ES2339438T3

ES2339438T3 - Sistema terapeutico para la liberacion controlada de ingredientes activos.

Info

Publication number: ES2339438T3
Application number: ES03732266T
Authority: ES
Inventors: Lauretta Maggi; Ubaldo Conte
Original assignee: Jagotec AG
Current assignee: Jagotec AG
Priority date: 2002-03-12
Filing date: 2003-03-12
Publication date: 2010-05-20
Anticipated expiration: 2023-03-12
Also published as: EP1482915B1; AU2003239789A1; WO2003075897A1; US20050095295A1; EP1482915A1; JP4664595B2; CA2478406A1; JP2005526757A; ITMI20020514A0; CA2478406C; DK1482915T3; ITMI20020514A1; DE60330949D1; CN1649571A; ATE454887T1; CN100528146C

Abstract

Un sistema terapéutico para la liberación controlada de uno o más ingredientes activos, con una abertura programada previamente, caracterizado por el hecho de que comprende un núcleo constituido por un comprimido de tres capas de las cuales las dos capas externas vehicularizan el o los ingredientes activos, mientras que la capa interna está constituida por una barrera polimérica erosionable o gelificable en un medio acuoso, estando dicho comprimido recubierto completamente por una película de material polimérico insoluble en fluidos acuosos, revestimiento en el cual han sido realizadas mediante láser una o más incisiones que no interfieren en el comprimido subyacente y que delimitan una zona de forma geométrica y dimensiones predeterminadas como función de los tiempos de liberación que se desea que obtenga, teniendo lugar dicha liberación desde la zona del núcleo que subyace a las superficies del revestimiento en forma de película delimitadas por las incisiones, que se separan cuando el sistema terapéutico entra en contacto con fluidos acuosos.

Description

Sistema terapéutico para la liberación controlada de ingredientes activos.

Estado de la técnica

En las últimas décadas, ha estado rodeada de gran importancia la investigación de la optimización de la liberación de sustancias activas a partir de matrices y/o de otros sistemas que las contienen, de modo que la actividad se lleve a cabo en el lugar y en el momento deseados. Este problema encuentra muchos campos de aplicación, pero es relevante, sobre todo, en el sector farmacéutico, tanto para uso humano como veterinario. También es relevante en el sector agrícola, por ejemplo para el uso de fertilizantes, herbicidas o pesticidas selectivos.

En los sectores antes indicados, existe un gran número de investigaciones y de desarrollos que intentan garantizar el logro de la liberación de sustancias activas con una velocidad controlada, independientemente de los factores medioambientales en los que se encuentren la matriz o el sistema que contienen la sustancia activa.

En el sector biomédico, se han producido grandes avances en la investigación y los desarrollos de formas de administración o de sistemas terapéuticos capaces de administrar la sustancia activa vehicularizada en ellos a una tasa constante y durante un periodo de tiempo predeterminable in vitro, con el fin de obtener un comportamiento idéntico o análogo in vivo.

El objetivo es lograr un sistema capaz de alcanzar y de mantener en el tiempo concentraciones predeterminadas de sustancias activas en el plasma; tales sistemas se clasifican como sistemas con una cinética de liberación definida como de "orden cero".

La investigación en este sector ha examinado todas las vías de administración destinadas para la terapia humana, pero, sin duda, el sector en el que se ha producido la mayor parte de la actividad es el de los sistemas de administración oral; esto es debido a la importancia, tanto en término de números como de economía, de las formas farmacéuticas para la administración oral en el mercado global, también debida al elevado grado en el que se usa la administración oral entre los pacientes y a las indudables ventajas de estabilidad mostradas por las sustancias activas cuando se vehicularizan en una forma farmacéutica sólida, como un comprimido o un sistema terapéutico más sofisticado y complejo, pero que esté, no obstante, en estado sólido.

Entre las formas farmacéuticas innovadoras complejas para la administración oral pueden citarse los sistemas terapéuticos definidos como bombas osmóticas, a las que se alude normalmente como sistemas OROS (patente estadounidense Nº 4.160.020) que, de hecho, se refieren a un sistema capaz de liberar el fármaco a una tasa constante en el tiempo.

La búsqueda de sistemas que sean menos complejos y más manejables y económicos de producir ha causado la preparación y la comercialización de sistemas de geometría particular basados en matrices, como los reivindicados en las patentes estadounidenses Nº 5.422.123 y Nº 5.738.874. Se describen otros sistemas terapéuticos diseñados para una tasa constante de liberación del ingrediente activo en "Novel Drug Delivery", de Prescott and Nimmo (J. Wiley-Nueva York 1989), en "Controlled Release of drugs: Polymers and Aggregate Systems", M. Rosoff ed. (VCH Pub. Nueva York 1989) y en "Controlled release dosage form design", Chemg-ju Kim ed. (Technomic-Lancaster 2000).

Sobre todo en el tratamiento de enfermedades crónicas, que en la mayoría de los casos implican pacientes ancianos, las formas farmacéuticas y las realizaciones anteriormente descritas tienen la indudable ventaja de permitir una simplificación drástica de los esquemas de dosificación con administraciones que, en muchos casos, pueden reducirse a una vez al día, obteniendo además una mayor observancia (cumplimiento) de la terapia recetada por parte del paciente.

La administración de formas farmacéuticas de liberación constante resulta particularmente importante si el ingrediente activo tiene un efecto terapéutico eficaz cuando se alcanzan y se mantienen en el tiempo niveles en plasma que están definidos en un "intervalo" preciso, valores por debajo de los cuales el fármaco es inactivo, mientras que a valores superiores se ven manifestaciones y efectos secundarios y/o fenómenos tóxicos que, en algunos casos, pueden ser sumamente peligrosos.

Sin embargo, merece la pena hacer notar que no siempre, y no para todas las enfermedades, es necesario ni apropiado lograr y mantener niveles constantes en plasma de un fármaco. De hecho, en ciertas enfermedades y en algunas sintomatologías con manifestaciones de enfermedades ligadas a los ritmos cronobiológicos es favorable contar con formas farmacéuticas capaces de liberar el ingrediente activo en impulsos sucesivos para evitar dar origen a manifestaciones dolorosas o patológicas peores ligadas, como se ha dicho antes, a los ritmos circadianos.

De hecho, los estudios han recalcado que muchas funciones de los sistemas cardiovascular, respiratorio, renal y hepático tienen importantes variaciones a lo largo del día; las concentraciones en plasma de muchas hormonas, como la insulina, el cortisol, la adrenalina, la aldosterona, la angiotensina, y de otras sustancias, como la glucosa, las proteínas plasmáticas y las enzimas, también siguen ritmos circadianos. Además, los síntomas y los ataques de algunas enfermedades no se manifiestan de manera casual a lo largo del día. Por ejemplo, los ataques de asma son más frecuentes durante la noche, el infarto de miocardio se manifiesta con mayor probabilidad a última hora de la mañana, los ataques de angina de pecho son más frecuentes a primera hora de la mañana, los ataques de artritis aguda se verifican con mayor frecuencia al comienzo de la mañana, como ocurre con los temblores típicos de la enfermedad de Parkinson y con los síntomas de los trastornos psiquiátricos.

Con tales sintomatologías, parece evidente la necesidad de disponer de formas farmacéuticas o de sistemas terapéuticos capaces de liberar el ingrediente activo o diferentes ingredientes activos de manera pulsada, es decir, liberar dosis de diferentes fármacos en el transcurso del tiempo a intervalos temporales programables.

Un ejemplo de un sistema de liberación pulsada es el documentado en la patente europea Nº 0274734, en la que se describe un comprimido de tres capas, dos de las cuales están recubiertas con una vaina envolvente constituida por un material polimérico impermeable e insoluble en agua o soluble en entornos alcalinos. En la descripción patentada y en los ejemplos que acompañan a la patente se documenta la preparación de un comprimido de tres capas, la primera y la tercera de las cuales vehicularizan el ingrediente activo, mientras que la capa intermedia que hay entre ellas está constituida por material polimérico gelificable. Caracteriza el sistema la vaina que recubre la segunda capa y la tercera y que permite la liberación inmediata de una primera dosis del fármaco, mientras que la segunda porción es liberada después de un intervalo temporal de aproximadamente 30 minutos. Sin embargo, el sistema descrito en la patente recién citada tiene una limitación drástica en su uso, porque la aplicación del revestimiento se lleva a cabo de forma manual, y cada comprimido es sometido de manera singular al procedimiento de revestimiento parcial mediante procedimientos particularmente prolongados, no fácilmente estandarizables y, en cualquier caso, no transferibles a escala industrial.

Existen limitaciones análogas a la viabilidad industrial en otras realizaciones descritas en la solicitud de patente europea Nº 0788790, en la que se da a conocer un núcleo con un revestimiento parcial externo, en la que dicho núcleo es de tres capas, de las cuales la capa superior contiene una dosis de la sustancia activa, la capa intermedia está constituida por material polimérico con la función de ser una barrera retardante y la capa inferior contiene la dosis restante de la sustancia activa. El revestimiento externo está constituido por materiales poliméricos aplicados mediante compresión con un procedimiento complejo y no fácilmente aplicable de forma industrial. Una mejora adicional del sistema se describe en la solicitud de patente europea Nº 0788790 y se da noticia de ella en las patentes estadounidenses Nº 5.487.901 y Nº 5.650.169, en las que se describe un comprimido de tres capas completamente recubierto por una película de material polimérico impermeable, parte del cual se elimina mediante un proceso de abrasión: con la abrasión del revestimiento también se erosionó y se eliminó parte de la capa que contiene la sustancia activa, dando así origen a un contenido de sustancia activa posiblemente inferior al límite mínimo necesario para la terapia o, en todo caso, a la pérdida de sustancia activa.

Resumen de la invención

Ahora se ha hallado un nuevo sistema terapéutico de liberación programada constituido por un comprimido de tres capas completamente recubierto por una película insoluble en fluidos acuosos en el que se han practicado incisiones realizadas por rayos láser que delimitan una o más superficies de forma y tamaño predeterminados, eliminables cuando el sistema terapéutico entra en contacto con fluidos acuosos, liberando la(s) correspondiente(s) superficie(s) del comprimido. Con el sistema conforme a la presente invención, tras la liberación de la primera dosis, puede programarse el tiempo de latencia para la liberación de la segunda dosis del mismo ingrediente activo o de uno diferente en un intervalo temporal preciso, desde 15 minutos hasta 6-10 horas.

Es particularmente el hecho de que el procedimiento para la preparación del sistema terapéutico recién mencionado usa tecnologías de producción de uso ampliamente consolidado y de tal naturaleza que permite las preparaciones reguladas y estandarizadas de la forma farmacéutica de liberación pulsada, en particular la tecnología láser.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: vista de corte transversal de un comprimido de forma redondeada de tres capas que muestra las capas exteriores (1) y (2) que comprenden el o los ingredientes activos, y la capa barrera interior (3), completamente recubierto por el revestimiento (4) en película, en el que se han practicado una o más incisiones.

Figura 2: vista de corte transversal del comprimido de la Figura 1 que muestra una incisión (5) únicamente en una cara del revestimiento.

Figura 3: vista de corte transversal del comprimido de la Figura 1 que muestra dos incisiones (5) en las caras del revestimiento.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere al sistema de liberación que comprende un comprimido o núcleo que comprende al menos tres capas completamente superpuestas, completamente recubierto con una película insoluble en un fluido acuoso. De estas capas que constituyen el comprimido (núcleo):

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-: la primera capa contiene una o más sustancias activas formuladas para ser liberadas rápidamente o de manera gradual;

-: la segunda capa, la capa barrera, está formulada para constituir una "barrera" para la liberación de la sustancia activa vehicularizada en la tercera capa. Fundamentalmente, tal capa barrera tiene el papel de volver independientes la liberación de las capas primera y tercera. Además, es capaz de interactuar lentamente (en un intervalo temporal programable mediante ensayos in vitro) con el medio de disolución (acuoso y/o caracterizado por diferentes valores de pH), protegiendo por ello a la tercera capa durante un periodo de tiempo predeterminable del contacto con el medio de disolución hasta que dicho medio de disolución penetre por la abertura en el revestimiento de la primera capa;

-: la tercera capa contiene una o más sustancias activas, idénticas o diferentes de la contenida en la primera capa, formuladas de tal manera que sean liberadas rápida o lentamente, tanto si se ponen directamente en contacto con el fluido acuoso como después de la erosión de la capa barrera, que separa la tercera capa de la primera.

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En la realización preferida, el comprimido es como se documenta esquemáticamente en la Figura 1, es decir, de forma redondeada.

Las capas primera y tercera, que contienen la sustancia activa, pueden ser de composiciones y espesores idénticos o diferentes. El espesor de las dos capas varía dependiendo de las sustancias activas y de otros componentes vehicularizados en ellas.

El comprimido anteriormente descrito de la invención es recubierto de forma completa y uniforme mediante un procedimiento de peliculización en una cubeta de poca de profundidad o mediante otro procedimiento industrialmente aplicable, con revestimientos apropiados que impiden la liberación del ingrediente activo. Preferentemente, tales películas de revestimiento son insolubles e impermeables a líquidos acuosos en el intervalo de pH entre 1,2 y 9. Una característica fundamental del sistema de la invención es el hecho de que el revestimiento de la película insoluble está mordentado por un rayo láser de la potencia e intensidad apropiadas, aplicado durante un intervalo de tiempo que depende de las características y el espesor del revestimiento. El rayo láser crea, en el revestimiento, una o más incisiones que delimitan una superficie de forma geométrica y de un área predeterminada con suma precisión. Es posible hacer tales incisiones con precisión, de modo que únicamente sea cortado el revestimiento insoluble sin interferir en el comprimido subyacente. El contacto del nuevo sistema de liberación con el agua o con el fluido biológico determina la infiltración del fluido por la o las incisiones y, por el tanto, el inicio de la erosión o la lenta gelificación de los constituyentes del sistema matricial del núcleo, con el consiguiente levantamiento de las partes de la película que rodean a la o las incisiones. La porción del revestimiento insoluble delimitada por la o las incisiones se desprende, permitiendo la interacción entre el medio de disolución y el núcleo que contiene la sustancia activa a través de las superficies del núcleo que quedan descubiertas. Además, el revestimiento permanece intacto hasta el momento del uso y es eliminado parcialmente solamente in vivo, de modo que protege de la humedad y la oxidación a los ingredientes activos contenidos en el comprimido, aumentando así la estabilidad y confiriendo al comprimido una resistencia mecánica óptima.

En cualquier caso, la interacción con el medio de disolución y la liberación del ingrediente activo pueden tener lugar únicamente a través del orificio hecho en el revestimiento, a una velocidad que depende del área expuesta y que, por lo tanto, es predeterminable con exactitud. El sistema de liberación terapéutica conforme a la presente invención es sumamente flexible y permite una liberación pulsada de ingredientes activos conforme a diversas alternativas que permiten satisfacer las necesidades de dosificación más diversas.

La incisión puede delimitar un área de dicho revestimiento de dimensiones que oscilan entre el 2 y el 50% y, preferentemente, entre el 5 y el 30% del área total del revestimiento. Conforme a una primera realización de la invención, la o las incisiones del revestimiento se practican en la cara del comprimido que se encuentra en correspondencia con la primera capa. Cuando se usa el sistema, la interacción del núcleo con el medio de disolución -y, por lo tanto, la liberación de la sustancia activa vehicularizada en la primera capa- puede tener lugar únicamente a través de la superficie carente de revestimiento. Al contacto con el agua o con fluidos biológicos, comienzo a liberarse la primera dosis del fármaco por el los orificios practicados en el revestimiento, a una velocidad que depende del área expuesta y, por lo tanto, en el caso de que el o los orificios sean circulares, del diámetro del o de los orificios. Al final de la liberación programada de la primera dosis, la presencia de la capa barrera impide la liberación de la segunda dosis de fármaco mientras la propia barrera no se haya erosionado o desagregado por medio de la disolución. Por lo tanto, las características de la barrera, y en particular el tiempo necesario para su erosión o desagregación, determinan la duración del intervalo temporal entre la liberación de la primera dosis del fármaco y la de la segunda dosis. Si el ingrediente activo es el mismo en las capas primera y tercera, se tendrá la liberación pulsada de un único fármaco, siendo exactamente programable un intervalo temporal entre la primera liberación y la segunda. La realización descrita anteriormente está representada esquemáticamente en la Figura 2, que muestra un comprimido o núcleo con una porción de la superficie correspondiente a la incisión en el revestimiento que se corresponde con la primera capa inmediatamente disponible para el contacto con líquidos acuosos y, por lo tanto, con el ingrediente activo contenido en dicha capa rápidamente liberable, mientras que toda la porción restante del comprimido (correspondiente a la segunda capa barrera y a la tercera capa) está recubierto de forma homogénea y regular.

Conforme a una realización adicional de la presente invención, resulta posible tener ingredientes activos diferentes en la capa primera y en la tercera, y que la incisión de la capa de revestimiento soluble se haga únicamente en correspondencia con la primera capa del comprimido (núcleo). Con tal sistema, es posible la administración de dos fármacos diferentes, con un intervalo temporal predeterminado y con una abertura de liberación que puede ser regulada por la composición de las capas primera y tercera, que contienen los dos ingredientes activos diferentes y que pueden ser diferentes.

Conforme a una realización adicional de la presente invención, resulta posible tener ingredientes activos diferentes en la capa primera y en la tercera, y cortar con el láser la película insoluble de revestimiento, en correspondencia tanto con la primera capa como con la tercera. En tal caso, es posible administrar simultáneamente dos ingredientes activos diferentes con cinética de liberación diferente que puede ser regulada tanto en función de la composición de la capa como en función de la forma y la o las dimensiones de las aberturas practicas en el revestimiento por la incisión del láser (véase la Figura 3). Conforme a una realización adicional de la presente invención, en el comprimido peliculizado que tiene una o más incisiones, se aplica un segundo revestimiento polimérico grastrorresistente y enterosoluble. Esto permite un control adicional de la liberación, porque en un entorno gástrico no se libera la sustancia activa vehicularizada en el comprimido, y el sistema se activa únicamente a nivel entérico, cuando el revestimiento enterosoluble experimenta solubilización. La liberación del ingrediente activo vehicularizado comienza únicamente después de tal solubilización, y lo hará únicamente a través del o de los orificios practicados en el revestimiento del material polimérico impermeable. Esta configuración del comprimido permite que la sustancia activa sea liberada únicamente a nivel entérico y que pueda usarse para obtener la liberación del fármaco hasta la porción distal del tracto entérico, para una liberación al nivel del colon o del recto. Esquemáticamente, la composición que constituye el núcleo del sistema de liberación conforme a la presente invención puede describirse como sigue:

Primera capa

Si se desea una liberación rápida de la sustancia activa, la composición de la primera capa comprende sustancias poliméricas capaces de favorecer la desintegración de dicha capa, facilitando así la disolución y la liberación rápidas de los ingredientes activos vehicularizados en la misma. Por ejemplo, dichas sustancias poliméricas pueden seleccionarse del grupo constituido por polivinilpirrolidona reticulada, amidoglicolato sódico, carboximetilcelulosa, sales y derivados de los mismos, carboximetilcelulosa sódica reticulada, polioxietileno, carboximetilamida, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular bajo y medio, copolímero de metacrilato potásico-divinilbenceno, alcoholes de polivinilo, glucano, escleroglucano, manano, almidones, derivados del almidón, celulosa microcristalina y derivados de la celulosa, beta ciclodextrina y derivados de la dextrina en general. En lo que a la hidroxipropilmetilcelulosa se refiere, pueden usarse tipos diversos con pesos moleculares diferentes (desde 1000 a 4000000) y con diferentes grados de sustitución. Estos tipos de hidroxipropilmetilcelulosa tienen características diferentes y pueden ser fundamentalmente erosionables o fundamentalmente gelificables, en función del grado de sustitución (G.S.) en la cadena polimérica. Además, en lo que a los polioxietilenos se refiere, pueden usarse diversos tipos, con pesos moleculares diferentes (desde 1000 a 4000000) y con propiedades diferentes: pueden ser fundamentalmente erosionables o fundamentalmente gelificables, en función del peso molecular de la cadena polimérica.

Las sustancias poliméricas constituyen del 1 al 90% en peso de la capa, preferentemente del 5% al 60%.

Además, pueden usarse lo que se denomina mezclas efervescentes, es decir, capaces de producir la desintegración rápida del comprimido o, en el caso específico, de la capa cuando entra en contacto con líquidos acuosos o con jugos gástricos.

Estas mezclas efervescentes pueden comprender mezclas constituidas por ácidos como el cítrico, el tartárico, ácidos fumáricos y carbonatos y bicarbonatos de sodio y de otros metales alcalinos o alcalinotérreos, glicocola, carbonato sódico y otras sales farmacéuticamente aceptables, capaces de determinar la aparición de la "efervescencia" y la rápida desintegración de la materia compactada.

También pueden usarse otras sustancias coadyuvantes, seleccionadas del grupo que comprende sustancias usadas normalmente en el campo farmacéutico, como diluyentes, tampones, agentes aglutinantes, absorbentes, etc., y en particular almidón, almidón pregelatinizado, fosfato cálcico, manitol, lactosa, sacarosa, glucosa, xilitol, sorbitol, celulosa microcristalina y agentes aglutinantes como gelatina, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, indicador de almidón, etilcelulosa, goma arábiga y goma adragante.

Además, pueden usarse como coadyuvantes otros excipientes usados normalmente en técnicas farmacéuticas, como estearato de magnesio, estearato de calcio, fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, sílice coloidal, monoestearato de glicerilo, polietilenglicoles de pesos moleculares entre 200 y 20000, aceite de ricino hidrogenado, ceras y glicéridos mono, di y trisustituidos.

En cambio, si se desea una liberación lenta de la sustancia activa contenida en la primera capa, pueden encontrar uso los excipientes capaces de ralentizar la hidratación y la desintegración y/o de favorecer la erosión lenta de dicha capa, ralentizando de esa manera la disolución y la liberación de la primera dosis de la sustancia activa contenida en dicha capa. En los ejemplos adjuntos a la presente solicitud se resaltarán mejor las características de dicha capa.

El espesor de la primera capa oscila entre 0,5 y 5,0 mm.

Segunda capa (barrera)

En el caso de la configuración del sistema tal como se describe en la Figura 2, la formulación de la capa "barrera" -que permite la determinación del intervalo de tiempo necesario para la liberación del ingrediente activo contenido dentro de la tercera capa- comprende sustancias poliméricas, preferentemente en asociación con coadyuvantes y sustancias plastificantes.

Las sustancias poliméricas de la capa barrera pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo constituido por hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular que oscila entre 1000 y 4000000, hidroxipropilcelulosa con pesos moleculares que oscilan entre 2000 y 2000000, polioxietilenos (PEO) con pesos moleculares que oscilan entre 1000 y 10000000, polímeros de carboxivinilo, alcoholes de polivinilo con pesos moleculares que oscilan entre 10000 y 1000000, poliamidas, polianhídridos, polivinilpirrolidona, glucanos, escleroglucanos, mananos, xantanos, carragenanos, galactomananos, gelanos, poliaminoácidos, poli(éteres metilvinílicos/anhídrido maleico), carboximetilcelulosa y derivados, etilcelulosa, metilcelulosa, derivados de la celulosa en general, ácido algínico y sales y derivados del mismo, almidones, derivados del almidón, \alpha, \beta y \gamma-ciclodextrinas y copolímeros de los polímeros anteriormente mencionados.

Las sustancias poliméricas están presentes en porcentajes entre el 5 y el 90% con respecto al peso total de dicha capa, y preferentemente entre el 30% y el 90%.

Las sustancias coadyuvantes pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo constituido por monoestearato de glicerilo y derivados triglicéridos semisintéticos, glicéridos semisintéticos, aceite de ricino hidrogenado, palmitoilestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otras sustancias naturales o sintéticas bien conocidas para todos los expertos en la técnica. Por ejemplo, se usan estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, benzoato sódico, ácido bórico, polietilenglicoles y sílice coloidal.

Además, pueden usarse diluyentes, agentes aglutinantes, lubricantes, tampones, antiadherentes, deslizantes y otras sustancias capaces de conferir las características deseadas a dicha capa, como quedará mejor explicado en los ejemplos esbozados más abajo. Además, pueden encontrar uso otras sustancias farmacéuticamente aceptables capaces de favorecer la compresibilidad de la mezcla y/o de optimizar el procedimiento de producción; tales sustancias tienen la función de conferir a la capa barrera la necesaria elasticidad y de mejorar las características de adherencia, cohesión y resistencia.

Las sustancias coadyuvantes, en asociación con los materiales poliméricos documentados previamente, son capaces de definir mejor el periodo de "aguante" de la barrera, permitiendo que tal intervalo varíe de 15 minutos a 6-10 horas, conforme a la necesidad terapéutica requerida.

La capa barrera, según se ha documentado previamente y como se recalcará mejor en los ejemplos que acompañan a la presente invención, puede estar constituida por polímeros predominantemente erosionables y/o solubles en agua y en líquidos acuosos.

Sin embargo, cuando las exigencias terapéuticas requieren que la segunda dosis del fármaco o, en todo caso, que la sustancia activa contenida en la tercera capa se libere lentamente y de manera gradual después de un periodo de tiempo determinado desde la liberación de la primera dosis, dicha capa barrera está constituida preferentemente por polímeros predominantemente gelificables. Actuando de esta manera, es posible obtener una liberación rápida de la primera dosis de fármaco y, tras un intervalo de tiempo definido, la liberación de la segunda dosis que, procediendo gradualmente y a una velocidad programable in vitro, garantiza el mantenimiento de niveles eficaces del fármaco en el plasma. De manera análoga, si el sistema de la invención tiene una configuración según la documentada en la Figura 3, la capa barrera puede estar constituida predominantemente por materiales poliméricos hidrófilos y gelificables, teniendo la barrera, en este caso, la función de separar las capas primera y tercera, que contienen sustancias activas diferentes y que pueden ser incompatibles entre sí.

El espesor de dicha segunda capa (barrera) está comprendido entre 0,5 y 5,0 mm.

Tercera capa

La tercera capa puede estar constituida por una formulación idéntica o diferente de la adoptada en la primera capa. Además, la tercera capa puede contener un ingrediente o ingredientes activos idénticos o puede vehicularizar ingredientes activos diferentes: en este caso, el sistema tiene una configuración como la documentada en la Figura 2. Alternativamente, la tercera capa puede vehicularizar uno o más ingredientes activos diferentes de los vehicularizados en la primera capa, dando al sistema una configuración como la documentada en la Figura 3. En este caso, el o los ingredientes activos de la tercera capa se liberan simultáneamente con los ingredientes activos contenidos en la primera capa a una velocidad que dependerá de la composición de la propia capa.

El espesor de dicha tercera capa está comprendido entre 0,5 y 5,0 mm.

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Revestimiento

Las características fundamentales del sistema descrito están constituidas por el hecho de que todos los comprimidos de tres capas están recubiertos completamente, conforme a procedimientos conocidos en la técnica (en cubetas poco profundas, en lechos fluidizados o con otros procedimientos), con una capa (película) de material polimérico que es impermeable al agua o a los fluidos acuosos, al menos durante un periodo de tiempo como para permitir tanto la liberación de la primera dosis del ingrediente activo como la disolución de la segunda capa barrera antes de la liberación de la segunda dosis del ingrediente activo.

Pueden encontrar uso ingredientes peliculizantes tales como, por ejemplo, la etilcelulosa (de diferentes pesos moleculares) y los polímeros acrílicos y metacrílicos.

Conforme a una realización de la presente invención, al comprimido de tres capas peliculizado que tiene una o más incisiones en el revestimiento insoluble, tal como se describe más arriba, también puede aplicarse un segundo revestimiento polimérico gastrorresistente y enterosoluble. Tal revestimiento puede estar constituido, por ejemplo, por copolímeros acrílicos y metacrílicos, acetato-ftalato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, trimetilato de celulosa y otros derivados naturales, sintéticos o semisintéticos de la celulosa, de la hidroxipropilcelulosa y de la hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo el acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.

En la operación de peliculización del comprimido de tres capas, pueden encontrar uso coadyuvantes como agentes colorantes, sustancias opacificantes y plastificantes como citrato trietílico, ftalato dietílico, ftalato butílico, sebacato dietílico, polioxietilenglicoles de pesos moleculares que oscilan entre 300 y 50000.

El espesor de la película de revestimiento puede oscilar entre 5 y 1000 \mum, pero preferentemente entre 20 y
500 \mum.

El sistema reivindicado está caracterizado por el hecho de que la película de revestimiento insoluble tiene una o más incisiones que delimitan un área con forma geométrica y dimensiones apropiadamente calculados.

La incisión en la película de revestimiento puede llevarse a cabo únicamente en una cara del sistema (como se representa esquemáticamente en la Figura 2) para permitir, como ya se ha dicho, el contacto del medio de disolución in vitro o de fluidos biológicos in vivo únicamente con la primera capa que contiene la primera medicación.

Alternativamente, la incisión en la película de revestimiento puede llevarse a cabo en ambas caras del sistema (como se representa esquemáticamente en la Figura 3) para permitir el contacto con los medios de disolución simultáneamente con los ingredientes activos contenidos en las capas primera y tercera.

Para llevar a cabo la operación de la incisión en la película de revestimiento se usa un rayo láser de la energía y la intensidad apropiadas; se aplica durante un intervalo de tiempo definido sobre la base de las características y el espesor de dicha película, como se explicará mejor en los siguientes Ejemplos. Preferentemente, la incisión en la película de revestimiento se lleva a cabo usando un aparato de fuente láser de CO_{2} que tiene una potencia de 20 W.

El rayo láser provoca una incisión precisa en la película de revestimiento, delimitando un área de forma geométrica (un círculo en el caso más simple) y de dimensiones predeterminadas en función del flujo de fármaco deseado por unidad de tiempo.

Actuando como se ha indicado anteriormente, pueden obtenerse comprimidos peliculizados, revestidos por todas las superficies, con la excepción de una o dos porciones de las superficies exactamente definidas y medibles, como se documenta esquemáticamente en las Figura 2 y 3, para la ilustración no limitante de la presente invención. Eso quiere decir que todas las superficies del comprimido son impermeables para los líquidos acuosos, con la exclusión de la única superficie carente de revestimiento. De hecho, la incisión en la película de revestimiento permite la penetración del líquido disolvente en el núcleo. El contacto con un líquido acuoso o con líquidos biológicos permite la activación del sistema e inicia la liberación de la o las sustancias activas vehicularizadas en el sistema.

Entre las sustancias activas de uso posible en el presente sistema pueden enumerarse todas las sustancias activas capaces de realizar su acción curativa y/o protectora hacia las manifestaciones de enfermedades que se manifiestan según ritmos temporales y en particular los circadianos, por ejemplo: sustancias antiinflamatorias no esteroideas (FANE), como diclofenaco sódico, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, diflunisal, piroxicam, naproxeno, flurbiprofeno, tolmetina sódica, paracetamol; esteroides antiinflamatorios o sustancias inductoras del sueño y tranquilizantes, como diazepam, nitrazepam, flurazepam, oxazepam, clordiacepóxido, medazepam, lorazepam; ingredientes activos para el control de la hipertensión, como anlodopina, captopril, clonidina, diltiazem, enalapril, felodipina, ketanserina, lisinopril, metildopa, nifedipina, nitrendipina, nicardipina, prazosina, ramipril; betabloqueantes, como atenolol, metoprolol, pindolol, propanolol, timolol; diuréticos, como amilorida, clortalidona, frusemida, hidroclorotiazida, indapamida, espironolactona; fármacos anti Parkinson, como amantadina, bromocriptina, levodopa; antihistaminas, como tripelenamina, terfenadina; antiasmáticos, como cetotifeno, nedocromil; antibióticos solos o en asociación; o agentes quimioterapéuticos. Los comprimidos de la presente invención pueden producirse a partir de mezclas de polvos y/o granulados usando las tecnologías de producción actuales y, por lo tanto, con procedimientos de producción inmediatamente escalables al nivel industrial.

Por ejemplo, pueden producirse usando máquinas de prensa rotatoria adecuadas para la producción de comprimidos "de capas múltiples", como, por ejemplo, las de Elisabeth Hata, Korsch o la prensa Manesty Layer. Normalmente, la presión de trabajo varía entre 98.066,5 y 490.332,5 kPa, obteniendo, conforme al procedimiento mejor detallado en los siguientes Ejemplos, comprimidos de tres capas de forma esferoide u ovoide y, sin embargo, sin picos notables, de modo que permiten que dichas formas farmacéuticas sean sometidas al procedimiento sucesivo de peliculización usando tecnologías conocidas, como el revestimiento en cubetas poco profundas o en lechos fluidizados.

Los siguientes Ejemplos se documentan como ilustraciones no limitantes de la presente invención.

Ejemplo 1

La preparación de una serie de 5000 comprimidos de tres capas, según se documenta en la Figura 2, que contienen como ingrediente activo en las capas primera y tercera diltiazem (dos dosis de 60 mg cada una) y una capa barrera intermedia.

1.a.- Preparación del granulado que contiene el ingrediente activo

1

Se mezcla la cantidad contemplada de diltiazem, en un mezclador apropiado, con la lactosa y el almidón de maíz; la mezcla homogénea obtenida se humedece con una solución acuosa de metilcelulosa al 1,3% en agua. Se obliga a la masa uniformemente humedecida a pasar por un tamiz de malla 25 (igual a 710 micrómetros), obteniendo un granulado que se seca en un horno con circulación de aire caliente hasta un peso constante. El granulado seco es recalibrado a través del mismo tamiz, y se le añaden los desagregantes, el estearato de magnesio y el silicato coloidal. La masa es mezclada en un mezclador con forma de V durante 30 minutos.

El granulado así obtenido se usa para la preparación de la primera capa y la tercera, como se describirá con detalle en el siguiente punto 1.c.

1.b.- Preparación del granulado para la producción de la capa barrera

El granulado tiene la siguiente composición porcentual:

2

Se mezcla la cantidad contemplada de hidroxipropilmetilcelulosa y aceite de ricino hidrogenado, en un mezclador apropiado, con el colorante de laca azul; la mezcla homogénea obtenida, ligeramente coloreada de azul, se humedece con una solución hidroalcohólica de polivinilpirrolidona al 10%. Se obliga a la masa uniformemente humedecida a pasar por un tamiz de malla 25 (igual a 710 \mum), obteniendo un granulado que se seca en un horno con circulación de aire caliente hasta un peso constante. El granulado seco es recalibrado a través del mismo tamiz, y se le añaden el estearato de magnesio y el silicato coloidal. La masa es mezclada en un mezclador con forma de V durante 30 minutos.

El granulado así obtenido se usa para la preparación de la segunda capa, como se describirá con detalle en el siguiente Ejemplo 1.c.

1.c.- Preparación de los sistemas de tres capas (mediante compresión)

Los gránulos obtenidos conforme a tales procedimientos esbozados y conforme a esquemas bien conocidos para cualquier persona versada en la técnica se cargan en las tres tolvas de carga de una prensa rotatoria adecuada para producir comprimidos en tres capas (por ejemplo, Manesty Layer-Press, Liverpool, Reino Unido). En particular, en la primera y la tercera tolva se carga el granulado descrito en el punto 1.a, mientas que en la segunda tolva se carga el granulado conforme a los descrito en el Ejemplo precedente 1.b.

La máquina de prensa está equipada con troqueles cirulares redondeados de 10,0 mm de diámetro y un radio de curvatura de 12 mm, permitiendo así la obtención de comprimidos redondeados circulares.

Se configura la máquina para producir sistemas de tres capas superpuestas constituidas, respectivamente, por 151,7 mg del granulado que contiene el ingrediente activo (igual a 60 mg de diltiazem), 150,0 mg del granulado preparado en el Ejemplo 1.b (siendo necesaria tal cantidad para obtener una capa de aproximadamente 1,5 mm de espesor) y una segunda dosis de 151,7 mg del granulado que contiene el ingrediente activo.

Actuando como se acaba de describir, se obtienen comprimidos de tres capas que tienen un peso medio de 453,4 mg, que contienen dos dosis diferenciadas de 60 mg del ingrediente activo.

1.d.- Revestimiento con película

Los comprimidos así obtenidos son sometidos a peliculización en una cubeta usando una dispersión acuosa de revestimiento cuya composición porcentual p/p se describe como sigue.

Copolímero de ácido acrílico y metacrílico.

3

La operación de peliculización se lleva a cabo en una cubeta tradicional de acero inoxidable de 30 cm de diámetro; la solución del material de revestimiento polimérico es pulverizada con un sistema tradicional de chorro de aire (de tipo Asturo Mec con boquillas a partir de 1,0 mm). La operación de peliculización se lleva a cabo hasta que se logra la aplicación de una película de revestimiento continua, homogénea y regular para cada comprimido con un espesor de aproximadamente 100 \mum.

Actuando conforme al procedimiento que se acaba de describir, se obtienen comprimidos de tres capas, como se resalta en la Figura 1, completamente recubiertos.

1.e.- Incisiones del revestimiento en película (con incisiones circulares de 5,0 mm de diámetro que delimitan un revestimiento con superficie de 19,6 mm^{2})

Los comprimidos peliculizados se colocan en un vibrador-distribuidor apropiado que orienta y distribuye los comprimidos individualmente en alojamientos adecuadamente precisos con dimensiones calibradas. Un sistema de transporte permite el transporte de comprimidos individualizados colocados sobre la superficie de máxima estabilidad bajo el sistema de ablación constituido por una fuente de rayos láser de CO_{2} con una potencia nominal de 20 W, que lleva a cabo la eliminación de una porción de la película. En particular, se realiza en la cara superior del comprimido peliculizado una incisión cirular de 5,0 mm de diámetro.

La incisión se lleva a cabo en un tiempo de aproximadamente 100 milisegundos, una aplicación necesaria y suficiente para perforar la película de revestimiento de un espesor de aproximadamente 100 \mum.

Actuando como se acaba de describir, se obtienen comprimidos recubiertos de película por toda su superficie, con la excepción de las superficies cortadas por rayo láser, tal como se describe en la Figura 2. Ello quiere decir que todas las superficies recubiertas del comprimido son impermeables a los líquidos acuosos, con exclusión de las superficies cortadas.

1.f.- Ensayo de disolución

Para evaluar las características de liberación del sistema acabado, descrito en el Ejemplo 1.e (incisión circular de la película de 5,0 mm de diámetro), se usa el aparato 2, funcionando la pala (descrita en USP XXII) a 100 r.p.m. y usando un fluido de disolución como ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC. La liberación del ingrediente activo es seguida mediante determinación espectrofotométrica UV a 236 nm usando un sistema automático de muestreo y lectura (Spectracomp 602, de Advanced Products, Milán).

Los resultados del ensayo llevado a cabo se documentan en la Tabla I.

TABLA I

4

Con los resultados puestos de relieve en la tabla anterior, resulta evidente en los primeros 30-60 minutos ocurre una liberación rápida de la primera dosis (50% de la dosis total contenida en el sistema), seguida por un intervalo de aproximadamente 9 horas, durante las cuales no se libera fármaco, y después la liberación de la segunda dosis de ingrediente activo 10 horas después del comienzo del ensayo de disolución. Tal comportamiento responde plenamente a los objetivos de la presente invención.

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Ejemplo 2

Preparación de una serie de 5000 comprimidos de tres capas peliculizados, según se documenta en la Figura 2, que contienen como ingrediente activo en las capas primera y tercera diltiazem (dos dosis de 60 mg cada una) y una capa barrera intermedia.

La preparación de los comprimidos peliculizados se lleva a cabo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 hasta el punto 1.d. La peculiaridad del Ejemplo 2 estriba en las dimensiones diferentes de la superficie de revestimiento delimitada por las incisiones.

2.e.- Incisión del revestimiento en película (con una incisión circular de 7,0 mm de diámetro que delimitan un revestimiento con superficie de 38,5 mm^{2})

Los comprimidos peliculizados se colocan en un vibrador-distribuidor apropiado que orienta y distribuye los comprimidos individualmente en alojamientos adecuadamente precisos con dimensiones calibradas. Un sistema de transporte permite el transporte de comprimidos individualizados colocados sobre la superficie de máxima estabilidad bajo el sistema de ablación constituido por una fuente de rayos láser de CO_{2} con una potencia nominal de 20 W, que lleva a cabo la eliminación de una porción de la película. En particular, se realiza en la cara superior del comprimido peliculizado una incisión circular de 7,0 mm de diámetro.

La incisión se lleva a cabo en un tiempo de aproximadamente 100 milisegundos, la aplicación necesaria y suficiente para perforar la película de revestimiento de un espesor de aproximadamente 100 \mum.

Actuando como se acaba de describir, se obtienen comprimidos recubiertos de película por toda su superficie, con la excepción de las superficies cortadas por rayo láser, tal como se describe en la Figura 2. Ello quiere decir que todas las superficies recubiertas del comprimido son impermeables a los líquidos acuosos, con la excepción de las superficies cortadas.

2.f.- Ensayo de disolución

Para evaluar las características de liberación de los sistemas acabados, descritos en el Ejemplo 2.e (con una abrasión circular de 7,0 mm de diámetro), se usa el aparato 2, funcionando la pala (descrita en USP XXII) a 100 r.p.m. y usando ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC como fluido de disolución. La liberación del ingrediente activo es seguida mediante determinación espectrofotométrica UV a 236 nm usando un sistema automático de muestreo y lectura (Spectracomp 602, de Advanced Products, Milán).

Los resultados del ensayo llevado a cabo se documentan en la Tabla II.

TABLA II

5

Con los resultados de la tabla anterior, resulta evidente en los primeros 15-30 minutos se obtiene una liberación rápida de la primera dosis (50% de la dosis total contenida en el sistema), seguida por un intervalo de aproximadamente 5-6 horas, durante las cuales no se libera fármaco, y por la liberación de la segunda dosis de ingrediente activo después de aproximadamente 6-7 horas desde el comienzo del ensayo de disolución. Tal comportamiento responde plenamente a los objetivos de la presente invención.

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Ejemplo 3

La preparación de los comprimidos peliculizados se lleva a cabo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 hasta el punto 1.d. La peculiaridad del Ejemplo 3 estriba en las dimensiones diferentes de la superficie de revestimiento delimitada por las incisiones.

3.e.- Incisión del revestimiento en película (con incisiones circulares de 9,0 mm de diámetro que delimitan un revestimiento con superficie de 63,6 mm^{2})

Los comprimidos peliculizados se colocan en un vibrador-distribuidor apropiado que orienta y distribuye los comprimidos individualmente en alojamientos adecuadamente precisos con dimensiones calibradas. Un sistema de transporte permite el transporte de comprimidos individualizados colocados sobre la superficie de máxima estabilidad bajo el sistema de ablación constituido por una fuente de rayos láser de CO_{2} con una potencia nominal de 20 W, que lleva a cabo la eliminación de una porción de la película. En particular, se realiza en la cara superior del comprimido peliculizado una incisión circular de 9,0 mm de diámetro, igual a 63,6 mm^{2} de superficie.

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3.f.- Ensayo de disolución

Para evaluar las características de liberación de los sistemas acabados, descritos en el Ejemplo 3.e (con incisiones circulares de 9,0 mm de diámetro), se usa el aparato 2, funcionando la pala (descrita en USP XXII) a 100 r.p.m. y usando ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC como fluido de disolución. La liberación del ingrediente activo es seguida mediante determinación espectrofotométrica UV a 236 nm usando un sistema automático de muestreo y lectura (Spectracomp 602, de Advanced Products, Milán).

Los resultados del ensayo llevado a cabo se documentan en la Tabla III.

TABLA III

7

Con los resultados de la tabla anterior, resulta evidente en los primeros 15-30 minutos ocurre una liberación rápida de la primera dosis (50% de la dosis total contenida en el sistema), seguida por un intervalo de aproximadamente 2,5-3 horas, durante las cuales no se libera ningún fármaco, y por la liberación de la segunda dosis del ingrediente activo después de aproximadamente 4 horas desde el comienzo del ensayo de disolución. Tal comportamiento responde plenamente a los objetivos de la presente invención.

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Ejemplo 4

Preparación de una serie de 5000 comprimidos de tres capas, según se documenta en la Figura 2, que contienen como ingrediente activo en las capas primera y tercera diltiazem (la primera dosis del 50% y la segunda dosis del 50%) y una capa barrera intermedia. La capa barrera difiere con respecto a la de los ejemplos previos porque se usa hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel ® E3), que tiene un peso molecular y una viscosidad menores.

4.a.- Preparación del granulado que contiene el ingrediente activo

8

Se mezcla la cantidad contemplada de diltiazem, en un mezclador apropiado, con la lactosa y el almidón de maíz; la mezcla homogénea obtenida se humedece con una solución acuosa de metilcelulosa al 1,3% en agua. Se obliga a la masa uniformemente humedecida a pasar por un tamiz de malla 25 (igual a 710 \mum), obteniendo un granulado que se seca en un horno con circulación de aire caliente hasta un peso constante. El granulado seco es recalibrado a través del mismo tamiz, y se le añaden los desagregantes, el estearato de magnesio y el silicato coloidal. La masa es mezclada en un mezclador con forma de V durante 30 minutos.

El granulado así obtenido se usa para la preparación de la primera capa y la tercera, como se describirá con detalle en el siguiente Ejemplo 4.c.

4.b.- Preparación del granulado para la producción de la segunda capa (capa barrera)

El granulado tiene las siguientes composiciones porcentuales:

9

Se mezcla la cantidad contemplada de hidroxipropilmetilcelulosa y aceite de ricino hidrogenado, en un mezclador apropiado, con el colorante de laca verde; la mezcla homogénea obtenida, ligeramente coloreada de verde, se humedece con una solución hidroalcohólica de polivinilpirrolidona al 10%. Se obliga a la masa uniformemente humedecida a pasar por un tamiz de malla 25 (igual a 710 \mum), obteniendo un granulado que se seca en un horno con circulación de aire caliente hasta un peso constante. El granulado seco es recalibrado a través del mismo tamiz, y es añadido al ácido esteárico. La masa es mezclada en un mezclador con forma de V durante 30 minutos.

El granulado así obtenido se usa para la preparación de la segunda capa, como se describirá con detalle en el siguiente Ejemplo 4.c.

4.c.- Preparación de los sistemas de tres capas (mediante compresión)

Los gránulos obtenidos conforme a los procedimientos descritos anteriormente, y bien conocidos en la técnica, se cargan en las tres tolvas de carga de una prensa rotatoria adecuada para producir comprimidos en tres capas (por ejemplo, Manesty Layer-Press, Liverpool, Reino Unido). En particular, en la primera y la tercera tolva se carga el granulado descrito en el Ejemplo 4.a, mientras que en la segunda tolva se carga el granulado conforme al procedimiento descrito en el Ejemplo precedente 4.b.

La máquina de prensa está equipada con troqueles circulares redondeados de 10,0 mm de diámetro y un radio de curvatura de 12 mm, permitiendo así la obtención de comprimidos redondeados circulares.

Se configura la máquina para producir sistemas de tres capas superpuestas constituidas, respectivamente, por 151,7 mg del granulado que contiene el ingrediente activo (igual a 60 mg de diltiazem), 150,0 mg del granulado preparado en el Ejemplo 4.b (siendo necesaria tal cantidad para obtener una capa de aproximadamente 1,5 mm de espesor) y una segunda dosis de 151,7 mg del granulado que contiene el ingrediente activo (igual a 60 mg de diltiazem).

4.d.- Revestimiento para la peliculización

Los comprimidos así obtenidos son sometidos a peliculización en cubetas usando una dispersión acuosa de revestimiento cuya composición porcentual p/p se describe como sigue.

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10

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La operación de peliculización se lleva a cabo en una cubeta tradicional de acero inoxidable de 30 cm de diámetro; la solución del material de revestimiento polimérico está constituida por etilcelulosa y contiene agentes plastificantes como sebacato dietílico y ácido oleico como estabilizante. La dispersión, diluida en agua antes de su uso, es pulverizada con un sistema tradicional de chorro de aire (de tipo Asturo Mec con boquillas a partir de 1,0 mm). La operación de peliculización se lleva a cabo hasta que se logra la aplicación de una película de revestimiento continua, homogénea y regular para cada comprimido.

4.e.- Incisión en la película (con incisiones circulares de 7,0 mm de diámetro que delimitan una superficie de 38,5 mm^{2})

La incisión se lleva a cabo en un tiempo de aproximadamente 100 milisegundos, siendo tal aplicación necesaria y suficiente para perforar la película de revestimiento de un espesor de aproximadamente 100 \mum.

4.f.- Ensayo de disolución

Para evaluar las características de liberación de los sistemas acabados, descritos en el Ejemplo 4.e (una incisión circular de la película de 7,0 mm de diámetro), se usa el aparato 2, funcionando la pala (descrita en USP XXII) a 100 r.p.m. y usando ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC como fluido de disolución. La liberación del ingrediente activo es seguida mediante determinación espectrofotométrica UV a 236 nm usando un sistema automático de muestreo y lectura (Spectracomp 602, de Advanced Products, Milán).

Los resultados del ensayo llevado a cabo se documentan en la Tabla IV.

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TABLA IV

11

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Con la tabla anterior, resulta evidente en los primeros 15-30 minutos ocurre una liberación rápida de la primera dosis (50% de la dosis total contenida en el sistema), seguida por un intervalo de aproximadamente 2,5 horas, durante las cuales no se libera ningún fármaco, y por la sucesiva liberación de la segunda dosis de ingrediente activo aproximadamente 4 horas después del comienzo del ensayo de disolución. Tal comportamiento responde plenamente a los objetivos de la presente invención.

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Ejemplo 5

Preparación de una serie de 5000 comprimidos de tres capas, según se documenta en la Figura 3, que contienen como ingrediente activo en la primera capa 50 mg de hidroclorotiazida, en la tercera capa 80 mg de propanolol y una capa barrera.

5.a.- Preparación del granulado que contiene 50 mg de hidroclorotiazida

12

Se mezcla la cantidad contemplada de hidroclorotiazida, en un mezclador apropiado, con la hidroxipropilmetilcelulosa y la lactosa; la mezcla homogénea obtenida se humedece con una solución acuosa de metilcelulosa al 1,3% en agua. Se obliga a la masa uniformemente humedecida a pasar por un tamiz de malla 25 (igual a 710 \mum), obteniendo un granulado que se seca en un horno con circulación de aire caliente hasta un peso constante. El granulado seco, recalibrado a través del mismo tamiz, es añadido al estearato de magnesio y la sílice coloidal. La masa es mezclada en un mezclador con forma de V durante 30 minutos.

El granulado así obtenido se usa para la preparación de la primera capa, como se describirá con detalle en el siguiente Ejemplo 5.d.

5.b.- Preparación del granulado que contiene 80 mg de propanolol

13

Se mezcla la cantidad contemplada de propanolol, en un mezclador apropiado, con la hidroxipropilmetilcelulosa y la lactosa y laca azul; la mezcla homogénea obtenida, ligeramente de color verde, se humedece con una solución acuosa de metilcelulosa al 1,3% en agua. Se obliga a la masa uniformemente humedecida a pasar por un tamiz de malla 25 (igual a 710 \mum), obteniendo un granulado que se seca en un horno con circulación de aire caliente hasta un peso constante. El granulado seco, recalibrado a través del mismo tamiz, es añadido al estearato de magnesio y la sílice coloidal. La masa es mezclada en un mezclador con forma de V durante 30 minutos. El granulado así obtenido se usa para la preparación de la tercera capa, como se describirá con detalle en el siguiente Ejemplo 5.d.

\newpage

5.c.- Preparación del granulado para la producción de la segunda capa (capa barrera)

El granulado tiene la siguiente composición porcentual:

14

Se mezcla la cantidad contemplada de hidroxipropilmetilcelulosa y aceite de ricino hidrogenado, en un mezclador apropiado, con el colorante de laca anaranjada; la mezcla homogénea obtenida, ligeramente coloreada, se humedece con una solución hidroalcohólica de polivinilpirrolidona al 10%. Se obliga a la masa uniformemente humedecida a pasar por un tamiz de malla 25 (igual a 710 \mum), obteniendo un granulado que se seca en un horno con circulación de aire caliente hasta un peso constante. El granulado seco, recalibrado a través del mismo tamiz, es añadido al ácido esteárico. La masa es mezclada en un mezclador con forma de V durante 30 minutos.

El granulado así obtenido se usa para la preparación de la segunda capa, como se describirá con detalle en el siguiente Ejemplo 5.d.

5.d. Preparación de los sistemas de tres capas (mediante compresión)

Los gránulos obtenidos conforme a los procedimientos descritos anteriormente, bien conocidos para cualquier persona versada en la técnica, se cargan en las tres tolvas de carga de una prensa rotatoria adecuada para producir comprimidos en tres capas (por ejemplo, Manesty Layer-Press, Liverpool, Reino Unido). En particular, en la primera tolva se carga el granulado que contiene la hidroclorotiazida, descrito en el Ejemplo 5.a, mientras que en la segunda tolva se carga el granulado que constituye la barrera intermedia, descrito en el Ejemplo precedente 5.c, y en la tercera tolva se carga el granulado que contiene el propanolol, descrito en el Ejemplo 5.b. La máquina de prensa está equipada con troqueles circulares redondeados de 10,0 mm de diámetro y un radio de curvatura = 12 mm, permitiendo así la obtención de comprimidos redondeados circulares.

Se configura la máquina para producir sistemas de tres capas constituidas, respectivamente, por 131,9 mg del granulado que contiene 50 mg de hidroclorotiazida, 150,0 mg del granulado preparado en el Ejemplo 5.c (siendo necesaria tal cantidad para obtener de aproximadamente 1,5 mm de espesor) y 182,9 mg del granulado que contiene 80 mg de propanolol.

Actuando como se acaba de describir, se obtienen comprimidos de tres capas de peso medio de 464,8 mg, que contienen 50 mg de hidroclorotiazida y 80 mg de propanolol.

5.e.- Revestimiento para la peliculización

Los comprimidos así obtenidos son sometidos a peliculización en una cubeta usando una dispersión de etilcelulosa usando ftalato dietílico como plastificante.

La operación de peliculización se lleva a cabo en una cubeta tradicional de acero inoxidable de 30 cm de diámetro; la solución del material de revestimiento polimérico es pulverizada con un sistema tradicional de chorro de aire (de tipo Asturo Mec con una boquilla de 1,0 mm). La operación de peliculización se lleva a cabo hasta que se logra la aplicación de una película de revestimiento continua, homogénea y regular para cada comprimido.

5.f.- Incisión en la película (con incisiones circulares de 5,0 mm de diámetro iguales a 19,6 mm^{2}) por ambas caras del comprimido

Los comprimidos peliculizados se colocan en un vibrador-distribuidor apropiado que orienta y distribuye los comprimidos individualmente en alojamientos adecuadamente precisos con dimensiones calibradas. Un sistema de transporte permite el transporte de comprimidos individualizados colocados sobre la superficie de máxima estabilidad bajo el sistema de ablación constituido por una fuente de rayos láser de CO_{2} con una potencia nominal de 20 W, que lleva a cabo la eliminación de una porción de la película. En particular, por ambas caras del comprimido peliculizado, se realizan incisiones circulares de 5,0 mm de diámetro, iguales a 19,6 mm^{2}.

\newpage

Las incisiones se llevan a cabo en un tiempo de aproximadamente 100 milisegundos, la aplicación necesaria y suficiente para perforar la película de revestimiento de un espesor de aproximadamente 100 \mum.

Actuando como se acaba de describir, se obtienen comprimidos recubiertos de película por toda su superficie, con la excepción de las superficies cortadas por rayo láser, tal como se describe en la Figura 3. Ello quiere decir que todas las superficies recubiertas del comprimido son impermeables a los líquidos acuosos, con la excepción de las superficies cortadas en las que se ha eliminado la película.

5.g.- Ensayo de disolución. (En comprimidos peliculizados con una incisión circular de 5,0 mm de diámetro)

Para evaluar las características de liberación de los sistemas acabados esbozados en 5.f, se usa el aparato 2, funcionando la pala (descrita en USP XXII) a 100 r.p.m. y usando agua destilada a 37ºC como fluido de disolución. La liberación del ingrediente activo es seguida mediante determinación espectrofotométrica a 270 nm para la hidroclorotiazida y a 290 nm para el propanolol usando un sistema automático de muestreo y lectura (Spectracomp 602, de Advanced Products, Milán).

Los resultados de los ensayos llevados a cabo se documentan en la Tabla V.

TABLA V

15

Según la tabla anterior, ocurre una liberación de hidroclorotiazida y de propanolol en aproximadamente 24 horas, con una cinética más o menos lineal para ambos ingredientes activos.

Tal comportamiento responde completamente a los objetivos de la presente invención.

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Ejemplo 6

Preparación de una serie de 5000 comprimidos peliculizados, con tres capas, según se describe en la Figura 3, que comprenden como ingrediente activo en la primera capa 50 mg de hidroclorotiazida, en la tercera capa 80 mg de propanolol y una capa barrera intermedia.

La diferencia con respecto al Ejemplo 5 consiste en la mayor superficie de la película delimitada por las incisiones (38,5 mm^{2} de superficie). La preparación de los comprimidos peliculizados se lleva a cabo exactamente como se describe en los Ejemplos 5.a a 5.e.

6.f.- Incisión en el revestimiento en película (con una incisión circular de 7,0 mm de diámetro, igual a un área de 38,5 mm^{2}) por ambas caras del comprimido

Los comprimidos peliculizados se colocan en un vibrador-distribuidor apropiado que sirve para orientar y distribuir los comprimidos individualmente en alojamientos adecuadamente precisos con dimensiones calibradas. Un sistema de transporte permite el transporte de comprimidos individualizados colocados sobre la superficie de máxima estabilidad bajo el sistema de ablación constituido por una fuente de rayos láser de CO_{2} con una potencia nominal de 20 W, que lleva a cabo la eliminación de una porción de la película. En particular, por ambas caras del comprimido peliculizado, se realizan incisiones circulares de 7,0 mm de diámetro.

Actuando como se acaba de describir, se obtienen comprimidos recubiertos de película por toda su superficie, con la excepción de las superficies cortadas por rayo láser, tal como se describe en la Figura 3. Ello quiere decir que toda la superficie recubierta del comprimido es impermeable a los líquidos acuosos, con la excepción de las superficies cortadas.

6.g.- Ensayo de disolución. (En comprimidos peliculizados con incisiones circulares de 7,0 mm de diámetro)

Para evaluar las características de liberación de los sistemas acabados descritos en el Ejemplo 5.f, se usa el aparato 2, funcionando la pala (descrita en USP XXII) a 100 r.p.m. y usando agua destilada a 37ºC como fluido de disolución. La liberación del ingrediente activo es seguida mediante determinación espectrofotométrica UV a 270 nm para la hidroclorotiazida y a 290 nm para el propanolol usando un sistema automático de muestreo y lectura (Spectracomp 602, de Advanced Products, Milán).

Los resultados de los ensayos llevados a cabo se documentan en la Tabla VI siguiente.

TABLA VI

16

Según la tabla anterior, se desprende que ocurre una liberación de hidroclorotiazida y de propanolol con una cinética más o menos lineal para ambos ingredientes activos. Además, la liberación de los ingredientes activos es notablemente más rápida que en los comprimidos que tienen superficies circulares libres de 5,0 mm de diámetro, iguales a 19,6 mm^{2} de superficie libre en cada cara del comprimido.

Claims

1. Un sistema terapéutico para la liberación controlada de uno o más ingredientes activos, con una abertura programada previamente, caracterizado por el hecho de que comprende un núcleo constituido por un comprimido de tres capas de las cuales las dos capas externas vehicularizan el o los ingredientes activos, mientras que la capa interna está constituida por una barrera polimérica erosionable o gelificable en un medio acuoso, estando dicho comprimido recubierto completamente por una película de material polimérico insoluble en fluidos acuosos, revestimiento en el cual han sido realizadas mediante láser una o más incisiones que no interfieren en el comprimido subyacente y que delimitan una zona de forma geométrica y dimensiones predeterminadas como función de los tiempos de liberación que se desea que obtenga, teniendo lugar dicha liberación desde la zona del núcleo que subyace a las superficies del revestimiento en forma de película delimitadas por las incisiones, que se separan cuando el sistema terapéutico entra en contacto con fluidos acuosos.

2. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la película de revestimiento tiene incisiones únicamente en correspondencia con la primera capa del comprimido (núcleo).

3. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la película de revestimiento tiene incisiones en correspondencia tanto con la primera capa como con la tercera capa.

4. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 2 en el que tanto la primera capa como la tercera capa comprenden el mismo ingrediente activo.

5. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 2 en el que la primera capa y la tercera capa comprenden ingredientes activos diferentes.

6. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 3 en el que la primera capa y la tercera capa comprenden ingredientes activos diferentes.

7. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la primera capa y la tercera capa tienen una composición idéntica para la liberación controlada del ingrediente activo.

8. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la primera capa y la tercera capa tienen composiciones diferentes para la liberación controlada del ingrediente activo.

9. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que el área delimitada por la o las incisiones en la película insoluble de revestimiento tiene dimensiones comprendidas entre el 2 y el 50% del área total del revestimiento.

10. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 9 en el que el área delimitada por la o las incisiones en la película insoluble de revestimiento es de dimensiones comprendidas entre el 5 y el 30% del área total del revestimiento.

11. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la primera capa comprende uno o más polímeros capaces de modular la liberación del ingrediente activo.

12. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 11 en el que dichos polímeros constituyen entre el 1% y el 90% en peso de dicha capa.

13. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 12 en el que dichos polímeros constituyen entre el 5% y el 60% en peso de dicha capa.

14. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la primera capa comprende excipientes capaces de acelerar la liberación del o de los ingredientes activos.

15. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 14 en el que dichos excipientes son mezclas desintegrantes o efervescentes.

16. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la tercera capa comprende uno o más polímeros capaces de modular la liberación del o de los ingredientes activos.

17. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 16 en el que dichos polímeros constituyen entre el 1% y el 90% en peso de dicha capa.

18. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 17 en el que dichos polímeros constituyen entre el 5% y el 60% en peso de dicha capa.

19. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la tercera capa comprende excipientes capaces de acelerar la liberación del ingrediente activo.

20. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 19 en el que dichos excipientes son mezclas desintegrantes o efervescentes.

21. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la segunda capa comprende uno o más polímeros seleccionados entre polímeros predominantemente erosionables y polímeros predominantemente gelificables.

22. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 21 en el que dichos polímeros constituyen entre el 5 y el 90% en peso de dicha capa.

23. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 22 en el que dichos polímeros constituyen entre el 30 y el 90% en peso de dicha capa.

24. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que dichas tres capas tienen cada una un espesor comprendido entre 0,5 y 5 mm.

25. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que en la película polimérica insoluble de revestimiento se aplica una segunda película polimérica de revestimiento gastrorresistente y enterosoluble.

26. Un procedimiento para la preparación del sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 caracterizado por el hecho de que la o las incisiones en la película de revestimiento están realizadas mediante el uso de un rayo láser.

27. El procedimiento conforme a la reivindicación 26 en el que la o las incisiones en la película de revestimiento están realizadas con un dispositivo de fuente láser de CO_{2} que tiene una potencia de 20 W.