ES2338611T3 - Adhesivo o sellante de curado latente activado por la humedad. - Google Patents
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Abstract
Un prepolímero de PEG terminado en isocianato representado por la fórmula IIIa: **(Ver fórmula)** en la que a, b, c y d varían cada una desde 3 hasta 500.
Description
Adhesivo o sellante de curado latente activado
por la humedad.
La invención se refiere a una nueva poli(óxido
de etileno) imina; una nueva mezcla adhesiva o sellante de curado
latente activada por humedad que comprende (1) una cetimina o
aldimina, y (2) un resto reactivo amina; y un nuevo adhesivo o
sellante de curado latente activado por humedad que comprende el
producto de reacción de (1) y (2).
Cuando se realiza una operación de cirugía y se
completa el cierre de la herida, existe una necesidad no satisfecha
de un material adhesivo o sellante que selle el sitio de la herida y
prevenga la fuga de fluidos, por ejemplo, en una anastomosis de un
vaso o una resección de pulmón. Generalmente, las exigencias clave
de un adhesivo/sellante de tejidos son:
(1) Durante su uso, el adhesivo/sellante debe
imitar la característica mecánica del tejido no dañado;
(2) El adhesivo/sellante debería proporcionar
suficiente pegajosidad para una fijación "primaria" con la
oportunidad de manipulación y re-alineamiento antes
de endurecer fuertemente;
(3) Ningún proceso exotérmico implicado en el
curado del adhesivo/sellante debería dañar el tejido
circundante;
(4) El adhesivo/sellante no debe provocar
ninguna respuesta tóxica por parte del tejido sano circundante y
debería facilitar en lo posible el recrecimiento de nuevo
tejido;
(5) El adhesivo/sellante no debería liberar
productos de degradación perjudiciales;
(6) El adhesivo/sellante debería degradarse, y
si así lo hace, debería ser reemplazado por nuevo tejido con la
mínima cicatrización; y
(7) Ningún producto de biodegradación debería
acumularse en el cuerpo, sino que debería ser eliminado de manera
natural bien por excrección o bien por incorporación dentro del
ciclo bioquímico natural.
[Polymeric Biomaterials, 2nd Ed., Marcel
Dekker Inc., pág. 716, (2002)].
Los adhesivos de curado latente son bien
conocidos en el campo de recubrimientos, adhesivos y sellantes
industriales. Por ejemplo, un adhesivo de curado latente puede ser
el producto de reacción de una mezcla de dos componentes, siendo un
componente el resto reactivo, tal como una resina epoxi o de
silicona, y siendo el otro componente el agente de curado latente.
Más específicamente, el agente de curado latente puede estar
presente en la mezcla de dos componentes en una forma no reactiva,
es decir, forma latente, durante la fabricación, almacenamiento y
no uso, pero, a continuación, puede convertirse en un agente de
curado reactivo tras su aplicación y uso. Como un ejemplo, el
agente de curado latente puede convertirse en un agente de curado
reactivo en la presencia de humedad que está presente en el medio
ambiente o suministrada al sitio tras su uso. Por ejemplo, es bien
conocido en la técnica que puede usarse un resto cetimina como un
agente de curado latente que puede convertirse en un agente de
curado reactivo, es decir, un resto amina, en la presencia de agua.
Después que el resto cetimina se ha convertido en su contraparte
amina, el resto amina puede, a continuación, reaccionar con el
segundo componente de la mezcla, es decir, un resto reactivo tal
como una resina epoxi o de silicona, para formar el adhesivo y/o
sellante deseado. En el Documento
US-B-6.525.159, se describen
ejemplos de diversas cetiminas y adhesivos de curado latente.
El Documento
WO-A-2006076291, describe
formulaciones adhesivas o sellantes médicas biocompatibles que
pueden comprender compuestos macrómeros de poliisocianato aromático
como un componente de las mismas. El Documento
WO-A-8900589, describe ciertos
compuestos macrómeros de poliisociananto alifático. El Documento
US-A-3793417, describe la reacción
de dicetiminas con diisocianantos.. El Documento
US-A-2004219214, describe ciertos
compuestos prepolímeros de PEG terminados en éster de
N-hidroxisuccinimida.
Sin embargo, los adhesivos de curado latente
descritos en la técnica anterior están destinados para uso
industrial, y no son adecuados para uso humano como adhesivo o
sellante interno. Por ello, es deseable tener una mezcla adhesiva o
sellante de curado latente activada por humedad que sea capaz de
polimerización in vivo para formar un adhesivo o sellante de
tejido interno. Adicionalmente, es deseable que una mezcla adhesiva
o sellante de curado latente activada por humedad de este tipo, sea
sencilla de usar y manipulable, es decir, pueda ser suministrada
como una mezcla única, y esté en la forma de una mezcla fluible que
pueda ser suministrada a un sitio quirúrgico, por ejemplo, mediante
una jeringuilla.
\newpage
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona un prepolímero de PEG terminado en isocianato tal como
se define en la reivindicación 1.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona una mezcla adhesiva o sellante de curado latente
activada por humedad tal como se define en la reivindicación 2.
En un tercer aspecto, la presente invención
proporciona un adhesivo o sellante formado por la reacción de
ciertas mezclas adhesivas o sellantes de curado latente activadas
por humedad de acuerdo con la presente invención en la presencia de
humedad, tal como se define en la reivindicación 12.
La capacidad de curado latente de la mezcla
adhesiva o sellante descrita en la presente memoria está impartida
por el bloqueo de una amina primaria reactiva con una cetona o
aldehído para formar una poli(óxido de etileno)imina. La
reacción de la poli(óxido de etileno)imina con los grupos
electrofílicos de un resto reactivo amina es relativamente lenta,
de manera tal que estos dos componentes pueden estar en íntimo
contacto en una mezcla, en la ausencia de humedad, durante un
período prolongado de tiempo, es decir, durante hasta
aproximadamente 5 horas sin una gelificación prematura. En
comparación, cuando la mezcla de dos componentes se somete a
humedad, la poli(óxido de etileno)imina es
"des-bloqueada" con agua para reformar la amina
primaria dentro de un tiempo de aproximadamente 30 segundos a 3
minutos, la cual, a continuación, reacciona inmediatamente con los
grupos electrofílicos del resto reactivo amina.
La mezcla adhesiva o sellante de curado latente
de acuerdo con la presente invención tiene múltiples aplicaciones
médicas y puede usarse en muchos tipos de cirugía, incluyendo, pero
sin limitarse a ellas, cirugía cardiovascular,
periférica-vascular, cardiotorácica, ginecológica,
neuro- y general abdominal.
Por ejemplo, el adhesivo o sellante de curado
latente puede usarse como un adhesivo quirúrgico interno en
procedimientos ortopédicos tales como reparación del ligamento
cruzado anterior, reparación de rotura de menisco (o como un
hidrogel para la substitución del menisco), reconstrucción de la
cápsula posterior, reparación del manguito rotador, y como adhesivo
de huesos. Igualmente podría usarse como un adhesivo para reducción
de volumen de pulmón, fijación de parches, reparación de tejido
subcutáneo, y disección aórtica. En particular, puede usarse como
adhesivo del estómago para reducción de volumen de estómago, y como
adhesivo para fijación de la malla para reparación de hernias,
fijación de drenajes, sujeción de válvulas, sujeción para películas
de prevención de adhesión, sujeción de tejido a tejido (por ejemplo,
estructura de tejido biológico o sintético a tejido, tejido
genéticamente manipulado a tejido), tejido a dispositivo (por
ejemplo, malla, clip, película), y dispositivo a dispositivo.
En segundo lugar, la mezcla adhesiva o sellante
de curado latente puede usarse para reparación de tejido subcutáneo
y para prevención de seroma en procedimientos tales como
mastectomía, reconstrucción y aumento de pecho, abdominoplastia y
liposucción reconstructiva o cosmética, elevación facial, sección C,
histerectomía en pacientes obesos, ortopedia sobre la región del
muslo, reparación de hernia incisional, excisión de lipoma, lesiones
traumáticas, tratamiento de fístulas, fijación de injertos, y
reparación de nervios.
En tercer lugar, el adhesivo o sellante de
curado latente puede usarse como un sellante para sujetar y sellar
productos de parches durales, conductos biliares, fugas de bilis en
el lecho de hígado, fugas de vejiga, injerto de hueso, apósito de
injerto de quemadura y apósito oclusivo de líquidos. Como un
sellante, puede estar recubierto sobre tejido, dispositivo, e
intercara tejido-dispositivo y puede usarse como
sellante dural-craneal, sellante
dural-columna, sellante vascular cardio/periférico,
sellante GI (por ejemplo, esófago, intestino, órgano grande,
páncreas, estómago, y úlcera gástrica), sellante de pulmón, sellante
de órgano blando (por ejemplo, hígado, bazo, páncreas), substituto
de cera de huesos, sellante de tumor, combinación grapa/cola,
combinación sellante/hemóstato, sellante de uretra. Puede usarse en
procedimiento que incluyen, pero sin limitarse a ellos, bypass
gástrico, resección de órganos parenquimatosos, traqueotomía,
diverticulosis de colitis ulcerativa, prostatectomía radical,
reconstrucción de senos, esternotomía, coledocoduodenostomía,
sellado del lecho de la vesícula biliar (hígado), y
colecistectomía.
En cuarto lugar, el adhesivo o sellante de
curado latente puede usarse como un emplaste o un agente de relleno
periuretral en procedimientos que incluyen, pero sin limitarse a
ellos, la eliminación de espacio muerto en cirugías reconstructivas
y cosméticas (por ejemplo, reconstructiva plástica/cosmética,
cara/defecto facial, o emplaste de huecos), incontinencia urinaria
y otros procedimientos ginecológicos, fístula/fisura anal,
inyección de catéter dentro del miocardio para el tratamiento de
fallo cardíaco congestivo, aumento nuclear, obliteración de
quiste/fístula pancreático/hepático, y fístula esofágica
pediátrica.
En quinto lugar, el adhesivo o sellante de
curado latente puede usarse como una matriz para manipulación
genética de tejido (por ejemplo, estructuras de tejidos, matriz de
suministro para células, matriz de suministro para agentes de
braquiterapia (terapia de radiación), matriz de suministro para
factores de crecimiento, matriz de inyección para estructuras de
células vacías de formación in situ, matriz de inyección para
estructuras para el suministro de células de sostén, lisato de
células, u otros productos biológicos, bioactivos, farmacéuticos, y
neutracéuticos, matriz de localización para quimioterapia, y matriz
de localización para agente de contraste.
En sexto lugar, el adhesivo o sellante de curado
latente puede usarse como una barrera de prevención de adhesión en
procedimientos tales como cirugía cardíaca, a pecho abierto,
general, cirugías obstétricas y ginecológicas, cirugías ortopédicas,
y de columna (por ejemplo, disco artificial).
En séptimo lugar, el adhesivo o sellante de
curado latente puede usarse como un material de oclusión para
embolización (por ejemplo, fístula GI, aneurismo del cerebro
oclusivo cerebral/vascular, oclusión tubárica, y oclusión de vena
varicosa).
La cetimina o aldimina puede ser un macrómero
imina tal como una poli(óxido de etileno)imina representada
por la fórmula I:
en la
que:
3000 \geq a_{1} \geq 3;
6 \geq f \geq 2;
R_{1} puede ser un resto de un poliol, es
decir, pentaeritritol, gliceroles, polialquileno glicol, y polioles
conteniendo heteroátomos;
R_{1}' y R_{1}'' son cada uno un grupo
alquilo, es decir, un grupo metilo, etilo, isopropilo o isobutilo,
un grupo alcoxi, es decir, un grupo etoxi o carbalcoxi, acetoacetato
o un hidrógeno; y al menos uno de R_{1}' o R_{1}' es un grupo
alquilo que tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono.
Preferiblemente, a_{1} varía desde 3 hasta
500; f varía desde 2 hasta 4; R_{1} es un resto de pentaeritritol;
y R_{1}' y R_{1}'' son cada uno un grupo metilo e isopropilo.
Más preferiblemente, a_{1} varía desde 18 hasta 22 y f es 4. El
peso molecular de la poli(óxido de etileno)imina varía desde
250 hasta 10.000, preferiblemente desde 250 hasta 4.000, y más
preferiblemente desde 250 hasta 1000.
Un ejemplo de una poli(óxido de
etileno)imina de este tipo con un núcleo de pentaeritritol
para proporcionar una PEG-cetimina de 4 ramas de un
peso molecular de 4.000, en la que a_{1} = 18-22,
se muestra en Ia:
Los ejemplos adicionales de la poli(óxido de
etileno)imina incluyen, pero sin limitarse a ellos,
gliceraldimina e isobutilaldimina.
Los macrómeros imina tal como la poli(óxido de
etileno)imina, representados por Ia pueden usarse como el
agente de curado latente para un resto reactivo amina que tiene
enlaces éster hidrolíticamente inestables y grupos electrofílicos,
incluyendo pero sin limitarse a ellos, grupos isocianato o éster
N-hidroxi succinimidina, y representados por III,
IVa o IBb, más adelante.
Por ejemplo, los prepolímeros terminados en
isocianato o N-hidroxi succinimidilo se obtienen
derivando los grupos hidroxilo terminales de etoxilato de
pentaeritritol u otros polioles incluyendo PEGs lineales terminados
en hidroxilo dentro de grupos finales carboxilato, mediante la
reacción de los mismos con anhídridos tales como anhídrido
glutárico, succínico o diglicólico y, a continuación, modificando
los grupos carboxilato dentro de grupos isocianato mediante la
transposición de Curtius o dentro de los grupos éster de
N-hidroxi succinimidilo mediante reacción con
carbonato de disuccinimidilo. Otros polímeros terminados en
hidroxilo que pueden usarse para llevar a cabo las reacciones para
formar prepolímeros terminados en isocianato o
N-hidroxi succinimidilo, incluyen sin limitación,
polioles lineales o multi-ramas obtenidos de
pentaeritritol o glicerol.
en el
que:
3000 \geq a_{3} \geq 3;
6 \geq f_{3} \geq 2;
R_{3} puede ser un resto de un poliol, es
decir, pentaeritritol, gliceroles, polialquileno glicol, y polioles
conteniendo heteroátomos; y
R_{3}' puede ser -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}OCH_{2}-; y
X es un grupo electrofílico que incluye sin
limitación isocianato y éster N-hidroxi
succinimida.
Preferiblemente, a_{3} varía desde 3 hasta
500; y f_{3} varía desde 2 hasta 4. El peso molecular del resto
reactivo amina puede variar desde aproximadamente 250 hasta 10.000,
preferiblemente desde aproximadamente 250 hasta 4.000, y más
preferiblemente desde aproximadamente 250 hasta 2000.
En una realización preferida, pero no limitante,
X es un grupo isocianato tal como se muestra en el prepolímero de
PEG terminado en isocianato IIIa, que tiene un peso molecular de
aproximadamente 1350 y en el que a_{3} varía desde 4 hasta 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, X puede ser un éster
N-hidroxisuccinimida tal como se muestra en
prepolímero de PEG terminado en éster
N-hidroxisuccinimida IIIb.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, el resto reactivo amina que
tiene enlaces éster hidrolíticamente inestables y grupos
electrofílicos, puede prepararse a partir de otros polímeros
terminados en hidroxilo tales como poliésteres biodegradables
lineales o multi-ramas obtenidos de monómeros que
tienen enlaces éster hidrolíticamente inestables, tales como
caprolactona, láctido, glicólido, dioxanona, trimetileno carbonato o
sus copolímeros, para formar prepolímeros terminados en isocianato
o éster N-hidroxi succinimida. Frecuentemente, es
deseable tener el éster hidrolizable localizado en el centro del
resto reactivo amina con cadenas de PEG rodeándole. De esta forma,
la reacción con un macrómero cetimina que tiene una cadena
principal hidrófoba da como resultado un producto que se hidroliza,
proporcionando productos de degradación solubles en agua.
Estructuras de este tipo están representadas por IVa y IVb a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
10 < a_{4} < 50;
1 < a_{4} < 2;
2 < f_{4} < 6;
R_{4} es un resto de un poliéster terminado en
hidroxi sintetizado mediante la polimerización en anillo abierto de
diversas lactonas y láctidos, por ejemplo, láctido, glicólido,
caprolactona, trimetileno carbonato y p-dioxanona,
gliceroles y polialquileno glicol. Como alternativa, R_{4} puede
ser un poliéster sintetizado a partir de la condensación de
alcoholes y ácidos o ésteres.
Preferiblemente, los prepolímeros terminados en
isociananto o N-hidroxi succinimidilo IVa o IVb se
obtienen haciendo reaccionar, en una relación molar 2:1, un PEG
diisocianato o PEG N-hidroxi succinimidilo con un
polímero terminado en hidroxilo tal como poliésteres biodegradables
lineales o multi-ramas. Para preparar estos
poliésteres, se calientan monómeros cíclicos que tienen enlaces
éster hidrolíticamente inestables, tales como caprolactona,
láctido, glicólido, dioxanona y trimetileno carbonato, con un
iniciador, típicamente un pequeño compuesto polihidroxilo, en la
presencia de un catalizador adecuado tal como octoato estannoso. El
oxígeno hidroxilo del iniciador ataca un anillo carbonilo creando
una unión éster puesto que el enlace éster original del anillo se
escinde para abrir el anillo y formar un nuevo hidroxilo en el
extremo opuesto de la nueva unión éster. El nuevo hidroxilo puede
de manera similar reaccionar con nuevos anillos monómeros y propagar
la cadena. Como alternativa, puede prepararse un poliéster adecuado
mediante la reacción de un poliácido tal como ácido adípico con un
exceso de PEG y un catalizador adecuado (por ejemplo, ácido
p-toluenosulfónico), creando un adipato de
di-PEG. Estas síntesis de poliésteres son bien
conocidas para los expertos en la técnica.
El resto reactivo amina que tienen enlaces éster
hidrolíticamente inestables y grupos electrofílicos y la cetimina o
aldimina se mantienen relativamente estables cuando se mezclan
conjuntamente en la ausencia de humedad. En comparación, cuando la
mezcla de dos componentes se somete a humedad, la poli(óxido de
etileno)imina se "des-bloquea" con agua
para reformar la amina primaria dentro de aproximadamente 30
segundos a 3 minutos, la cual, a continuación, reacciona
inmediatamente con los grupos electrofílicos del resto reactivo
amina.
El adhesivo de curado latente activado por
humedad formado mediante la reacción de poli(óxido de
etileno)imina Ia y el prepolímero de PEG terminado en
isocianato IIIa han sido diseñados para ser biocompatibles y
biodegradables mediante el uso de cadenas principales
predominantemente de PEG tanto en Ia como en IIIa, y la
incorporación de enlaces hidrolíticamente inestables en IIIa que
proporcionarán productos de degradación solubles en agua, tras la
aplicación y uso en el cuerpo humano.
De manera adecuada, en la mezcla adhesiva o
sellante de curado latente activada por humedad de la invención:
R_{1} es un resto de pentaeritritol, glicerol o polialquileno
glicol; y R_{1}' y R_{1}'' son cada uno un metilo, etilo,
isopropilo, isobutilo, etoxi, carbalcoxi, acetoacetato o un
hidrógeno. De manera más adecuada, en estas realizaciones: a_{1}
varía desde 3 hasta 500; f varía desde 2 hasta 4; R_{1} es un
resto de pentaeritritol; y R_{1}' y R_{1}'' son cada uno un
grupo metilo o isopropilo. Aún de manera más adecuada, en estas
últimas realizaciones, a_{1} varía desde 18 hasta 22, y f es
4.
De manera adecuada, en la mezcla adhesiva o
sellante de curado latente activada por humedad de la invención:
R_{3} es un resto de un pentaeritritol, glicerol o polialquileno
glicol; y X es un isocianato o éster
N-hidroxisuccinimida. En estas realizaciones, de
manera adecuada a_{1} varía desde 3 hasta 500; y f varía desde 2
hasta 4.
Tal como se ha expuesto anteriormente, puede
diseñarse igualmente un adhesivo de curado latente activado por
humedad que sea biocompatible y biodegradable incluso si la cetimina
o aldimina tiene una cadena principal hidrófoba, mediante el uso de
un resto reactivo amina biocompatible que tiene enlaces éster
hidrolíticamente inestables localizados en el centro del resto
reactivo amina con cadenas de PEG rodeándola, por ejemplo IVa o
IVb, con lo cual los productos de degradación del adhesivo de curado
latente activado por humedad son solubles en agua.
Este tipo de mezcla adhesiva o sellante de
curado latente activada por humedad ofrece tremendos beneficios
sobre el estado de la técnica en términos de facilidad de uso,
suministro, manipulación, adhesión al tejido y eficacia. Además de
la capacidad de activación por humedad, las propiedades clave
mostradas incluyen sellado eficaz, velocidad de curado ajustable,
biocompatibilidad, y estabilidad de almacenamiento. Mediante una
juiciosa selección de las cadenas principales polímeras y la
localización de los grupos finales imina y los electrófilos, pueden
fabricarse a medida otros diversos atributos, por ejemplo la
proporción de absorción y el grado de hinchamiento en agua, etc.,
para adecuarse a las necesidades propias.
Aunque los ejemplos siguientes demuestran
ciertas realizaciones de la invención, no deben de interpretarse
como limitativos del ámbito de la invención, sino más bien como
contribución a una completa descripción de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesaron 24,42 g de un compuesto de PEG
terminado en amina de peso molecular 4.000, de 4 ramas, dentro de
un matraz de fondo redondo de 250 ml, se agregaron 31,94 g de metil
isopropil cetona, MIPK (JT Baker), seguido de la adición de 35,8 g
de tolueno (Aldrich Chemical), 0,30 g de ácido acético glacial (JT
Baker) y una barra de agitación magnética. El matraz se equipó con
una trampa Dean Stark conectada a un condensador de reflujo y
entrada de nitrógeno para una atmósfera continua de nitrógeno y se
calentó mezclando en un baño de aceite sobre una placa de agitación
magnética a 125ºC (temperatura del baño de aceite). El azeótropo de
agua-tolueno comenzó a destilar por la parte
superior, separándose en las capas de tolueno y agua en la trampa
Dean Stark poco tiempo después de que se alcanzara la temperatura
fijada. La reacción se dejó continuar de esta forma durante 24
horas, acompañada de la eliminación del exceso de tolueno, MIPK y
ácido acético por destilación. El producto era un líquido viscoso de
color pardo que se volvió un sólido ceroso tras el enfriamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfirieron 20 g de etoxilato de
pentaeritritol (Aldrich Chemical Company), 100 ml de acetona
(Aldrich Chemical Company, seca y destilada sobre sulfato cálcico),
y 20 ml de trietilamina (Aldrich Chemical Company) dentro de un
matraz de fondo redondo seco bajo nitrógeno. A este, se agregaron
con agitación, 10,9 g de anhídrido glutárico (Aldrich Chemical
Company) usando un embudo de adición de polvo. La mezcla de reacción
se mantuvo a reflujo durante 16 horas. Los volátiles evaporaron en
vacío. Al residuo se agregaron 100 ml de agua y se extrajo con 1 x
75 ml de diclorometano (Aldrich Chemical Company). El extracto
orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y los
volátiles se evaporaron primeramente sobre un evaporador rotatorio
y, a continuación, bajo alto vacío a 115ºC durante 1 hora,
obteniéndose 15,6 g de ácido multi-ramas. Se
transfirieron 10,0 g de ácido multi-ramas dentro de
un matraz de 250 ml y mediante una cánula se introdujeron dentro del
matraz mientras se agitaba 50 ml de diclorometano anhidro. A la
mezcla homogénea se agregaron 6,0 g de cloruro de tionilo (Aldrich
Chemical Company) mediante una jeringuilla seca y la mezcla de
reacción se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Un FTIR registrado en
esta fase no mostró COOH y presencia de COCl. El disolvente se
evaporó bajo alto vacío y se agregaron 30 ml de tolueno seco al
matraz de reacción, seguido de la adición de 6,0 g de
azidotrimetilsilano (Aldrich Chemical Company). La temperatura de la
mezcla de reacción se incrementó gradualmente y la formación de
burbujas significó el comienzo de la transposición de Curtius.
Después de calmarse la formación de burbujas, el matraz de reacción
se mantuvo a 80ºC durante 10 minutos para asegurar la completa
conversión de acil azida a grupos isocianato. En primer lugar, se
eliminó el disolvente bajo alto vacío a temperatura ambiente y, a
continuación, durante 5 minutos a 70ºC, obteniéndose 9,7 g de
líquido de color pardo transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dejó reaccionar una mezcla formada por
cetimina Ia y el macrómero de isocianato tetrafuncional IIIa.
\vskip1.000000\baselineskip
En este modelo, se llevó a cabo la anastomosis
sobre arterias carótidas porcinas. Esto se llevó a cabo presionando
la arteria suturada con el fin de incrementar lentamente la presión
del fluido dentro de la arteria suturada, hasta que se observó el
fallo por la fuga de fluido de la línea de sutura. La presión en el
momento del fallo se anotó como la línea basal y típicamente varió
entre 40-60 mm Hg.
La cetimina Ia, 70% en N-metil
pirrolidona, y el macrómero de isocianato IIIa se mezclaron para
formar un líquido estable viscoso, el cual, a continuación, se
aplicó a la línea de sutura y se dejó curar. La presión del fluido
se incrementó nuevamente y se anotó la presión en el momento del
fallo. El sellante a base de cetimina curó después de ser aplicada
a los vasos húmedos en 2-3 minutos y las presiones
en el momento del fallo variaron desde 251 hasta 537 mm Hg en tres
ensayos separados.
Se pesaron 40 g de polipropileno glicol
terminado en amina (Huntsman T-403) dentro de un
matraz de fondo redondo de 250 ml. Se agregaron 20 g de tamices
moleculares de 4 \ring{A} al matraz, seguido de 24,48 g de metil
isopropil cetona (JT Baker). El matraz se equipó con una barra de
agitación magnética y se calentó hasta una temperatura interna de
70ºC durante 3 días. El producto se aisló mediante centrifugación,
seguido de filtración a través de un filtro de jeringuilla de 0,45
micrómetros, obteniéndose un líquido de color ligeramente amarillo,
transparente. Usando el precursor tri-amina A se
lograron materiales de mayor densidad de reticulación y mayor
resistencia. La reacción es tal como se ha representado
anteriormente.
Se preparó un resto reactivo amina conteniendo
grupos electrofílicos y enlaces éster absorbibles, como sigue. Se
pesaron 5,32 g de un polvo de PEG de peso molecular 2000 terminado
en isocianato, en una vitrina cerrada bajo atmósfera de nitrógeno,
dentro de un matraz de fondo redondo de 50 ml. Se agregaron 0,41 g
de caprolactona/glicólido diol líquido de peso molecular 600 seco,
seguido de la adición de 2,36 g de N-metil
pirrolidona seca. La mezcla de reacción se calentó en un baño de
aceite sobre una placa de agitación magnética, bajo nitrógeno seco,
a 65ºC, con lo cual se obtuvo una fase única transparente. Se
agregaron 0,08 g de una solución de catalizador de bismuto Bicat H
(Shephard Chemical) al 1% en tolueno. La mezcla de reacción se
calentó a 80ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante 4,5 horas.
El producto obtenido fue un líquido de color ligeramente pardo
transparente, el cual se transformó en un sólido ceroso al enfriar.
El % en peso de isocianato libre determinado mediante valoración fue
del 1,65%.
\vskip1.000000\baselineskip
La tricetimina se mezcló con el PEG/diisocianato
de poliéster degradable en una relación equivalente 1:1 de
NCO:cetimina antes de aplicación a un tejido y, a continuación, se
implantó en ratas para una reacción del tejido subcutáneo y estudio
de absorción.
Se llevó a cabo una reacción exploratoria de
tejido subcutáneo a los 7, 14, 28 días y un estudio de absorción
del sistema anterior en ratas. Los días 7, 14 y 28
post-implante, la reacción del tejido al control
salino se caracterizó por una inflamación sub-aguda
mínima, una mínima a ligera proliferación capilar y mínima fibrosis.
El día 7, el sellante dio como resultado una ligera a moderada
inflamación crónica, mínima a ligera proliferación capilar y la
presencia de una cantidad generalmente ligera del material sellante
libre. El día 14, el material sellante había sido fagocitado por
los histiocitos, lo cual se interpretó que había sido absorbido en
el 40% de los sitios de implante. El día 28, se interpretó que el
material sellante había sido absorbido en todos los sitios de
implante. En los días 14 y 28, se observó una disminución de la
severidad de la reacción inflamatoria. El día 28, se observó una
histiocitosis ligera a moderada en el nódulo linfático inguinal de
todos los animales. Estos histiocitos se interpretaron que habían
fagocitado el material sellante. No se observaron efectos sistémicos
en los riñones, hígado y bazo; parecen tener una incidencia baja a
nula para la toxicidad sistémica aguda. Lo anterior se consideró
como una respuesta favorable del animal a la formulación
sellante.
Claims (12)
1. Un prepolímero de PEG terminado en isocianato
representado por la fórmula IIIa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que a, b, c y d varían cada
una desde 3 hasta
500.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una mezcla adhesiva o sellante de curado
latente activada por humedad que comprende
(a) una poli(óxido de etileno)imina
representada por la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
3000 \geq a_{1} \geq 3;
6 \geq f \geq 2;
R_{1} puede ser un resto de un poliol;
R_{1}' y R_{1}'' son cada uno un grupo
alquilo, grupo alcoxi, acetoacetato o un hidrógeno, y al menos uno
de R_{1}' o R_{1}'' es un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta
20 átomos de carbono; y
\newpage
(b) un resto reactivo amina representado por la
fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
3000 \geq a_{3} \geq 3;
6 \geq f_{3} \geq 2;
R_{3} puede ser un resto de un poliol;
R_{3}' puede ser -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}OCH_{2}-; y
X es un grupo electrofílico.
\vskip1.000000\baselineskip
3. La mezcla adhesiva o sellante de curado
latente activada por humedad de la reivindicación 2, en la que el
resto reactivo amina está representado por la fórmula IIIa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que a, b, c y d varían cada
una desde 3 hasta
500.
\newpage
4. La mezcla adhesiva o sellante de curado
latente activada por humedad de la reivindicación 2, en la que el
resto reactivo amina está representado por la fórmula IIIb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que a, b, c y d varían cada
una desde 3 hasta
500.
\vskip1.000000\baselineskip
5. La mezcla adhesiva o sellante de curado
latente activada por humedad de la reivindicación 3, en la que la
poli(óxido de etileno)imina está representada por la fórmula
la:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que a_{1} varía desde 18
hasta
22.
\newpage
6. La mezcla adhesiva o sellante de curado
latente activada por humedad de la reivindicación 4, en la que la
poli(óxido de etileno)imina está representada por la fórmula
Ia:
en la que a_{1} varía desde 18
hasta
22.
\vskip1.000000\baselineskip
7. La mezcla adhesiva o sellante de curado
latente activada por humedad de la reivindicación 2, en la que
R_{1} es un resto de pentaeritritol, glicerol o polialquileno
glicol; y R_{1}' y R_{1}'' son cada uno un metilo, etilo,
isopropilo, isobutilo, etoxi, carbalcoxi, acetoacetato o
hidrógeno.
8. La mezcla adhesiva o sellante de curado
latente activada por humedad de la reivindicación 7, en la que
a_{1} varía desde 3 hasta 500; f varía desde 2 hasta 4; R_{1} es
un resto de pentaeritritol; y R_{1}' y R_{1}'' son cada uno un
grupo metilo e isopropilo.
9. La mezcla adhesiva o sellante de curado
latente activada por humedad de la reivindicación 8, en la que
a_{1} varía desde 18 hasta 22 y f es 4.
10. La mezcla adhesiva o sellante de curado
latente activada por humedad de la reivindicación 2, en la que
R_{3} es un resto de un pentaeritritol, glicerol o polialquileno
glicol; y X es un isocianato y éster de
N-hidroxisuccinimida.
11. La mezcla adhesiva o sellante de curado
latente activada por humedad de la reivindicación 10, en la que
a_{3} varía desde 3 hasta 500; y f_{3} varía desde 2 hasta
4.
12. Un adhesivo o sellante formado haciendo
reaccionar el adhesivo adhesivo o sellante de curado latente
activado por humedad de la reivindicación 5, en la presencia de
humedad.
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