ES2331719T3 - Sellador o adhesivo de curado latente activado por humedad. - Google Patents
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Abstract
Una poli(óxido de etileno)imina representada por la fórmula Ia en la que al varía de aproximadamente 18 a 22
Description
Sellador o adhesivo de curado latente activado
por humedad.
La invención se refiere a una nueva poli(óxido
de etileno)imina; a un nuevo resto de amina reactiva; a una
nueva mezcla de sellador o adhesivo de curado latente activado por
humedad que comprende (1) una cetimina o aldimina y (2) un resto de
amina reactiva; y a un nuevo sellador o adhesivo de curado latente
activado por humedad que comprende el producto de reacción de (1) y
(2).
Cuando se realiza una cirugía y se completa el
cierre de la herida, existe una necesidad no satisfecha de un
material adhesivo o sellador que selle el sitio de la herida y
prevenga el escape de fluido en, por ejemplo, una anastomosis de
vasos sanguíneos o resección pulmonar. Generalmente, los
requerimientos clave de un adhesivo/sellador de tejidos son:
- (1)
- En uso, el adhesivo/sellador debe imitar el desempeño mecánico de tejido no dañado;
- (2)
- El adhesivo/sellador debe proporcionar suficiente pegajosidad para la fijación "primaria" brindando la oportunidad de manipulación y realineación antes de fijarse fuertemente;
- (3)
- Cualquier proceso exotérmico involucrado en el curado del adhesivo/sellador no debe dañar el tejido circundante;
- (4)
- El adhesivo/sellador no debe producir ninguna respuesta tóxica por parte del tejido sano circundante y debe facilitar el recrecimiento de nuevo tejido cuando sea posible;
- (5)
- El adhesivo/sellador no debe liberar productos de degradación nocivos;
- (6)
- El adhesivo/sellador debe degradarse, y al hacerlo, debe ser reemplazado por nuevo tejido con una mínimo cicatrización; y
- (7)
- Cualquier producto de biodegradación no debe acumularse en el organismo sino que debe ser eliminado naturalmente por excreción o por incorporación al ciclo bioquímico natural.
["Polymeric Biomaterials", 2º Edición,
Marcel Dekker Inc., (2002) pág. 716].
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Los adhesivos de curado latente son bien
conocidos en el campo de los recubrimientos, adhesivos y selladores
industriales. Por ejemplo, un adhesivo de curado latente puede ser
el producto de reacción de una mezcla de dos componentes, siendo un
componente el resto reactivo, tal como una resina epoxi o de
silicona, y el otro componente es el agente de curado latente. Más
específicamente, el agente de curado latente puede estar presente en
la mezcla de dos componentes en una forma no reactiva, es decir,
forma latente, durante la fabricación, el almacenamiento y mientras
no se utiliza, pero después puede convertirse en un agente de
curado reactivo al aplicarse y usarse. Como ejemplo, el agente de
curado latente puede convertirse en un agente de curado reactivo en
presencia de humedad que está presente en el ambiente o ser provista
en el sitio al usarse. Es bien conocido en la técnica, por ejemplo,
que un resto de cetimina puede utilizarse como agente de curado
latente que puede convertirse en un agente de curado reactivo, es
decir, un resto de amina, en presencia de agua. Después que el
resto de cetimina se ha convertido en su contraparte amina,
entonces el resto amina puede reaccionar con el segundo componente
de la mezcla, es decir, un resto reactivo tal como una resina epoxi
o de silicona, para formar el adhesivo y/o sellador deseado. Se
describen ejemplos de varias cetiminas y adhesivos de curado
latente en el documento USP 6.525.159.
Sin embargo, los adhesivos de curado latente
descritos en la técnica anterior están destinados al uso
industrial, y no son apropiados para uso humano como adhesivo o
sellador interno. Por ello, es conveniente tener una mezcla de
sellador o adhesivo de curado latente activado por humedad que sea
capaz de polimerizarse in vivo para formar un adhesivo o
sellador de tejido interno. Además, es conveniente que dicha mezcla
de sellador o adhesivo de curado latente activado por humedad sea
simple para usar y manipular, es decir, que pueda administrarse
como una mezcla única, y que esté en forma de mezcla emulsionable
que pueda administrarse a un sitio quirúrgico a través, por
ejemplo, de una jeringa.
La invención se refiere a una poli(óxido de
etileno)imina; a un resto de amina reactiva; a una mezcla de
sellador o adhesivo de curado latente activado por humedad que
comprende (1) una cetimina o aldimina y (2) un resto de amina
reactiva; y a un sellador o adhesivo de curado latente activado por
humedad que comprende el producto de reacción de (1) y (2).
La invención se refiere a una poli(óxido de
etileno)imina; a un resto de amina reactiva que posee grupos
electrofílicos; a una mezcla de sellador o adhesivo de curado
latente activado por humedad que comprende (1) una cetimina o
aldimina y (2) un resto de amina reactiva; y a un sellador o
adhesivo de curado latente activado por humedad que comprende el
producto de reacción de (1) y (2). La capacidad de curado latente
de la mezcla de adhesivo o sellador descrita en la presente memoria
se imparte bloqueando una amina primaria reactiva con una cetona o
aldehído para formar un poli(óxido de etileno)imina. La
reacción de la poli(óxido de etileno)imina con los grupos
electrofílicos de un resto de amina reactiva es relativamente
lenta, de manera tal que estos dos componentes puedan estar en
íntimo contacto en una mezcla, en ausencia de humedad, por períodos
prolongados de tiempo, es decir, por hasta aproximadamente 5 horas
sin gelificación prematura. Por comparación, cuando la mezcla de
dos componentes se somete a humedad, la poli(óxido de etileno) imina
se "desbloquea" con agua para reformar la amina primaria
dentro de los siguientes aproximadamente 30 segundos a 3 minutos,
la que después reacciona inmediatamente con los grupos
electrofílicos del resto de amina reactiva.
La mezcla de sellador o adhesivo de curado
latente conforme a la presente invención posee múltiples
aplicaciones médicas y puede utilizarse en muchos tipos de cirugía,
incluyendo, pero sin limitación, cirugía cardiovascular, vascular
periférica, cardiotorácica, ginecológica, neurocirugía y abdominal
general.
Por ejemplo, el adhesivo de curado latente o
sellador puede utilizarse como adhesivo de cirugía interna en
procedimientos ortopédicos tales como reparación del ligamento
cruzado anterior, reparación de desgarro meniscal (o como hidrogel
para el reemplazo de meniscos), reconstrucción de cápsula posterior,
reparación del manguito rotador y como adhesivo para huesos.
También podría utilizarse como adhesivo para la reducción del
volumen pulmonar, fijación de parches, reparación del tejido
subcutáneo y disección aórtica. En particular, puede utilizarse
como adhesivo del estómago para reducción del volumen del estómago,
y como adhesivo para la fijación de mallas para la reparación de
hernias, fijación de drenajes, unión de válvulas, unión para
películas de prevención de adhesión, unión de tejido a tejido (por
ejemplo andamio de tejido biológico o sintético a tejido, tejido
manipulado mediante bioingeniería a tejido), tejido a dispositivo
(por ejemplo, malla, broche, película) y dispositivo a
dispositivo.
En segundo lugar, la mezcla de sellador o
adhesivo de curado latente puede utilizarse para reparación de
tejido subcutáneo y para prevención de seroma en procedimientos
tales como mastectomía, reconstrucción y aumentación de mama,
abdominoplastía y liposucción reconstructiva o cosmética,
levantamiento facial, sección C, histerectomía en pacientes obesas,
ortopedia en la región del muslo, reparación de hernia incisional,
excisión de lipoma, lesiones traumáticas, tratamiento de fístulas,
fijación de injertos y reparación de nervios.
En tercer lugar, el adhesivo o sellador de
curado latente puede utilizarse como sellador para adherir y sellar
los productos de parches durales, conducto biliar, fugas biliares
en el lecho hepático, fugas de vesícula, injerto de hueso, vendaje
de injertos por quemaduras y vendaje oclusivo de líquido. Como
sellador, puede recubrirse en la interfaz de tejidos, dispositivos
y tejido-dispositivo y puede utilizarse como
sellador dural-cranial, sellador
dural-espina dorsal, sellador cardio/vascular
periférico, sellador GI (por ejemplo, esófago, intestino, órgano
grande, páncreas, estómago y úlcera gástrica), sellador pulmonar,
sellador de órgano blando (por ejemplo, hígado, bazo, páncreas),
sustituto de cera ósea, sellador tumoral, combinación grapa/cola,
combinación sellador/hemostatos, sellador de uretra. Puede
utilizarse en procedimientos que incluyen, pero sin limitación,
bypass gástrico, resección de órganos parenquimatosos, traqueotomía,
diverticulosis por colitis ulcerosa, prostatectomia radical,
reconstrucción de sinus, esternotomía, coledocoduodenostomía, y
sellador del lecho de la vesícula biliar (hígado), y
colecistectomía.
En cuarto lugar, el adhesivo o sellador de
curado latente puede utilizarse como agente de relleno o de carga
periuretral en procedimientos que incluyen, pero sin limitación,
eliminación de espacio muerto en cirugías reconstructivas y
cosméticas, (por ejemplo, relleno plástico/cosmético/reconstructivo
defecto de rostro/facial o de huecos), incontinencia urinaria y
otros procedimientos ginecológicos, fisura/fístula anal, inyección
de catéter en el miocardio para tratar insuficiencia cardíaca
congestiva, aumentación nuclear, obliteración de quiste/fístula
hepática/pancreática, y fístula esofágica pediátrica.
En quinto lugar, el adhesivo o sellador de
curado latente puede utilizarse como matriz para la ingeniería de
tejidos (por ejemplo, andamios de tejido, matriz de administración
para células, matriz de administración para agentes de
braquiterapia (terapia de radiación), matriz de administración para
factores de crecimiento, matriz de inyección para andamio celular
vacío de formación in situ, matriz de inyección para andamio
para administración de células madres, lisados celulares u otros
productos biológicos, bioactivos, farmacéuticos y neutraceuticales,
matriz de localización para quimioterapia y matriz de localización
para agente de contraste.
En sexto lugar, el adhesivo o sellador de curado
latente puede utilizarse como barrera de prevención a la adhesión en
procedimientos tales como cirugías cardíacas, a pecho abierto,
cirugía general, obstétrica y ginecológica, cirugías ortopédicas y
columna vertebral (por ejemplo, disco artificial).
En séptimo lugar, el sellador o adhesivo de
curado latente puede utilizarse como material de oclusión para
embolización (por ejemplo, fístula GI, aneurisma de cerebro
oclusivo cerebral/vascular, oclusión tubárica y oclusión de vena
varicosa).
La cetimina o aldimina puede ser un macrómero de
imina tal como una poli(etilenglicol)imina
representada por la fórmula I:
en la que 3000 \geq a_{1}
\geq; 6 \geq f \geq R_{1} puede ser un residuo de un poliol,
es decir, pentaeritritol, gliceroles, polialquilenglicol y polioles
que poseen heteroátomos; R_{1}' y R_{1}'' son cada uno un grupo
alquilo, es decir, grupo metilo, etilo, isopropilo o isobutilo,
grupo alcoxi, es decir, grupo etoxi o carbalcoxi, acetoacetato o un
hidrógeno; y al menos uno de R_{1}' o R_{1}'' es un grupo
alquilo que posee de aproximadamente 1 a 20 átomos de
carbono.
Preferentemente, al varía de aproximadamente 3 a
500; f varía de 2 a 4; R_{1} es un residuo de pentaeritritol; y
R_{1}' y R_{1}'' son cada uno un grupo metilo e isopropilo. Más
preferentemente, al varía de aproximadamente 18 a 22, y f es 4. El
peso molecular de la poli(óxido de etileno)imina puede variar
de aproximadamente 250 a 10.000, preferentemente de aproximadamente
250 a 4000, y más preferentemente de aproximadamente 250 a
1000.
Un ejemplo de dicha poli(óxido de
etileno)imina con un núcleo de pentaeritritol para dar una
PEG-cetimina de 4 brazos de un peso molecular de
4.000, en la que a_{1} = 18-22 se muestra en
Ia:
Ejemplos adicionales de poli(óxido de
etileno)imina incluyen, sin limitación, a gliceraldimina e
isobutilaldimina.
Los macrómeros de imina tales como poli(óxido de
etileno)imina representados por Ia puede utilizarse como
agente de curado latente para un resto de amina reactiva que posee
enlaces éster hidrolíticamente inestables y grupos electrofílicos,
que incluyen, sin limitación, grupos isocianato o éster de
N-hidroxi succinimida, y representados por III, IVa
o IVb más abajo:
Por ejemplo, se fabrican prepolímeros con grupos
terminales isocianato o N-hidroxi succinimidilo
derivatizando los grupos hidroxilo terminales de pentaeritritol
etoxilato u otros polioles que incluyen PEGs lineales con grupos
terminales hidroxilo a grupos terminales carboxilato haciéndolos
reaccionar con anhídridos tales como anhídrido glutárico, succínico
o diglicólico, y modificando después los grupos carboxilato a
grupos isocianato a través del reordenamiento de Curtius o a grupos
éster de N-hidroxi succinimidilo a través de la
reacción con carbonato de disuccinimidilo. Otros polímeros con
grupos terminales hidroxilo que pueden utilizarse para llevar a
cabo las reacciones para formar prepolímeros con grupos terminales
isocianato o N-hidroxi succinimidilo incluyen, sin
limitación, polioles lineales o de múltiples brazos derivados de
pentaeritritol o glicerol.
en la que 3000 \geq a_{3} 3;
\geq 6 \geq f_{3} \geq 2; R_{3} puede ser un residuo de un
poliol, es decir, pentaeritritol, gliceroles, polialquilenglicol y
polioles que poseen heteroátomos; y R_{3}' puede ser -
CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}OCH_{2}-;
y X es un grupo electrofílico que incluye, sin limitación,
isocianato y éster de
N-hidroxisuccinimida.
Preferentemente, a_{3} varía de 3 a 500; y
f_{3} varía de 2 a 4. El peso molecular del resto de amina
reactiva puede variar de aproximadamente 250 a 10.000,
preferentemente de aproximadamente 250 a 4000, y más preferentemente
de aproximadamente 250 a 2000.
En una realización preferida pero no limitante,
X es un grupo isocianato según se muestra en el prepolímero PEG
IIIa con grupos terminales isocianato, que posee un peso molecular
de aprox. 1350 y en el que a_{3} varía de 4 a 5.
Alternativamente, X puede ser un éster de
N-hidroxisuccinimida según se muestra en el
prepolímero PEG IIIb con grupos terminales éster de
N-hidroxisuccinimida.
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Alternativamente, el resto de amina reactiva que
posee enlaces éster hidrolíticamente inestables y grupos
electrofílicos puede prepararse a partir de otros polímeros con
grupos hidroxilo terminales tales como poliésteres biodegradables
lineales o de múltiples brazos obtenidos a partir de monómeros que
poseen enlaces éster hidrolíticamente inestables, tales como
caprolactona, lactida, glicolida, dioxanona, carbonato de
trimetileno o sus copolimeros, para formar prepolímeros con grupos
terminales isocianato o éster de N-hidroxi
succinimda. A menudo es conveniente tener el éster hidrolizable
localizado en el centro del resto de amina reactiva con cadenas PEG
circundándolo. De esta manera, la reacción con un macrómero de
cetimina que posee un esqueleto hidrófobo dará como resultado un
producto que se hidroliza para dar productos de degradación
solubles en agua. Las estructuras de este tipo están representadas
por IVa y IVb más abajo.
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en la que 10 < a_{4} < 50,
1 < a_{4}' < 2, 2 < f_{4} < 6; R_{4} es residuo de
un poliéster con grupos hidroxi terminales sintetizado por
polimerización con apertura de anillo de diversas lactonas y
lactidas, por ejemplo lactida, glicolida, caprolactona, carbonato
de trimetileno y p-dioxanona, gliceroles y
polialquilenglicol. Alternativamente, R_{4} puede ser un
poliéster sintetizado por condensación de alcoholes y ácidos o
ésteres.
Preferentemente, los prepolímeros IVa o IVb con
grupos terminales isocianato o N-hidroxi
succinimidilo se fabrican haciendo reaccionar, en una proporción
molar2:1, un PEG diisocianato o PEG
di-N-hidroxi succinimidilo con un
polímero con grupos hidroxilo terminales tal como poliésteres
biodegradables lineales o de múltiples brazos. Para preparar estos
poliésteres, monómeros cíclicos que poseen enlaces éster
hidrolíticamente inestables, tales como caprolactona, lactida,
glicolida, dioxanona y carbonato de trimetileno, se calientan con
un iniciador, típicamente un pequeño compuesto polihidroxilado, en
presencia de un catalizador apropiado tal como octoato estannoso.
El oxígeno del hidroxilo del iniciador ataca un carbonilo anular
creando un enlace éster mientras el enlace éster original del
anillo es escindido para abrir el anillo y formar un nuevo hidroxilo
en el extremo opuesto del nuevo enlace éster. El nuevo hidroxilo
puede reaccionar similarmente con nuevos anillos de monómeros y la
cadena se propaga. Alternativamente, un poliéster apropiado puede
prepararse haciendo reaccionar un poliácido tal como ácido adípico
con un exceso de PEG y un catalizador apropiado (por ejemplo, ácido
p-toluensulfónico) creando un adipato de
di-PEG. Estas síntesis de poliéster son bien
conocidas por aquellos expertos en la técnica.
El resto de amina reactiva que posee enlaces
éster hidrolíticamente inestables y grupos electrofílicos y la
cetimina o aldimina permanecen relativamente estables cuando se
mezclan en una mezcla líquida en ausencia de humedad. Por
comparación, cuando la mezcla de dos componentes se somete a
humedad, la poli(óxido de etileno)imina se "desbloquea"
con agua para reformar la amina primaria dentro de los siguientes
aproximadamente 30 segundos a 3 minutos, que después inmediatamente
reacciona con los grupos electrofílicos del resto de amina
reactiva, según se muestra en la Figura I.
En la Figura I, Z es un grupo funcional formado
a partir de la reacción del grupo electrofílico del resto de amina
reactiva y el grupo amina desbloqueado de la cetimina o aldimina,
incluyendo, sin limitación, un enlace de urea cuando el grupo
electrofílico es un isocianato o un enlace amida cuando es un éster
de N-hidroxi succinimida.
El adhesivo de curado latente activado por
humedad formado a través de la reacción de la poli (óxido de
etileno)imina Ia y el prepolímero PEG IIIa con grupos
terminales isocianato ha sido diseñado para ser biocompatible y
biodegradable utilizando predominantemente esqueletos de PEG tanto
en la como en IIIa, e incorporando enlaces éster hidrolíticamente
inestables en IIIa que den productos de degradación solubles en
agua, al aplicarse y usarse en el cuerpo humano.
Según se trató más arriba, un adhesivo de curado
latente activado por humedad también puede diseñarse para ser
biocompatible y biodegradable aún si la cetimina o aldimina posee
una estructura hidrófoba, mediante el uso de un resto de amina
reactiva biocompatible que posea enlaces éster hidrolíticamente
inestables ubicados en el centro del resto de amina reactiva con
cadenas de PEG circundándolo, por ejemplo IVa o IVb, por lo que los
productos de degradación del adhesivo de curado latente activado por
humedad son solubles en agua.
Este tipo de mezcla de adhesivo o sellador de
curado latente activado por humedad ofrece enormes beneficios
respecto del estado de la técnica en términos de facilidad de uso,
administración, manipuleo, adhesión a tejidos y eficacia. Además de
la capacidad de activación por humedad, las propiedades claves
exhibidas incluyen sellado efectivo, velocidad de curado ajustable,
biocompatibilidad y estabilidad en almacenamiento. Mediante la
selección sensata de los esqueletos de los polímeros y la ubicación
de los grupos terminales imina y los electrófilos, se pueden
adaptar otros diversos atributos, por ejemplo la velocidad de
absorción y el grado de hinchazón en agua, etc., para satisfacer las
necesidades de los interesados.
Aunque los siguientes ejemplos demuestran
ciertas realizaciones de la invención, no deben interpretarse como
limitantes del ámbito de la invención, sino que más bien
contribuyen a una descripción completa de la invención.
Se pesaron 24,42 g de un compuesto PEG con
grupos terminales amina de peso molecular 4.000 de 4 brazos en un
balón de 250 ml. Se añadieron 31,94 g de metil isopropil cetona,
MIPK (JTBaker) seguido por la adición de 35,8 g de tolueno (Aldrich
Chemical), 0,30 g de ácido acético glacial (JT Baker) y una barra
de agitación magnética. El balón estaba equipado con una trampa Dean
Stark conectada a un refrigerante de reflujo y una entrada de
nitrógeno para atmósfera de nitrógeno continua y se calentó con
mezclado en un baño de aceite sobre una placa de agitación
magnética hasta 125ºC (temperatura del baño de aceite). El
azeótropo agua-tolueno comenzó a destilar,
separándose en capas separadas de tolueno y agua en la trampa Dean
Stark poco después que se alcanzó la temperatura fijada. Se
permitió que la reacción continuara de esta manera durante 24 horas
seguido por la eliminación del tolueno en exceso, MIPK y ácido
acético por destilación. El producto fue un líquido viscoso marrón
que se convirtió en un sólido ceroso al enfriar.
Se transfirieron 20 g de pentaeritritol
etoxilado (Aldrich Chemical Company) 100 ml de acetona (Aldrich
Chemical Company, secada y destilada sobre sulfato de calcio), 20
ml de trietilamina (Aldrich Chemical Company) en un matraz seco bajo
nitrógeno. A esto se añadieron con agitación, 10,9 g de anhídrido
glutárico (Aldrich Chemical Company) utilizando un embudo para
adición de polvos. La mezcla de reacción se sometió a reflujo
durante 16 horas. Se evaporaron los componentes volátiles al vacío.
Al residuo se añadieron 100 ml de agua y se extrajo con 1 x 75 ml
de diclorometano (Aldrich Chemical Company). El extracto orgánico se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y los componentes
volátiles se evaporaron primero en un rotovap y después bajo alto
vacío a 115ºC durante 1 hora para obtener 15,6 g de ácido de
múltiples brazos. Se transfirieron 10,0 g de ácido de múltiples
brazos a un matraz de 250 ml y se canularon 50 ml de diclorometano
anhidro en el matraz mientras se agitaba. A la mezcla homogénea se
añadieron 6,0 g de cloruro de tionilo (Aldrich Chemical Company) a
través de una jeringa seca y la mezcla de reacción se sometió a
reflujo durante 1 hora. Un FTIR registrado en esta etapa no mostró
ningún COOH y presencia de COCl. Se evaporó el disolvente bajo alto
vacío y se añadieron 30 ml de tolueno seco al balón de la reacción
seguido por la adición de 6,0 g de azidotrimetilsilano (Aldrich
Chemical Company). La temperatura de la mezcla de reacción se
aumentó gradualmente y la formación de burbujas indicó el comienzo
del reordenamiento de Curtius. Después que decreció la formación de
burbujas, el balón de la reacción se mantuvo a 80ºC durante 10
minutos para asegurar la conversión completa de acil azida en
grupos isocianato. Primero se evaporó el disolvente bajo alto vacío
a temperatura ambiente y después durante 5 minutos a 70ºC para
obtener 9,7 g de líquido color marrón claro.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se permitió que una mezcla que comprendía la
cetimina Ia y el macrómero de isocianato tetrafuncional IIIa
reaccionara mediante el esquema que se muestra en la Figura II.
En este modelo, se realizó anastomosis en
arterias carótidas de porcinos. Siguió después la presurización de
la arteria suturada para incrementar lentamente la presión del
fluido dentro de la arteria suturada, hasta que se notó la falla
por la fuga de fluido de la línea de sutura. La presión en el
momento de la falla se registró como valor basal y típicamente
varió entre 40-60 mm de Hg.
La cetimina Ia, 70% en N-metil
pirrolidona, y el macrómero de isocianato IIIa se mezclaron para
formar un liquido viscoso estable, que después se aplicó a la línea
de sutura y se dejó curar. La presión de fluido se incrementó
nuevamente y se registró la presión en el momento de la falla. El
sellador basado en cetimina curó después de ser aplicado a los
vasos sanguíneos húmedos en 2-3 minutos y las
presiones en el momento de la falla variaron de 251 a 537 mm de Hg
en tres pruebas separadas.
Se pesaron 40 g de polipropilenglicol con grupos
terminales amina (Huntsman T-403) en un balón de
250 ml. Se añadieron 20 g de tamices moleculares 4Aº al balón
seguido por 24,48 g de metil isopropil cetona (JT Baker). El balón
estaba equipado con una barra de agitación magnética y se calentó a
una temperatura interna de 70ºC durante 3 días. El producto se
aisló mediante centrifugación seguida por filtración a través de un
filtro de jeringa de 0,45 micrómetros y era un líquido claro
levemente amarillo. La utilización de la tri-amina
precursora A permitió obtener materiales de densidad de reticulado
más alta y mayor resistencia. La reacción es según se describió más
arriba.
Se preparó un resto de amina reactiva que posee
grupos electrofílicos y enlaces éster absorbibles. Específicamente,
se pesaron 5,32 g de un PEG en polvo de peso molecular 2000 con
grupos terminales isocianato, en una caja de guante bajo nitrógeno
seco, en un balón de 50 ml. Se añadieron 0,41 g de un diol de
caprolactona/glicolida líquido seco de peso molecular 600 seguido
por la adición de 2,36 g de N-metil pirrolidona
seca. La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite sobre
una placa de agitación magnética, bajo nitrógeno seco, hasta 65ºC,
punto en el que se produjo una fase clara única. Se añadieron 0,08 g
de una solución al 1% de catalizador de bismuto Bicat H (Shephard
Chemical) en tolueno. La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 4,5 horas. El producto era un
líquido claro levemente marrón que se convirtió en un sólido ceroso
al enfriarse. El % en peso de isocianato libre determinado por
titulación fue del 1,65%.
La tricetimina se mezcló con el diisocianato
PEG/poliéster degradable en una proporción equivalente 1:1 de
NCO:Cetimina antes de la aplicación a un tejido y después se
implantó en ratas para realizar un estudio de la absorción y
reacción del tejido subcutáneo.
Se realizó un estudio exploratorio de absorción
y reacción del tejido subcutáneo los días 7, 14, 28 del sistema
anterior en ratas. Los días 7, 14 y 28 posteriores a la
implantación, la reacción del tejido a la solución salina de control
se caracterizó por una mínima inflamación
sub-aguda, proliferación capilar mínima a leve y
fibrosis mínima. En el día 7, el sellador produjo inflamación
crónica de leve a moderada, proliferación capilar mínima a leve y
la presencia de una cantidad generalmente leve de material sellador
libre. En el día 14, el material sellador había sido fagocitado por
los histiocitos y se interpretó que se absorbió en un 40% de los
sitios de implante. En el día 28, se interpretó que el material
sellador se absorbió en todos los sitios de implante. En los días
14 y 28, se observó una reducción en la gravedad de la reacción
inflamatoria. En el día 28, se observó histiocitosis leve a
moderada en el ganglio linfático inguinal de todos los animales. Se
interpretó que estos histiocitos habían fagocitado el material
sellador. No se observó ningún efecto sistémico en riñones, hígado
y bazo, parece haber una baja a ninguna incidencia de toxicidad
sistémica aguda. Lo anterior se consideró una respuesta favorable
del animal a la formulación del sellador.
Claims (10)
1. Una poli(óxido de etileno)imina
representada por la fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que al varía de
aproximadamente 18 a
22.
2. Una mezcla de sellador o adhesivo de curado
latente activado por humedad que comprende
- (a)
- una cetimina o aldimina; y
- (b)
- un resto de amina reactiva representado por la fórmula IVa o IVb:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que 10 < a_{4} <50; 1
< a_{4}' < 2; 2 < f_{4} < 6; R_{4} es residuo de
un poliéster con grupos hidroxi
terminales.
3. La mezcla de adhesivo o sellador de curado
latente activado por humedad de la reivindicación 2, en la que la
cetimina o aldimina está representada por la fórmula I:
en la que 3000 \geq a_{1}
\geq 3; 6 \geq f \geq 2; R_{1} puede ser un residuo de un
poliol; R_{1}' y R_{1}'' son cada uno un grupo alquilo, grupo
alcoxi, acetoacetato o un hidrógeno; y al menos uno de R_{1}' o
R_{1}'' es un grupo alquilo que posee desde aproximadamente 1 a
20 átomos de
carbono.
4. La mezcla de adhesivo o sellador de curado
latente activado por humedad de la reivindicación 3, en la que la
cetimina está representada por la fórmula Ia
en la que al varía de
aproximadamente 18 a
22.
5. La mezcla de adhesivo o sellador de curado
latente activado por humedad de la reivindicación 2, en la que el
resto de amina reactiva está representado por
en la que m: n es aproximadamente
1:1; y m+n varía de aproximadamente 6 a
7.
6. La mezcla de adhesivo o sellador de curado
latente activado por humedad de la reivindicación 2, en la que el
poliéster con grupos hidroxi terminales se sintetiza por
polimerización con apertura de anillo de lactonas o lactidas,
gliceroles o polialquilenglicol.
7. La mezcla de adhesivo o sellador de curado
latente activado por humedad de la reivindicación 3, en la que
R_{1} es un residuo de pentaeritritol, glicerol o
polialquilenglicol; y R_{1}' y R_{1}'' son cada uno un metilo,
etilo, isopropilo, isobutilo, etoxi, carbalcoxi, acetoacetato o un
hidrógeno.
8. La mezcla de adhesivo o sellador de curado
latente activado por humedad de la reivindicación 7, en la que
a_{1} varía de aproximadamente 3 a 500; f varía de 2 a 4; R_{1}
es un residuo de pentaeritritol; y R_{1}' y R_{1}'' son cada uno
un grupo metilo e isopropilo.
9. La mezcla de adhesivo o sellador de curado
latente activado por humedad de la reivindicación 8, en la que al
varía de aproximadamente 18 a 22, y f es 4.
10. Un adhesivo o sellador formado haciendo
reaccionar el adhesivo o sellador de curado latente activado por
humedad de la reivindicación 5 en presencia de humedad.
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