ES2360221T3 - Composición basada en citicolina en combinación con vitaminas para la prevención y el tratamiento de patologías del ojo. - Google Patents
Composición basada en citicolina en combinación con vitaminas para la prevención y el tratamiento de patologías del ojo. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2360221T3 ES2360221T3 ES04791899T ES04791899T ES2360221T3 ES 2360221 T3 ES2360221 T3 ES 2360221T3 ES 04791899 T ES04791899 T ES 04791899T ES 04791899 T ES04791899 T ES 04791899T ES 2360221 T3 ES2360221 T3 ES 2360221T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- vitamin
- citicoline
- choline
- treatment
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 title description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 title description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 title description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title description 4
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N CDP-choline Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N 0.000 title 1
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims abstract description 33
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims abstract description 24
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims abstract description 22
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims abstract description 22
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M CDP-choline(1-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M 0.000 claims abstract 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 28
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 201000009487 Amblyopia Diseases 0.000 claims description 14
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 14
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 14
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 14
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 14
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 14
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 14
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 3
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 3
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 43
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 31
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 12
- 210000003994 retinal ganglion cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 8
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 7
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 6
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 6
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 6
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 5
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 3
- NCYCYZXNIZJOKI-HPNHMNAASA-N 11Z-retinal Natural products CC(=C/C=O)C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-HPNHMNAASA-N 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 102000004330 Rhodopsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 3
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 2
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 102000006612 Transducin Human genes 0.000 description 2
- 108010087042 Transducin Proteins 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010002537 anisometropia Diseases 0.000 description 2
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000003986 cell retinal photoreceptor Anatomy 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- -1 ester diphosphate Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 2
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 210000003733 optic disk Anatomy 0.000 description 2
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 2
- 230000008403 visual deficit Effects 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethyl hydrogen phosphate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)([O-])=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007747 Cataract congenital Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025133 Congenital eye disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011033 Corneal oedema Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N Glycerol 1,2-diacetate Chemical compound CC(=O)OCC(CO)OC(C)=O UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006336 Juvenile glaucoma Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- 102000010175 Opsin Human genes 0.000 description 1
- 108050001704 Opsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 206010039729 Scotoma Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047555 Visual field defect Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 201000004778 corneal edema Diseases 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFQMDTRPCFJJND-WFIJOQBCSA-L disodium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)O1 NFQMDTRPCFJJND-WFIJOQBCSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004426 geniculate bodies Effects 0.000 description 1
- 210000000320 geniculate body Anatomy 0.000 description 1
- 235000020686 ginkgo biloba extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 208000028507 juvenile open angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 230000025350 membrane depolarization involved in regulation of action potential Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012316 non-parametric ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000026676 system process Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000000857 visual cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/15—Vitamins
- A23L33/155—Vitamins A or D
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Una composición para la prevención y el tratamiento de patologías del ojo, que incluye, como ingredientes fundamentales, un compuesto donador de colina seleccionado del grupo que consiste en citicolina, colina y lecitinas, vitamina A y vitamina B6.
Description
La presente invención se refiere a una composición basada en citicolina en combinación con vitaminas para la prevención y el tratamiento de patologías del ojo. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas y/o nutricionales basadas en un compuesto donador de colina, que consiste preferiblemente en citicolina, en combinación con vitamina A y vitamina B6, que son eficaces, también después de la administración oral, en la preservación y restauración de las características funcionales y estructurales apropiadas de los tejidos del ojo en patologías oftálmicas degenerativas y no degenerativas, tales como el glaucoma y la ambliopía, respectivamente.
Como se sabe, el ojo es un órgano hueco, lleno de fluido, dividido en dos cámaras por la lente del cristalino. La cámara anterior está limitada en la parte delantera por la córnea y en la parte trasera por el complejo iris-cuerpo ciliar-cristalino. La cavidad resultante está llena de un líquido transparente, el humor acuoso, producido por los procesos ciliares. La cámara posterior, que representa cuatro quintas partes del volumen de todo el globo ocular, está limitada en la parte delantera por el cristalino y en la parte trasera por el complejo esclerótica-coroides-retina. La cavidad resultante está a su vez llena de un gel transparente, el humor vítreo.
La retina es el tejido nervioso que convierte los estímulos luminosos en señales eléctricas. Tiene una estructura compleja constituida por fotorreceptores, células bipolares, células de soporte y células ganglionares. Los axones de estas últimas células recubren la superficie interior de la retina y están agrupados entre sí formando una vaina, el nervio óptico, que sirve para transportar las señales eléctricas a las áreas visuales del cerebro (cuerpos geniculados y córtex visual). El nervio óptico está compuesto de aproximadamente un millón de axones, y parte del globo ocular al nivel de la papila óptica. Por sus rasgos estructurales anatómicos y su complejo sistema vascular, esta es una región particularmente vulnerable, que puede ser dañada por patologías, tales como una presión ocular por encima de los límites fisiológicos o una presión hemodinámica sistémica o localizada por encima de los límites fisiológicos, o alteraciones hemodinámicas sistémicas o localizadas.
Una de las patologías oftálmicas clínicamente más importantes que afecta al nervio óptico es, como se sabe, el glaucoma, que por sí mismo representa aproximadamente el 15% de todos los casos de ceguera en los ancianos. Es una enfermedad insidiosa que en la mayoría de los casos se desarrolla lentamente y sin que el paciente sea consciente del empeoramiento gradual de su visión.
En la mayoría de los casos, el glaucoma está acompañado de un aumento continuo en la presión intraocular, que se desarrolla después de un obstáculo para el flujo del humor acuoso y la resultante acumulación de líquido. Después de un breve periodo de tiempo, hay una compresión o constreñimiento del nervio óptico, con el resultante daño o muerte de las fibras nerviosas. El daño en el nervio óptico conduce a una alteración gradual del campo visual, que tiende a estrecharse gradualmente hasta que finalmente desaparece. Si las fibras del nervio óptico se dañan, entonces el campo visual empezará a tener áreas donde la visión ya no es posible, denominadas escotomas, que son inicialmente muy pequeñas y sólo afectan a los bordes exteriores del campo visual. En esta situación, el paciente continúa viendo claramente en el centro del campo, y por tanto este daño a menudo sólo es advertido cuando el daño en el nervio óptico llega a ser considerable. Cuando las células nerviosas son destruidas completamente, la pérdida de la visión del paciente es final e irreversible.
Hay algunos factores de riesgo que pueden aumentar la probabilidad de desarrollar la enfermedad, tales como la edad avanzada, traumas en el ojo, factores hereditarios, hipotensión arterial sistémica, patologías vasculares, discrasia hemática, cardiopatologías isquémicas, terapia prolongada con fármacos esteroideos locales o sistémicos, y miopía severa.
El glaucoma se da en dos formas diferentes en lo que se refiere a su comienzo y extensión: el llamado glaucoma de ángulo abierto y el llamado glaucoma de ángulo estrecho. El primer tipo, el glaucoma de ángulo abierto primario, es por sus rasgos epidemiológicos y curso asintomático -la forma más frecuente e insidiosa. Es una lenta pero progresiva neuropatía degenerativa caracterizada por una presión intraocular que aumenta gradualmente, sin que haya ningún síntoma particular. El persistente aumento en la presión daña progresivamente el nervio óptico, conduciendo a un estrechamiento del campo visual y, finalmente, a la ceguera, siendo ambos estados irreversibles.
El tratamiento con fármacos es usualmente por administración tópica, excepto para los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los cuales también se pueden administrar por vía oral. El fármaco se administra localmente como gotas para los ojos. Los fármacos sólo pueden prevenir el glaucoma y ralentizar su desarrollo; por tanto, el tratamiento debe empezar tan pronto como sea posible, y no debe ser interrumpido nunca. Los ingredientes activos usados pertenecen a las clases de beta-bloqueantes, prostaglandinas, agonistas adrenérgicos, inhibidores de la anhidrasa carbónica y agonistas colinérgicos.
Como ya se apuntó, el glaucoma es una enfermedad neurodegenerativa crónica en la que hay una muerte selectiva de las células ganglionares retinales (RGC, por sus siglas en inglés), junto con cambios estructurales de la cabeza del nervio óptico. Una serie de evidencias experimentales sugiere que en un ojo glaucomatoso, la muerte de las células ganglionares es por apóptosis (muerte celular programada), causada por la falta de factores tróficos para la célula o por estados isquémicos retinales. Otros factores implicados en la muerte selectiva de las RGC podrían ser sustancias citotóxicas producidas por el propio cuerpo.
Independientemente de la causa y el mecanismo de acción que conduce a la muerte de las RGC, la degeneración celular lleva años, y hay por tanto tiempo disponible para que la terapia neuroprotectora con fármacos prevenga la muerte de las RGC. Por lo tanto, el objetivo de un tratamiento neuroprotector, que debe ser complementario y no reemplazar a las gotas para los ojos que reducen la presión ocular, es el de actuar directamente sobre la degeneración progresiva de las células y de las fibras nerviosas que transportan los impulsos eléctricos desde la retina hasta el cerebro, haciéndolas más resistentes a diversos estímulos dañinos, recuperándolas de un estado alterado y estimulando su función.
Otra patología del ojo que requiere tratamiento tan pronto como sea posible para garantizar algún efecto es la ambliopía. Esta se puede definir como un déficit visual en uno o, más raramente, en ambos ojos que no se explica por patologías identificables por el oculista, y que no puede ser atribuido a lesiones orgánicas comprobables por un examen físico del ojo. Usualmente, a un ojo que padece ambliopía se le llama "ojo vago" por la mera razón de que no presenta una patología específica, sino que su función no se ha desarrollado completamente. Más recientemente, la expresión ha sido adoptada gradualmente para hacer referencia a déficit visuales unilaterales en pacientes con estrabismo y anisometropía.
La ambliopía puede aparecer solamente durante el periodo en el que se desarrolla el aparato visual: de hecho, si las causas propias que la determinan normalmente en los primeros 7-8 años de vida intervienen cuando el sistema visual se ha desarrollado totalmente, ya no pueden causarla. Además, cuanto más pronto actúe una de estas causas, más difícil es recuperar la visión apropiada.
Las posibles causas de ambliopía recaen en cualquier factor que reduzca el estímulo visual en sólo un ojo, tal como con la anisometropía (diferencia de un defecto refractivo entre los dos ojos), estrabismo, la privación sensorial causada por cualquier obstáculo anatómico o patología del ojo que no permita un estímulo visual normal en uno de los dos ojos.
El tratamiento de la ambliopía, que debe empezar tan pronto como sea posible para que tenga algún resultado terapéutico apreciable, se lleva a cabo principalmente mediante dos tipos de intervenciones, siendo ambas necesarias para obtener una recuperación visual suficiente:
-la identificación y eliminación de sus causas, tales como factores de privación visual (catarata congénita, ptosis palpebral, etc.), defectos de refracción y estrabismo;
-tratamiento rehabilitador con diversos métodos, tales como reducir el estímulo visual en el ojo que enfoca y la estimulación directa del ojo ambliópico con dispositivos especiales, o administrando sustancias que pueden activar la conducción nerviosa a lo largo del nervio óptico.
Los intentos de idear un tratamiento rehabilitador para la ambliopía con métodos farmacéuticos no han sido satisfactorios hasta ahora. En particular, se ha demostrado un efecto beneficioso temporal de la L-dopa sobre algunos parámetros funcionales visuales de ojos ambliópicos, pero con efectos secundarios no despreciables.
Una sustancia propuesta en la bibliografía científica como un candidato potencial para la terapia con fármacos útil para la prevención y el tratamiento de patologías del ojo caracterizadas por un daño de la actividad neuronal, tales como glaucoma y ambliopía, es la citidina-5'-difosfocolina, citidina éster difosfato de colina, también conocida como CDP-colina o citicolina, siendo este último el nombre internacional sin propietario (Secades, J. J., CDP-choline: update and review of its pharmacology and clinical use, Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 24 (Suppl. B) (2002), 1-53). La CDP-colina es un mononucleótido de origen natural y compuesto de ribosa, citosina, pirofosfato y colina, formado a partir de fosfocolina y citidina-5-trifosfato en una reacción reversible catalizada por CTD-colina transferasa (CT). La fosfocolina se obtiene a su vez por fosforilación de la colina, y la citidina-5-trifosfato se obtiene por fosforilación de la citidina.
La importancia biológica de la CDP-colina reside en el hecho de que es utilizada por las células como un intermedio de la síntesis de fosfatidilcolinas, un grupo de compuestos que incluye muchas especies moleculares de fosfolípidos y, particularmente en el tejido cerebral, representa más del 50% de todos los fosfolípidos celulares. Estos últimos no sólo son componentes estructurales fundamentales de las membranas celulares, sino que también actúan como una importante fuente de ácidos grasos libres, tales como ácido araquidónico y diacilglicerol, que actúan como mensajeros intracelulares, particularmente como transductores de la señal luminosa en la retina. La síntesis de fosfatidilcolina es regulada por la CT y depende de la contribución de la colina y citidina fuera de la célula.
Se considera, sin embargo, que una degradación masiva de los fosfolípidos puede conducir a una acumulación de ácidos grasos y contribuir a la apóptosis. Este mecanismo podría también afectar a las RGC en pacientes glaucomatosos, particularmente en edad avanzada, dado que se ha encontrado que cuando las personas envejecen hay una acumulación de ácidos grasos poliinsaturados libres en la retina.
En lo que se refiere a la farmacocinética de la CDP-colina, una serie de ensayos llevados a cabo con un marcado del compuesto con radioisótopos demostró que esta sustancia, después de la administración por vía intravenosa u oral, es inmediatamente hidrolizada y convertida en los dos metabolitos circulantes citidina y colina. Los ensayos farmacocinéticos también indican que la biodisponibilidad calculada para la administración oral es virtualmente la misma que la calculada para la administración intravenosa. La administración de CDP-colina conduce a un aumento significativo en los dos metabolitos, colina y citidina, en la sangre.
A partir de la bibliografía científica y mediante aplicaciones clínicas y comerciales, se sabe ya que la administración de citicolina, aumentando la formación de fosfatidilcolina en las células del tejido cerebral y al mismo tiempo previniendo la acumulación de ácidos grasos libres, conduce a un efecto antiapoptósico y neuroprotector. Se piensa que este efecto es llevado a cabo principalmente por la estabilización de la membrana, la reparación de la membrana dañada y por la contribución de sustratos que son importantes para la actividad funcional de las células nerviosas. Por esta razón, ya se emplean preparaciones basadas en citicolina - con posibilidad de estar en la forma de la sal de sodio correspondiente -, principalmente para administración parenteral (inyección transmuscular o intravenosa, o por infusión), para el tratamiento de trastornos cognitivos que siguen a traumas o daño cerebral, patologías vasculares cerebrales, enfermedad de Parkinson y, de manera general, para el tratamiento de trastornos neuronales de origen isquémico, traumático o degenerativo.
Para estas indicaciones terapéuticas también se ha propuesto la posibilidad, principalmente en la bibliografía de patentes, de formular citicolina con sustancias adicionales que hacen a la preparación farmacéutica resultante adecuada para la administración oral. Un ejemplo de estas formulaciones se describe en la patente de EE.UU. Nº 4386077, que se refiere a una composición farmacéutica para uso oral basada en citicolina, o una de sus sales, en asociación con una sustancia del grupo de los fosfolípidos, tal como lecitina. Otro ejemplo se describe en la solicitud de patente de EE.UU. Nº 2003/0114415, donde, para las mismas indicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente, se propone una composición basada en citicolina, preferiblemente en asociación con ácido linoleico o ácido linolénico, o sus metabolitos activos. Aquí, también, la forma preferida de administración propuesta es la forma oral. Alternativamente a la citicolina, el documento también propone el uso de metabolitos activos de la colina, citidina y/o uridina.
En lo que se refiere al glaucoma, en particular, estudios clínicos a largo plazo llevados a cabo mediante la administración intramuscular de CDP-colina han demostrado - mediante medidas perimétricas - que esta sustancia tiene un efecto positivo sobre el nervio óptico dañado. Además, un estudio clínico a corto plazo demostró que la administración intramuscular de CDP-colina conduce a una mejora funcional en pacientes glaucomatosos con respecto a la conducción retinal y suprarretinal de señales (Parisi, V., Manni, G., Colacino, G., Bucci, M., Cytidine-5’diphosphocholine (citicoline) improves retinal and cortical responses in patients with glaucoma, Ophthalmology, 106 (1999), 1126-34; Virno, M., Pecori-Giraldi, J., Liguori, A., De Gregorio, F., The protective effect of citicoline on the progression of the perimetric defects in glaucomatous patients (perimetric study with a 10-year follow-up), Acta Ophthalmol. Scand. 78, (2000), 56-7; Grieb, P. y Redjak, R., Pharmacodynamics of citicoline relevant to the treatment of glaucoma, J. Neurosci. Res., 67 (2002), 143-148).
En el estudio de posibles tratamientos farmacológicos para la ambliopía, se ha demostrado que son posibles resultados con un mejor perfil de seguridad con respecto a la L-dopa mediante la administración intramuscular de grandes dosis de citicolina (Campos, E. C., Schiavi, C., Benedetti, P., Bolzani, R., Porciatti, V., Effect of citicoline on visual acuity in amblyopia: preliminary results. Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 223 (1995), 307-312; Campos,
E. C., Bolzani, R., Schiavi, C., Baldi, A., Porciatti, V., Cytidine-5’-diphosphocholine enhances the effect of part-time occlusion in amblyopia, Doc. Ophthalmol., 93 (1997), 247-263; Porciatti, V., Schiavi, C., Benedetti, P., Baldi, A., Campos, E. C., Cytidine-5’-diphosphocholine improves visual acuity, contrast sensitivity and visually-evoked potentials of amblyopic subjects, Curr. Eye Res., 17 (1998), 141-8).
En base a este estado de la técnica, un objeto de la presente invención es proporcionar una preparación, preferiblemente para administración oral, que pueda preservar y restaurar las características estructurales y biológicas apropiadas de las células nerviosas del ojo estimulando actividades funcionales específicas, con el fin de ser eficaces en la prevención y el tratamiento de patologías del ojo caracterizadas por un daño en la actividad neuronal, tales como glaucoma y ambliopía. A la vista del hecho de que la preparación en cuestión se refiere a un tratamiento a largo plazo, hay una ventaja evidente en el uso de una administración oral que permite al paciente evitar la intervención de personal especializado para administrar el producto.
Para este fin, de acuerdo con la presente invención, se propone una formulación farmacéutica/nutricional, basada fundamentalmente en el grupo funcional de agentes compuesto por un compuesto donador de colina, vitamina A y vitamina B6. Esta asociación ha demostrado ser muy eficaz en la prevención y el tratamiento de las patologías oftálmicas consideradas, y está claramente apoyada por una interacción sinérgica entre los tres componentes fundamentales: esta interacción será ilustrada en más detalle más adelante.
Según la bibliografía previa, el compuesto donador de colina preferido y más estudiado es la CDP-colina o citicolina, pero la posibilidad de incluir otros productos alternativos en la formulación no está descartada: los productos que proporcionan al cuerpo de manera eficaz la colina necesaria para la síntesis de fosfatidilcolina y usados también por las células nerviosas para la síntesis del neurotransmisor acetilcolina. Otros precursores utilizables son, por ejemplo, además de la propia colina, las lecitinas.
El segundo componente de la asociación propuesta, la vitamina A, lleva a cabo un papel esencial en la función visual, y particularmente en la función de la retina, dado que es un componente del sistema que se encarga de la recepción de la luz y la transformación del impulso luminoso en una señal eléctrica mediante los fotorreceptores (conos y bastones). La vitamina A también es esencial para la integridad funcional y estructural de las células epiteliales. Un déficit de vitamina A conduce a una disminución en la acuidad visual, especialmente en condiciones de baja intensidad de luz.
La vitamina B6, también conocida como piridoxina, puede mejorar a su vez la biodisponibilidad de colina para la síntesis de fosfatidilcolina.
Además de lo que es predecible en base a las propiedades conocidas de cada una de las tres sustancias anteriores, las tres sustancias básicas de la preparación acorde con la presente invención dan como resultado una eficacia particularmente considerable del correspondiente producto farmacéutico/nutricional, dado que pueden actuar de manera sinérgica sobre: (1) el mecanismo metabólico, tanto exógeno como endógeno, para la biosíntesis de fosfatidilcolina; (2) la eficacia del ciclo visual en lo que se refiere a las células especializadas de la retina; (3) el mecanismo metabólico que conduce a la síntesis de acetilcolina.
Por lo tanto, la presente invención proporciona, de manera específica, una composición para la prevención y el tratamiento de patologías del ojo que incluye, como ingredientes fundamentales, un compuesto donador de colina seleccionado del grupo que consiste en citicolina, colina y lecitinas, vitamina A y vitamina B6. Como ya se apuntó, el compuesto donador de colina es, preferiblemente, pero no necesariamente, citicolina.
Un estudio del posible mecanismo de acción de la combinación propuesta evidencia, en primer lugar, una acción funcional sobre el mecanismo metabólico, tanto exógeno como endógeno, para la biosíntesis de fosfatidilcolina. De hecho, como ya se apuntó, la citicolina es un donador particularmente eficaz de colina exógena. Cualquiera que sea el método de administración, la citicolina causa un aumento en la colina disponible para la ruta biosintética que, a través de la formación de fosforilcolina, regenera la citidina difosfato-colina. Esta última, a su vez, reaccionando con 1,2-diacilglicerol, conduce a la formación de fosfatidilcolina.
Además, la administración de la composición que contiene citicolina potencia la ruta biosintética endógena de fosfatidilcolina. También, además de colina, la composición proporciona vitamina B6, que interviene como un cofactor esencial en la descarboxilación de la fosfatidilserina para la síntesis de fosfodiletanolamina. Esta última sustancia es un intermedio esencial de la síntesis endógena de fosfatidilcolina.
Además, aún considerando el posible mecanismo de acción de la composición propuesta, se encuentra que la vitamina A (un término usado en la identificación química del retinol y sus ésteres) juega un papel fundamental en la función de la retina. En la visión, la forma de la vitamina funcional en la fotorrecepción es el retinal. La etapa inicial en la fotorrecepción, que, como se sabe, es llevada a cabo por dos tipos de células de la retina - conos y bastones -, es la absorción de la luz por un cromóforo, 11-cis-retinal, enlazado a un receptor de naturaleza proteica. En los bastones, el 11-cis-retinal aparece combinado con opsina para formar rodopsina. El proceso visual empieza con la absorción de un fotón de luz, seguido de la fotodescomposición de la rodopsina mediante una cascada de reacciones químicas que finalmente conducen a la isomerización del 11-cis-retinal y a la disociación de la porción opsínica. La rodopsina activada interactúa rápidamente con una proteína llamada transducina, que estimula una serie adicional de reacciones químicas correlacionadas con el sistema del GMP cíclico que finalmente conducen a la generación de potenciales de acción que alcanzan el cerebro mediante el nervio óptico.
Por lo tanto, la administración de la composición acorde con la presente invención, que contiene vitamina A además de citicolina, hace disponibles a los precursores necesarios para las reacciones químicas correlacionadas con el proceso visual. Además, dado que la vitamina B6, contenida también en la composición, parece aumentar la afinidad de la transducina por el sistema de la rodopsina, es posible suponer un efecto sinérgico de los componentes de la composición en la mejora de la funcionalidad visual. Este positivo efecto sinérgico puede ser llevado a cabo porque la citicolina protege y restaura la integridad de la membrana celular en las células dañadas y, por tanto, al restaurar el funcionamiento apropiado de la célula, lleva a cabo una acción sinérgica con los otros componentes en la mejora de la conducción del impulso nervioso entre la retina y el cerebro. Una reciente serie de resultados experimentales sugiere que, además de este efecto reparador, la citicolina tiene un efecto neuroprotector gracias a su capacidad de inhibir la activación de la fosfolipasa A2 (PLA2) y por tanto de inhibir los procesos destructivos causados por ella. Esta acción inhibitoria sobre la PLA2 es extremadamente importante, dado que es la base para una serie de acciones que protegen la estructura de la célula nerviosa, tales como:
1) Proteger el contenido de ácido araquidónico (que es liberado gracias a la acción de la fosfolipasa), fosfatidilcolina y fosfodiletanolamina: el metabolismo oxidativo del ácido araquidónico liberado contribuye a generar especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés), una de las causas más importantes de degeneración neuronal;
2) Proteger la cardiolipina (un componente de la membrana interna de la mitocondria, esencial para transportar electrones, cuya pérdida causa una interrupción de la cadena respiratoria y un aumento en las ROS a nivel de la mitocondria);
5
10
15
20
25
30
35
40
3) Aumentar los niveles de fosfatidilcolina;
4) Atenuar la peroxidación lipídica.
Además, la reducción de la síntesis de PLA2 también causa una reducción en la liberación de glutamato por parte de las células dañadas, y por tanto una reducción de su efecto citotóxico. Se considera que este efecto (excitotoxicidad del glutamato) es una de las causas más probables de muerte celular en la neurodegeneración glaucomatosa, y por tanto la capacidad de la citicolina de reducir la liberación de glutamato inhibiendo la activación de la PLA2 es un mecanismo adicional importante en la función neuroprotectora de la citicolina. Algunos resultados experimentales sugieren que la vitamina A, contenida en la composición, puede tener una acción sinérgica con la colina en la inhibición de la PLA2.
Como elemento adicional en el estudio de un posible mecanismo de acción de la composición propuesta, se debe considerar el efecto de la propia composición sobre el mecanismo metabólico que conduce a la síntesis de acetilcolina. Este neurotransmisor es biosintetizado en la porción presináptica de las sinapsis colinérgicas, partiendo de diferentes precursores. La serie de reacciones químicas que, mediante la síntesis de colina que parte de serina y metionina, conducen a la formación de acetilcolina, puede usar vitamina B6 como co-factor en la descarboxilación. Por lo tanto, la presencia de colina y vitamina B6 en la composición puede tener un efecto sinérgico en la estimulación de la formación de acetilcolina, aumentando de este modo la eficacia del sistema de conducción de estímulos nerviosos a nivel de las sinapsis colinérgicas.
Aunque la composición acorde con la presente invención puede, en teoría, ser administrada por cualquier método de administración, incluyendo formas parenterales que usan preparaciones para inyección, es evidente que la mayor ventaja de la composición propuesta es la forma para administración oral. En este caso, la forma farmacéutica puede ser cualquiera de las usadas normalmente para administración oral, tales como cápsulas, comprimidos, jarabes, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones acuosas y no acuosas, siendo la forma preferida los gránulos en bolsitas monodosis.
Según algunas realizaciones específicas de la invención, la composición propuesta contiene, por 100 g del producto seco, de 1 g a 50 g de citicolina, de 0,0001 g a 0,1 g de vitamina A y de 0,001 g a 0,1 g de vitamina B6.
Además de los tres ingredientes fundamentales mencionados anteriormente, la formulación puede contener preferiblemente vitamina E, específicamente en una cantidad de 0,001 g a 0,1 g por 100 g de producto seco. De manera similar, la composición puede incluir vitamina C, preferiblemente en una cantidad de 0,01 g a 2 g por 100 g de producto seco.
Como se sabe, la vitamina E es la defensa más importante contra los procesos de peroxidación que se producen en la capa lipídica de la membrana celular. Estos procesos son la causa principal de la pérdida de integridad de la propia membrana, y por tanto de la pérdida de funcionalidad celular, particularmente en las células nerviosas, que se observa con el envejecimiento o en ciertas patologías.
Por otra parte, por sus conocidas propiedades de actuar como co-factor en muchas reacciones químicas que transfieren electrones a enzimas reductoras, la vitamina C también realiza una actividad antioxidante, contribuyendo así a mantener la integridad de la membrana celular.
Por lo tanto, según algunas realizaciones preferidas de la invención, la composición propuesta incluye los siguientes componentes en los siguientes porcentajes en peso, con referencia al producto seco:
citocolina 1,0 - 50,0 %
vitamina A 0,0001 - 0,1 %
vitamina B6 0,001 - 0,1 %
vitamina E 0,001 - 0,1 %
vitamina C 0,01 - 2,0 %
Una forma aplicativa específica de la invención prevé una preparación granular que contiene los siguientes componentes en las siguientes cantidades, por 100 g de polvo:
5
10
15
20
25
30
35
40
citocolina 9,0 - 14 g
vitamina A 3,0 - 4,5 mg
vitamina B6 4,5 - 7,0 mg
vitamina E 37,00 - 57,0 mg
vitamina C 225,0 - 340,0 mg
Una formulación preferida para la preparación mencionada anteriormente es la siguiente (de nuevo con referencia a 100 g de producto seco):
citocolina 11,40 g
vitamina A 3,77 mg
vitamina B6 5,70 mg
vitamina E 47,00 mg
vitamina C 285,00 mg
La preparación mencionada anteriormente incluye dichos ingredientes fundamentales junto con una mezcla de excipientes adecuados para la administración del producto en forma granular para uso oral. Tal preparación se puede hacer según los criterios y con los ingredientes que son bien conocidos en la técnica farmacéutica. Un ejemplo preferido para la elección de los excipientes es una mezcla de inulina, maltodextrina, ácido cítrico, aromas, edulcorantes y colorantes.
En lugar de la inulina, se pueden usar obviamente otros productos para el soporte principal del granulado, para diluir y mezclar los componentes, tales como otros polisacáridos, que incluyen almidón, celulosa, etc. En lugar de, o junto con, maltodextrina, se puede incluir también, p.ej., lactosa, aunque se puede usar como edulcorante aspartamo, sacarosa, acesulfamo, fructosa y similares. Un ejemplo de colorante puede ser una disolución de β-caroteno al 1%.
La preparación acorde con la invención también puede contener grupos específicos adicionales de biofactores o biomoléculas con efectos fisiológicos útiles bien conocidos. Por ejemplo, es posible incluir otros antioxidantes además de vitamina E y vitamina C, tales como la coenzima Q-10, flavonoides, aminoácidos con actividad antioxidante (tales como arginina, taurina, cisteína), resveratrol, ginkgo biloba, ácido alfa-lipoico y quercetina. La preparación también puede incluir vitaminas solubles en agua, tales como ácido nicotínico y nicotinamida, como coenzimas esenciales para los procesos respiratorios de los tejidos.
También se pueden incluir elementos traza esenciales para la dieta, tales como cinc, selenio, cromo, vanadio, calcio, magnesio y cobre, y/o aminoácidos que funcionan como precursores de moléculas importantes, tales como Larginina, el precursor del óxido nítrico (NO), y/o agentes correlacionados con la neurotransmisión, tales como: precursores de la síntesis de neurotransmisores (además de la CDP-colina), por ejemplo, colina y fosfatidilcolina DMAE (dimetilaminoetanol); agentes que estimulan la secreción de neurotransmisores, tales como fosfatidilserina; agentes con la capacidad de inhibir la degradación de neurotransmisores, tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa; fitoestrógenos capaces de estimular la producción de enzimas implicadas en la síntesis de neurotransmisores.
Otros ingredientes que se pueden añadir a la composición reivindicada son agentes necesarios para mantener la estructura y funciones de la membrana celular, que incluyen sustancias tales como el ácido alfa-linolénico, ácido docosahexaenoico (DHA), fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, S-adenosilmetionina; agentes capaces de estimular la producción de NO y guanosin-3’,5’-monofosfato cíclico (o cGMP), tales como L-arginina, Nacetilcisteína, extractos de ginkgo biloba, riboflavina, ácido fólico; agentes implicados en el mantenimiento de los niveles de la glucosa en sangre, entre los cuales, algunos particularmente importantes son, por ejemplo, la melatonina, la nicotinamida y el ácido alfa-lipoico.
Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una combinación de un compuesto donador de colina seleccionado del grupo que consiste en citicolina, colina y lecitinas, vitamina A y vitamina B6 para la preparación de un producto farmacéutico/nutricional para la prevención y el tratamiento de patologías del ojo, particularmente cuando dicho compuesto donador de colina es citicolina. Preferiblemente, dicho producto también incluye vitamina E y vitamina C.
En la realización de un producto ejemplificativo acorde con la presente invención, para ser administrado por vía oral, se prepara la composición con los ingredientes en las proporciones preestablecidas como un granulado seco mediante un procedimiento de conversión en polvo, mezcla y granulación final. La composición así obtenida se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
envasa en bolsitas hechas de un material compuesto que consiste en aluminio, polietileno y papel.
Preferiblemente, cada bolsita contiene un total de 3,5 g de producto granular y, en el caso de una composición acorde con las proporciones cuantitativas preferidas mencionadas anteriormente, la dosificación puede variar entre 1 y 8 bolsitas por día, aunque la dosificación preferida es 2-4 bolsitas por día.
Como ya se apuntó, el producto está indicado como una preparación farmacéutica/nutricional útil para la prevención y el tratamiento de patologías del ojo caracterizadas por un daño de la actividad neuronal, y particularmente para el tratamiento del glaucoma y la ambliopía.
Algunos resultados experimentales obtenidos dentro del marco de la presente invención, que muestran los efectos de la administración oral de una composición acorde con la invención a pacientes que padecen glaucoma de ángulo abierto, se presentan a continuación a modo de ejemplo. Algunos de dichos resultados experimentales se muestran también en los gráficos de los dibujos acompañantes, en los que:
La Figura 1 muestra los efectos de la administración oral de la composición acorde con la invención sobre la sensibilidad al contraste en pacientes de glaucoma, en comparación con los valores basales de sensibilidad al contraste en pacientes de control, que no recibieron tratamiento (valores medios);
La Figura 2 muestra los efectos de la administración oral de la composición acorde con la invención sobre la sensibilidad al contraste en pacientes de glaucoma, en términos de porcentaje de aumento de la sensibilidad al contraste frente a los valores basales (valores medios); y
La Figura 3 muestra los cambios en la sensibilidad al contraste (con una frecuencia espacial de 12 ciclos por grado) en el tiempo, después de periodos repetidos de tratamiento con la composición de la invención (valores medios).
Efectos de la composición acorde con la invención sobre la sensibilidad al contraste en pacientes de glaucoma
La sensibilidad al contraste se refiere a la capacidad del sistema visual de distinguir entre un objeto y su fondo. El ensayo de la sensibilidad al contraste describe varios niveles sutiles de visión, no representados por el ensayo de acuidad visual; este ensayo puede cuantificar con mucha precisión la pérdida de visión en diferentes patologías, que incluyen cataratas, enfermedades neuro-oftálmicas y enfermedades retinales.
La sensibilidad al contraste mide la luminancia entre áreas brillante y débilmente iluminadas. Tanto la distancia entre las áreas (frecuencia) como la intensidad de las áreas (luminancia) se ajustan sobre un intervalo. Mediante este ensayo se determina el nivel de contraste más bajo que puede ser detectado por un paciente para una diana de tamaño dado.
Como se usa normalmente un intervalo de tamaños de diana, este ensayo mide dos variables, esto es, el tamaño y el contraste, mientras que el ensayo de acuidad visual mide sólo el tamaño, y se determina justo en el contraste alto, esto es, en la frecuencia visible más alta, representando así un punto único de la curva de sensibilidad al contraste. La función de la sensibilidad al contraste aumenta a baja frecuencia, alcanza un máximo a una frecuencia intermedia y después disminuye.
La función de la sensibilidad al contraste es un método preciso mediante el cual se puede hacer un seguimiento de ciertos estados de enfermedad. Por ejemplo, hay una reducción de la sensibilidad al contraste en pacientes con lesiones de dispersión de la luz, como es por ejemplo el caso de pacientes con cataratas o edema corneal. Dado que la sensibilidad al contraste es dependiente de los procesos del sistema nervioso central, también las patologías que afectan a la función del nervio óptico, como el glaucoma, pueden inducir una disminución en la sensibilidad al contraste.
Con el fin de evaluar los efectos de la administración oral de la composición propuesta sobre la sensibilidad al contraste en pacientes de glaucoma, se empleó una preparación que tenía la siguiente composición en tanto por
- ciento en peso de los ingredientes activos:
- citocolina
- 11,4 %
- vitamina A
- 0,00377 %
- vitamina B6
- 0,0057 %
- vitamina E
- 0,047 %
- vitamina C
- 0,285 %
Los pacientes fueron reclutados entre los que padecían glaucoma de ángulo abierto primario (POAG, por sus siglas en inglés), y fueron divididos en dos grupos (Control y Composición de Ensayo).
- 1.
- Ambos géneros
- 2.
- Edad entre 40 y 90 años.
- 3.
- Diagnosis: Glaucoma de Ángulo Abierto Primario (de grado III o IV según la Clasificación de Shaffer),
- 4.
- IOP (presión intraocular, por sus siglas en inglés) normalizada farmacológicamente (es decir, no mayor que 19 mm Hg como pico de la curva diaria)
- 5.
- Defectos del campo visual tempranos correspondientes a un índice MD (Defecto Medio, por sus siglas en inglés) no mayor que 3,5 dB
- 6.
- Pacientes bien entrenados y fiables para el ensayo de la sensibilidad al contraste
- 1.
- Malformaciones oculares
- 2.
- Neuropticopatías no glaucomatosas
- 3.
- Historia de cirugía ocular
- 4.
- Procedimientos de láser para tratar el glaucoma (p.ej. trabeculoplastia con láser de argón)
- 5.
- Opacidades de la córnea o el cristalino (en lo que a la transparencia del cristalino se refiere, se permitió hasta grado N1CtrPO según LOCS II)
- 6.
- Glaucoma juvenil y congénito
- 7.
- Uveítis y Síndrome de Possner Schlossman
- 8.
- Hipersensibilidad o alergia a los ingredientes del producto
- 9.
- Tratamiento concomitante con fármacos psicotrópicos
- 10.
- Tratamiento concomitante con citicolina intramuscular o cualquier otro fármaco o sustancia con actividad neurotrófica/neuroprotectora (p.ej., extractos de ginkgo biloba, nicergolina, gangliósidos, etc.) a lo largo de 6 meses antes del reclutamiento para el estudio
- 11.
- Terapias colinérgicas, tanto tópicas como sistémicas
- 12.
- Cualquier tratamiento tópico, excluyendo las gotas para los ojos tomado diariamente para reducir la presión intraocular (IOP)
- 13.
- Enfermedades retinales o cerebrales que afecten al campo visual
- 14.
- Cualquier dolencia neurológica que interfiera con la ejecución del ensayo de sensibilidad al contraste (p.ej., trastornos cognitivos y del comportamiento, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demen- cia senil, etc.)
- 15.
- Cumplimiento deficiente por parte del paciente
- 16.
- Adicción a las drogas o al alcohol
- 17.
- Embarazo o lactancia
Se usó el siguiente programa de tratamiento:
-Ier Ciclo: 3 bolsitas/día de la Composición de Ensayo durante 45 días consecutivos
-SUSP: Suspensión de cualquier tratamiento durante 45 días
-IIº Ciclo: 3 bolsitas/día de la Composición de Ensayo durante 45 días consecutivos
Como ensayo de sensibilidad al contraste, se evaluó la visión de contraste por medio de Vistech VCTS 6500 (Vistech Consultant Ltd.) La significancia estadística se evaluó usando un modelo para datos no paramétricos de ANOVA para medidas repetidas.
Para evaluar los efectos de la administración repetida de la Composición de Ensayo sobre la sensibilidad al contraste en pacientes de glaucoma, se usó el siguiente programa experimental: se trataron 10 pacientes con 3 bolsitas/día de la Composición de Ensayo durante 45 días consecutivos (Ier ciclo). Al final de este periodo se suspendió el tratamiento durante 45 días. Después, se trataron los pacientes de nuevo durante 45 días consecutivos (IIº ciclo) usando el mismo programa de tratamiento usado para el Ier ciclo.
Para cada paciente se determinó la sensibilidad al contraste antes del tratamiento, al final del primer ciclo de tratamiento, al final del periodo de suspensión y al final del segundo ciclo de tratamiento.
Los resultados, presentados en la Figura 1, mostraron que ya en el primer ciclo la administración de la Composición de Ensayo indujo un aumento de la sensibilidad al contraste en todas las frecuencias espaciales. Posteriormente, al final del periodo de suspensión, los valores de sensibilidad al contraste diminuyeron, aunque permaneciendo más altos que los valores basales. El segundo ciclo de tratamiento indujo de nuevo un aumento de la sensibilidad al contraste en todas las frecuencias espaciales. De manera interesante, los efectos observados al final del segundo ciclo de tratamiento fueron más altos que los obtenidos al final del primer ciclo.
Los mismos resultados, presentados en la Figura 2 en términos de tanto por ciento de aumento en la sensibilidad al contraste frente a los valores basales, también mostraron que el efecto de la Composición de Ensayo es particularmente evidente cuando se consideran frecuencias espaciales más altas. De hecho, tanto en 12 como 18 ciclos por grado, y particularmente a 12 ciclos por grado, hay un significativo aumento del porcentaje de sensibilidad al contraste después del Ier y, principalmente, después del IIº ciclo de tratamiento.
Además, los resultados mostrados en el gráfico de la Figura 3 indican que el efecto de la administración de la Composición de Ensayo disminuye con el tiempo después de haber sido interrumpida, y que el IIº Ciclo de tratamiento induce un aumento más alto en la respuesta con respecto al aumento obtenido después del primer ciclo.
A la vista de los resultados precedentes, es evidente que la administración de la composición acorde con la invención a pacientes de glaucoma induce un aumento en la sensibilidad al contraste, particularmente notable a frecuencias espaciales medias/altas (es decir, 12 ciclos por grado). Estas frecuencias, según la bibliografía, describen el estatus funcional de las células ganglionares retinales (RGC, por sus siglas en inglés). Dado que las RGC representan el principal objetivo de la enfermedad y su muerte conduce al agrandamiento de la copa del nervio óptico y a la pérdida de campo visual, la estimulación y la protección de su función ayuda a prevenir la progresión de la enfermedad.
Aunque la sensibilidad al contraste no es un ensayo altamente específico (alta frecuencia de falsos positivos) en el diagnóstico del glaucoma, ya que muchos factores pueden modificar las respuestas al ensayo, es muy sensible (baja frecuencia de falsos negativos) en la evaluación de la manifestación temprana del daño en la función de las RGC.
Los presentes resultados indican que el efecto de la administración de la composición reivindicada sobre la sensibilidad al contraste tiende a disminuir con el tiempo después de haber sido interrumpida, pero un ciclo adicional de tratamiento induce un aumento más alto en la respuesta cuando se compara con el aumento obtenido después del primer ciclo. Tomados en conjunto, los resultados muestran que las administraciones repetidas pueden inducir un aumento persistente en la sensibilidad al contraste, sugiriendo por tanto la necesidad de ciclos periódicos de tratamiento. El presente estudio proporciona pruebas de un persistente efecto neuroprotector de la preparación acorde con la invención, y confirma su utilidad como complemento necesario para el tratamiento hipotensivo estándar del glaucoma.
La presente invención ha sido descrita con referencia particular a algunas realizaciones específicas de la misma, pero se debe entender que se pueden hacer modificaciones y cambios por las personas expertas en la técnica sin apartarse del alcance de la invención, definida en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (16)
- REIVINDICACIONES1. Una composición para la prevención y el tratamiento de patologías del ojo, que incluye, como ingredientes fundamentales, un compuesto donador de colina seleccionado del grupo que consiste en citicolina, colina y lecitinas, vitamina A y vitamina B6.
- 5 2. Una composición según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto donador de colina es citicolina.
-
- 3.
- Una composición según la reivindicaciones 1 ó 2, presentada en forma adecuada para la administración oral.
-
- 4.
- Una composición según la reivindicación 3, presentada en forma sólida como un producto granular.
-
- 5.
- Una composición según la reivindicación 4, que contiene, por 100 g de producto seco, de 1 a 50 g de citicolina, de 0,0001 g a 0,1 g de vitamina A y de 0,001 g a 0,1 g de vitamina B6.
- 10 6. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene también vitamina E.
-
- 7.
- Una composición según la reivindicación 6, que contiene, por 100 g de producto seco, de 0,001 g a 0,1 g de vitamina E.
-
- 8.
- Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene también vitamina C.
- 9. Una composición según la reivindicación 8, que contiene, por 100 g de producto seco, de 0,01 g a 2 g de 15 vitamina C.
- 10. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene los siguientes componentes en los siguientes porcentajes en peso, con referencia al producto seco: citocolina 1,0 - 50,0 % vitamina A 0,0001 - 0,1 % vitamina B6 0,001 - 0,1 %vitamina E 0,001 - 0,1 % vitamina C 0,01 - 2,0 %
- 11. Una composición según la reivindicación 10, en forma granular, que contiene, por 100 g de producto seco, los siguientes componentes en las siguientes cantidades: citocolina 9,0 - 14 g vitamina A 3,0 - 4,5 mg vitamina B6 4,5 - 7,0 mg vitamina E 37,00 - 57,0 mg vitamina C 225,0 - 340,0 mg 20 12. Una composición según la reivindicación 11, que tiene la siguiente formulación, por 100 g de producto seco: citocolina 11,40 g vitamina A 3,77 mg vitamina B6 5,70 mgvitamina E 47,00 mg vitamina C 285,00 mg
-
- 13.
- Una composición según las reivindicaciones 11 ó 12, que contiene también una mezcla de excipientes compuesta de inulina, maltodextrina, ácido cítrico, aromas, edulcorantes y colorantes.
-
- 14.
- Uso de una combinación de un compuesto donador de colina seleccionado del grupo que consiste en citicolina,
colina y lecitinas, vitamina A y vitamina B6 para la preparación de un producto farmacéutico/nutricional para la 25 prevención y el tratamiento de patologías del ojo. -
- 15.
- Uso según la reivindicación 14, en el que dicho compuesto donador de colina es citicolina.
-
- 16.
- Uso según la reivindicación 15, en el que dicho producto está indicado para la prevención y el tratamiento del glaucoma.
-
- 17.
- Uso según la reivindicación 14, en el que dicho producto está indicado para la prevención y el tratamiento de la ambliopía.
-
- 18.
- Uso según las reivindicaciones 14 ó 15, en el que dicho producto farmacéutico/nutricional también incluye vitamina E.
-
- 19.
- Uso según la reivindicación 18, en el que dicho producto farmacéutico/nutricional también incluye vitamina C.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT000485A ITRM20030485A1 (it) | 2003-10-22 | 2003-10-22 | Composizione a base di citicolina in associazione con vitamine per la prevenzione ed il trattamento di patolgie oculari. |
ITRM03A0485 | 2003-10-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2360221T3 true ES2360221T3 (es) | 2011-06-02 |
Family
ID=30131627
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04791899T Expired - Lifetime ES2360221T3 (es) | 2003-10-22 | 2004-10-14 | Composición basada en citicolina en combinación con vitaminas para la prevención y el tratamiento de patologías del ojo. |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1677774B1 (es) |
AT (1) | ATE499093T1 (es) |
DE (1) | DE602004031540D1 (es) |
ES (1) | ES2360221T3 (es) |
IT (1) | ITRM20030485A1 (es) |
WO (1) | WO2005037262A1 (es) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1951071A2 (en) * | 2005-10-18 | 2008-08-06 | Artmed S.r.l. | Nutraceutical and pharmaceutical compositions containing choline as adiuvants for the prevention and treatment of retinopathies and glaucoma |
EP1951308B1 (de) * | 2005-11-25 | 2013-02-20 | Gisela Susilo | Kombinationspräparate enthaltend physiologische zellmembran-bestandteile, einschliesslich phosphatidylserin, cholin und ein pyrimidinnukleos/tid |
WO2011071995A2 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Case Western Reserve University | Compounds and methods of treating ocular disorders |
ITMI20121223A1 (it) * | 2012-07-13 | 2014-01-14 | Gregorio Fabio De | Nuova composizione farmacologica comprendente citicolina in combinazione con glicerolo e/o acetazolamide |
WO2020106746A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Heh Research & Development Services, Inc. | Biologic enhancement formulation |
CN111840220B (zh) * | 2020-08-19 | 2022-09-30 | 开封康诺药业有限公司 | 一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2280093A1 (en) * | 1997-02-04 | 1998-08-06 | John V. Kosbab | Compositions and methods for prevention and treatment of vascular degenerative diseases |
TW580397B (en) * | 1997-05-27 | 2004-03-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Solid preparation |
WO2000078292A1 (fr) * | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations solides a desintegration rapide |
US7510728B2 (en) * | 2000-10-06 | 2009-03-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparations |
US6506412B2 (en) * | 2000-11-29 | 2003-01-14 | Sciencebased Health | Treatment of dry eye syndrome |
US6583152B2 (en) * | 2001-04-30 | 2003-06-24 | Dexgen Pharmaceuticals, Inc. | Composition for reducing the risk or progression of cardiovascular diseases |
-
2003
- 2003-10-22 IT IT000485A patent/ITRM20030485A1/it unknown
-
2004
- 2004-10-14 ES ES04791899T patent/ES2360221T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-14 DE DE602004031540T patent/DE602004031540D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-14 EP EP04791899A patent/EP1677774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-14 AT AT04791899T patent/ATE499093T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-10-14 WO PCT/IT2004/000565 patent/WO2005037262A1/en active Search and Examination
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE499093T1 (de) | 2011-03-15 |
ITRM20030485A1 (it) | 2005-04-23 |
EP1677774B1 (en) | 2011-02-23 |
EP1677774A1 (en) | 2006-07-12 |
WO2005037262A1 (en) | 2005-04-28 |
DE602004031540D1 (de) | 2011-04-07 |
ITRM20030485A0 (it) | 2003-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2017193594A (ja) | 眼科疾患を治療するためのトコトリエノールキノンの製剤 | |
JP2012525398A (ja) | 眼科障害を治療するためのトコトリエノールの局所、眼周囲または眼内使用 | |
US20090297625A1 (en) | Agent for treating eye diseases | |
EP3684350A1 (en) | Amino acids compositions for the treatment of neuronal injury | |
ES2710750T3 (es) | Composición utilizada para mejorar la densidad del pigmento macular en los ojos y prevenir o tratar la degeneración macular relacionada con la edad | |
KR20070094600A (ko) | 안질환 치료제 | |
JP2013527222A (ja) | 神経保護性および網膜保護性医薬であるn−アセチル−dl−ロイシン | |
CN102753163B (zh) | 用于预防和/或治疗由紫外线辐射导致的眼病的包含与羟基犬尿氨酸O-β-DL-葡萄糖苷相组合的L-肉碱作为活性成分的组合物 | |
CA2819628A1 (en) | Folic acid - ramipril combination: cellprotective, neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic compositions | |
JP5801324B2 (ja) | 緑内障及び高眼圧症の治療のためのシチコリン | |
EP3525758B1 (en) | Ophthalmic formulation comprising citicoline carried by liposome for the treatment of glaucoma | |
ES2360221T3 (es) | Composición basada en citicolina en combinación con vitaminas para la prevención y el tratamiento de patologías del ojo. | |
CN114053407A (zh) | 一种通过调节眼巩膜脂代谢来抑制近视的应用 | |
TW201406382A (zh) | 具視網膜保護功能之複方組成物及應用 | |
Nebbioso et al. | Treatment of glaucomatous patients by means of food supplement to reduce the ocular discomfort: a double blind randomized trial. | |
RU2295331C2 (ru) | Глазные капли "цитарин" репаративного и антиглаукомного действия | |
ES2754279T3 (es) | Uso de carotenoides de xantofila para mejorar el rendimiento visual y la eficiencia neuronal | |
RU2008107696A (ru) | Неинвазивная система доставки лекарственного средства к ткани заднего сегмента глаза с применением твердой композиции | |
JP5384362B2 (ja) | 角膜疾患を処置するための点眼剤の形態の医薬の調製におけるl−カルニチンの使用 | |
ES2933800T3 (es) | Composición que comprende citicolina y homotaurina para la prevención y el tratamiento de enfermedades neuodegenerativas y trastornos cognitivos | |
WO2023113586A1 (es) | Formulación de base lipídica de uso tópico oftálmico que contiene extracto de arándano azul | |
WO2013164512A2 (es) | Composición para su uso en el tratamiento y/o prevención de la inflamación, el estrés oxidativo y la neovascularización ocular | |
ES2356244T3 (es) | Preparado de flupirtina para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas del sistema visual y de diatebes mellitus. | |
CN107156816B (zh) | 一种适用于早期糖尿病人群和代谢综合征人群的保健食品 | |
Grieb | Citicoline and eye health |