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico
parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una disolución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la disolución
de Ringer, U.S.P. y la disolución isotónica de cloruro sódico.
Adicionalmente, se emplean habitualmente aceites fijos estériles
como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede
emplear cualquier aceite fijo blando que incluya mono o diglicéridos
sintéticos. Adicionalmente, se usan ácidos grasos tales como el
ácido oleico en la preparación de los inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden
esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro
que retenga bacterias, o mediante la incorporación de agentes
esterilizantes en forma de composiciones estériles sólidas que se
pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable
estéril antes del uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un
compuesto de la presente invención, a menudo es deseable frenar la
absorción del compuesto a partir de una inyección subcutánea o
intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión
líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en
agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su
velocidad de disolución, la cual a su vez puede depender del tamaño
de cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la disolución
o la suspensión del compuesto en un vehículo aceitoso permiten la
absorción retardada de una forma de compuesto administrada
parenteralmente. Las formas de depósito inyectable se preparan
formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros
biodegradables tales como polilactide-poliglicolide.
Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y de la
naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de
liberación del compuesto se puede controlar. Los ejemplos de otros
polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y
poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectable
también se preparan mediante el atrapamiento del compuesto en
liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos
corporales.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o
vehículos adecuados no irritantes tales como manteca de cacao,
polietilen glicol o una cera de supositorio que son sólidos a
temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por
tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el
compuesto activo.
Las formas de dosis sólidas para administración
oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En
dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con al
menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable tal como
citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores
tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido
silícico, b) aglomerantes tales como, por ejemplo,
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona,
sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d)
agentes desintegrantes tales como agar-agar,
carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico,
determinados silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de
la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción
tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes
tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de
glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i)
lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de
magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y
mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y
píldoras, la forma de dosis también puede comprender agentes
tamponantes.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y
duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así
como polietilen glicoles de alto peso molecular, y similares. Las
formas de dosis sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras
y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales
como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos
en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden
contener agentes opacificantes y también pueden ser de una
composición que liberen el(los) ingrediente(s)
activo(s) solo(s), o preferentemente en una parte
determinada del tracto intestinal, opcionalmente de un modo
retardado. Los ejemplos de composiciones de embebido que pueden
usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones
sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en
cápsulas de gelatina blandas o duras usando excipientes tales como
lactosa o azúcar de leche, así como polietilen glicoles de alto peso
molecular, y similares.
Los compuestos activos también pueden
encontrarse en forma micro-encapsulada con uno o más
excipientes como los indicados anteriormente. Las formas de dosis
sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos
pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como
recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y
otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación
farmacéutica. En dichas formas sólidas, el compuesto activo puede
mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa,
lactosa o almidón. Dichas formas de dosis también pueden comprender,
como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes a
diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de comprimido y otros
aditivos de comprimido tales como estearato de magnesio y celulosa
microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las
formas de dosis también pueden comprender agentes tamponantes.
Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden
ser una composición que libere el(los) ingrediente(s)
activo(s) solo, o preferentemente, en una parte determinada
del tracto intestinal, opcionalmente de un modo retardado. Los
ejemplos de composición de embebido que pueden usarse incluyen
sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosis para administración tópica o
transdermal de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos,
pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones,
pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se
mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según sea el
caso. Dentro del alcance de esta invención, también se contemplan
las formulaciones oftalmológicas, las gotas para oído y las gotas
para ojo. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de
parches transdermales, que tienen la ventaja añadida de proporcionar
una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas
formas de dosis pueden prepararse disolviendo o dispersando el
compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar
potenciadores de la absorción para aumentar el flujo de compuesto a
través de la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando
una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto
en una matriz polimérica o en un gel.
Los compuestos de la invención se formulan
preferiblemente en forma de dosis unitaria para facilitar la
administración y la uniformidad de la dosis. La expresión "forma
de dosis unitaria" tal como se usa en la presente memoria se
refiere a una unidad físicamente discreta de un agente apropiado
para el paciente en tratamiento. Cabe destacar, sin embargo, que el
uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente
invención lo decidirá el facultativo responsable aplicando los
principios médicos adecuados. El nivel de dosis efectiva específica
para cualquier paciente u organismo concreto dependerá de una serie
de factores, que incluyen el trastorno en tratamiento y la gravedad
del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la
composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el
estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo
de administración, la ruta de administración y la velocidad de
excreción del compuesto específico empleado; la duración del
tratamiento; los fármacos usados en combinación o en coincidencia
con el compuesto específico empleado, y otros factores similares
bien conocidos en las técnicas médicas.
La cantidad de los compuestos de la presente
invención que puede combinarse con los materiales vehículo para
producir una composición en una forma de dosis unitaria variará
dependiendo del hospedante tratado, del modo particular de
administración. Preferiblemente, las composiciones deberían
formularse de tal modo que se pueda administrar una dosis de entre
0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente
que reciba dichas composiciones.
Dependiendo de la afección, o enfermedad,
particular que se va a tratar o prevenir, también puede haber
presentes en las composiciones de esta invención otros agentes
terapéuticos adicionales, que se administren normalmente para tratar
o prevenir dicha afección. Tal como se usan en la presente memoria,
los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente
para tratar o prevenir una enfermedad o afección particular son
conocidos como "apropiados para la enfermedad, o afección, que se
vaya a tratar". Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales
se proporcionan más adelante.
La cantidad de agente terapéutico adicional
presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la
cantidad que normalmente se administraría en una composición que
comprende dicho agente terapéutico como único agente activo.
Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las
composiciones descritas aquí estará en el intervalo aproximado del
50% al 100% de la cantidad normalmente presente en una composición
que comprenda dicho agente como único agente terapéuticamente
activo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una realización, la invención se
refiere a un método para inhibir la actividad de la proteína quinasa
c-MET en una muestra biológica, que comprende la
etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto
de esta invención, o con una composición que comprenda dicho
compuesto. La expresión "muestra biológica", tal como se usa en
la presente memoria, significa una muestra fuera de un organismo
vivo, e incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de
los mismos; materiales biopsiados obtenidos de un mamífero o
extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, heces, semen,
lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La
inhibición de la actividad de quinasa en una muestra biológica es
útil para una variedad de propósitos conocidos por el especialista
en la técnica. Los ejemplos de dichos propósitos incluyen, aunque
sin limitación, el almacenamiento de especímenes biológicos y
ensayos biológicos. En una realización, el método para inhibir la
actividad de quinasa en una muestra biológica se limita a métodos no
terapéuticos.
El término "c-MET" es
sinónimo de "c-Met", "cMet", "MET",
"Met" u otras designaciones conocidas por el especialista en la
técnica.
De acuerdo con otra realización, la invención se
refiere a un método para inhibir la actividad de quinasa
c-MET en un paciente, que comprende la etapa de
administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención,
o una composición que comprende dicho compuesto.
La expresión "enfermedad mediada por
c-MET" o "afección mediada por
c-MET", tal como se usa en la presente memoria,
significa cualquier estado de enfermedad u otra afección perniciosa
en la que se sabe que el c-MET desempeña una
función. Las expresiones "enfermedad mediada por
c-MET" o "afección mediada por
c-MET" también significan aquellas enfermedades o
afecciones que se ven paliadas por el tratamiento con un inhibidor
de c-MET. Dichas afecciones incluyen, aunque sin
limitación, cáncer renal, gástrico, de colon, de cerebro, de mama,
de próstata y de pulmón, glioblastoma, aterosclerosis, fibrosis
pulmonar, afecciones asociadas al trasplante de órganos, trastornos
alérgicos y trastornos autoinmunes.
En un aspecto, la presente invención presenta un
método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente, que
comprende la etapa de administrar al paciente una dosis
terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o
composiciones de la invención.
De acuerdo con una realización, el trastorno
proliferativo es cáncer, tal como, por ejemplo, cáncer renal,
gástrico, de colon, de cerebro, de mama, de hígado, de próstata y de
pulmón, o un glioblastoma.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un método para tratar o aliviar la gravedad de un cáncer
de cerebro en un paciente que lo necesite, que comprende la
administración a dicho paciente de un compuesto de la presente
invención o de una composición del mismo.
En otra realización, el trastorno proliferativo
es policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis
idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia
mieloide crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica, leucemia
eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico, enfermedad
sistemática de mastocito, CML atípica o leucemia mielomonocítica
juvenil.
En otra realización, el trastorno proliferativo
es aterosclerosis o fibrosis pulmonar.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un método para inhibir la metástasis tumoral en un paciente que lo
necesite, que comprende la administración a dicho paciente de un
compuesto de la presente invención o de una composición del
mismo.
Dependiendo de la afección o enfermedad
particular en tratamiento, en las composiciones de esta invención
también puede haber otros agentes terapéuticos adicionales que se
administren normalmente para tratar dicha afección. Tal como se usan
en la presente memoria, los agentes terapéuticos adicionales que se
administran normalmente para tratar una enfermedad o afección
particulares son conocidos como "apropiados para la enfermedad, o
afección, en tratamiento".
En una realización, se pueden combinar agentes
quimioterapéuticos u otros agentes
anti-proliferativos con los compuestos de esta
invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los
ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, aunque
sin limitación, agentes alquilantes tales como, por ejemplo,
ciclofosfamida, lomustina, procarbacina de busulfán, ifosfamida,
altretamina, melfalán, fosfato de estramustina, hexametilmelanima,
mecloretamina, tiotepa, estreptozocina, clorambucilo, temozolomide,
dacarbazina, semustina o carmustina; agentes de platino tales como,
por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino,
ZD-0473 (AnorMED), espiroplatino, lobaplatino
(Aeterna), carboxiftalatoplatino, satraplatino (Johnson Matthey),
tetraplatino BBR-3464, (Hoffmann-La
Roche), ormiplatino, SM-11355 (Sumitomo),
iproplatino o AP-5280 (Access); antimetabolitos,
tales como, por ejemplo, azacitidina, tomudex, gemcitabina,
trimetrexato, capecitabina, desoxicoformicina,
5-fluorouracilo, fludarabina, floxuridina,
pentostatina, 2-clorodesoxiadenosina, raltitrexed,
6-mercaptopurina, hidroxiurea,
6-tioguanina, decitabina (SuperGen), citarabin,
clofarabina (Bioenvision), 2-fluorodesoxi citidina,
irofluven (MGI Pharma), metotrexato, DMDC
(Hoffmann-La Roche), idatrexato o etinilcitidina
(Taiho); inhibidores de topoisomerasa tales como, por ejemplo,
amsacrina, rubitecán (SuperGen), epirubicina, mesilato de exatecán
(Daiichi), etoposide, quinamed (ChemGenex), teniposide,
mitoxantrona, gimatecán (Sigma-Tau), irinotecán
(CPT-11), diflomotecán
(Beaufour-Ipsen),
7-etil-10-hidroxi-camptotecina,
TAS-103 (Taiho), topotecán, elsamitrucina
(Spectrum), dexrazoxanet (TopoTarget), J-107088
(Merck & Co), pixantrona (Novuspharma), BNP-1350
(BioNumerik), análogo de rebecamicina (Exelixis),
CKD-602 (Chong Kun Dang), BBR-3576
(Novuspharma) o KW-2170 (Kyowa Hakko); antibióticos
antitumorales tales como, por ejemplo, dactinomicina (actinomicina
D), amonafide, doxorubicina (adriamicina), azonafide,
desoxirubicina, antrapirazol, valrubicina, oxantrazol, daunorubicina
(daunomicina), losoxantrona, epirubicina, bleomicina, sulfato
(blenoxano), terarubicina, ácido bleomicínico, idarubicina,
bleomicina A, rubidazona, bleomicina B, plicamicinp, mitomicina C,
porfiromicina, MEN-10755 (Menarini),
cianomorfolinodoxorubicina, GPX-100 (Gem
Pharmaceuticals) o mitoxantrona (novantrona), agentes antimicóticos
tales como, por ejemplo, paclitaxel, SB 408075 (GlaxoSmithKline),
docetaxel, E7010 (Abbott), colchicinas, PG-TXL (Cell
Therapeuctics), vinblastina, IDN 5109 (Bayer), vincristina A, 105972
(Abbott), vinorelbina, A 204197 (Abbott), vindesina, LU 223651
(BASF), dolastatina 10 (NCI), D 24851 (ASTAMedica), rizoxina
(Fujisawa), ER-86526 (Eisai), mivobulina
(Warner-Lambert), combretastina A4 (BMS), cemadotina
(BASF), isohomohalicondrina-B (PharmaMar), RPR
109881 A (Aventis), ZD 6126 (AstraZeneca), TXD 258 (Aventis),
PEG-paclitaxel (Enzon), eptilona B (Novartis),
AZ10992 (Asahi), T 900607 (Tularik), IDN-5109
(Indena), T 138067 (Tularik), AVLB (Prescient NeuroPharma),
criptoficina 52 (Eli Lilly), azaepotilona B (BMS), vinflunina
(Fabre), BNP-7787 (BioNumerik), auristatina PE
(Teikoku Hormone), profármaco CA-4 (OXiGENE), BMS
247550 (BMS), dolastatina-10 (NIH), BMS 184476
(BMS), CA-4 (OXiGENE), BMS 188797 (BMS) o
taxoprexina (Protarga); inhibidores de aromatasa tales como, por
ejemplo, aminoglutetimida, exemestano, letrozol, atamestano
(BioMedicines), anastrazol, YM-511 (Yamanouchi) o
formestano; inhibidores de timidilato sintasa tales como, por
ejemplo, pemetrexed (Eli Lilly), nolatrexed (Eximias),
ZD-9331 (BTG) o CoFactor^{TM} (BioKeys);
antagonistas de ADN tales como, por ejemplo, trabectedina
(PharmaMar), mafosfamida (Baxter International), glufosfamida
(Baxter International), apaziquona (Spectrum Pharmaceuticals),
albúmina + ^{32}P (Isotope Solutions), O6 bencil guanina
(Paligent), timectacina (NewBiotics) o edotreotide (Novartis);
inhibidores de farnesiltransferasa tales como, por ejemplo,
arglabina (NuOncology Labs), tipifarnib (Johnson & Johnson),
lonafarnib (Schering-Plough), alcohol perilílico
(DOR BioPharma) o BAY-43-9006
(Bayer); inhibidores de bomba tales como, por ejemplo,
CBT-1 (CBA Pharma), trihidrocloruro de zosuquidar
(Eli Lilly), tariquidar (Xenova), dicitrato de biricodar (Vertex) o
MS-209 (Schering AG); inhibidores de histona
acetiltransferasa tales como, por ejemplo, tacedinalina (Pfizer),
pivaloiloximetil butirato (Titan), SAHA (Aton Pharma), depsipeptide
(Fujisawa) o MS-275 (Schering AG); inhibidores de
metaloproteinasa tales como, por ejemplo, Neovastat (Aeterna
Laboratories), CMT-3 (CollaGenex), marimastat
(British Biotech) o BMS-275291 (Celltech);
inhibidores de ribonucleósido reductasa tales como, por ejemplo,
maltolato de galio (Titan), tezacitabina (Aventis), triapina (Vion)
o didox (Molecules for Health); agonistas/antagonistas de TNF alfa
tales como, por ejemplo, virulizina (Lorus Therapeutics), revimid
(Celgene), CDC-394 (Celgene), entanercept (Immunex
Corp.), infliximab (Centocor, Inc.) o adalimumab (Abbott
Laboratories); antagonistas de receptor de endotelina A tales como,
por ejemplo, atrasentán (Abbott), YM-598
(Yamanouchi) o ZD-4054 (AstraZeneca); agonistas de
receptor de ácido retinoico tales como, por ejemplo, fenretinide
(Johnson & Johnson), alitretinoina (Ligand) o
LGD-1550 (Ligand);
inmuno-moduladores tales como, por ejemplo, terapia
de interferón dexosoma (Anosys), oncofago (Antigenics), pentrix
(Australian Cancer Technology), GMK (Progenics),
ISF-154 (Tragen), vacuna de adenocarcinoma
(Biomira), vacuna contra el cáncer (Intercell),
CTP-37 (AVI BioPharma), norelina (Biostar),
IRX-2 (Immuno-Rx),
BLP-25 (Biomira), PEP-005 (Peplin
Biotech), MGV (Progenics), vacunas de sincrovax (CTL Immuno),
beta-aletina (Dovetail), vacuna de melanoma (CTL
Immuno), terapia CLL (Vasogen) o vacuna p21 RAS (Gem Vax); agentes
hormonales y antihormonales tales como, por ejemplo, estrógenos,
prednisona, estrógenos conjugados, metilprednisolona, etinil
estradiol, prednisolona, clortrianisen, aminoglutetimida,
idenestrol, leuprolide, caproato de hidroxiprogesterona, goserelina,
medroxiprogesterona, leuporelina, testosterona, bicalutamide,
propionato de testosterona, fluoximesterona, flutamide,
metiltestoterona, octreotide, dietilstilbestrol, nilutamide,
megestrol, mitotano, tamoxifeno, P-04 (Novogen),
toremofina, 2-metoxiestradiol (EntreMed),
dexametasona o arzoxifeno (Eli Lilly); agentes fotodinámicos tales
como, por ejemplo, talaporfina (Light Sciences),
Pd-bacteriofeoforbide (Yeda), Theralux
(Theratechnologies), texafirina de lutecio (Pharmacyclics),
motexafina de gadolinio (Pharmacyclics) o hipericina; e inhibidores
de tirosina quinasa tales como, por ejemplo, imatinib (Novartis),
kahalide F (PharmaMar), leflunomide (Sugen/Pharmacia),
CEP-701 (Cephalon), ZD1839 (AstraZeneca),
CEP-751 (Cephalon), erlotinib (Oncogene Science),
MLN518 (Millenium), canertinib (Pfizer), PKC412 (Novartis),
escualamina (Genaera), fenoxodiol, SU5416 (Pharmacia), trastuzumab
(Genentech), SU6668 (Pharmacia), C225 (ImClone), ZD4190
(AstraZeneca), rhu-Mab (Genentech), ZD6474
(AstraZeneca), MDX-H210 (Medarex), vatalanib
(Novartis), 2C4 (Genentech), PKI166 (Novartis),
MDX-447 (Medarex), GW2016 (GlaxoSmithKline),
ABX-EGF (Abgenix), EKB-509 (Wyeth),
IMC-1C11 (ImClone) o EKB-569
(Wyeth).
Dichos agentes adicionales pueden administrarse
por separado de la composición que contiene el compuesto, como parte
de un régimen de dosis múltiple. Alternativamente, dichos agentes
pueden formar parte de una única forma de dosis, mezclados junto con
el compuesto de esta invención en una única composición. Si se
administran como parte de un régimen de dosis múltiple, los dos
agentes activos pueden administrarse simultáneamente,
secuencialmente o con un periodo de tiempo entre uno y otro,
normalmente inferior a cinco horas.
La cantidad conjunta, del compuesto y del agente
terapéutico adicional (en aquellas composiciones que comprenden un
agente terapéutico adicional como se ha descrito anteriormente), que
puede combinarse con los materiales vehículos para producir una
forma de dosis única variará dependiendo del hospedante tratado y
del modo concreto de administración. Preferiblemente, las
composiciones de esta invención deberían formularse de tal modo que
se pueda administrar una dosis de entre 0,01 y 100 mg/kg de peso
corporal/día de un compuesto de fórmula I.
En las composiciones que comprenden un agente
terapéutico adicional, dicho agente terapéutico adicional y el
compuesto de esta invención pueden actuar sinérgicamente. Por tanto,
la cantidad de agente terapéutico adicional en dichas composiciones
será inferior a la requerida en una monoterapia que utilizara
únicamente dicho agente terapéutico. En dichas composiciones se
puede administrar una dosis de entre 0,01 y 100 mg/kg de peso
corporal/día del agente terapéutico adicional.
La cantidad de agente terapéutico adicional
presente en las composiciones de esta invención no será superior a
la que normalmente se administraría en una composición que
comprendiera dicho agente terapéutico como único agente activo.
Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las
composiciones descritas en la presente memoria oscilará
aproximadamente entre el 50% y el 100% de la cantidad normalmente
presente en una composición que comprende dicho agente como único
agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención, o las
composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden
incorporarse a las composiciones para recubrir un dispositivo médico
implantable, tal como prótesis válvulas artificiales, injertos
vasculares, capilares y catéteres. Los capilares vasculares, por
ejemplo, se han usado para superar la restenosis
(re-estrechamiento de la pared del vaso después de
una lesión). Sin embargo, los pacientes que usan capilares u otros
dispositivos implantables padecen riesgo de formación de coágulos o
de activación de plaquetas. Estos efectos no deseados pueden
prevenirse o mitigarse mediante el pre-recubrimiento
del dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que
comprende un inhibidor de quinasa. Los recubrimientos adecuados y la
preparación general de dispositivos implantables recubiertos se
describen en las Patentes de EE.UU. 6.099562; 5.886.026 y 5.304.121.
Los recubrimientos habitualmente son materiales poliméricos
biocompatibles tales como polímero de hidrogel, polimetildisiloxano,
policaprolactona, polietilen glicol, ácido poliláctico, acetato de
etilenvinilo, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden
estar cubiertos opcionalmente con una capa externa adecuada de
fluorosilicona, polisacáridos, polietilen glicol, fosfolípidos o
combinaciones de los mismos, para proporcionarles características de
liberación controlada de la composición. Los dispositivos
implantables recubiertos con un compuesto de esta invención
constituyen otra realización de la presente invención.
Con el objetivo de que la invención aquí
descrita sea comprendida con mayor plenitud se han incluido los
siguientes ejemplos. Debe entenderse que dichos ejemplos responden
únicamente a fines ilustrativos y no se han planteado como
limitativos de esta invención en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes definiciones describen términos y
abreviaturas utilizadas en la presente memoria:
- Boc
- t-butoxicarbonilo
- salmuera
- NaCl saturado (acuoso)
- BSA
- albúmina de suero bovino
- DCM
- diclorometano
- DIEA
- diisopropiletilamina
- DMA
- dimetilacetamida
- DME
- 1,2-dimetoxietano
- DMF
- dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- ESMS
- espectrometría de masas por electropulverización
- Et
- etilo
- Et_{2}O
- éter etílico
- EtOAc
- acetato de etilo
- EtOH
- alcohol etílico
- HOAC
- ácido acético
- HPLC
- cromatografía de líquidos de alta resolución
- J
- en algunas estructuras, se usa "J" para representar un átomo de yodo
- LAH
- hidruro de litio y aluminio
- Reactivo de Lawesson
- 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro
- LCMS
- cromatografía de líquidos-espectrometría de masas
- Me
- metilo
- MeOH
- metanol
- Ms
- metanosulfonilo
- NBS
- N-bromosuccinimida
- NMP
- N-metilpirrolidona
- PdCl_{2}(dppf)
- 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
- Ph
- fenilo
- RT ó rt
- temperatura ambiente
- tBu
- butilo terciario
- TCA
- ácido tricloroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TEA
- trietilamina
- Tf
- trifluorometanosulfonilo
- TFA
- ácido trifluoroacético
- TsOH
- ácido p-toluensulfónico
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usan en la presente memoria, otras
abreviaturas, símbolos y convenciones son consistentes con los
usados en la bibliografía científica contemporánea. Véase, por
ejemplo, Janet S. Dodd, editor, The ACS Style Guide: A Manual for
Authors and Editors, 2ª edición, Washington, D.C.: American
Chemical Society, 1997, incorporado al completo a la presente a modo
de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, los compuestos de esta invención
pueden prepararse mediante los métodos descritos en la presente
memoria o conocidos por los especialistas en la técnica para la
preparación de compuestos análogos. Los siguientes esquemas y
ejemplos no limitativos se presentan para ilustrar con más detalle
la invención. La caracterización fisicoquímica de los compuestos
seleccionados de la invención se proporciona en la Tabla 2.
Los compuestos de la invención pueden, en
general, prepararse como se muestra en el Esquema 1. Por
consiguiente, se acopla ácido 2-fluoronicotínico a
una anilina de fórmula I-a para producir un
compuesto de fórmula I-b, en donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como se han definido en otra
sección de la presente memoria para un compuesto de fórmula I. El
acoplamiento se puede efectuar formando en primer lugar un cloruro
de acilo o un anhídrido mixto seguido de la reacción con la anilina.
Los reactivos adecuados para la formación de cloruros de acilo
incluyen el cloruro de oxalilo. Los reactivos adecuados para la
formación de un anhídrido mixto incluyen el isobutilcloroformato.
Alternativamente, la reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo
usando un reactivo convencional de formación de enlace de amida
conocido por el especialista en la técnica tal como, por ejemplo,
1-benzotriazol-1-iloxi-bis(pirrolidino)uronio
hexafluorofosfato (BBC),
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
hexafluorofosfato (HATU),
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-bis(tetrametilen)uronio
hexafluorofosfato (HAPyU),
O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
hexafluorofosfato (HBTU),
1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC),
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
hidrocloruro (EDC),
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-tris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (AOP),
1-benzotriazolioxitris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (BOP),
7-azobenzotriazolioxitris(pirrolidino)fosfonio
hexafluorofosfato (PyABOP) ó
1-benzotriazolioxitris(pirrolidino)fosfonio
hexafluorofosfato (PyBOP).
El grupo fluoro de un compuesto de fórmula
I-b es desplazado entonces por una amina para formar
un compuesto de fórmula I-c. La amina puede ser
protegida con un grupo (PG) que mantiene el nitrógeno de la amina
suficientemente nucleófilo para que se produzca el desplazamiento.
Los ejemplos incluyen grupos protectores de amina de tipo
t-butilo o bencilo.
\newpage
El resto amida de un compuesto de fórmula
I-c se transforma entonces en un anillo tetrazol
para producir un compuesto de fórmula I-d. Esta
transformación puede efectuarse mediante la reacción secuencial de
la amida con trifenilfosfina y trimetilsilil azide, seguido de
calentamiento. Alternativamente, el compuesto de fórmula
I-c puede hacer reaccionar secuencialmente con
2,4-bis
(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro
(reactivo de Lawesson), hidracina y NaNO_{2}.
El anillo amino de piridina de un compuesto de
fórmula I-d es halogenado a continuación para
producir un compuesto de fórmula I-e. En un ejemplo,
la halogenación se efectúa con N-bromosuccinimida
para producir el bromuro. El compuesto de fórmula
I-e puede hacerse reaccionar entonces con el
intermedio R^{A}-Metal en una reacción de
acoplamiento cruzado catalizada y se puede eliminar cualquier grupo
protector para formar un compuesto de fórmula I, en donde R^{A} es
tal como se ha definido en otra sección de la presente memoria. Los
ejemplos no limitativos de R^{A} incluyen pirazoles, tiofenos,
tienoazepinas o tiazoles sustituidos opcionalmente. El grupo Metal
puede ser, por ejemplo, -B(OAlquilo)_{2} ó
-B(OH)_{2} (reacción de Suzuki),
-Mg-Hal (reacción de Kumada),
-Zn-Hal (reacción de Negishi),
-Sn(Alquilo)_{3} (reacción de Stille),
-Si(Alquilo)_{3} (reacción de Hiyama),
-Cu-Hal, -ZrCp_{2}Cl ó -AlMe_{2}. El catalizador
para la reacción de acoplamiento cruzado puede ser, por ejemplo, un
sistema de catalizador de paladio/ligando (tal como, por ejemplo,
Pd(PPh_{3})_{4},
Pd(PtBu_{3})_{4},
Pd[P(Me)(tBu_{3})]_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, PdCl_{2}(dppf),
Pd_{2}(dba)_{3}BINAP ó
Pd_{2}(dba)_{3}P(o-tol)_{3}
(véase Fu y Littke, Angew. Chem. Int. Ed. 41:
4176-4211, 2002; Nicolaou y col., Angew. Chem.
Int. Ed. 44: 4442-4489, 2005; o Hassen y col.,
Chemical Reviews 102(5): 1359-1469,
2002). Normalmente la reacción se lleva a cabo en presencia de una
base. Alternativamente, el compuesto de fórmula I-e
puede transformarse en un boronato o ácido borónico de fórmula
I-f. La posterior reacción con
RA-haluro en una reacción de acoplamiento cruzado
catalizada como la descrita anteriormente también produce un
compuesto de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-Boc-4-hidroxipiperidina (30
g, 149,1 mmol, 1 eq.), trietil amina (22,87 mL, 164 mmol, 1,1 eq.) y
N,N-dimetilpiridin-4-amina
(DMAP) (1,83 g, 14,98 mmol, 0,1 eq.) en cloruro de metileno anhidro
(500 mL) y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió gota a
gota cloruro de metanosulfonilo (12,12 mL, 156,6 mmol, 1,05 eq.). Al
finalizar la adición, se dejó que la reacción se calentara hasta
temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se lavó la
reacción con agua (3 x 100 mL), a continuación con bicarbonato
sódico saturado (3 x 100 mL), se extrajo con más cloruro de
metileno, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar lugar a
40,83 g (146,2 mmol) de metanosulfonato de
1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo
(Compuesto 1001, 98% de rendimiento), un sólido de blanco sucio que
se usó sin purificación adicional.
A una disolución de
4-bromopirazol (4,68 g, 31,83 mmol) en DMF (300 mL)
a 0ºC se le añadió hidruro sódico (60% en aceite mineral, 1,27 g,
31,83 mmol). Se dejó la disolución agitando a 0ºC durante una hora,
punto en el cual se añadió gota a gota una disolución del Compuesto
1001 (9,78 g, 31,83 mmol) en DMF (50 mL). Se dejó agitando la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora antes de llevarla
a reflujo durante toda la noche. La desaparición de ambos reactivos
de partida se monitorizó mediante TLC (1:1 de hexanos/acetato de
etilo). La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se detuvo
mediante la adición de NaCl acuoso (300 mL), se extrajo con acetato
de etilo (3 x 200 mL), se lavó con LiCl acuoso al 1% (3 x 200 mL),
se secó y se concentró a vacío. El bromuro sin purificar resultante
se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(0-25% de acetato de etilo en hexanos) para dar
lugar al Compuesto 1002.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó 4-iodopiridina (15 g,
73,17 mmol, 1 eq.), yoduro de cobre (I) (696,7 mg, 3,66 mmol, 0,05
eq.) y K_{2}CO_{3} (21,24 g, 153,7 mmol, 2,1 eq.) y se evacuó y
purgó con N_{2} tres veces. Se añadió tolueno (75 mL), seguido de
la adición de
trans-1,2-diaminociclohexano (1,76
mL, 14,63 mmol, 0,2 eq.) y
3-metil-1H-pirazol (6,6 g,
80,49 mmol, 1,1 eq.). Se selló la reacción y se agitó a 110ºC
durante una noche, a continuación se enfrió y se filtró a través de
florisil, eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones combinadas
se concentraron y el producto se recristalizó en éter y hexanos para
dar lugar a 10,5 g (65,96 mmol) de
4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridina
(Compuesto 1003, rendimiento del 90%); RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,1 (m, 2H); 7,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,65
(m, 2H); 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 2,38 (s, 3H).
Al compuesto 1003 (1,0 g, 6,3 mmol, 1 eq.) se le
añadió una disolución de PtO_{2} seco (286 mg, 1,26 mmol, 0,2 eq.)
en ácido acético. La reacción se hidrogenó a 3,44 bar (50 psi)
durante una noche. Se decantó el ácido acético y se lavó el
catalizador con ácido acético adicional. Las fracciones combinadas
que contenían producto fueron concentradas para dar lugar a 1,0 g
(6,05 mmol) de
4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piperidina
(Compuesto 1004, rendimiento del 96%); RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,6 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 6,0
(d, J = 1,9 Hz, 1H); 4,13 (m, 1H); 3,1 (m, 2H); 2,9 (m, 1H); 2,65
(m, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,0-1,5 (m, 4H).
Al compuesto 1004 (en forma de sal de HCl, 1,0
g, 4,958 mmol, 1 eq.) en ácido acético glacial (5 mL) se le añadió
Br_{2} (0,281 mL, 5,45 mmol, 1,1 eq.) en ácido acético (5 mL) gota
a gota. La reacción se sometió a reflujo durante 2 horas y a
continuación se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante
se filtró y se secó a vacío para dar lugar a 1,2 g (3,69 mmol) de
4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)piperidina
(Compuesto 1005, rendimiento del 74%) en forma de sal de HBr; RMN de
^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,69 (bs,
1H); 8,56 (bs, 1H); 7,94 (s, 1H); 4,45-4,35 (m, 1H);
3,36 (m, 2H); 3,03 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,04 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó
4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
(0,96 g, 4,47 mmol, 1 eq.) en DMF anhidro (10 mL) y se enfrió a 0ºC
en un baño de hielo. Se añadió lentamente NaH (60% en aceite
mineral, 230 mg, 5,75 mmol, 1,29 eq.) y la suspensión se agitó a 0ºC
durante 1 hora. Se diluyó
4-(metilsulfoniloxi)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1001, 1,38 g, 4,94 mmol, 1,1 eq.)
en DMF (3 mL) y se añadió a la mezcla enfriada. La reacción se agitó
a 90ºC durante una noche. Tras enfriar, la reacción se vertió en
agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 mL), se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El aceite resultante
se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con
hexanos:acetato de etilo para dar lugar a 1,23 g (3,09 mmol) de
4-(4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1006, rendimiento del 69%); RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,52 (s, 1H);
4,45-4,2 (m, 3H); 2,85 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 1,9
(m, 1H); 1,45 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-bromopirazol (4,68 g, 31,83 mmol) en DMF (300 mL)
a 0ºC se añadió hidruro sódico (60% en aceite mineral, 1,27 g, 31,83
mmol). Se dejó agitando la disolución a 0ºC durante una hora, punto
en el cual se añadió gota a gota una disolución de
terc-butil-éster de ácido
(S)-3-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico
(Compuesto 1007, que se preparó a partir de
3-hidroxipiperidin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo, 9,78 g, 31,83 mmol) en
DMF (50 mL). Se dejó agitando la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 1 hora antes de someterla a reflujo durante una
noche. La desaparición de ambos reactivos de partida se monitorizó
mediante TLC (1:1 de hexanos/acetato de etilo). La reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente y se detuvo mediante la adición de
LiCl acuoso al 1% (200 mL x 3), se secó y se concentró a vacío. El
bromuro sin purificar resultante (Compuesto 1008) se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice (0-25%
acetato de etilo en hexanos) para producir
3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato
de (R)-terc-butilo en forma de sólido cerúleo
incoloro (4,54 g, rendimiento del 43%); RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,42 (s, 1H); 7,40 (s, 1H);
4,13-4,05 (m, 2H); 3,82 (d, J = 13,2 Hz, 1H); 3,20
(dd, J = 10,3, 14,0 Hz, 1H); 2,94-2,85 (m, 1H);
2,08, 1,97 (m, 2H); 1,74-1,45 (m, 2H) y 1,39 (s, 9H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster de terc-butilo de ácido
3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
(Compuesto 1009, 8 g, 35,5 mmol) en 100 mL de etanol. Se añadió en
porciones borohidruro sódico (2 g, 53,5 mmol) a la disolución a
temperatura ambiente. Tras agitar durante 3 horas, la reacción se
evaporó a vacío para dar lugar a un aceite viscoso transparente. Se
disolvió el aceite en diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para
producir 7,55 g de éster de terc-butilo de ácido
3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
(Compuesto 1010) en forma de sólido cristalino blanco; RMN de
^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 4,23 (dd,
J = 2,7, 4,6 Hz, 1H); 4,18-4,06 (m, 2H);
2,17-2,06 (m, 1H); 1,99-1,91 (m,
3H); 1,72-1,50 (m, 5H); 1,47 (s, 9H).
El compuesto 1010 (7,55 g, 33,2 mmol),
trietilamina (5,1 mL, 37 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (36 mg, 0,3 mmol) se
mezclaron con 100 mL de diclorometano y se enfriaron hasta 5ºC en un
baño de hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,6 mL, 33,2
mmol) gota a gota a la disolución y se calentó la reacción con agua
y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el
disolvente a presión reducida para producir 10,2 g de éster de
terc-butilo de ácido
3-metanosulfoniloxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
como una mezcla de isómeros (Compuesto 1011) en forma de aceite
amarillo transparente; RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 5,09-5,01
(m, 1H); 4,28 (s, 1H); 4,22 (s, 1H); 3,01 (s, 3H);
2,20-1,97 (m, 6H); 1,71-1,66 (m,
2H); 1,46 (s, 9H). Este compuesto se usó sin ninguna purificación
adicional.
Se añadió lentamente hidruro sódico (60% en
aceite mineral) (1,52 g, 38 mmol) a una disolución enfriada (0ºC) de
4-iodopirazol (6,6 g, 34 mmol) en DMF anhidro (75
mL). Tras agitar durante 1 hora, se añadió a la reacción una
disolución de éster de terc-butilo de ácido
3-metanosulfoniloxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
(Compuesto 1011, 10,2 g, 34 mmol) en 25 mL de DMF anhidro. Se
calentó la reacción a 100ºC durante 18 horas. Tras enfriar, la
reacción se vertió en 50 mL de agua y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo fueron lavados
con agua (2 x 50 mL) y salmuera (2 x 50 mL), secados sobre sulfato
sódico anhidro, y se eliminaron los volátiles a presión reducida
para producir 12,82 g de los compuestos del título 1012 y 1013, en
forma de mezcla de isómeros endo y exo. Se purificó
una porción de 4 g del material no purificado mediante cromatografía
de gel de sílice de media presión eluyendo con un gradiente de
0%-10% de acetato de etilo en hexano durante 30 minutos, para dar
lugar a 1,5 g del isómero endo como primer compuesto eluído,
y 1,3 g del isómero exo como segundo compuesto eluído; RMN de
^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) isómero endo:
\delta 7,58 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 4,34 (q, J = 5,3
Hz, 1H); 4,27 (s, 2H); 2,44 (s, 4H); 1,89-1,85 (m,
2H); 1,60-1,53 (m, 2H); 1,49 (s, 9H); isómero
exo: \delta 7,48 (d, J = 0,4 Hz, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,26
(s, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,37 (br s, 2H); 2,08-2,05
(m, 6H); 1,79-1,75 (m, 2H); 1,49 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó
4-bromo-3-metil-1H-pirazol
(1,0 g, 6,25 mmol, 1 eq.) en DMF (10 mL) y se enfrió a 0ºC. Se
añadió NaH (60% en aceite mineral, 275 mg, 6,87 mmol, 1,1 eq.)
lentamente y se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se diluyó
4-(metilsulfoniloxi)azepan-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1014, 1,85 h, 6,3 mmol, 1,01 eq.)
en DMF (2,5 mL) y se añadió a la mezcla, y se calentó la reacción a
90ºC durante una noche. Tras enfriar, la reacción se vertió en agua
(20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 mL), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El aceite se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexanos:acetato de etilo
para producir 0,59 g de
4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)azepan-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1016, 1,65 mmol, rendimiento del
26%); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33 (s, 1H);
4,12 (m, 1H); 3,8-3,2 (m, 4H); 2,22 (s, 3H);
2,18-1,8 (m, 4H); 1,75-1,55 (m, 2H);
1,49 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de LAH 1M en THF (800 mL; 0,8
mol; 2,3 eq.) a temperatura ambiente se le añadió, en porciones,
tetrahidroftalimida (52,6 g; 0,348 mol; 1 eq.). Se agitó la mezcla
de reacción a 60ºC durante 16 horas, a continuación se enfrió hasta
temperatura ambiente y se paró cuidadosamente mediante la adición
secuencial de 30 mL de agua, 30 mL de THF, KOH acuoso al 15% (30 mL)
y agua (100 mL). La mezcla se diluyó con 135 mL de éter, se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró a través de un
filtro de tierras diatomeas con un embudo filtrante de vidrio
esmerilado de 600 mL, se lavó el filtro con 400 mL de DCM. El
filtrado se concentró a vacío para dar lugar a
(3aR,7aS)-
2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol en forma de aceite, que se usó directamente tal cual en la siguiente reacción.
2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol en forma de aceite, que se usó directamente tal cual en la siguiente reacción.
Consiguientemente, el isoindol sin purificar
(38,9 g; 0,313 mol; 1 eq.) en 400 mL de DCM seco a 0ºC fue tratado
con anhídrido de Boc (103 g; 0,470 mol; 1,5 eq.). La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a continuación a
temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró a
vacío hasta forma un aceite, que se disolvió en 800 mL de éter, se
lavó con ácido cítrico 1M (2 x 170 mL), agua, NaHCO_{3} saturado y
salmuera. La parte orgánica se secó con sulfato sódico y se
concentró a vacío hasta obtener un aceite que se purificó haciéndolo
pasar a través de un cartucho de gel de sílice, eluyendo con 15% de
EtOAc/hexanos, para dar lugar a
3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-isoindol-2(3H)-carboxilato
de (3aR,7aS)-terc-butilo (Compuesto 1017, 69 g,
rendimiento del 80% para las dos etapas);
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,7 (s, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,3 (m, 4H); 1,9 (m, 2H); 1,5 (s, 9H).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,7 (s, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,3 (m, 4H); 1,9 (m, 2H); 1,5 (s, 9H).
El compuesto 1017 (32,6 g, 0,146 mol; 1 eq.) en
tetracloruro de carbono (320 mL), acetonitrilo (320 mL) y agua (500
mL) fue tratado con metaperyodato sódico (124,9 g; 0,588 mol; 4 eq.)
seguido de un tratamiento con hidrato de óxido de rutenio catalítico
(778 mg; 5,8 mmol; 0,04 eq.). La mezcla se agitó vigorosamente
durante 24 horas a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (450 mL)
y agua (80 mL), y se filtró a través de un filtro de tierras de
diatomeas. El filtrado se hizo pasar a través de un pequeño cartucho
de sílice, usando DCM como eluyente, y se concentró a vacío para dar
lugar a ácido
2,2'-((3S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3,4-diil)diacético
(Compuesto 1018, 33,18 g; rendimiento del 80%); RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 3,55 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,8 (m, 2H);
2,45 (m, 4H); 1,5 (s, 9H).
El Compuesto 1018 (33,18 g; 0,115 mol) en 202 mL
de anhídrido acético fue tratado con acetato de sodio (0,093 mol).
La mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 3 horas y a
continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El
material filtrado se lavó con éter (2 x 200 mL) y el filtrado se
evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de
gel de sílice (30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar
5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2
(1H)-carboxilato de
(3aR,6aS)-terc-butilo (Compuesto 1019, 13,8 g,
rendimiento del 55%); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
3,7 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 2,5 (dd, 2H); 2,2 (dd, 2H);
1,5 (s, 9H).
El Compuesto 1019 (4 g; 0,018 mol) se disolvió
en 50 mL de etanol. Se añadió borohidruro sódico en porciones a
temperatura ambiente. Tras agitar durante 3 horas, la reacción se
concentró a vacío. El aceite resultante se disolvió en DCM (200 mL),
se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a vacío para producir
5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de (3aR,6aS)-terc-butilo (Compuesto 1020, 3,79
g; rendimiento del 93%); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 4,2 (m, 1H); 3,55 (dd, 2H); 3,4 (dd, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,2
(m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,5 (s, 9H).
El Compuesto 1020 (3,79 g; 0,0168 mol; 1 eq.),
TEA (0,0187 mol; 1,11 eq.) y DMAP (20 mg; 0,168 mmol; 0,01 eq.)
fueron disueltos en 50 mL de DCM seco y se enfrió hasta 0ºC en un
baño de hielo. Se añadió lentamente cloruro de mesilo (1,31 mL;
0,0168 mol; 1 eq.) gota a gota a la disolución y se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró a vacío para producir metanosulfonato de
(3aR,6aS)-(terc-butoxicarbonil)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-ilo
(Compuesto 1021) en forma de aceite, que se utilizó directamente tal
cual en la siguiente etapa.
Se añadió lentamente hidruro sódico (60% en
aceite mineral, 740 mg; 0,184 mol; 1,1 eq.) a una disolución
enfriada a 0ºC de 4-yodopirazol (3,26 g; 0,0168 mol;
1 eq.) en 38 mL de DMF seco. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora
y a continuación se añadió una disolución del Compuesto 1021 (5,13
g; 0,0168 mol; 1 eq.) en 12 mL de DMF. Se calentó la reacción a
100ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo (200 mL) y se lavó con agua y a continuación con salmuera. La
fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró a vacío y se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice de media presión
(25%-40% EtOAc/hexanos) para proporcionar
5-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de (3aR,6aS)-terc-butilo (Compuesto 1022, 5,51
g, rendimiento del 60%); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,5 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 4,9 (m, 1H); 3,7 (m, 2H); 3,2 (m,
2H); 2,9 (m, 2H); 2,4 (m, 2H); 2,2 (m, 2H); 1,5 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(tiofen-2-il)-etanamina
(20 g, 157,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadió glioxilato de
etilo seguido de ácido acético (4 mL). La mezcla de reacción se
agitó durante 15 minutos seguido de la adición de
NaBH(OAc)_{3} (40 g, 204,7 mmol) en porciones. La
mezcla de reacción se agitó durante otra hora más y se añadieron 7
mL de ácido acético. La reacción se calentó hasta temperatura
ambiente y se agitó hasta consumir completamente la
2-(tiofen-2-il)-etanamina.
La mezcla de reacción se concentró a vacío para producir el
compuesto 1023, que se proceso en THF (500 mL) y se trató con
NaHCO_{3} sólido (40 g, 472,2 mmol) a 0ºC. Esto vino seguido de la
adición de cloroformato de etilo (19,5 mL, 157 mmol) y de la adición
lenta de una disolución de NaHCO_{3} saturada en agua hasta que la
evolución de gas fue mínima. La mezcla de reacción se agitó durante
una noche y se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones
orgánicas combinadas fueron lavadas con disolución salina y
concentradas para obtener el producto sin purificar, que se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice para producir
2-(5-bromotiofen-2-il)-etilcarbamato
de etil-(etoxicarbonil)-metilo (Compuesto 1023, 15,0
g, rendimiento del 34%); ES-MS: 286,2 (M+H).
A una disolución del Compuesto 1024 (30,0 g,
105,26 mmol) en etanol a 0ºC se añadió gota a gota 200 mL de NaOH
1N. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se
agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se extrajo con
Et_{2}O para eliminar los reactivos iniciales no reaccionados y la
se acidificó la capa acuosa con HCl 1N hasta alcanzar pH 1. La
disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL) y las
fracciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtró y los compuestos volátiles se
eliminaron a presión reducida para obtener el producto sin
purificar, que se lavó con pentano para proporcionar ácido
2-(N-(etoxicarbonil)-N-(2-(tiofen-2-il)-etil)-amino)-acético
(Compuesto 1025, rendimiento del 74%) como un sólido incoloro;
ES-MS: 258,2 (M+H).
Se disolvió el Compuesto 1025 (14 g, 54,41 mmol)
en diclorometano seco (300 mL). A esta suspensión se le añadió 0,1
mL de DMF, seguido de la adición cuidadosa de cloruro de oxalilo
(10,4 g, 81,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, tiempo al cual se añadió 0,5 mL de cloruro
de oxalilo adicional. El disolvente se evaporó a vacío para producir
cloruro de
2-(N-(etoxicarbonil)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)
amino)-acetilo. Este cloruro de ácido se volvió a
disolver en DCM seco (300 mL) y se añadió AlCl_{3} (18,1 g, 135,74
mmol) a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo a temperatura
ambiente durante 1 hora y a continuación se paró mediante una
adición lenta de etanol (aproximadamente 10 mL). A continuación la
mezcla se vertió en hielo y se agitó durante 1 hora. La mezcla
acuosa se extrajo con DCM (3 x 150 mL). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminaron
los compuestos volátiles a presión reducida para proporcionar un
residuo, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
para producir
4,5,7,8-tetrahidro-4-oxotieno[3,2-d]azepin-6-carboxilato
de etilo (Compuesto 1026, 7,4 g, 30,92 mmol).
Se enfrió hasta 0ºC una suspensión de AlCl_{3}
(6,7 g, 50,25 mmol) en DCM seco (60 mL) y se añadió
BH_{3}\cdottBuNH_{2} sólido (8,7 g, 100 mmol). Tras agitar a
0ºC durante 5 minutos, se añadió una disolución del Compuesto 1026
(4 g, 16,72 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 14 horas, monitorizando el progreso mediante TLC. La mezcla
se paró con cuidado mediante la adición de HCl 2N (se observó la
evolución del gas). Cuando cesó la evolución de gas, se añadió más
HCl 2N y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 100 mL). Las capas de DCM
combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y el filtrado
se evaporó a vacío para producir
4,5,7,8-tetrahidrotieno[3,2-d]azepin-6-carboxilato
de etilo (Compuesto 1027) en forma de sólido blanco. Este producto
se usó directamente sin purificación en reacciones posteriores.
El Compuesto 1027 (16,72 mmol) se disolvió en
CH_{3}CN (150 mL) y se añadió NBS (4,74 g, 26,63 mmol). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se
vertió en una disolución de Na_{2}SO_{3} (200 mL)/NaOH 6N (5
mL).La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y los compuestos volátiles se eliminaron a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de
gel de sílice para proporcionar
2-(2-bromo-4,5,7,8-tetrahidrotieno[3,2-d]azepin-6-il)-acetato
de etilo (Compuesto 1028, 3,1 g, 10,20 mmol).
Se usó el mismo procedimiento con
1-(tiofen-2-il)-propan-2-amina
como material de partida para producir
2-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-7-metiltieno[3,2-d]azepin-6-carboxilato
de etilo (Compuesto 1029).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió a 0ºC una suspensión de bromuro de
metil(trifenilfosfinio) (1 g, 2,8 mmol) en THF anhidro (10
mL). A dicha suspensión se añadió hexameteildisilazide potásico
(KHMDS, 520 mg, 2,6 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30
minutos, se añadió el Compuesto 1026 (480 mg, 2,0 mmol) y se calentó
la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante otra hora.
El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice para producir
4-metilen-7,8-dihidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-6(5H)-carboxilato
de etilo (Compuesto 1030, 310 mg, rendimiento del 65%); RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,90 (s, 2H);
5,17-5,02 (m, 2H); 4,12 (d, J = 22,3 Hz, 2H); 4,02
(q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,65-3,58 (m, 2H);
2,97-2,94 (m, 2H); 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Se disolvió el Compuesto 1030 (310 mg, 1,31
mmol) en etanol (50 mL). La disolución se desgasificó tres veces
antes de la adición de Pd/C al 10% (100 mg). El matraz se cargó con
hidrógeno a presión atmosférica (globo de H2) y se agitó a
temperatura ambiente durante 14 horas. El catalizador se eliminó
mediante filtración a través de tierras de diatomeas y los
compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida para producir
4,5,7,8-tetrahidro-4-metiltieno[3,2-d]azepin-6-carboxilato
de etilo (Compuesto 1031), que se utilizó en reacciones sucesivas
sin purificación adicional.
A una disolución del Compuesto 1031 en
acetonitrilo (30 mL) se añadió NBS (233 mg, 1,31 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se
detuvo la reacción mediante la adición de una disolución acuosa de
Na_{2}SO_{3} y de una disolución saturada de NaHCO_{3}. La
capa acuosa se extrajo con EtOAc. Tras secar sobre MgSO_{4}, la
fracción orgánica se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice de media presión para
producir
2-bromo-4-metil-7,8-dihidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-6(5H)-carboxilato
de etilo (Compuesto 1032, 280 mg, 0,88 mmol, 67%); RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,82 (s, 1H); 4,18 (q, J = 7,0 Hz,
2H); 3,71-3,47 (m, 4H); 3,10-2,90
(m, 3H) y 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A DCM anhidro (100 mL) a -78ºC se añadió
TiCl_{4} (4,76 g, 25,1 mmol) y Me_{2}Zn (2,0 M en PhMe, 13 mL,
26,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 5 minutos,
a continuación se añadió lentamente una disolución de
4-oxo-7,8-dihidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-6-carboxilato
de etilo (1 g, 4,18 mmol) en DCM (10 mL). Tras la adición, se dejó
calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3
horas. Entonces se vertió cuidadosamente la disolución en un baño de
agua con hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre MgSO_{4} y los compuestos volátiles se eliminaron
a presión reducida. El residuo sin purificar, que contenía el
Compuesto 1033, se disolvió en acetonitrilo (100 mL). A esta
disolución se añadió NBS (0,82 g, 4,61 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se detuvo la reacción
mediante la adición de una disolución acuosa de Na_{2}SO_{3} y
una disolución saturada de NaHCO_{3}. La disolución acuosa se
extrajo con EtOAc, la fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4} y
los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de media
presión para producir
2-bromo-4,4-dimetil-7,8-dihidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-6-carboxilato
de etilo (Compuesto 1034, 1 g, 3,0 mmol, rendimiento del 72%): LCMS
(M+H) = 332,0; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,87
(s, 1H); 4,19 (q, J = 6,6 Hz, 2H); 3,67-3,58 (m,
2H); 3,58 (s, 1H); 3,51 (s, 1H); 2,93 (m, 2H) y 1,30 (t, J = 7,1 Hz,
3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
1-(tiofen-2-il)-butan-2-amina
(2,1 g, 13,72 mmol) en cloruro de metileno (40 mL) se añadió
glioxilato de etilo (2,80 g, 13,72 mmol) a temperatura ambiente. Se
añadió una gota de ácido acético, se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 75 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro sódico
(4,36 g, 20,58 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas antes de ser parada mediante la adición de 5 mL de
ácido acético. Los compuestos volátiles se eliminaron a presión
reducida y el residuo se disolvió en 40 mL de THF. Se añadió
cuidadosamente bicarbonato sódico saturado (40 mL), seguido de la
adición de cloroformato de etilo (2,978 g, 2,624 mL, 27,44 mmol).
Posteriormente se añadió en porciones NaHCO_{3} sólido hasta que
cesó la producción de gas. La reacción se agitó a temperatura
ambiente una noche y se extrajo con EtOAc (2x). La fracción orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, los compuestos volátiles se
eliminaron a presión reducida y el aceite amarillo resultante se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando un gradiente
de 0-35% de EtOAc/hexanos como eluyente, para
producir
2-(etoxicarbonil-(1-(tiofen-2-il)-butan-2-il)-amino)-acetato
de etilo (Compuesto 1035, 3,03 g) en forma de aceite incoloro.
Se trató una disolución de Compuesto 1035 (3,03
g, 9,668 mmol) en EtOH (50 mL) con NaOH 1M (48 mL) a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con 50
mL de NaOH 1 M y 100 mL de agua, se lavó con EtOAc y la capa acuosa
se acidificó con HCl 6M (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2x). La
fracción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y los compuestos
volátiles fueron evaporados a vacío para dar lugar a 2,23 g de ácido
(etoxicarbonil-(1-tiofen-2-ilmetil-propil)-amino)-acético
(Compuesto 1036).
A una disolución de Compuesto 1036 (2,25 g,
7,885 mmol) en DCM (35 mL) se añadió 0,1 mL de DMF seguido de la
adición de cloruro de oxalilo (1,502 g, 1,032 mL, 11,83 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y
los compuestos volátiles fueron eliminados a vacío. El residuo fue
procesado en benceno y se volvieron a eliminar los compuestos
volátiles a vacío (2X), seguido de un secado a vacío. El residuo se
procesó en DCM seco (35 mL) y se añadió AlCl_{3} (3,679 g, 27,59
mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas y la reacción se paró con etanol. La
disolución resultante se vertió sobre agua con hielo y se extrajo
con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentraron a vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de
5%-20% acetato de etilo/hexanos como eluyente, para producir
7-etil-4-oxo-7,8-dihidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-6(5H)-carboxilato
de etilo (Compuesto 1037, 671 mg).
Se añadió cloruro de aluminio (972,2 mg, 7,291
mmol) a DCM (60 mL) a 0ºC, seguido de la adición de complejo de
borano-terc-butilamina (1,268 g, 14,58 mmol). A la mezcla se
añadió una disolución de Compuesto 1037 (650 mg, 2,431 mmol) en DCM
(5 mL). Se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 18 horas, seguido de la detención de la
reacción con una disolución de HCl 2N hasta que cesó la producción
de gas. La mezcla se extrajo con DCM, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El
residuo resultante (Compuesto 1038) se disolvió en acetonitrilo y se
añadió gota a gota N-bromosuccinimida (432,7 mg, 2,431 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora
y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de
0-20% de EtOAc/hexanos como eluyente para producir
2-bromo-7-etil-7,8-dihidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-6(5H)-carboxilato
(Compuesto 1039, 300 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
tiofen-2-ilmetanamina (20,0 g, 176,7
mmol) en etanol (1 L) a 0ºC se añadió acrilato de metilo (15,21 g,
176,7 mmol). Se dejó que la reacción se calentara a temperatura
ambiente durante una noche, punto en el cual el análisis de HPLC
indicó que la reacción se había completado. El disolvente se eliminó
a vacío para producir
3-(tiofen-2-ilmetilamino)-propanoato
de metilo (Compuesto 1040) en forma de aceite tostado claro (35,21
g, 99%); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28 (s,
CHCl_{3}), 7,22 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H);
6,97-6,95 (m, 2H); 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 4,02
(s, 3H); 3,69 (d, J = 5,0 Hz, 2H); 2,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H) y
2,57-2,48 (m, 2H).
A una disolución del Compuesto 1040 (35,2 g,
176,6 mmol) en agua/THF 1:1 (1 L) se añadió bicarbonato sódico
sólido (32,6 g, 388,6 mmol) y cloroformato de etilo (20,3 mL, 212,0
mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una
noche, punto en el cual el LCMS indicó una desaparición completa del
material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se
extrajo con acetato de etilo y los compuestos volátiles se
eliminaron a presión reducida para producir
3-(etoxicarbonil-(tiofen-2-ilmetil)-amino)-propanoato
de metilo en forma de aceite amarillo claro (Compuesto 1041, 19,9 g,
41%); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,20-7,12 (m, 1H); 6,94-6,83 (m,
2H); 4,56 (s, 2H); 4,10 (td, J = 14,5, 7,3 Hz, 2H); 3,52 (s, 3H);
3,46 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 2,47-2,39 (m, 2H); 1,97
(s, H) y 1,24-1,15 (m, 3H) ppm. La capa acuosa
contenía algo de ácido
3-(etoxicarbonil-(tiofen-2-ilmetil)-amino)-propanoico
(Compuesto 1042) resultante de la hidrólisis del éster metílico. El
Compuesto 1042 podría aislarse ajustando el pH de la capa acuosa a 2
con HCl 6M seguido de extracción con n-BuOH al 10% en
cloroformo, que tras concentración dio lugar al ácido carboxílico en
forma de aceite amarillo pálido (17,33 g).
Se agitó una disolución de Compuesto 1041 (19,9
g, 73,3 mmol) en etanol (700 mL) que contenía KOH (4,94 g, 88,01
mmol) a temperatura ambiente durante 3 horas, tiempo al cual el
análisis de LCMS indicó una desaparición completa del material de
partida. La reacción sin purificar se concentró a vacío, se ajustó
el pH a 2 mediante la adición de HCl 1M y la disolución resultante
se extrajo con n-BuOH al 10% en cloroformo. La fracción
orgánica se concentró para producir ácido
3-(etoxicarbonil-(tiofen-2-il)-amino)-propanoico
en forma de aceite tostado claro (Compuesto 1042, 17,1 g, 90%); RMN
de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,19-7,11
(m, 1H); 6,87 (dd, J = 3,3, 5,0 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 4,14 (q, J =
7,1 Hz, 2H); 3,47 (t, J = 6,9 Hz, 4H) y 1,23 (t, J = 7,0 Hz,
3H).
A una disolución de Compuesto 1042 (5,0 g, 19,43
mmol) en cloruro de metileno (200 mL) que contenía una gota de DMF a
0ºC se añadió cloruro de oxalilo (2,03 mL, 23,32 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis de
LCMS (tras detener la reacción en la alícuota analizada con
bencilamina) indicó una conversión completa del intermedio de
cloruro de acilo. La reacción se concentró un 50%, punto en el cual
se añadió cloruro de aluminio sólido (5,18 g, 38,86 mmol). A
continuación se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una
noche. La reacción se enfrió a 0ºC y se añadió cuidadosamente
metanol (50 mL). Una vez que la producción de gas había cesado, se
extrajo la reacción con n-BuOH al 10% en cloroformo, se
concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de
sílice (0-50% acetato de etilo/hexanos) para
producir
4-oxo-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-7(8H)-carboxilato
de etilo (Compuesto 1043) en forma de aceite tostado claro (1,27 g,
27%).
Se molieron partículas de
borano-t-butilamina (2,77 g, 31,84 mmol) y se suspendieron en
cloruro de metileno (300 mL) a 0ºC. Se añadió tricloruro de aluminio
sólido (2,12 g, 15,92 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El
Compuesto 1043 (1,27 g, 5,31 mmol) se añadió lentamente y se dejó
que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente
durante una noche. La reacción se detuvo mediante la adición de
etanol (50 mL) y a continuación de cloruro amónico saturado (100
mL). La mezcla se llevó a pH neutro con bicarbonato sódico saturado,
se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y se concentró para
producir
5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-7(8H)-carboxilato
de etilo (Compuesto 1044) en forma de aceite tostado; RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,95-6,85 (m, 1H);
6,70 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 4,49 (s, 2H); 4,18-4,00
(m, 2H); 3,66-3,58 (m, 2H); 2,77 (t, J = 5,7 Hz,
2H); 1,62 (qn, J = 6,0 Hz, 2H) y 1,24-1,08 (m,
3H).
A una disolución de Compuesto 1044 (1,78 g, 7,90
mmol) en acetonitrilo (80 mL) a 0ºC se añadió lentamente NBS (1,69
g, 9,48 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos, punto en el cual el análisis de HPLC indicó la
desaparición de material de partida. La reacción se detuvo mediante
la adición de bicarbonato sódico saturado (50 mL) y se agitó durante
una hora. A continuación la reacción se extrajo con éter dietílico
(3 x 100 mL), la fracción orgánica se concentró y el residuo se
purificó mediante cromatografía de sílice (5-30% de
acetato de etilo en hexanos) para producir
2-bromo-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-7(8H)-carboxilato
de etilo en forma de aceite amarillo claro (Compuesto 1045, 2,07 g,
rendimiento del 86%); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
6,67 (s, 1H); 4,38 (s, 2H); 4,15-3,99 (m, 4H); 3,64
(d, J = 3,8 Hz, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H) y
1,22-1,09 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
tiofen-3-ilmetanamina (4,0 g, 35,34
mmol) y acrilato de etilo (0,921 mL, 35,34 mmol) en etanol se agitó
a temperatura ambiente durante una noche, punto en el cual el
análisis de HPLC indicó la desaparición del material de partida. La
reacción se concentró para producir
3-(tiofen-3-ilmetilamino)-propanoato
de etilo (Compuesto 1046, 3,36, rendimiento del 45%) en forma de
aceite amarillo claro.
A una disolución de Compuesto 1046 (3,36 g,
15,75 mmol) en etanol (100 mL) se añadió bicarbonato sódico saturado
(25 mL) y cloroformato de etilo (1,801 mL, 18,9 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, punto en
el cual se añadió hidróxido potásico acuoso 1,0 M (63,0 mL, 63,0
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche,
se concentró a presión reducida, se acidificó con HCl 6N y se
extrajo con n-BuOH al 10% en cloroformo. La fracción orgánica
se concentró para producir ácido
3-(etoxicarbonil-(tiofen-3-ilmetil)-amino)-propanoico
en forma de aceite tostado (Compuesto 1048, 2,04 g, 50%); RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,56-7,48
(m, 1H); 7,44-7,38 (m, 2H); 4,75 (s, 2H);
4,49-4,39 (m, 4H); 3,92-3,77 (m,
2H); 2,62-2,58 (m, 2H) y 1,68-1,48
(m, 3H).
A una disolución de Compuesto 1048 (2,05 g, 7,97
mmol) en cloruro de metileno (80 mL) que contenía una gota de DMF a
0ºC se añadió cloruro de oxalilo (4,78 mL, 9,56 mmol). La mezcla se
agitó a 0ºC durante una hora y los compuestos volátiles fueron
eliminados a vacío. El intermedio de cloruro de acilo resultante se
disolvió en cloruro de metileno y se enfrió a 0ºC, seguido de la
adición de tricloruro de aluminio (2,66 g, 19,92 mmol). Se dejó que
la reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante una
noche. La reacción se detuvo con cuidado con etanol (25 mL) y se
dejó agitando durante 30 minutos antes de lavar con 100 mL de HCl
1N, bicarbonato sódico saturado, y nuevamente con HCl 1N. La capa
orgánica se secó, se filtró a través de sílice con la ayuda de
cloruro de metileno/etanol, a continuación se concentró a presión
reducida para dar lugar a
8-oxo-7,8-dihidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-5-carboxilato
de etilo en forma de aceite amarillo claro (Compuesto 1049, 1,645 g,
86%); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,51 (d, J =
5,1 Hz, 1H); 6,89 (dd, J = 5,1, 9,0 Hz, 1H); 4,82 (s, 2H); 4,10 (qn,
J = 7,0 Hz, 2H); 3,66 (t, J = 10,9 Hz, 2H);
2,97-2,90 (m, 2H) y 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Se molieron partículas de
borano-t-butilamina (3,59 g, 41,24 mmol) y se suspendieron en
cloruro de metileno (70 mL) a 0ºC. Se añadió tricloruro de aluminio
sólido (2,75 g, 20,62 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se
añadió lentamente el Compuesto 1049 (1,27 g, 5,31 mmol) y se dejó
que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente
durante una noche. Se detuvo la reacción mediante la adición de
etanol (50 mL) y de cloruro de amonio saturado (100 mL). Se llevó la
mezcla a pH neutro con bicarbonato sódico saturado, se extrajo con
acetato de etilo (3 x 100 mL) y se concentró a presión reducida para
proporcionar
7,8-dihidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-5-carboxilato
de etilo (Compuesto 1050) en forma de aceite tostado; RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,91 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 4,45 (d, J
= 16,5 Hz, 2H); 4,08 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,72 (s, 2H); 2,94 (t, J =
5,8 Hz, 2H); 1,86 (d, J = 2,0 Hz, 2H); 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H) y
0,07 (s, H).
A una disolución de Compuesto 1050 (1,53 g, 6,79
mmol) en acetonitrilo (70 mL) a 0ºC se añadió lentamente NBS (1,69
g, 9,48 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos, punto en el cual el análisis de HPLC indicó la
desaparición del material de partida. La reacción se detuvo mediante
la adición de bicarbonato sódico saturado (50 mL) y se agitó durante
una hora. La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 100 mL), los
compuestos volátiles fueron eliminados a presión reducida, y el
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(0-30% de acetato de etilo en hexanos) para producir
2-bromo-7,8-dihidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-5-carboxilato
de etilo en forma de aceite amarillo claro (Compuesto 1051, 2,07 g,
rendimiento del 86%); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
6,84-6,70 (m, 1H); 4,30 (d, J = 15,4 Hz, 2H); 4,02
(q, J = 6,7 Hz, 2H); 3,63 (s, 2H); 2,78 (dd, J = 4,6, 5,7 Hz, 2H);
1,80 (s, 2H) y 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de EtMgBr (300 mL de 1,0 M, 300
mmol) en THF (400 mL) a temperatura ambiente se añadió
2-bromo-3-metiltiofeno
(48,28 g, 272,7 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 72 horas. A la mezcla de reacción se añadió una
disolución de
4-oxopiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (54,33 g, 272,7 mmol) en THF a temperatura
ambiente. La reacción se agitó durante 3 horas y se añadió HCl 2N
para detener la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc y las
fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, disolución
saturada de NaHCO_{3}, y se secaron sobre MgSO_{4}. La
eliminación de los compuestos volátiles dio lugar a un producto
gomoso, al que se añadió EtOAc. Tras agitar durante 10 minutos se
formó un precipitado blanco, que se recolectó mediante filtración y
se lavó con EtOAc. El filtrado se evaporó de nuevo y la etapa de
precipitación se repitió para obtener producto adicional, que se
combinó con el sólido recolectado previamente para producir
4-hidroxi-4-(3-metiltiofen-2-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1052, 58 g, rendimiento del 71,5%);
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,17 (d, J =
5,0 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 5,47 (s, 1H); 3,82 (brd, 2H);
3,09 (brs, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,84-1,79 (m, 4H) y
1,41 (s, 9H).
A una disolución de Compuesto 1052 (41,5 g,
139,5 mmol) en DCM seco (400 mL) se añadió trietilsilano (81,10 g,
111,4 mL, 697,5 mmol). La mezcla se enfrió hasta -78ºC y se añadió
lentamente TFA (79,53 g, 53,74 mL, 697,5 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a -10ºC con agitación durante 3 horas. Se añadió
TFA adicional y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y
se agitó durante 3 horas. Los compuestos volátiles fueron eliminados
a vacío y el residuo se vertió en una disolución de HCl 2N. La
disolución acuosa se lavó con hexanos, seguido de un ajuste del pH a
12 con NaOH sólido en atmósfera de nitrógeno. A esta disolución
básica se añadió un volumen igual de DCM, seguido de la adición de
di-t-butildicarbonato (36,53 g, 167,4 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se extrajo con DCM,
la fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó a vacío para producir
4-(3-metiltiofen-2-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1053), que se usó tal cual en la
siguiente reacción.
A una disolución de
4-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (39 g, 138,6 mmol) en CH_{3}CN (328,0 mL) se
añadió NBS (24,67 g, 138,6 mmol) a 10ºC. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió
Na_{2}SO_{3} acuoso para detener la reacción y la mezcla se
diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH 2N y los compuestos volátiles se
eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice de media presión, eluyendo con 2%-10%
EtOAc/Hexano a lo largo de 20 minutos, para dar lugar a 47 g de
4-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1054) en forma de sólido blanco;
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,74 (s, 1H); 4,25
(br, 2H); 3,00-2,90 (m, 1H); 2,78 (t, 2H); 2,15 (s,
3H); 1,85 (brd, 2H); 1,56-1,52 (m, 2H) y 1,49 (s,
9H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Empleando procedimientos similares al descrito
para la preparación del Compuesto 1054, se preparó
3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1055) y
4-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-azepan-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1056).
Se cargó un matraz de 500 mL con 12,6 mL de
diisopropilamina (89,9 mmol) y 150 mL de THF anhidro y se mantuvo el
sistema en atmósfera de nitrógeno a 0ºC. A esta disolución se añadió
lentamente 58,9 mL (94 mmol) de nBuLi (1,6M en hexanos) a lo largo
de un periodo de 20 minutos. Cuando se completó la adición, se agitó
la mezcla de reacción durante otros 15 minutos y se enfrió a -78ºC.
Se añadió gota a gota a la mezcla 3-bromotiofeno
(8,11 mL; 85,6 mmol) en 100 mL de THF a lo largo de un periodo de 30
minutos. Se dejó que la reacción se calentara hasta 0ºC, se agitó
durante 15 minutos y se enfrió a -78ºC. Se añadió yoduro de metilo
(5,33 mL; 85,5 mmol) en 50 mL de THF. Se dejó que la disolución se
calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La
disolución se enfrió a 0ºC y la reacción se detuvo con 100 mL de HCl
acuoso (1M). La capa acuosa se separó y se lavó con 100 mL de éter.
Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío para producir
2-metil-3-bromotiofeno
(Compuesto 1057, 14,32 g) en forma de aceite; RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,12 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 2,4 (s,
3H).
A una mezcla desgasificada de Compuesto 1057
(490 mg; 2,77 mmol) en DMF seco (2 mL) se añadió
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato
de terc-butilo (779 mg; 2,52 mmol), NaHCO_{3} saturado
(3,15 mL; 3,78 mmol) y 184 mg de PdCl_{2}(dppf). Se calentó
la mezcla de reacción durante 10 minutos a 120ºC con irradiación de
microondas, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de
sílice a presión media, eluyendo con 0-30% de
EtOAc/hexanos a lo largo de 30 minutos para producir
5,6-dihidro-4-(2-metiltiofen-3-il)-piridin-1(2H)-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1058, 557 mg, rendimiento del 79%)
en forma de aceite amarillo claro; RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,12 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 5,7 (bs, 1H); 4,1
(bs, 2H); 3,6 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,3 (m, 2H).
El compuesto 1058 (835 mg; 3 mmol) se disolvió
en 50 mL de MeOH/EtOAc (1:1) y se agitó en atmósfera de hidrógeno a
3,10 bar (45 psi) durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de
tierras de diatomeas y se concentró a vacío para producir
4-(2-metiltiofen-3-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1059, 0,816 g, rendimiento del 97%)
en forma de aceite.
A una disolución de Compuesto 1059 (810 mg; 2,89
mmol) en 15 mL de acetonitrilo se añadió en porciones NBS (505 mg;
2,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos, se detuvo la reacción con una disolución
saturada de Na_{2}SO_{3} y se extrajo con EtOAc (3x). Las
fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío para producir un semisólido
amarillo claro sin purificar. El residuo se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice de media presión, eluyendo con
0-20% de EtOAc/hexanos a lo largo de 25 minutos,
para producir
4-(5-bromo-2-metiltiofen-3-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1060, 590 mg, 57%); RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,7 (s, 1H); 4,2 (m, 2H); 2,6 (m,
3H); 2,2 (s, 3H); 1,6 (m, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,45 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se desgasificó con una corriente de nitrógeno
durante 20 minutos una disolución de trifluorometanosulfonato de
1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo
(Compuesto 1061, 2,65 g, 8 mmol, preparado según el procedimiento
descrito en Organic Letters, 3(15), páginas
2317-2320, 2001), ácido
4-metiltiofeno-2-borónico
(1,14 g, 8 mmol) y bicarbonato sódico (1,01 g en 10 mL de agua, 12
mmol) en DMF (30 mL). A la mezcla se añadió
tris(difenilfosfinoferroceno)dicloropaladio (584 mg,
0,8 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos a 120ºC con
irradiación con microondas. La mezcla sin purificar se diluyó con
acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua (2 x 15 mL) y
salmuera (1 x 15 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice para producir 1,67
g de
4-(4-metiltiofen-2-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1062) en forma de aceite amarillo;
ESMS (M+H) = 224.
Al Compuesto 1062 (1,67 g, 5,98 mmol) en una
disolución de metanol y acetato de etilo (40 mL, 1:1) se añadió
paladio sobre carbón (1 g, 10%, tipo Degussa). La reacción se agitó
en atmósfera de hidrógeno a 3,10 bar (45 psi) en un aparato Parr
durante 1 hora, se filtró a través de tierras de diatomeas y se
concentró a presión reducida. El material resultante se disolvió en
acetonitrilo (30 mL) y se trató con N-bromosuccinimida (1,14
g, 6,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a
temperatura ambiente y la reacción se paró con una disolución
saturada de sulfito sódico. El producto sin purificar se extrajo con
EtOAc (2 x 30 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para
proporcionar 1,26 g de
4-(5-bromo-4-metiltiofen-2-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1063) en forma de sólido amarillo;
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,42 (s, H);
4,20-4,01 (m, 2H); 2,77-2,68 (m,
3H); 2,05 (s, 3H); 1,84 (d, J = 12,3 Hz, 2H) y
1,50-1,39 (m, 11H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-tiocarbamoilpiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1064, 1 g, 4,09 mmol) en acetona (5
mL) se añadió 2-cloroacetaldehído (0,32 g, 4,08
mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió más
2-cloroacetaldehído (0,32 g, 4,08 mmol) y se
continuó con la calefacción durante otras 14 horas. El disolvente se
eliminó mediante evaporación y el producto sin refinar se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice para producir
4-(tiazol-2-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1065) en forma de aceite (530 mg,
1,97 mmol); LCMS (M+H) = 213,1; RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 3,3 Hz,
1H); 4,23 (brd, 2H); 3,22 (m, 1H); 2,91 (t, 2H); 2,14 (m, 2H); 1,77
(m, 2H); 1,48 (s, 9H).
A una disolución de Compuesto 1065 (530 mg, 1,97
mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadió NBS (1,40 g, 7,86 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y se calentó
a 50ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción, con algo de material
de partida recuperado, se vertió en una disolución de
Na_{2}SO_{3} (30 mL) y NaOH 6N (2 mL). La capa acuosa se extrajo
con EtOAc, se secó sobre MgSO_{4} y las fracciones orgánicas
combinadas se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice para producir
4-(5-bromotiazol-2-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1066) en forma de aceite amarillo
(210 mg, 0,61 mmol); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,59 (s, 1H); 4,20 (brd, J = 12,9 Hz, 2H); 3,13 (tt, J = 3,8, 11,5
Hz, 1); 2,89 (t, J = 11,6 Hz, 2H); 2,08 (d, J = 11,7 Hz, 2H); 1,72
(dq, J = 4,3, 11,9 Hz, 2H); 1,49 (s, 9H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-bromo-3-metiltiofeno
(5 g, 28,24 mmol), ácido
piridin-4-ilborónico (4,2 g, 33,89
mmol) y bicarbonato sódico saturado (70,60 mL de 1,2 M, 84,72 mmol)
en DMF (100 mL) fue desgasificada con nitrógeno. Se añadió
PdCl_{2}(dppf) (1,239 g, 1,694 mmol) y la mezcla de
reacción se calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 14
horas. Tras enfriar, la mezcla se vertió en una disolución saturada
de NaHCO_{3}, que se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas
se lavaron con NaHCO_{3} saturada, se secaron sobre MgSO_{4} y
los compuestos volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo
se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de media
presión, eluyendo con 1%-50% de EtOAc/hexanos, para producir
4-(3-metiltiofen-2-il)-piridina
(3 g, rendimiento del 61%) en forma de aceite amarillento; RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,54 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz,
2H); 7,30 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H); 7,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 6,88
(d, J = 5,1 Hz, 1H) y 2,32 (s, 3H). Este compuesto (3 g, 17,12 mmol)
se disolvió en acetonitrilo (100 mL) y se añadió NBS (3,047 g, 17,12
mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas y la reacción se detuvo
mediante la adición de una disolución acuosa de Na_{2}SO_{3} y
una disolución saturada de NaHCO_{3}. El precipitado resultante se
recolectó y se lavó con agua. Tras secar en condiciones de alto
vacío, se obtuvo
4-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-piridina
(Compuesto 1067, 4g, 92%) en forma de sólido amarillo; ESMS (M+H) =
254,05; RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,74
(dd, J = 1,5, 5,0 Hz, 2H); 7,78 (dd, J = 1,5, 5,0 Hz, 2H); 7,46 (s,
1H) y 2,46 (s, 3H).
Se preparó
3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-piridina
(Compuesto 1068) empleando procedimientos similares a los descritos
antes para la preparación del Compuesto 1067; ESMS (M+H) = 254,05;
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,69 (d, J =
2,1 Hz, 1H); 8,59 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 1H); 7,71 (dt, J = 7,9, 2,4
Hz, 1H); 7,36 (dd, J = 4,8, 7,9 Hz, 1H); 6,95 (s, 1H) y 2,29 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió ácido
2-fluoronicotínico (18,8 g) en 500 mL de
diclorometano anhidro y 1,3 mL de
N,N-dimetilformamida anhidra. La disolución se
enfrió a 5ºC con un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de
oxalilo (11,3 mL) a la mezcla enfriada. Tras la adición, la mezcla
se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que todo el
sólido había pasado a la disolución. Se añadió gota a gota
2,3-difluoro-4-metilalanina
(Compuesto 1069, 20 g) a la disolución transparente a 0ºC. Tras
completar la adición, se añadió gota a gota DIEA (70 mL) a la
disolución enfriada. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente
y se agitó durante 16 horas. La mezcla se lavó dos veces con 200 mL
de bicarbonato sódico saturado, una vez con 300 mL de agua y una vez
con 300 mL de salmuera. Las fracciones orgánicas se secaron sobre
sulfato sódico anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se
eliminaron a presión reducida para producir un sólido naranja. Este
sólido se puso en suspensión en 350 mL de hexanos, se agitó durante
30 minutos, se recolectó mediante filtración a vacío, se lavó bien
con hexanos y se secó a vacío para dar lugar a
2-fluoro-N-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-piridin-3-carboxamida
(Compuesto 1070, 30,6 g, rendimiento del 86%); ESMS (M+1) = 267,1;
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,78-8,62 (m, 2H); 8,42-8,39 (m,
1H); 8,06-8,00 (m, 1H); 7,43 (dt, J = 10,0, 3,1 Hz,
1H); 6,98 (dd, J = 1,7, 16,0 Hz, 1H) y 2,31 (d, J = 1,9 Hz, 3H).
Se disolvió el Compuesto 1070 (30,6 g) en 300 mL
de N-metilpirrolidinona y 100 mL de terc-butilamina y
se calentó a 100ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y se vertió en 1 L de bicarbonato sódico
saturado. Se formó un precipitado, que se recolectó mediante
filtración a vacío, se lavó bien con agua y se secó en un horno a
vacío durante una noche para producir
2-(terc-butilamino)-N-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-piridin-3-carboxamida
(Compuesto 1071, 35,16 g, rendimiento del 95,8%); RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,26 (dd, J = 1,8, 4,7 Hz, 1H); 8,03
(s, 1H); 7,84-7,69 (m, 3H); 6,95 (dd, J = 1,5, 16,1
Hz, 1H); 6,51 (dd, J = 4,8, 7,7 Hz, 1H); 2,29 (d, J = 1,9 Hz, 3H) y
1,48 (s, 9H).
El Compuesto 1071 (88,2 g, 276,2 mmol) se
procesó en 1200 mL de acetonitrilo anhidro. Se añadió
trifenilfosfina (94,2 g, 359 mmol) a la mezcla y se agitó a
temperatura ambiente durante 5 minutos seguido de la adición de
tetracloruro de carbono (32 mL, 331,4 mmol). La mezcla se sometió a
reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente y se añadió TMS-azide (55 mL, 414,3 mmol) a
la mezcla. La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 1200 mL
de metil terc-butil éter y se lavó con bicarbonato sódico
saturado. La capa acuosa se lavó con metil terc-butil éter.
Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con agua
y dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico anhidro, se filtró y se eliminaron los compuestos volátiles a
presión reducida para producir un jarabe de color miel, que se
disolvió en metil terc-butil éter y se eliminó el precipitado
de óxido de trifenilfosfina mediante filtración a vacío. El filtrado
se evaporó a vacío, el residuo se volvió a disolver en metil
terc butil éter y la disolución resultante se vertió sobre
1500 g de gel de sílice. La elución con metil terc butil
éter/hexanos 1:2 dio lugar a un precipitado amarillo espeso tras
evaporación de los disolventes de las fracciones que contenían el
producto puro. Este sólido húmedo se diluyó con hexanos, se
recolectó mediante filtración y se lavó bien con hexanos para
producir un sólido amarillo claro, que se secó a 60ºC durante 16
horas para dar lugar a
N-terc-butil-3-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1072, 79,9 g, rendimiento del 84%); RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 8,20 (dd, J = 1,9, 4,7 Hz, 1H); 7,56 (s,
1H); 7,18-7,12 (m, 2H); 7,05 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz,
1H); 6,30 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H); 2,44 (s, 3H); 1,54 (s, 9H).
El Compuesto 1072 (69 g) se procesó en 210 mL de
metanol y 420 mL de HCl 6M y se llevó a reflujo durante 18 horas. La
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el pH se ajustó a 8
con hidróxido sódico 6M. El precipitado blanco resultante se
recolectó mediante filtración a vacío, se lavó bien con agua y se
secó a 55ºC a vacío durante una noche para producir
3-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina
(62,32 g).
Se suspendió
3-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(60 g) en 1 L de acetonitrilo anhidro y se enfrió a 0ºC. Se añadió
NBS (40,7 g) en porciones a la mezcla y se agitó durante 1 hora. Se
añadió una disolución concentrada de sulfito sódico a la mezcla
seguido de la adición de bicarbonato sódico concentrado. Tras agitar
a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se filtró y se
lavó bien con agua y se secó durante la noche a 55ºC a vacío para
producir
5-bromo-3-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1073, 64,66 g, rendimiento del 84,6%); RMN de ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,22-8,14
(m, 1H); 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,54-7,48 (m,
1H); 7,40 (dd, J = 1,1, 15,6 Hz, 1H); 6,71 (s, 2H) y 2,38 (d, J =
2,0 Hz, 3H).
La misma secuencia de reacciones usada para
convertir del Compuesto 1069 al Compuesto 1073 se usó para convertir
del Compuesto 1074 al Compuesto 1078. Los datos de caracterización
son los siguientes, Compuesto 1075: RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,68-8,62 (m, 2H); 8,40 (dt, J
= 4,7, 1,6 Hz, 1H); 8,06-7,99 (m, 1H); 7,44 (td, J =
5,0, 2,5 Hz, 1H); 6,82-6,75 (m, 1H) y 3,91 (d, J =
5,4 Hz, 3H); Compuesto 1076: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,26 (dd, J = 1,8, 4,7 Hz, 1H); 8,01 (s, 1H);
7,83-7,77 (m, 1H); 7,68-7,64 (m,
2H); 6,80-6,73 (m, 1H); 6,51 (dd, J = 4,7, 7,7 Hz,
1H); 3,91 (s, 3H) y 1,49 (s, 9H), Compuesto 1077: ESMS (M+1) =
361,37; y Compuesto 1078: RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H);
7,64-7,56 (m, 2H); 7,36-7,28 (m,
1H); 6,73 (s, 2H) 3,97 (s, 3H).
\newpage
Las siguientes anilinas se usaron de forma
similar como materiales de partida para la síntesis de otros
intermedios de 5-bromo-3-(fenilo
sustituido)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-aminas
usadas en la preparación de los compuestos de la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
2,3-difluoroanilina (20 g, 154,9 mmol) en HOAc (230
mL) se añadió a lo largo de 1 hora una disolución de bromo (24,75 g,
7,978 mL, 154,9 mmol) en HOAc (70 mL) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otra hora
y apareció un precipitado blanco. El disolvente se eliminó a presión
reducida, el residuo se alcalinizó con NaOH 6M a 0ºC y la disolución
básica se extrajo con DCM. Tras secar las fracciones orgánicas sobre
MgSO_{4}, los compuestos volátiles fueron eliminados a vacío para
proporcionar
4-bromo-2,3-difluoroanilina
(Compuesto 1079); LC/MS (M+H) = 207,96. Este compuesto se hizo
reaccionar con el cloruro de acilo de ácido
2-fluoronicotínico y se le aplicó la secuencia de
reacciones descrita en el Ejemplo 19 para producir
N-terc-butil-3-(1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1080); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,21 (dd, J = 1,9, 4,8 Hz, 1H); 7,90-7,84
(m, 1H); 7,54-7,48 (m, 1H); 7,44 (dd, J = 1,9, 7,7
Hz, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,58 (dd, J = 4,8, 7,7 Hz, 1H) y 1,31 (s,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se procesó
N-terc-butil-3-(1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1080, 240 mg, 0,586 mmol), viniltrifluoroborato de
potasio (94 mg, 0,704 mmol) y K_{3}PO_{4} (410 mg, 1,935 mmol)
en 1,5 mL de tolueno y 0,5 mL de agua. La reacción se desgasificó
burbujeando nitrógeno en la mezcla durante 20 minutos. Se añadió
tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (34 mg, 0,0293
mmol) a la mezcla y la reacción se calentó a 180ºC durante 10
minutos con irradiación de microondas. La reacción se diluyó con
EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se
filtró y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida
para producir un sólido marrón oscuro que se purificó mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}) eluyendo con
0-20% de EtOAc/hexanos para producir 260 mg del
Compuesto 1081; MS (M+1) = 357,4.
Se disolvió
N-terc-butil-3-(1-(2,3-difluoro-4-vinilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1081, 260 mg) en 30 mL de acetato de etilo. Se añadió
paladio al 10% sobre carbón a la mezcla y se cargó el matraz de
reacción con hidrógeno (1 atm). Tras agitar a temperatura ambiente
durante 12 horas, la reacción se filtró a través de tierras de
diatomeas, se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}), eluyendo con
0-20% de EtOAc/hexano, para producir 130 mg de
N-terc-butil-3-(1-(4-etil-2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1082); MS (M+1) = 359,4.
Se puede hacer reaccionar el Compuesto 1082 con
NBS siguiendo procedimientos análogos a los descritos en la presente
memoria para producir
N-terc-butil-5-bromo-3-(1-(4-etil-2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1083).
\vskip1.000000\baselineskip
Se procesó en tolueno (1,5 mL) y agua (750
\muL)
N-terc-butil-5-bromo-3-(1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-
tetrazol-5-il)-piridin-2-amina (Compuesto 1080, 150 mg, 0,366 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potasio (70,5 mg, 0,476 mmol), triciclohexilfosfina (10 mg, 0,0366 mmol) y K_{3}PO_{4} (272 mg, 1,283 mmol). La reacción se desgasificó con nitrógeno durante 1 hora y se añadió Pd(OAc)_{2} (4,1 mg, 0,0183 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 180ºC durante 10 minutos con irradiación de microondas. Mediante análisis de HPLC se observó que la reacción no se había completado de tal modo que se añadió tetrakis-(trifenilfosfina) paladio (0) (42 mg, 0,0366 mmol) a la mezcla y se continuó con la irradiación de microondas otros 10 minutos a 180ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida para producir un aceite pardo sin purificar, que se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}), eluyendo con 0-20% de EtOAc/hexanos, para producir 120 mg de N-terc-butil-5-bromo-3-(1-(4-ciclopropil-2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina (Compuesto 1084) en forma de aceite incoloro; ESMS (M+1) = 371.
tetrazol-5-il)-piridin-2-amina (Compuesto 1080, 150 mg, 0,366 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potasio (70,5 mg, 0,476 mmol), triciclohexilfosfina (10 mg, 0,0366 mmol) y K_{3}PO_{4} (272 mg, 1,283 mmol). La reacción se desgasificó con nitrógeno durante 1 hora y se añadió Pd(OAc)_{2} (4,1 mg, 0,0183 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 180ºC durante 10 minutos con irradiación de microondas. Mediante análisis de HPLC se observó que la reacción no se había completado de tal modo que se añadió tetrakis-(trifenilfosfina) paladio (0) (42 mg, 0,0366 mmol) a la mezcla y se continuó con la irradiación de microondas otros 10 minutos a 180ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida para producir un aceite pardo sin purificar, que se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}), eluyendo con 0-20% de EtOAc/hexanos, para producir 120 mg de N-terc-butil-5-bromo-3-(1-(4-ciclopropil-2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina (Compuesto 1084) en forma de aceite incoloro; ESMS (M+1) = 371.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El Compuesto 1084 (200 mg, 0,54 mmol) se
disolvió en 10 mL de acetonitrilo. Se añadió
N-bromosuccinimida (96 mg, 0,54 mmol) a la disolución y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La reacción se detuvo con Na_{2}S_{2}O_{3} 1M y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión
reducida para producir un sólido blanco que se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice para producir 37 mg de
N-terc-butil-5-bromo-3-(1-(4-ciclopropil-2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1085); MS (M+1) = 449.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
5-bromo-3-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1078, 5,0 g, 13,1 mmol) en DCM (100 mL) se añadió
BBr_{3} (10 mL, 130 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se llevó a reflujo durante 3 h a 45ºC. Tras enfriar a 0ºC,
la reacción se detuvo con cuidado añadiendo H_{2}O (20 mL) y una
disolución saturada en NaHCO_{3} (50 mL). El precipitado
resultante se recolectó mediante filtración a vacío y se secó a
vacío. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a vacío para producir más producto en forma de sólido. Los
sólidos combinados se purificaron mediante cromatografía de gel de
sílice (0-10% MeOH/DCM) para producir
4-(5-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-1H-tetrazol-1-il)-2,3-difluorofenol
(Compuesto 1086, 3 g, rendimiento del 62%) en forma de sólido de
color blanco sucio.
A una disolución de Compuesto 1086 (0,5 g, 1,36
mmol) en acetona (10 mL) se añadió 2-yodopropano
(340 mg, 2 mmol) y K_{2}CO_{3} (276 mg, 2 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Los
sólidos inorgánicos se eliminaron mediante filtración a vacío y el
filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice (10-50%
EtOAc/hexanos) para producir
5-bromo-3-(1-(2,3-difluoro-4-isopropoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1087, 335 mg, rendimiento del 60%) en forma de sólido
incoloro.
Se agitó el Compuesto 1086 (100 mg, 0,271 mmol),
carbonato potásico (130 mg, 0,941 mmol) y
(bromometil)-ciclopropano (43,9 mg, 0,325 mmol) en
dimetilformamida (2 mL) a temperatura ambiente durante 12 horas. La
reacción se vertió sobre salmuera y se extrajo dos veces con acetato
de etilo. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato sódico,
filtradas y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 50%
EtOAc/hexanos. Se aisló
5-bromo-3-(1-(4-(ciclopropilmetoxi)-2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1088, 44 mg, rendimiento del 38%) en forma de vidrio
amarillo claro; ESMS (M+H) = 425,23.
A una suspensión agitada de Compuesto 1086 (300
mg, 0,8127 mmol), carbonato potásico (224,6 mg, 1,625 mmol) y
2-bromoetil metil éter (169,4 mg, 114,5 \muL,
1,219 mmol) se añadió yoduro de sodio (182,7, 1,219 mmol). Se
calentó la mezcla de reacción a 50ºC y se dejó agitando durante una
noche. Tras enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. Las
fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico y los compuestos volátiles se eliminaron a vacío. La
purificación mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de
0-50% de EtOAc/hexanos) produjo
3-(1-(4-(2-metoxietoxi)-2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-bromopiridin-2-amina
(Compuesto 1089, 120 mg).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se calentó una disolución de Compuesto 1086 (90
mg, 0,2438 mmol), trifenilfosfina (76,74 mg, 0,2926 mmol),
diisopropilazodicarboxilato (59,17 mg, 56,68 \muL, 0,2926 mmol) y
(S)-tetrahidrofuran-3-ol
(25,78 mg, 0,2926 mmol) en THF (90 \muL) a 70ºC durante 10 minutos
con irradiación de microondas. La reacción se detuvo con cloruro
amónico (saturado) y se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas
se lavaron con NaOH 1M (2x), con salmuera, se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron a vacío. El residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice (gradiente de 0-50%
EtOAC/hexanos) para producir
3-(1-(4-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-bromopiridin-2-amina
(Compuesto 1090, 99 mg).
El mismo procedimiento se usó también para
producir
5-bromo-3-(1-(2,3-difluoro-4-etoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1091) y
5-bromo-3-(1-(2,3-difluoro-4-propoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1092) cuando se alquila el intermedio de fenol Compuesto
1086 con yoduro de etilo y con yoduro de propilo,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó
5-bromo-3-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(1,5 g, 4,086 mmol, 1 eq.) (Compuesto 1073) en DMF (20 mL). Se
añadió di-terc-butil dicarbonato
(3,121 g, 14,3 mmol, 3,5 eq.) y
N,N-dimetilpiridin-4-amina
(DMAP) (0,175 g, 1,143 mmol, 0,35 eq.) a la disolución y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (50
mL), se lavó con bicarbonato sódico saturado (50 mL) y se extrajo
con éter dietílico adicional (2 x 50 mL). Las fracciones orgánicas
combinadas se lavaron con agua (3 x 50 mL), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El aceite
resultante se diluyó en cloruro de metileno y se filtró a través de
un filtro de sílice para producir
5-bromo-3-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-ilcarbamato
de bis-terc-butilo (Compuesto 1093, 2,3 g, 4,054 mmol,
rendimiento del 99,2%); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,7 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,2 (m,
1H); 7,1 (m, 1H); 2,4 (d, J = 2,1 Hz, 3H); 1,35 (m, 18H).
El Compuesto 1093 (2,3 g, 4,054 mmol, 1 eq.) se
diluyó en CCl_{4} (65 mL). Se añadió NBS (200 mg, 1,124 mmol, 0,28
eq.) y peróxido de benzoilo (196,4 mg, 0,811 mmol, 0,2 eq.) y la
reacción se agitó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió NBS
(594 mg, 3,34 mmol, 0,82 eq.) en 4 partes iguales a lo largo de las
siguientes 4 horas (se añadió un total de 794 mg, 4,46 mmol, 1,1
eq.) y la reacción se agitó a 80ºC durante una noche. La mezcla se
concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de
gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos para producir
5-bromo-3-(1-(4-(bromometil)-2,3-difluorofenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-ilcarbamato
de bis-terc-butilo (Compuesto 1094, 1,67 g, 2,58 mmol,
rendimiento del 45%) con una pureza del 70% (30% de impurezas del
Compuesto 1093); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,7
(d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,9 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,3 (m, 2H); 4,5 (d, J
= 1,3 Hz, 2H); 1,35 (m, 18H). Este material se usó sin ninguna
purificación.
Se diluyó metóxido sódico seco (76,9 mg, 1,423
mmol, 3 eq.) en MeOH anhidro (6 mL). Se añadió la suspensión a una
disolución de Compuesto 1094 (511 mg, 0,474 mmol, 1 eq.) en MeOH (6
mL). La suspensión se agitó en atmósfera de N_{2} a temperatura
ambiente durante una noche, se concentró a presión reducida, se
diluyó en cloruro de metileno y se purificó usando cromatografía con
EtOAc/hexanos para producir
5-bromo-3-(1-(2,3-difluoro-4-(metoximetil)-fenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-ilcarbamato
de bis-terc-butilo (Compuesto 1095, 137 mg, 0,229 mmol,
rendimiento del 48%); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,7 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,9 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,35 (m, 2H); 4,6
(d, J = 1,0 Hz, 2H); 3,45 (s, 3H); 1,35 (m, 18H).
\newpage
En procedimientos análogos a la reacción del
Compuesto 1094 con metóxido sódico, se hizo reaccionar el Compuesto
1094 con etóxido sódico en etanol para producir el Compuesto 1096
[RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,7 (d, J = 2,4 Hz,
1H); 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,33 (m, 1H); 4,62 (m,
2H); 3,6 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 1,35 (m, 18H); 1,25 (m, 3H)] y con
isopropóxido sódico en isopropanol para producir Compuesto 1097 [RMN
de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,6 (m, 1H); 7,6 (m, 1H);
7,45 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 4,67 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 1,4 (m,
18H); 1,25 (m, 6H)].
\vskip1.000000\baselineskip
Se procesó en 105 mL de
1,4-dioxano
4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1002, 10,52 g, 31,86 mmol),
4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano
(9,71 g, 38,23 mmol) y acetato de potasio (9,38 g, 95,58 mmol). La
mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 20 minutos
seguido de la adición de PdCl_{2} (dppf) CH_{2}Cl_{2} (1,3 g,
1,59 mmol). Se calentó la reacción a 90ºC durante 11 horas. Se
enfrió la reacción a temperatura ambiente y se filtró a través de un
filtro de Florisil, aclarando con acetato de etilo. El filtrado se
concentró a vacío para producir un aceite marrón oscuro que se
disolvió en hexanos y se eluyó a través un 2º filtro de Florisil con
hexanos/acetato de etilo 2:1. El filtrado se concentró a vacío para
dar lugar a un aceite tostado que se trituró con hexanos y se agitó
a 0ºC hasta que se formó un precipitado blanco. Se recolectó el
precipitado mediante filtración a vacío, se lavó con hexanos y se
secó para producir 6,79 g de
4-(4-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxilato
(Compuesto 1098).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al de la preparación
del Compuesto 1098 del Ejemplo 25, se convirtió el Compuesto 1008 en
3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo (Compuesto 1099).
Una disolución de
3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxilato
de
(S)-terc-butilo (Compuesto 1099, 642 mg, 1,70 mmol), 5-bromo-3-(1-(2,3-difluoro-4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina (Compuesto 1100, 543 mg, 1,418 mmol) y CsF (1,5 M, 2,84 mL, 4,26 mmol) en 7 mL de DMF fue desgasificada con nitrógeno durante 30 minutos, punto en el cual se añadió 1,1'-Bis(difenilfosfino) ferroceno paladio dicloruro (174 mg, 0,212 mmol) y la mezcla se desgasificó durante otros 15 minutos antes de calentar a 120ºC en atmósfera de nitrógeno. Tras 1 hora el análisis de LCMS indicó que la reacción se había completado. Se añadió cloruro de metileno (10 mL) y bicarbonato sódico acuoso saturado (10 mL), y se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de metileno (2 x 10 mL), se concentraron las fracciones orgánicas combinadas a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (50-100% de acetato de etilo en hexanos) para producir 3-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluoro-4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (Compuesto 1101) en forma de sólido amarillo; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,25-7,16 (m, 2H); 6,94-6,88 (m, 2H); 6,31 (s, 2H); 4,15-4,01 (m, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,28 (d, J = 11,5 Hz, 1H); 2,98-2,81 (m, 2H); 2,62 (dd, J = 2,7, 22,8 Hz, 1H); 2,62 (s, 1H); 2,14-2,10 (m, 1H); 1,97-1,73 (m, 1H); 1,62 (s, 9H) y 1,57-1,47 (m, 1H) ppm.
(S)-terc-butilo (Compuesto 1099, 642 mg, 1,70 mmol), 5-bromo-3-(1-(2,3-difluoro-4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina (Compuesto 1100, 543 mg, 1,418 mmol) y CsF (1,5 M, 2,84 mL, 4,26 mmol) en 7 mL de DMF fue desgasificada con nitrógeno durante 30 minutos, punto en el cual se añadió 1,1'-Bis(difenilfosfino) ferroceno paladio dicloruro (174 mg, 0,212 mmol) y la mezcla se desgasificó durante otros 15 minutos antes de calentar a 120ºC en atmósfera de nitrógeno. Tras 1 hora el análisis de LCMS indicó que la reacción se había completado. Se añadió cloruro de metileno (10 mL) y bicarbonato sódico acuoso saturado (10 mL), y se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de metileno (2 x 10 mL), se concentraron las fracciones orgánicas combinadas a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (50-100% de acetato de etilo en hexanos) para producir 3-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluoro-4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (Compuesto 1101) en forma de sólido amarillo; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,25-7,16 (m, 2H); 6,94-6,88 (m, 2H); 6,31 (s, 2H); 4,15-4,01 (m, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,28 (d, J = 11,5 Hz, 1H); 2,98-2,81 (m, 2H); 2,62 (dd, J = 2,7, 22,8 Hz, 1H); 2,62 (s, 1H); 2,14-2,10 (m, 1H); 1,97-1,73 (m, 1H); 1,62 (s, 9H) y 1,57-1,47 (m, 1H) ppm.
El compuesto 1101 (61 mg, 0,110 mmol) se
disolvió en metanol (1 mL) y se añadió HCl en dioxano (275 \muL,
4,0 M, 1,10 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas y se añadió éter etílico. El precipitado resultante
se recolectó y se convirtió a la forma de base libre mediante
tratamiento con hidróxido amónico y cloruro de metileno. La reacción
se filtró a través de tierras de diatomeas con la ayuda de cloruro
de metileno, se concentró y se añadieron 2 equivalentes de HCl 4,0 M
en dioxano para producir la sal de HCl de
(S)-3-(1-(2,3-difluoro-4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-amina
en forma de sólido amarillo (Compuesto 8, 50,5 mg, rendimiento del
93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz de fondo redondo con
5-bromo-3-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1073, 3,672 g, 10 mmol),
4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1098, 4,150 g, 11,00 mmol) y DME
(100 mL) y se burbujeó con gas nitrógeno durante 20 minutos. Se
añadió una disolución acuosa 1,2 M de bicarbonato sódico (25,00 mL,
30,00 mmol) y se mantuvo el flujo de nitrógeno durante otros 40
minutos antes de añadir PdCl2 (dppf)_{2} (731,7 mg, 1,000
mmol). La suspensión se calentó a 70ºC durante 15 horas, se filtró a
través de una capa de tierras de diatomeas, y el filtrado se lavó
con salmuera. Los compuestos volátiles fueron eliminados mediante
evaporación a vacío para producir un residuo que se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
20-100% EtOAc/hexanos, para producir
4-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1102, 4,0 g, 74%).
Se trató el
4-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1102, 3,5 g, 6,511 mmol) con HCl
4,0M en dioxano (50 mL, 200,0 mmol) durante 1 h a temperatura
ambiente. Se recolectó el precipitado mediante filtración y se secó
a vacío para dar lugar a sal de dihidrocloruro de
3-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 11, 3,3 g, 99%) en forma de sólido amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo cargado con
5-bromo-3-(1-(2,3-difluoro-4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1078, 3,832 g, 10 mmol),
4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1098, 4,150 g, 11,00 mmol) y DME
(100 mL) fue tratado con una corriente de N_{2} durante 20
minutos. Se añadió una disolución acuosa de bicarbonato sódico (25
mL de 1,2 M, 30,00 mmol). Se mantuvo el flujo de nitrógeno durante
otros 40 minutos antes de añadir PdCl_{2} dppf (731,7 mg, 1,00
mmol). La suspensión resultante se calentó a 70ºC durante 15 horas,
se filtró a través de tierras de diatomeas y se lavó con salmuera.
Los compuestos volátiles fueron eliminados a vacío para producir un
residuo, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con EtOAc/hexanos al 20-100% para dar lugar
a
4-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluoro-4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1103, 2,8 g, 50,6%) en forma de
sólido amarillo; ESMS (M+H) = 554.
Se trató el Compuesto 1103 (3,0 g, 5,419 mmol)
con HCl/dioxano 4 M (50 mL, 200,0 mmol) durante 1 hora a temperatura
ambiente. Los disolventes fueron eliminados mediante evaporación a
vacío para producir
3-(1-(2,3-difluoro-4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(1-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-amina,
sal de dihidrocloruro (Compuesto 12, 2,8 g, 98%) en forma de sólido
amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al de la preparación
del Compuesto 1098 del Ejemplo 25, se convirtió el Compuesto 1073 en
3-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1104).
A una disolución de
3-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1104, 3 g, 7,243 mmol) en DMF (50 mL) se añadió
2-bromo-7,8-dihidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-6(5H)-carboxilato
de etilo (Compuesto 1028, 2,644 g, 8,692 mmol) y bicarbonato sódico
saturado (39,10 g, 18,11 mL de 1,2 M, 21,73 mmol). La mezcla en
suspensión se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos; se
añadió PdCl_{2} (dppf)_{2} (530,0 mg, 0,724 mmol) y la
suspensión se calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 14
horas. Tras enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una
disolución acuosa de NaHCO_{3}, y el sólido resultante se
recolectó mediante filtración y se lavó con agua. El sólido oscuro
sin purificar resultante se disolvió en EtOAc, se
co-evaporó con gel de sílice y se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice de media presión, eluyendo con
EtOAc/hexanos de 5% a 55%, para producir
2-(6-amino-5-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-3-il)-7,8-dihidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-6(5H)-carboxilato
de etilo (Compuesto 1105, 1,9 g, rendimiento del 51%) en forma de
sólido amarillo. ESMS (M+H) = 512,5.
A una disolución de Compuesto 1105 (1,9 g, 3,714
mmol) en cloroformo seco (30 mL) se añadió yoduro de trimetilsililo
(TMSI, 5,285 mL, 37,14 mmol). La disolución se calentó a 70ºC
durante 14 horas, se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se
detuvo añadiendo cuidadosamente MeOH. Entonces se añadió NaOH 2M y
la mezcla se vertió en una disolución saturada de NaHCO_{3} y se
extrajo con DCM. La disolución combinada de DCM se extrajo con HCl
2M y la disolución acuosa ácida se basificó con NaOH 6M. El
precipitado se filtró, se lavó con agua y se disolvió en pequeña
cantidad de MeOH. Se añadió HCl 6M a la disolución metanólica, se
evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en metanol y a
continuación se vertió en éter. El precipitado amarillo se recolectó
y se secó como un sólido amarillo para producir
3-(1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 13, 1,67 g, rendimiento del 94%).
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento similar al de la preparación
del Compuesto 1098 del Ejemplo 25, se convirtió el Compuesto 1078 en
3-(1-(2,3-difluoro-4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1106).
A una disolución de
3-(1-(2,3-difluoro-4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 1106, 200 mg, 0,4649 mmol) y
4-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1054, 167,5 mg, 0,4650
mmol) en DMF (8 mL) se añadió una disolución de NaHCO_{3} (2,509
g, 1,162 mL de 1,2 M, 1,395 mmol). La mezcla se desgasificó con una
corriente de nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió PdCl_{2}
(dppf) (34,02 mg, 0,04650 mmol) y la reacción se agitó durante 10
minutos a 120ºC con irradiación con microondas. La mezcla se diluyó
con EtOAc, se filtró y el filtrado se lavó con agua. Las fracciones
orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de
sílice para producir
4-(5-(6-amino-5-(1-(2,3-difluoro-4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-piridin-3-il)-3-metiltiofen-2-il)-piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Compuesto 1107, 230 mg, 83%) en forma de
sólido amarillo.
Al Compuesto 1107 (100 mg, 0,17 mmol) se añadió
4 mL de HCl 4,0 N en dioxano. La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y se concentró a presión reducida. El
residuo amarillo resultante se disolvió en la cantidad mínima de
MeOH y se precipitó con Et_{2}O frío. Los sólidos amarillos fueron
filtrados y secados para producir
3-(1-(2,3-difluoro-4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il)-5-(4-metil-5-(piperidin-4-il)-tiofen-2-il)-piridin-2-amina
(Compuesto 22, 80 mg, 98%) en forma de sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención fueron evaluados
para determinar su capacidad de inhibir c-MET
quinasa usando un ensayo radiométrico estándar. Resumidamente, en
este ensayo de quinasa se interroga la transferencia del
^{33}P-fosfato terminal de un
^{33}P-ATP respecto al sustrato poliE4Y. El ensayo
se llevó a cabo en placas de 96 pocillos hasta un volumen final de
100 \muL por pocillo, que contenían c-Met 1,0 nM,
HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, BSA al 0,01%,
DTT 1 mM, 0,5 mg/mL de poliE4Y y ATP 35 \muM. En consecuencia, se
disolvieron los compuestos de la invención en DMSO para obtener
disoluciones reserva iniciales 10 mM. A continuación se hicieron
diluciones en serie en DMSO para obtener las disoluciones finales
del ensayo. Se añadió a cada pocillo una alícuota de 1,5 \muL de
DMSO o de inhibidor en DMSO. Se inició la reacción mediante la
adición de ^{33}P-ATP y poliE4Y (obtenidos en
Sigma). Tras 20 minutos, se detuvo la reacción con 50 \muL de
ácido tricloroacético al 30% (TCA) que contenía ATP 4 mM. La mezcla
de reacción se transfirió a placas de filtro GF de 0,66 mm (Corning)
y se lavó tres veces con TCA al 5%. Después de la adición de 50
\muL del centelleante de alta eficacia Ultimate Gold^{TM}
(Packard Bioscience), se sometió a conteo las muestras en un
contador Packard TopCount NXT Microplate Scintillation and
Luminiscence Counter (Packard Bioscience). Se calcularon los valores
K_{i} usando macros de Microsoft Excel Solver para ajustar los
datos al modelo cinético correspondiente a la inhibición de unión
fuerte competitiva. En este ensayo todos los Compuestos 1 a 81
presentó un K_{i} de 260 nM o inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención también fueron
evaluados para determinar su capacidad para inhibir la señal
inducida por Luciferasa en una línea celular Sn5 modificada
genéticamente. Snu5 [obtenida de la American Type Culture Collection
(Número de Catálogo CRL-5973)] es un carcinoma
gástrico humano conocido por sobreexpresar c-Met,
que es constitutivamente activa. La línea celular fue transducida
con el retrovirus pCLPCX, que contiene una construcción genética que
consiste en elementos de respuesta de promotor 6xAP1 y un gen de
luciferasa que tienen una secuencia PEST C-terminal
(señal proteolítica procedente de ornitina descarboxilasa de ratón,
que reduce la vida media de la luciferasa). La cMet
constitutivamente activa permite activar mecanismos celulares
(principalmente MAP quinasa), dando como resultado la trascripción
inducida por AP-1 de luciferasa-PEST
y la traducción en un producto final, cuya actividad es
cuantificable a través de la lectura quimioluminiscente tras añadir
luciferina (Steady-Glo de Promega). La luminiscencia
residual está estrechamente relacionada con la inhibición de
c-Met. Se obtuvo una línea celular estable
seleccionando la nueva línea celular
(Snu5-AP1-Luc-Pest)
con puromicina. Las células fueron cultivadas en medio completo
[medio de Iscove (Invitrogen) que contenía un 10% de suero fetal
bovino (FBS, Hyclone) y penicilina/gentamicina (Invitrogen)]. Los
compuestos de la invención se disolvieron en DMSO para producir
disoluciones reserva iniciales 10 mM. A continuación se hicieron
diluciones en serie en DMSO y se transfirieron a medio completo para
producir una disolución 10x. Las células
Snu5-AP1-Luc-Pest
fueron sometidas a conteo y se diluyeron hasta 200.000 células/mL.
Las células (90 \muL) fueron añadidas a los pocillos de una placa
negra de 96 pocillos con fondo transparente (Costar). A continuación
se añadieron 10 \muL de la disolución 10x de compuesto a las
células por triplicado. Las placas se incubaron en una incubadora a
37ºC con un 5% de CO_{2}. Después de 6 horas, se añadieron 50
\muL de reactivo Steady Glo (Promega) a cada pocillo y se llevó a
un agitador de placas durante 5 minutos para asegurar que las
células eran lisadas completamente. Se leyó la placa con un contador
1450 Microbeta Liquid Scintillation and Luminiscence Counter
(Perkin-Elmer). Se calcularon los valores IC_{50}
usando un ajuste de 4 parámetros con el software gráfico Prism
(GraphPad). Los Compuestos 2-6, 8, 10,
13-19, 22-30, 32-34,
36, 37, 44-46, 66 y 67 presentaron un IC_{50} de
100 nM o inferior. Los Compuestos 1, 7, 9, 11, 12, 20, 21, 31, 35,
38, 39, 41-43, 47, 48, 50, 51, 54 y 65 presentaron
un IC_{50} superior a 100 nM e inferior o igual a 1000 nM. El
Compuesto 40 presentó un IC_{50} superior a 1000 nM.
Los compuestos representativos en los que el
tetrazolil fenilo está sustituido en la posición 4 (R^{5} de la
Fórmula I) tienen un valor IC_{50} menor (es decir, son más
activos) para la inhibición de c-Met que los
análogos que tienen un hidrógeno en dicha posición, según se ha
determinado mediante el ensayo con células de carcinoma gástrico
Snu5. En los ejemplos representativos, los compuestos 4, 6, 8, 9,
10, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 27, 29, 32, 36 y 49 de
fórmula I, en los que R^{5} es -OCH_{3} son más activos que los
análogos correspondientes en los que R^{5} es hidrógeno. El
intervalo de valores de IC_{50} para los compuestos sustituidos
con metoxi va de 18 nM a 290 nM, mientras que el intervalo de
valores de IC_{50} de los correspondientes compuestos no
sustituidos va de 59 nM a 530 nM. Por lo tanto, diecisiete de los
dieciocho compuestos sustituidos con metoxi presentan un valor
IC_{50} inferior al del respectivo compuesto con hidrógeno, con
una diferencia media en IC_{50} de 141 nM (valor p de Wilcoxon de
< 0,0001). La única excepción es el compuesto 9, en el que el
compuesto no sustituido tiene un valor IC_{50} inferior al del
correspondiente compuesto sustituido con metoxi.
En otros ejemplos representativos, los
compuestos 1, 2, 3, 5, 7, 11, 13, 24, 28, 30 y 31 de fórmula I, en
los que R^{5} es -CH_{3} son más activos que los análogos
correspondientes en los que R^{5} es hidrógeno. El intervalo de
valores de IC_{50} para los compuestos sustituidos con metilo va
de 33 nM a 190 nM, mientras que el intervalo de valores de IC_{50}
para los correspondientes compuestos no sustituidos va de 90 nM a
450 nM. Por tanto, diez de los once compuestos sustituidos con
metilo presentan un valor IC_{50} inferior al de los respectivos
análogos con hidrógeno, con una diferencia media de IC_{50} de 101
nM (valor p de Wilcoxon de 0,002). La única excepción es el
compuesto 31, en el que el compuesto no sustituido presenta un valor
IC_{50} inferior al del correspondiente compuesto sustituido con
metilo.
Todas las publicaciones y patentes citadas en
esta especificación se incorporan a la presente memoria a modo de
referencia como si cada publicación o patente individual estuvieran
indicadas específica e individualmente para ser incorporada a modo
de referencia. Aunque la invención precedente se ha descrito con
cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad
de comprensión, es fácilmente evidente para el especialista en la
técnica, a la vista de lo mostrado en esta invención, que se pueden
realizar determinados cambios y modificaciones en la misma sin
alejarse del espíritu o del alcance de las reivindicaciones
anexas.
Claims (15)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde
- R^{A}
- es
66 en donde
cada uno de R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} es, de forma individual, hidrógeno, Cl ó F, en
donde al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es Cl ó
F;
- R^{5}
- es C_{1-4} alifático, CH(R^{5a})_{2}, O-C_{1-4} alifático, CH_{2}-O-C_{1-3} alifático, O-(CH_{2})_{2}-O-C_{1-3} alifático ó O-CH_{2}C(R^{5a})_{3}, en donde cada R^{5a} es de forma independiente hidrógeno o C_{1-3} alifático, o dos R^{5a} junto con el átomo de carbono implicado forman un anillo carbocíclico de 3-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de oxígeno;
- R^{6}
- es
67 en donde
cada m y n es, individualmente, 1 ó
2,
y
cada R^{6a} y R^{6b} es,
individualmente, hidrógeno o un C_{1-4} alifático,
o dos grupos R^{6a} o dos R^{6b} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forma un anillo de ciclopropilo, en donde un
R^{6a} junto con un R^{6b} opcionalmente forman un anillo de 5 ó
6 miembros a través de un enlace o un ligando de alquilideno
C_{1-2};
- R^{7}
- es un C_{1-4} alifático, O-C_{1-4} alifático, C_{1-4} alifático-O-C_{1-4} alifático, o R^{6} y R^{7} junto al anillo de tiofeno al que están unidos forman la siguiente estructura:
- \quad
-
68 en donde
cada R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} y
R^{7d} es, de forma individual, hidrógeno o un
C_{1-4} alifático, o dos R^{7a}, R^{7b},
R^{7c} ó R^{7d} junto el átomo implicado forman un anillo de
ciclopropilo;
cada p y q es, individualmente, 0,
1 ó 2;
y
- R^{8}
- es hidrógeno, CH_{3} ó CF_{3}.
\newpage
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{A} es
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que R^{6} es
4. El compuesto de la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{A} es
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que uno o dos de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es flúor
y el resto de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
hidrógenos.
6. El compuesto de la reivindicación 5, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R^{1} y
R^{2} es flúor y cada R^{3} y R^{4} es hidrógeno.
7. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en el que R^{5} es C_{1-4} alifático,
ciclopropilo, O-C_{1-4} alifático
ó -OCH_{2}-ciclopropilo.
8. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en el que R^{5} es
9. El compuesto de la reivindicación 8, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{5} es
OCH_{3} ó CH_{3}.
10. El compuesto de la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto
se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente
aceptable.
12. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11, que adicionalmente comprende un agente
quimioterapéutico o anti-proliferativo, un agente
anti-inflamatorio, un agente para tratar
aterosclerosis, un agente para tratar fibrosis pulmonar, un agente
inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente
para tratar un enfermedad cardiovascular, un agente para tratar
afecciones asociadas al trasplante de órganos, un agente para tratar
trastornos alérgicos, un agente para tratar trastornos óseos
destructivos, un agente para tratar enfermedades hepáticas, un
agente anti-vírico, un agente para tratar trastornos
sanguíneos, un agente para tratar diabetes o un agente para tratar
trastornos de inmunodeficiencia.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-10, o una composición
farmacéutica que comprende dicho compuesto, para su uso en el
tratamiento o reducción de la gravedad de un trastorno proliferativo
en un paciente.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-10, o una composición
farmacéutica que comprende dicho compuesto, para su uso de acuerdo
con la reivindicación 13, en donde dicho trastorno es cáncer
mestastático; o un cáncer seleccionado entre cáncer de colon, mama,
próstata, cerebro, hígado, páncreas o pulmón; o en donde dicho
trastorno es aterosclerosis o fibrosis pulmonar.
15. Un método in vitro para inhibir la
actividad de c-MET proteína quinasa en una muestra
biológica que comprende poner en contacto dicha muestra biológica
con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-10, o con una composición farmacéutica que
comprende dicho compuesto.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97730507P | 2007-10-03 | 2007-10-03 | |
| US977305P | 2007-10-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2361650T3 true ES2361650T3 (es) | 2011-06-21 |
Family
ID=40512401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES08835773T Active ES2361650T3 (es) | 2007-10-03 | 2008-09-30 | Inhibidores de proteína quinasa c-met. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8481524B2 (es) |
| EP (1) | EP2205589B1 (es) |
| JP (1) | JP2010540649A (es) |
| CN (1) | CN101990538A (es) |
| AT (1) | ATE502935T1 (es) |
| AU (1) | AU2008308900A1 (es) |
| CA (1) | CA2701124A1 (es) |
| DE (1) | DE602008005786D1 (es) |
| ES (1) | ES2361650T3 (es) |
| MX (1) | MX2010003563A (es) |
| NZ (1) | NZ584311A (es) |
| WO (1) | WO2009045992A2 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ592569A (en) * | 2008-10-21 | 2012-05-25 | Vertex Pharma | C-met protein kinase inhibitors |
| MX2012007935A (es) | 2010-01-07 | 2012-08-15 | Du Pont | Compuestos heterociclicos fungicidas. |
| JP2013532627A (ja) | 2010-07-01 | 2013-08-19 | 武田薬品工業株式会社 | ｃＭＥＴ阻害剤とＨＧＦおよび／またはｃＭＥＴに対する抗体との組み合わせ |
| WO2014103947A1 (ja) | 2012-12-25 | 2014-07-03 | 日本曹達株式会社 | ハロゲン化アニリンおよびその製造方法 |
| CN103242216A (zh) * | 2013-05-07 | 2013-08-14 | 兰州梦唐精细化工有限公司 | N- Boc -六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯的合成方法 |
| US9896436B2 (en) | 2014-09-16 | 2018-02-20 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
| US9676770B2 (en) | 2014-09-16 | 2017-06-13 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
| US10398774B2 (en) | 2014-12-09 | 2019-09-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Human monoclonal antibodies against AXL |
| WO2016135041A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7169800B2 (en) * | 2003-09-24 | 2007-01-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Imidazole compositions useful as inhibitors of protein kinases |
| US7169781B2 (en) * | 2003-10-17 | 2007-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents |
| MX2008012096A (es) * | 2006-03-22 | 2008-12-17 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteina cinasa c-met para el tratamiento de trastornos proliferativos. |
-
2008
- 2008-09-30 NZ NZ584311A patent/NZ584311A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-30 CA CA2701124A patent/CA2701124A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-30 ES ES08835773T patent/ES2361650T3/es active Active
- 2008-09-30 AU AU2008308900A patent/AU2008308900A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-30 JP JP2010528066A patent/JP2010540649A/ja active Pending
- 2008-09-30 AT AT08835773T patent/ATE502935T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-09-30 EP EP08835773A patent/EP2205589B1/en not_active Not-in-force
- 2008-09-30 DE DE602008005786T patent/DE602008005786D1/de active Active
- 2008-09-30 WO PCT/US2008/078239 patent/WO2009045992A2/en active Application Filing
- 2008-09-30 MX MX2010003563A patent/MX2010003563A/es active IP Right Grant
- 2008-09-30 CN CN2008801170093A patent/CN101990538A/zh active Pending
-
2010
- 2010-03-31 US US12/751,016 patent/US8481524B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ584311A (en) | 2012-03-30 |
| US8481524B2 (en) | 2013-07-09 |
| DE602008005786D1 (de) | 2011-05-05 |
| MX2010003563A (es) | 2010-06-02 |
| US20110136789A1 (en) | 2011-06-09 |
| WO2009045992A2 (en) | 2009-04-09 |
| WO2009045992A3 (en) | 2009-06-04 |
| EP2205589B1 (en) | 2011-03-23 |
| EP2205589A2 (en) | 2010-07-14 |
| AU2008308900A1 (en) | 2009-04-09 |
| CA2701124A1 (en) | 2009-04-09 |
| JP2010540649A (ja) | 2010-12-24 |
| CN101990538A (zh) | 2011-03-23 |
| ATE502935T1 (de) | 2011-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2336625T3 (es) | Inhibidores de la proteina quinasa c-met para el tratamiento de trastornos proliferativos. | |
| ES2361650T3 (es) | Inhibidores de proteína quinasa c-met. | |
| US8518938B2 (en) | c-MET protein kinase inhibitors | |
| ES2226485T3 (es) | Amidas aromaticas. | |
| ES2393693T3 (es) | Un derivado de triazolotiadiazol como inhibidor de la proteína-quinasa c-Met | |
| TWI491614B (zh) | Ｃ－ｍｅｔ蛋白質激酶之胺基吡唑三唑并噻二唑抑制劑 | |
| US8263777B2 (en) | Aminopyrazole triazolothiadiazole inhibitor of c-Met protein kinase |