ES2353403T3 - Método y aparato para la eliminación de células inmunes. - Google Patents
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Abstract
Módulo (1) que está destinado a ser usado en el tratamiento de un fluido que comprende sangre o componentes de la sangre, comprendiendo dicho módulo: una caja (3) que comprende extremos primero (46) y segundo (48); una cavidad (42) definida por la caja (3) entre los extremos primero (46) y segundo (48); al menos un pasaje (7) de circulación de fluido para permitir a la sangre fluir al interior de la cavidad (42); un material de filtración (6) en la cavidad (42) de la caja (3); caracterizado por el hecho de que el módulo comprende un dispositivo (11) de circulación de fluido que comprende: un núcleo sólido (17) que tiene al menos un canal (13, 14, 15, 16) para recoger el fluido que ha fluido a través del material de filtración (6) y conducir al fluido hacia el exterior del módulo (1), teniendo dicho canal (13, 14, 15, 16) que es al menos uno una superficie lisa sin cantos vivos y discurriendo dicho canal que es al menos uno longitudinalmente a todo lo largo del dispositivo (11) de circulación de fluido; y que tiene al menos un extremo (27) y discurre a través del material de filtración (6); y el material de filtración (6) comprende una tela polimérica soplada en caliente que comprende copolímero de cicloolefinas.
Description
Método y aparato para la eliminación de células
inmunes.
Esta invención se refiere a un método y un
aparato para la eliminación de células inmunes que pueden
desempeñar un papel contribuyendo a un estado de enfermedad.
La sepsis y el síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SIRS) es la primera causa de muerte en las
unidades de cuidados intensivos, y según los informes los
porcentajes de mortalidad están situados entre el 30 y el 70%. Se
ha calculado que solamente en los Estados Unidos los costes para el
tratamiento de la sepsis son de alrededor de 16.700 millones al
año.
La sepsis y el SIRS representan un amplio
espectro de síntomas clínicos. Originalmente, el diagnóstico de
sepsis requería la confirmación de crecimiento bacteriano en
hemocultivos, así como la presencia de dos o más de los síntomas
siguientes: hipotermia (< 36ºC), hipertermia (> 38ºC),
taquicardia (> 90 latidos/min.), taquipnea (> 20
respiraciones/min. o P_{CO2} < 32 mm Hg) y leucocitopenia (<
4 x 10^{9} células/l) o leucocitosis (> 12 x 10^{9}
células/l).
Actualmente se usa el diagnóstico de SIRS cuando
el paciente tiene dos o más de los síntomas anteriormente indicados
pero no puede hallarse en la sangre evidencia de bacterias, lo cual
incluye al menos al 50% de los pacientes que tienen los síntomas
anteriormente descritos. El SIRS a menudo progresa hasta convertirse
en severos casos de sepsis, en cuyo momento se produce fallo
orgánico y a menudo la muerte.
La sepsis se produce como resultado de la
sobrerrespuesta sistémica del cuerpo a la infección. Durante el
inicio de la sepsis, el sistema inflamatorio deviene hiperactivo,
implicando a mecanismos de defensa tanto celular como humoral. Las
células endoteliales y las células epiteliales, así como los
neutrófilos, los macrófagos y los linfocitos, producen mediadores
proinflamatorios, y en especial factor de necrosis tumoral \alpha
(TNF-\alpha), e interleuquinas
IL-6, IL-1 e IL-8.
Simultáneamente se produce una producción de proteínas de fase
aguda tales como la proteína C-reactiva y son
activados mecanismos de defensa humoral tales como el sistema del
complemento, redundando en una producción de mediadores
proinflamatorios entre los que se incluye el C5a. El C5a promueve
la producción de citoquina y quimioquina.
Los mediadores anteriormente descritos son
producidos tempranamente en el inicio de la sepsis y reflejan el
estado sobreactivo de la respuesta inflamatoria. Células fagocíticas
tales como los granulocitos responden a muchos de estos mediadores
proinflamatorios liberando enzimas granulares y produciendo especies
de oxígeno reactivo (ROS) tales como el peróxido de hidrógeno
(H_{2}O_{2}), que es un producto crucial para matar bacterias.
Sin embargo, el H_{2}O_{2} también es capaz de ocasionar daño
tisular, que finalmente conduce a una incrementada permeabilidad
vascular y a lesión orgánica. En las posteriores etapas de la sepsis
son producidos mediadores antiinflamatorios (tales como
IL-10, TGF-\beta e
IL-13) que detienen la producción de muchos
mediadores proinflamatorios. En esta fase son suprimidas las
funciones de los neutrófilos, lo cual conduce a un sistema de
defensa del huésped hiporreactivo y a una inmunoparálisis.
En resumen, el ciclo de eventos anteriormente
descrito, que finalmente termina en sepsis, puede desglosarse en
tres fases. La primera fase es iniciada por la introducción de
sustancias en el cuerpo tales como bacterias y/o subproductos de
bacterias que activan a las células inmunes del cuerpo para hacer
que las mismas produzcan y secreten citoquinas. La segunda fase es
iniciada por las propias citoquinas, que activan a otras células
inmunes para producir aún más citoquinas. Las propias células
inmunes activadas inician la fase tres, que conduce a un sistema de
defensa hiperreactivo.
Hay muchos tratamientos farmacéuticos así como
extracorpóreos que existen para tratar uno o varios aspectos de las
tres fases anteriormente descritas. Se usan tratamientos
farmacéuticos tales como antibióticos para tratar el activador
inicial (la primera fase) del sistema inmune (bacterias). Se usan
otros productos farmacéuticos tales como antiinflamatorios para
bloquear la respuesta proinflamatoria de las citoquinas y para
estabilizar al sistema inmune para tratar la segunda fase. La
purificación extracorpórea de la sangre, tal como la plasmaféresis,
también se usa para eliminar las citoquinas que se acumulan en el
plasma. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos, ya sea en
solitario o bien en combinación, ha producido mejores resultados
clínicos.
También se piensa que las células blancas de la
sangre activadas desempeñan un papel importante en otros estados de
enfermedad tales como el fallo orgánico a continuación de un
trasplante. Esto puede ser debido al hecho de que el órgano recién
trasplantado tiene un restringido flujo sanguíneo. Durante la
reperfusión del órgano recién trasplantado con sangre, células
blancas de la sangre activadas pueden infiltrar masivamente el
órgano y mediar un daño tisular, ocasionando finalmente fallo
orgánico.
Las células blancas de la sangre activadas
pueden también desempeñar un papel en la insuficiencia renal aguda.
En un estudio hecho por Rab et al. se encontraron infiltrados
de células mononucleares en riñones que habían sufrido isquemia
seguida por reperfusión. Este grupo descubrió que si se reducía la
infiltración de células blancas de la sangre en los riñones
isquémicos, se reducía también la necrosis tubular.
Las células blancas de la sangre activadas
pueden también desempeñar un papel en el desarrollo de otras
enfermedades tales como la artritis reumatoidea, el lupus
eritematoso, la colagenosis y la colitis ulcerosa.
Las células activadas están definidas como
células blancas de la sangre periférica que son capaces de infligir
daño a un órgano cuando se las deja en circulación.
Las células blancas de la sangre, tanto si están
activadas como si no lo están, también ocasionan según lo que se
estima el 90% de todas las reacciones adversas a las transfusiones
de sangre, tanto si el receptor de la transfusión recibe sangre
entera como si recibe componentes individuales de la sangre.
Por consiguiente la presente invención está
dirigida a reducir las complicaciones que son ocasionadas por las
células blancas de la sangre eliminándolas de la sangre entera o de
componentes de la sangre.
La WO 93/04763 A1 da a conocer un conjunto de
filtro de depleción de leucocitos que comprende una caja que tiene
una entrada y una salida, una purga de aire y una vía circulatoria
de líquido entre la entrada y la salida y un elemento de
desgasificación que está en comunicación con la purga de aire; y un
medio poroso posicionado en la caja a través de la vía circulatoria
de fluido, habiendo sido la superficie del medio poroso modificada
mediante exposición a una corriente de plasma gaseoso.
La US 5.632.894 A da a conocer un filtro de
sangre con un elemento de filtración que rodea al menos a una parte
del eje geométrico definido por las paredes laterales. El elemento
de filtración consta de un elemento filtrante plisado cilíndrico.
La referencia no menciona el material del elemento filtrante.
La US 2003/0057147 A1 da a conocer un
dispositivo de filtración que incluye un conjunto de filtración
dispuesto dentro de una caja. El conjunto de filtración incluye un
núcleo central que sobresale al interior de la caja y está rodeado
por un material filtrante. El núcleo central es un tubo longitudinal
que tiene poros u orificios en su pared lateral. Los materiales
filtrantes que se mencionan son tela punzonada con agujas,
microfibra de vidrio, combinaciones de pulpa acrílica y copolímero
de PVA/PAN, filtro de poliéster, filtro de poliéster de PBT (PBT =
politereftalato de butileno), nilón, acrílicos y acetato de
celulosa.
La EP 0 502 213 A1 da a conocer un método para
eliminar leucocitos de una preparación de sangre con contenido de
leucocitos en el que se usa un elemento microfiltrante que está
hecho de tela no tejida o tejida que tiene un diámetro medio de
fibra de 0,3 a 1,6 \mum. Las fibras que se usan son fibras
sintéticas o fibras regeneradas. Los materiales en forma de fibra
que se mencionan son poliamida, poliéster, poliacrilonitrilo,
politrifluorocloroetileno, polimetilmetacrilato, poliestireno,
polietileno, polipropileno, celulosa y acetato de celulosa.
La JP 2005/144330 A da a conocer un filtro de
sangre que consta de un copolímero de un poliéster o una policetona
con un polialquilenglicol. El filtro contiene de un 5 a un 90%
volumétrico de poros que tienen un diámetro medio de 0,001 a 10
\mum.
Una realización de esta invención está dirigida
a un módulo que está destinado a ser usado en el tratamiento de
enfermedades que pueden ser ocasionadas por células inmunes
activadas.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un módulo para leucorreducir o filtrar células blancas de la
sangre de sangre y/o productos de la sangre.
El módulo de esta invención comprende al menos
una caja que tiene extremos primero y segundo. La caja
adicionalmente comprende una cavidad y al menos un pasaje de
circulación de fluido para permitir que la sangre fluya al interior
de la cavidad, material de filtración dentro de la cavidad de la
caja y un dispositivo de circulación de fluido que discurre a
través del material de filtración.
Esta invención también incluye a un método para
reducir la cantidad de leucocitos en sangre haciendo que la sangre
fluya a través de un módulo que contiene material de filtración de
copolímero de cicloolefinas y permite que sea retenida en el
material al menos una parte de los leucocitos contenidos en la
sangre.
La Fig. 1 es una vista en sección de una
realización de un módulo de tratamiento de esta invención.
La Fig. 2 es una vista exterior de otra
realización de un módulo de tratamiento de esta invención.
La Fig. 3 es una vista en sección practicada por
el plano de sección A-A de la realización del módulo
de tratamiento que se ilustra en la Fig. 2.
La Fig. 4 es una vista en sección del
dispositivo de circulación de fluido que se usa en los módulos de
tratamiento de esta invención.
La Fig. 5 es una vista en sección transversal
practicada por el plano de sección B-B del módulo de
tratamiento que se muestra en la Fig. 2.
La Fig. 6A muestra una vista de arriba a abajo
de una realización del material adsorbente que se usa con la
presente invención.
La Fig. 6B muestra una vista lateral de una
realización del material adsorbente que se usa con la presente
invención.
La Fig. 6C muestra la vista en sección
transversal de los conductos de distribución que quedan formados en
el material de filtración cuando el módulo de tratamiento está
montado.
La Fig. 7 es una vista en sección transversal de
otra realización de un módulo de tratamiento.
La Fig. 8 ilustra esquemáticamente un sistema
para darle tratamiento a un paciente según una realización de la
presente invención.
La Fig. 9 es un gráfico que compara las cuentas
de células blancas de la sangre activadas con las cuentas de
células blancas de la sangre no activadas tras haber sido la sangre
pasada por el módulo de tratamiento.
La Fig. 10 es un gráfico que muestra los
resultados del análisis con FACS (FACS = clasificador de células
activado por fluorescencia) tras haber sido la sangre pasada por el
módulo de tratamiento de la presente invención.
La Fig. 11 es un gráfico que muestra la
producción de citoquina por parte de las células blancas de la
sangre quiescentes tras la eliminación de las células blancas
activadas.
Como se muestra en la Fig. 1, el módulo de
tratamiento de sangre 1 de esta invención consta de al menos una
caja 3, extremos primero 46 y segundo 48 y medio o material de
filtración 6 contenido dentro de la cavidad 42 formada por la caja
3. Un dispositivo 11 de circulación de fluido (véanse las Figs. 1, 3
y 4) discurre desde el primer extremo 46 de la caja y a través del
material de filtración 6 hasta el segundo extremo 48.
Hay que señalar que en los dibujos los elementos
comunes están descritos por números de referencia comunes.
Como se muestra en la Fig. 1, la caja 3 puede
ser una envuelta hueca que tenga una cavidad interior 42. La
cavidad 42 tiene una superficie interior 40 que es la pared interior
de la caja que forma la cavidad 42. La caja también tiene extremos
primero 46 y segundo 48. El diseño de este módulo de tratamiento
permite el uso de cajas o envueltas 3 que son estándar en la
industria de la diálisis comercial. Dichas cajas o envueltas son
fáciles de obtener, y no se requiere fabricación especial o diseño
adicional alguno. Un ejemplo de una caja estándar que puede usarse
con esta invención es el de la FH22, que es suministrada por la
firma Gambro Dialysatoren (de Hechingen, DE). A pesar de que según
lo ilustrado en los dibujos la caja 3 es de forma cilíndrica, puede
usarse una caja de cualquier forma.
En otra realización que se muestra en la Fig. 2,
pueden también usarse cofias primera y segunda 4, 5 que quedan
unidas a tope respectivamente a los extremos 46, 48 de la caja.
También pueden adquirirse a la Gambro Dialysatoren, de Hechingen,
DE, cofias 4, 5 para la caja 3. Al menos la segunda cofia 5 incluye
un conducto circular de fluido 64 que discurre a todo lo largo de
la cofia 5, desde el primer extremo 60 de la cofia 5 hasta el
segundo extremo 62 de la cofia. El conducto circular de fluido 64
rodea circunferencialmente a al menos una parte de un extremo 27
del dispositivo 11 de circulación de fluido. El conducto circular de
fluido 64 de la segunda cofia 5 ayuda a dirigir el fluido tratado
haciendo que el mismo fluya del dispositivo 11 de circulación de
fluido y a través de la segunda cofia 5 y al exterior de la caja
3.
La cofia 4 cierra herméticamente el extremo 46
de la caja 3 para impedir el flujo de fluido a su través. Sin
embargo, no tiene indispensablemente que usarse una cofia 4. El
extremo 46 de la caja 3 puede cerrarse herméticamente usando para
ello cualesquiera de los medios que son conocidos en la técnica. La
caja 3 y las cofias 4, 5 están comúnmente hechas de policarbonato,
pero puede usarse cualquier material polimérico que sea
biocompatible. Como alternativa y/o adicionalmente, la caja 3 y las
cofias 4, 5 pueden recubrirse o tratarse con un material para
incrementar su biocompatibilidad. Una SMA (SMA = aleación con
memoria de forma) o un copolímero de polisiloxano es un material de
este tipo que puede usarse.
Como se muestra en las realizaciones de las
Figs. 2 y 3, al menos un primer pasaje de fluido 7 discurre
fluídicamente desde el exterior del módulo 3 hasta la superficie
interior 40 de la cavidad 42 para permitir que el fluido entre en
la cavidad interior 42 de la caja 3. El primer pasaje de fluido 7
permite que el fluido a tratar fluya al interior 42 de la caja 3.
Un segundo pasaje de fluido 9 permite que el aire residual atrapado
en el módulo salga al exterior de la caja 3. A pesar de que según lo
ilustrado los pasajes de fluido primero y segundo (7, 9) están
situados en el mismo lado de la caja 3, los pasajes de fluido pueden
estar situados en cualquier sitio en la caja.
En otra realización (no ilustrada), los pasajes
de fluido primero 7 y segundo 9 pueden estar situados cerca del
centro de la caja 3, y el primer pasaje de fluido 7 puede estar
situado en la caja enfrente del segundo pasaje de fluido 9.
En una realización del módulo de tratamiento 1
que está ilustrada en la Fig. 3, están respectivamente previstas en
ambos extremos de la caja 3 una primera parte extrema de
encapsulación 12 y una segunda parte extrema de encapsulación 10
para mantener al material de filtración 6 y al dispositivo 11 de
circulación de fluido en su sitio. La primera parte extrema de
encapsulación 12 también cierra por completo el primer extremo de
la cavidad 42 para impedir el flujo de fluido al exterior de la
cavidad 42. En una realización, la encapsulación puede ser de
poliuretano, si bien puede usarse cualquier material de
encapsulación de los que se usan en la industria de la circulación
extracorpórea de sangre.
Hay que señalar que en esta invención no tiene
necesariamente que usarse material de encapsulación. Al menos el
primer extremo 46 de la cavidad puede ser cerrado herméticamente
utilizando para ello cualesquiera medios de los que son conocidos
en la técnica, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, un
uretano tixotrópico, la soldadura por placas calientes, la
compresión, el empaquetamiento en caliente, el encolado o el
taponamiento. El material de filtración 6 y el dispositivo 11 de
circulación de fluido también pueden fijarse dentro de la cavidad
42 de la caja 3 por cualesquiera procedimientos.
El dispositivo 11 de circulación de fluido
discurre a través del material de filtración 6 desde el primer
extremo 46 de la caja 3 hasta el segundo extremo 48 de la caja 3 a
través de la cavidad 42 de la caja 3. Como se ha expuesto
anteriormente, el dispositivo 11 de circulación de fluido encaja en
el interior del conducto circular de fluido 64 de la cofia 5
permitiendo así que el fluido tratado fluya al exterior del módulo
de tratamiento 1, creando un tercer pasaje de fluido.
Como se muestra en las Figs. 4 y 5, el
dispositivo 11 de circulación de fluido tiene un núcleo sólido 17 y
al menos un canal (véanse los números de referencia 13, 14, 15 o 16)
que discurre longitudinalmente a todo lo largo del dispositivo y
está situado en la cara circunferencial exterior del mismo. En una
realización, un canal de fluido 13 (o 14) puede estar situado
enfrente de otro canal 15 (o 16). Como se ve en la Fig. 5, hay
cuatro canales 13, 14, 15, 16. A pesar de que se ilustran cuatro
canales, cualquier número de canales alcanzará el objetivo de
recoger el fluido a tratar y que ha fluido a través del material de
filtración 6 y conducir el fluido hacia el exterior del módulo de
tratamiento 1. Cuantos más canales haya en el dispositivo 11 de
circulación de fluido, tanto más rápidamente podrá el fluido ser
recogido y fluir al exterior del módulo de tratamiento 1. Los
canales pueden ser de cualquier tamaño y de cualquier forma, si bien
es importante que los canales tengan superficies lisas sin cantos
vivos. En cuanto a su tamaño y a su forma, los canales deberán ser
lo suficientemente grandes como para evitar la posibilidad de que se
formen coágulos de sangre en los canales para el fluido.
Un dispositivo 11 de circulación de fluido tal
como el anteriormente descrito es fácil y económico de fabricar
puesto que puede ser coextrusionado en un solo paso. Además, el
dispositivo 11 de circulación de fluido tiene una superficie lisa,
lo cual es deseable puesto que la sangre puede agregarse y formar
coágulos en las partes rugosas de los dispositivos de circulación
de fluido, o bien podría ser ocasionada una lisis de las células de
la sangre, lo cual es muy peligroso para el paciente. En comparación
con los dispositivos de circulación de sangre que se dan a conocer
en la Patente Estadounidense Nº 6659289, no es necesario perforar
orificios en el dispositivo para permitir que la sangre pase al
interior y al exterior del centro del dispositivo. La perforación
de orificios no tan sólo incrementa el coste de fabricación, sino
que también incrementa la probabilidad de que se creen cantos vivos
o rugosos.
El material de filtración 6 es arrollado o
bobinado en torno a la periferia exterior 44 del dispositivo 11 de
circulación de fluido formando capas o anillos concéntricos como se
muestra en la Fig. 5.
El material 6 que queda formado en el módulo 1
puede ser de cualquier espesor deseado, en dependencia del espesor
inicial del propio material de filtración y del número de veces que
el material sea arrollado en torno al dispositivo 11 de circulación
de fluido. El material 6 deberá ser arrollado o bobinado en torno
al dispositivo 11 de circulación de fluido las veces suficientes
para hacer un paquete que ajuste sin huelgo en el interior de la
cavidad 42 de la caja 3.
En una realización ilustrada en la Fig. 5, la
parte exterior del material de filtración 6 arrollado puede ser
adherida a al menos una parte de la superficie interior 40 de la
cavidad 42 usando soldadura por calor, por radiofrecuencia u otros
tipos de soldadura. El adherir al menos una parte del material de
filtración 6 a la superficie interior 40 de la cavidad 42 ayuda a
impedir que el fluido fluya por junto a la superficie interior 40
de la cavidad 42 y al exterior del tercer pasaje de fluido sin
entrar en el material de filtración 6. En otra realización, la
parte del material de filtración 6 más cercana al dispositivo 11 de
circulación de fluido puede ser soldada a la superficie exterior 44
del dispositivo 11 de circulación de fluido. Como se muestra en la
Fig. 3, el material de filtración 6 se suelda a la superficie
exterior 44 del conducto de fluido respectivamente en dos sitios
distintos 32 y 34 para así obligar al fluido a tratar a que fluya a
través del material.
En otra realización, el material filtrante 6 que
se arrolla podría construirse de forma tal que quedasen formados
entre el medio filtrante 6 y el interior 42 de la caja conductos de
distribución 26 (véanse las Figs. 6A-C) que dirijan
el fluido a tratar para hacer que el mismo fluya en una vía
circulatoria predeterminada a través del dispositivo. Esto puede
hacerse tratando térmicamente o soldando o sellando capas del medio
filtrante plano para así unirlas antes de ser dicho medio filtrante
montado en la caja.
En la Fig. 6A se muestra una vista desde lo alto
del material de filtración 6 en forma de hoja plana con una serie
de conductos de distribución 26 hechos por soldadura. Como se
muestra en la Fig. 6C, los conductos de distribución 26 quedan
situados en la parte del material que queda más junto a la
superficie interior 40 de la cavidad 42 de la caja 3 y encarada a
la misma. Para lograr esta configuración, el material absorbente 6
es arrollado en torno al dispositivo 11 de circulación de fluido en
la dirección de la flecha 31, comenzando en el extremo opuesto al
de los conductos de distribución.
El medio 6 puede también tener soldaduras de
barrera 28, 30 que discurran a lo largo del medio para impedir que
la encapsulación (en caso de usarse) rezume al interior del material
filtrante. Las capas de barrera se forman uniendo capas de medio
mediante sellado. Si no se usa encapsulación, no son necesarias
soldaduras de barrera.
La Fig. 6B muestra una vista lateral de los
conductos de distribución 26 y de las soldaduras de barrera 28/30.
Una ventaja de la creación de conductos de distribución 26 en el
medio es la de que los conductos obligan al fluido a inundar por
igual todo el dispositivo.
En una realización que se muestra en sección
transversal en la Fig. 7, el elemento 36 representa a un material
sellador que puede ser puesto junto a la superficie interior 40 de
la cavidad 42. En lugar de las soldaduras de sellado 28, 30, el
material sellador 36 obliga a la sangre a fluir radialmente hacia el
interior pasando a través del material de filtración 6 capa por
capa y alejándose de la superficie interior 40 de la cavidad
42.
El material de filtración 6 es una tela o estera
de fibras poliméricas sopladas en caliente. El material polimérico
que se usa es un copolímero de cicloolefinas (o COC) (que se vende
con el nombre comercial Topas y es suministrado por la Topas
Advanced Polymers, GmbH, de Alemania). Este material está descrito
más ampliamente en la solicitud ex-pendiente WO
2007/025738.
El material de COC soplado en caliente puede
dejarse sin modificar o bien puede ser modificado para variar
determinadas características del material.
Por ejemplo, el material de COC puede ser
modificado con ligandos u otras sustancias bioactivas que pueden
ser inmovilizadas en la superficie de la fibra para darle una
adicional especificidad al material. Por ejemplo, pueden adherirse
a la superficie del material ligandos para cualesquiera de las
citoquinas que se han descrito anteriormente en los antecedentes
para así eliminar selectivamente de la corriente de sangre
citoquinas específicas.
Pueden también usarse otras sustancias que
modifiquen características del material tales como la mojabilidad y
la biocompatibilidad.
Compuestos de polisorbato son sustancias que
pueden ser usadas para incrementar la mojabilidad del material de
COC. Una sustancia de este tipo es el Tween® 20 o polisorbato 20
(monolaurato de polioxietilensorbitano). En combinación con el
material de COC, el Tween® 20 puede ayudar a lograr una mejor
funcionalidad del material como filtro de leucorreducción.
Pueden usarse sustancias tales como un
copolímero de polisiloxano (SMA) para acrecentar la
biocompatibilidad del material de COC.
El módulo de tratamiento de esta invención puede
usar una combinación de materiales de filtración, y así por
ejemplo, puede construirse un módulo que utilice una combinación de
material de filtración tanto modificado como no modificado.
Para hacer el módulo de tratamiento 1, el
material de filtración 6 (modificado o no modificado) es arrollado
en torno al dispositivo 11 de circulación de fluido para así hacer
un paquete, y el paquete es introducido en la cavidad 42 de la caja
3. El material 6 y el dispositivo 11 de circulación de fluido
montados son fijados dentro de la cavidad 42 de la caja 3, y el
conducto circular de fluido 64 de la cofia 1 es encajado sobre un
extremo 27 del dispositivo 11 de circulación de fluido. Si se la
usa, la cofia 4 puede montarse en el otro extremo 46 de la cavidad.
Si no se usa la cofia 4, el extremo 46 del módulo 1 se cierra por
otros métodos. Las cofias 4, 5 pueden fijarse mediante unión con
disolvente o bien mediante el uso de otras técnicas de unión
conocidas. Todos los elementos pueden también ser mantenidos en su
sitio con encapsulación en cada extremo 12, 10 (véase la Fig. 3), o
bien pueden ser mantenidos en su sitio por otros métodos
conocidos.
La sangre a tratar eliminando las células
blancas de la sangre entra en la caja 3 por el primer pasaje de
fluido 7. La sangre fluye ya sea por gravedad o bien con ayuda de
una bomba a través del material de filtración 6 y al interior de
los canales 13, 14, 15, 16 del dispositivo 11 de circulación de
fluido. La sangre fluye por los canales y al exterior de la caja a
través del tercer pasaje de fluido 5.
Se contempla también que el módulo de
tratamiento 1 podría ser un componente de un sistema de
hemoadsorción. El módulo de tratamiento de sangre podría usarse con
una máquina estándar de procesamiento extracorpóreo de sangre 19
tal como se muestra en la Fig. 8. La máquina de procesamiento
extracorpóreo de sangre 19 puede ser conectada a un paciente 50 a
través de un acceso vascular 52. La sangre a tratar es bombeada por
la bomba 56 al exterior del paciente 50 y por el conducto 54 al
interior de la máquina de procesamiento extracorpóreo de sangre 19.
La sangre es bombeada al interior del módulo de tratamiento 1 a
través del primer pasaje de fluido 7. La sangre fluye a través del
material de filtración 6, al interior del dispositivo 11 de
circulación de fluido y al exterior del módulo 1 a través del
pasaje de fluido 5. Una vez retirado el aire del sistema, se cierra
o se pinza el pasaje 9 de circulación de fluido para impedir que
fluya al exterior del módulo 1 fluido tratado a través del pasaje 9
de circulación de fluido. La sangre tratada fluye de regreso al
paciente por el conducto 58. A pesar de que en la Fig. 8 se muestra
solamente una bomba, hay que señalar que puede usarse cualquier
número de bombas.
La máquina de procesamiento extracorpóreo de
sangre 19 puede ser una máquina de diálisis, y el módulo de
tratamiento 1 puede usarse para eliminar de la sangre entera células
blancas de la sangre durante el procedimiento de diálisis. El
módulo 1 puede también ser usado como un componente de otros
procedimientos de tratamiento tales como los que eliminan varias
toxinas de la sangre. El módulo de tratamiento 1 puede también ser
usado con una máquina que sirva para separar sangre entera en
componentes. El módulo de tratamiento 1 puede ser usado para
eliminar de cualesquiera de los componentes de la sangre separados
células blancas de la sangre, ya sea en concurrencia con el
procedimiento de separación, o bien en cualquier punto tras haber
sido concluido el procedimiento de separación y tras haber sido
separados los componentes de la sangre.
Durante el paso de la sangre a través del módulo
de tratamiento 1, los leucocitos son atrapados por las fibras y/o
se adhieren a las fibras del material 6 y son así eliminados de la
sangre. La preferencial eliminación de leucocitos activados en
comparación con la eliminación de todos los leucocitos puede ayudar
a prevenir la sepsis u otras enfermedades, porque, como se ha
expuesto anteriormente, los leucocitos no activados no liberan
citoquinas y no deberían contribuir adicionalmente al desarrollo de
sepsis. Si se eliminan los leucocitos activados, aquellos
leucocitos que no están activados seguirán estando disponibles en la
sangre para montar una respuesta inmune si la misma llegase a ser
necesaria.
Los ejemplos siguientes ayudan a ilustrar el uso
del módulo en el tratamiento de la sepsis.
500 ml de sangre humana donada fueron divididos
en dos muestras que contenían cada una 250 ml de sangre entera. La
sangre fue agitada continua y lentamente a 37ºC para impedir su
coagulación. Se retiró una muestra representativa de cada frasco
para determinar el número de células blancas de la sangre que estaba
originalmente presente en cada una de las muestras de sangre entera
de 250 ml. Se añadió entonces a uno de los frascos (llamado de aquí
en adelante el frasco de la sangre activada) 1 U/ml de
lipopolisacárido (LPS) para que el mismo actuase como activador
endotoxínico de las células blancas de la sangre, para así activar
la células blancas de sangre contenidas en la sangre entera. No fue
añadido LPS a la sangre entera contenida en el otro frasco (llamado
de aquí en adelante el frasco de la sangre de control). Ambos
frascos de la sangre de control y de la sangre activada fueron
incubados con agitación a 37ºC por espacio de cuatro horas. La
sangre tanto activada como de control fue bombeada continuamente a
través de módulos de tratamiento que contenían de material de
filtración de COC a razón de un caudal de 50 ml/min. Cada dos
minutos se tomaron muestras de la sangre que había fluido a través
del filtro, y se contaron manualmente los números de células blancas
de la sangre activadas que quedaban en la sangre circulante. Los
resultados se muestran en la
Fig. 9.
Fig. 9.
Como puede verse, el material de filtración de
COC parece eliminar los leucocitos tanto activados como no
activados a los 20 minutos de circulación continua a través del
módulo de tratamiento. También parece que son preferentemente
eliminados los leucocitos activados (preactivados con LPS).
Este comportamiento fue adicionalmente
confirmado por coloración celular. La sangre entera fue inicialmente
coloreada con marcadores fluorescentes para CD11b, que es un
marcador de la activación de monocitos y granulocitos. El
anticuerpo fluorescente CD11b es suministrado por la firma Becton,
Dickinson & Co. (de Franklin Lakes, NJ, EE.UU.). Se tomaron
cada 2 minutos muestras de la preparación anteriormente descrita, y
el porcentaje de leucocitos activados frente al de los no activados
que quedaban en la sangre circulante fue determinado usando el
análisis con FACS. Los resultados se muestran en la Fig. 10. Como
indican los resultados de la Fig. 9, parece que los granulocitos
activados son preferentemente eliminados por el material de
filtración de COC.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha descrito anteriormente, es sabido que
el LPS se une a receptores de células proinflamatorias, provocando
una cascada de eventos que comienza con la activación de
granulocitos y monocitos y termina con la liberación de citoquina.
Las citoquinas no tan sólo incrementan la activación de las células
liberadoras de citoquina, sino que también incrementan la cantidad
de receptores de citoquina que se ponen en la superficie de la
célula.
Si se eliminan de la circulación los
granulocitos activados, los inventores establecieron la hipótesis
de que también se vería reducida la cantidad de LPS producida por
las células activadas, puesto que el LPS se une a los granulocitos,
ocasionando su activación, la cual ocasiona una liberación de
citoquina por parte de los granulocitos activados. Las citoquinas
se unen a los granulocitos ocasionando una adicional activación de
los granulocitos y la generación de un estado hiperreactivo.
Eliminando las células que tienen LPS unido a las mismas, puede
romperse el ciclo que conduce a la sepsis.
Para investigar si el LPS es realmente
deplecionado mediante la eliminación de las células activadas, se
procedió a incubar sangre entera con 0 (llamada de aquí en adelante
sangre de control) o con 0,3, 1, 3, 10 o 30 IU/ml (IU/ml = unidades
internacionales/ml) de LPS (llamada de aquí en adelante sangre
activada). La sangre de control y la sangre activada fueron
incubadas entre 30 y 90 minutos a temperatura ambiente con
agitación.
Tras la incubación, la sangre activada fue
filtrada a través de un filtro de leucorreducción estándar de los
que están disponibles comercialmente para eliminar las células
blancas de la sangre presentes. Fueron cultivadas en una placa de
cultivo de 24 pocillos muestras de 500 \mul de la sangre activada
leucorreducida. También fue cultivada en placa de cultivo sangre
entera activada que no fue filtrada. Fueron añadidas tanto a la
sangre filtrada como a la sangre no filtrada que estaba en los
pocillos células blancas de la sangre quiescentes del mismo donante
recién separadas. Tras una incubación de seis horas a 37ºC en
atmósfera con un 5% de CO_{2}, se analizó la citoquina
IL-1ra usando un análisis ELISA convencional. Como
muestra el gráfico de la Fig. 11, la IL-1ra está
presente en mucho mayor cantidad en los pocillos que contienen
células activadas que no fueron filtradas, en comparación con la
sangre entera que fue filtrada. Tales resultados parecen sugerir
que la eliminación de leucocitos activados sí contribuye a la
disminución de la producción de citoquina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias que cita el
solicitante se aporta solamente en calidad de información para el
lector y no forma parte del documento de patente europea. A pesar de
que se ha procedido con gran esmero al compilar las referencias, no
puede excluirse la posibilidad de que se hayan producido errores u
omisiones, y la OEP se exime de toda responsabilidad a este
respecto.
- \bullet WO 9304763 A1 [0015]
- \bullet JP 2005144330 A [0019]
- \bullet US 5632894 A [0016]
- \bullet US 6659289 B [0036]
- \bullet US 20030057147 A1 [0017]
- \bullet WO 2007025738 A [0045]
\bullet EP 0502213 A1 [0018]
Claims (27)
1. Módulo (1) que está destinado a ser usado en
el tratamiento de un fluido que comprende sangre o componentes de
la sangre, comprendiendo dicho módulo:
una caja (3) que comprende extremos primero (46)
y segundo (48);
una cavidad (42) definida por la caja (3) entre
los extremos primero (46) y segundo (48);
al menos un pasaje (7) de circulación de fluido
para permitir a la sangre fluir al interior de la cavidad (42);
un material de filtración (6) en la cavidad (42)
de la caja (3);
caracterizado por el hecho de que
el módulo comprende un dispositivo (11) de
circulación de fluido que comprende:
un núcleo sólido (17) que tiene
al menos un canal (13, 14, 15, 16) para recoger
el fluido que ha fluido a través del material de filtración (6) y
conducir al fluido hacia el exterior del módulo (1), teniendo dicho
canal (13, 14, 15, 16) que es al menos uno una superficie lisa sin
cantos vivos y discurriendo dicho canal que es al menos uno
longitudinalmente a todo lo largo del dispositivo (11) de
circulación de fluido;
y que tiene al menos un extremo (27) y discurre
a través del material de filtración (6); y
el material de filtración (6) comprende una tela
polimérica soplada en caliente que comprende copolímero de
cicloolefinas.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El módulo de la reivindicación 1, donde la
caja (3) adicionalmente comprende un segundo pasaje (9) de
circulación de fluido.
3. El módulo de la reivindicación 2, donde el
segundo pasaje (9) de circulación de fluido está en comunicación
con la cavidad (42) para permitir que el aire fluya al exterior de
la caja (3).
4. El módulo de la reivindicación 1, que
adicionalmente comprende una cofia (5) para cerrar al menos una
parte de un extremo (48) de la caja (3),
donde la cofia (5) adicionalmente comprende un
conducto circular de fluido (64).
\vskip1.000000\baselineskip
5. El módulo de la reivindicación 1, que
adicionalmente comprende una segunda cofia (4) para cerrar el otro
extremo (46) de la caja (3).
6. El módulo de la reivindicación 4, donde el
conducto circular de fluido (64) de la cofia (5) rodea a al menos
una parte del extremo (27) que es al menos uno de los extremos del
dispositivo (11) de circulación de fluido para permitir que el
fluido fluya al exterior de la cavidad (42).
7. El módulo de la reivindicación 1, donde el
otro extremo (46) de la cavidad (42) es cerrado para impedir el
flujo de fluido a su través.
8. El módulo de la reivindicación 1, donde el
material de filtración (6) elimina selectivamente los leucocitos
activados de la sangre o de los componentes de la sangre.
9. El módulo de la reivindicación 1, donde el
material de filtración (6) elimina los leucocitos de la sangre o de
los componentes de la sangre.
10. El módulo de la reivindicación 1, donde el
material de filtración (6) está modificado con un material para
incrementar la mojabilidad.
11. El módulo de la reivindicación 1, donde el
material de filtración (6) está modificado con un material para
incrementar la bicompatibilidad.
12. El módulo de la reivindicación 11, donde el
material de filtración (6) consta adicionalmente de material de
copolímero de olefinas cíclicas modificado con SMA.
\global\parskip0.950000\baselineskip
13. El módulo de la reivindicación 10, donde el
material de filtración (6) consta adicionalmente de material de
copolímero de olefinas cíclicas modificado con Tween® 20.
14. El módulo de la reivindicación 1, donde la
cavidad (42) de la caja comprende una parte (40) que constituye la
superficie interior, y donde el material de filtración (6) está
adherido a al menos una parte de la superficie interior (40) de la
cavidad (42).
15. El módulo de la reivindicación 1, donde el
material de filtración (6) comprende adicionalmente conductos (26)
de distribución del fluido.
16. El módulo de la reivindicación 1, donde el
material de filtración (6) comprende adicionalmente soldaduras de
barrera (28, 30).
17. El módulo de la reivindicación 1, donde el
dispositivo (11) de circulación de fluido adicionalmente comprende
una pluralidad de canales (13, 14, 15, 16).
18. El módulo de la reivindicación 1, donde el
material de filtración (6) y el dispositivo (11) de circulación de
fluido están fijados en su sitio mediante sellado dentro de la
cavidad (42) de la caja (3).
19. El módulo de la reivindicación 1, donde el
material de filtración (6) está arrollado circunferencialmente en
torno al dispositivo (11) de circulación de fluido.
20. El módulo de la reivindicación 1, donde el
material de filtración (6) adicionalmente comprende una combinación
de material modificado y no modificado.
21. Método para hacer un módulo para eliminar de
la sangre o de componentes de la sangre células blancas de la
sangre, comprendiendo dicho método los pasos de:
arrollar material de filtración (6)
circunferencialmente en torno a un dispositivo (11) de circulación
de fluido;
introducir el material de filtración (6) y el
dispositivo (11) de circulación de fluido montados en una cavidad
(42) de una caja (3) que tiene extremos primero (46) y segundo (48)
y al menos un pasaje (7) de circulación de fluido; y sellar el
material de filtración (6) y el dispositivo (11) de circulación de
fluido montados en el interior de la cavidad (42) de la caja
(3);
caracterizado por el hecho de que
el dispositivo (11) de circulación de fluido
comprende un núcleo sólido (17) y al menos un canal (13, 14, 15,
16) que tiene una superficie lisa sin cantos vivos y discurre
longitudinalmente a todo lo largo del dispositivo (11) de
circulación de fluido; y
el material de filtración (6) comprende tela
polimérica soplada en caliente que comprende copolímero de
cicloolefinas.
\vskip1.000000\baselineskip
22. El método de la reivindicación 21, que
comprende adicionalmente el paso de instalar una primera cofia (4)
y una segunda cofia (5) sobre los extremos primero (46) y segundo
(48) de la caja.
23. El método de la reivindicación 22, donde el
módulo adicionalmente comprende un segundo pasaje (9) de circulación
de fluido.
24. El método para hacer el módulo de la
reivindicación 23, que adicionalmente comprende el paso de
coextrusionar el dispositivo (11) de circulación de fluido.
25. Método para reducir ex vivo la cantidad de
leucocitos en sangre o en un producto de la sangre, comprendiendo
dicho método los pasos de:
hacer que la sangre o el producto de la sangre
fluya a través de un módulo que contiene material de filtración de
copolímero de cicloolefinas según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 20; y
permitir que quede retenida en el material al
menos una parte de los leucocitos contenidos en la sangre o en el
producto de la sangre.
\vskip1.000000\baselineskip
26. El método de la reivindicación 25, que
adicionalmente comprende el paso de reducir el número de leucocitos
activados.
27. El método de la reivindicación 26, donde el
paso de reducir el número de leucocitos activados en la sangre o en
el producto de la sangre adicionalmente comprende el paso de reducir
la cantidad de citoquinas en la sangre.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71352705P | 2005-08-31 | 2005-08-31 | |
| US713527P | 2005-08-31 | ||
| US744571P | 2006-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2353403T3 true ES2353403T3 (es) | 2011-03-01 |
Family
ID=43587024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06791735T Active ES2353403T3 (es) | 2005-08-31 | 2006-08-30 | Método y aparato para la eliminación de células inmunes. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2353403T3 (es) |
-
2006
- 2006-08-30 ES ES06791735T patent/ES2353403T3/es active Active
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