ES2338346T3 - Combinacion de un inhibidor del transportador de glicina (glyt1) y un antipsicotico para el tratamiento de los sintomas de esquizofrenia asi como preparacion y uso de la misma. - Google Patents

Combinacion de un inhibidor del transportador de glicina (glyt1) y un antipsicotico para el tratamiento de los sintomas de esquizofrenia asi como preparacion y uso de la misma. Download PDF

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David Ashton
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Abstract

Un producto médico, que comprende (a) un antipsicótico seleccionado entre el grupo que consiste en risperidona, paliperidona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos y formas enantioméricas de los mismos y (b) un inhibidor de GlyT1 seleccionado entre el grupo que consiste en Compuesto Nº 1 **(Ver fórmula)** Compuesto Nº 2 **(Ver fórmula)** y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos y formas enantioméricas de los mismos; como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de síntomas de esquizofrenia asociados con trastornos tales como esquizofrenia, demencia, depresión, Alzheimer, ADHD, abuso de estupefacientes y ansiedad.

Description

Combinación de un inhibidor del transportador de glicina (GlyT1) y un antipsicótico para el tratamiento de los síntomas de esquizofrenia así como su preparación y uso de la misma.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Nº 60/636.575 presentada el 16 de diciembre de 2004.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la prevención y tratamiento de síntomas de esquizofrenia. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas y tratamientos que comprenden un antipsicótico y un inhibidor de GlyT1 para tratar síntomas de esquizofrenia asociados con trastornos tales como esquizofrenia, demencia; depresión, Alzheimer, ADHD, abuso de estupefacientes y ansiedad.
Antecedentes de la invención
Los modelos tradicionales de esquizofrenia y trastorno bipolar se han centrado en los sistemas dopaminérgicos. Los antagonistas de dopamina y/o las lesiones de las rutas de la dopamina reducen los efectos de fenciclidina (PCP) sobre dos medidas del comportamiento que se cree que tienen relevancia para la sintomatología clínica de la esquizofrenia: tareas cognitivas que implican trabajo de memoria y actividad locomotora. (Adams et al., 1998). Adams et al. describe hallazgos que indican que la activación de la neurotransmisión por dopamina no es suficiente para mantener la locomoción inducida por PCP y el deterioro de la memoria del trabajo y que la hiperestimulación glutamatérgica puede explicar los efectos perjudiciales psicomiméticos y cognitivos de PCP. PCP induce un estado psicótico que se parece bastante a la esquizofrenia mediante el bloqueo de la neurotransmisión mediada en los receptores de glutamato de tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). (Javitt et al., 1997). Los agentes similares a PCP reproducen de forma única los síntomas negativos, cognitivos y positivos de la esquizofrenia. Los síntomas positivos son excesos del comportamiento que generalmente se consideran psicóticos (por ejemplo, alucinaciones, delirios, comportamiento extraño), mientras que los síntomas negativos indican una deficiencia del comportamiento normal (por ejemplo, una carencia de sensibilidad social normal o afecto plano). Las disfunciones cognitivas incluyen deterioro de la memoria de trabajo, funciones ejecutivas, atención sostenida, procesamiento básico de estímulos sensoriales, memoria episódica verbal y movimientos oculares de búsqueda de informe. Los modelos más recientes de esquizofrenia actualmente postulan que la esquizofrenia está asociada con disfunción y disregulación de la neurotransmisión mediada en los receptores de glutamato de tipo NMDA del cerebro. El modelo de NMDA de esquizofrenia generó la posibilidad de que los agentes que aumentan la neurotransmisión mediada por receptor NMDA podrían ser terapéuticamente beneficiosos en esquizofrenia. El principal neurotransmisor que actúa en los receptores NMDA es glutamato. Sin embargo, la actividad de receptor NMDA también está modulada por el aminoácido glicina que se une a un sitio modulador selectivo que es un componente integral del complejo de receptor NMDA. La Patente de los Estados Unidos Nº 5.854.286 describe el uso de glicina administrada oralmente, en cantidades dietéticas, para el tratamiento de
esquizofrenia.
La glicina se considera un agonista completo en el sitio de unión a glicina asociado con NMDA (McBain et al., 1989). La D-Serina, al igual que la glicina, está presente en el cerebro en concentración elevada y puede servir como un ligando endógeno para el sitio de unión a glicina del complejo de receptor NMDA (Schell et al., 1995). La Patente de los Estados Unidos Nº 6.162.827 describe el uso de D-serina en el tratamiento de los síntomas de
psicosis.
Aunque el hallazgo con glicina y D-serina apoya el uso de agonistas del sitio de glicina completos, otros han propuesto que los agonistas parciales en el sitio de glicina, tales como el fármaco D-cicloserina, deben ser más eficaces que los agonistas completos en el tratamiento de la esquizofrenia (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.187.171). Los agonistas parciales se unen al mismo sitio que los agonistas completos (es decir, el sitio de reconocimiento de glicina del complejo de receptor NMDA), pero potencian la apertura de canal en un porcentaje menor (típicamente del 40-70% de la activación observada con agonistas completos, McBain et al., 1989). Los estudios clínicos con D-cicloserina han proporcionado apoyo para el concepto de que los antagonistas del sitio de glicina parciales pueden ser eficaces en el tratamiento de esquizofrenia (revisado en D'Souza et al., 1995) y, el grado de mejora observado en estudios de D-cicloserina (revisado en D'Souza et al., 1995) ha sido comparable en algunas circunstancias con el grado de mejora observado a continuación de los estudios con glicina (revisado en D'Souza et al., 1995) o D-serina (Tsai et al., 1998).
Un segundo enfoque potencial para el aumento de la neurotransmisión mediada por el receptor NMDA es la administración de agentes que inhiben los transportadores de glicina en el cerebro, evitando de ese modo la remoción de glicina de los sitios activos dentro del SNC. Durante muchos años se ha sabido que el cerebro contiene sistemas de transporte activos para glicina que pueden regular los niveles en cerebro (D'Souza et al., 1995). Estudios más recientes han demostrado que los transportadores de glicina se expresan de forma diferencial en diferentes regiones del cerebro (Liu et al., 1993; Zafra et al., 1995) y se pueden co-localizar con receptores NMDA (Smith et al., 1992). Sin embargo, también se ha sabido durante muchos años que los niveles extracelulares de glicina están más allá del nivel necesario para saturar el sitio de unión a glicina asociado con NMDA, lo cual hace que sea poco claro si los transportadores de glicina son, de hecho, capaces de mantener niveles de glicina de subsaturación en las cercanías inmediatas de los receptores NMDA. Éste es un asunto crucial en el sentido de que, si los niveles de glicina ya estuvieran en o por encima de los niveles de saturación, la glicina adicional no sería capaz, en una base teórica, de estimular el funcionamiento de NMDA (Wood, 1995). Ya que la glicina es un co-agonista obligatorio junto con glutamato, en el receptor NMDA, se ha sugerido que Gly-T1 funciona para mantener niveles de subsaturación en la hendidura sináptica. (Bergeron et al. 1998). Si en condiciones fisiológicas, el sitio de unión a glicina del receptor NMDA está, de hecho, no saturado, entonces la modulación de las concentraciones de glicina sináptica usando un inhibidor de Gly-T1 serían un método para potenciar la función del receptor NMDA. (Slassi et al. 2004). Este enfoque es atractivo debido a que podría evitar los efectos tóxicos de agonistas que actúan directamente sobre el receptor NMDA.
La esquizofrenia es un trastorno cognitivo y del comportamiento que afecta a hasta el 1% de la población humana. Otras patologías muestran síntomas que también se observan en la esquizofrenia. La comprensión actual de la etiología de los síntomas de la esquizofrenia y patologías similares continúa poco clara, pero apunta a una combinación de factores genéticos y ambientales. La búsqueda de medicaciones que traten esquizofrenia y patologías similares se ha enfocado tradicionalmente en los antagonistas del receptor de dopamina y, más recientemente, en fármacos que combinan el bloqueo del receptor de dopamina con acciones antagonistas/agonistas en otros receptores. Basándose en el trabajo con modelos animales y en el hecho de que el bloqueo de los receptores de glutamato de NMDA en seres humanos normales produce síntomas similares a la esquizofrenia, se ha postulado que la hipofunción del sistema de glutamato, específicamente en el receptor NMDA, sustenta algunos síntomas en la esquizofrenia (Goff y Coyle, 2001). Sin embargo, los fármacos que inhiben o estimulan directamente los receptores NMDA han demostrado no ser seguros para la atención habitual de pacientes en modelos animales y ensayos clínicos iniciales. Afortunadamente, el receptor NMDA es un canal heteromérico complejo que se puede modular farmacológicamente de formas más sutiles que simplemente bloqueando o estimulando el sitio de unión a glutamato (Nakanishi et al., 1998).
La glicina es un co-agonista obligatorio en la subunidad NR1 del complejo de receptor de glutamato de tipo NMDA. Por tanto, aumentar el tono en el sitio de unión a glicina (es decir, aumentar la glicina extracelular) potencia la capacidad del glutamato de abrir el canal de NMDA. Dada la reducción propuesta en la actividad de NMDA en la esquizofrenia, se ha postulado que elevar la glicina extracelular puede aumentar las conductancias de NMDA y, de ese modo, aliviar algunos síntomas de esquizofrenia y patologías similares. Parsons et al. (1998) y Danysz et al. (1998) proporcionan revisiones de datos relacionados con el papel del receptor NMDA en una amplia variedad de trastornos del SNC.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.355.681 describe el uso de glicina y precursores en el tratamiento de síntomas de psicosis.
La Solicitud de Estados Unidos Nº 20020161048 describe el uso de sustitutos y precursores de glicina en el tratamiento de síntomas de psicosis.
La Solicitud de Estados Unidos Nº 20020183390 describe un método y composición para aumentar la transmisión mediada por receptor NMDA que implica el uso de un inhibidor del transporte de D-serina. La Solicitud de Estados Unidos Nº 20020183390 describe que el método y la composición se pueden usar en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos tales como esquizofrenia.
Un mecanismo para aumentar la glicina extracelular es evitar su eliminación del espacio extracelular mediante la captación a través del transportador de glicina 1 (GlyT1) (Javitt y Fruscitante, 1997), Aragon et al. (2003) es una revisión de la localización, mecanismo de transporte, estructura, regulación y farmacología de los inhibidores del transporte de glicina. Javitt (2002) describe que la disfunción del receptor NMDA puede jugar un papel en la patofisiología de la esquizofrenia. Javitt (2002) también describe que los inhibidores de GlyT1 pueden representar un enfoque de "última generación" para el tratamiento de los síntomas negativos y cognitivos persistentes de esquizofrenia.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.837.730 describe que un inhibidor del transporte de glicina, glicildodecilamida (GDA), es capaz de ejercer efectos conductuales similares a glicina en roedores.
Ninguna de las referencias citadas describe o sugiere el inhibidor de GlyT1 ni la combinación antipsicótica de la invención.
Sumario de la invención
Un objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un antipsicótico y un inhibidor de GlyT1 de acuerdo con la reivindicación 1.
En este documento se ha descrito sólo con propósitos de información un método para tratar síntomas de esquizofrenia que comprende la administración de una combinación de un antipsicótico y un inhibidor de GlyT1.
En este documento se ha descrito sólo con propósitos de información un método para aumentar los niveles extracelulares de glicina en un mamífero, que comprende la administración de un antipsicótico en combinación con un inhibidor de GlyT1.
En este documento se ha descrito sólo con propósitos de información un método para aumentar los niveles extracelulares de dopamina en un mamífero que comprende la administración de un antipsicótico en combinación con un inhibidor de GlyT1.
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Breve descripción de las figuras
Figuras Comparativas 1A-1D: Experimento Nº 1, Efectos de risperidona sobre glicina (paneles superiores) y dopamina (paneles inferiores) extracelular en el estriado de rata. Se proporcionaron dosis en orden ascendente como se ha indicado mediante las flechas. Los datos en los paneles derechos se normalizaron al cambio porcentual desde el promedio de los tres valores de línea basal (es decir, los datos obtenidos antes de la primera flecha). Los datos se muestran como la media \pm etm y se evaluaron estadísticamente usando un ANOVA de una vía con medidas repetidas a lo largo del tiempo.
Figuras Comparativas 2A-2D: Experimento Nº 2: Efectos del Compuesto Nº 1 sobre la glicina (paneles superiores) y dopamina (paneles inferiores) extracelular en el estriado de rata. Se proporcionaron dosis en orden ascendente como se ha indicado mediante las flechas. Los datos en los paneles derechos se normalizaron al cambio porcentual desde el promedio de los tres valores de línea basal (es decir, los datos obtenidos antes de la primera flecha). Los datos se muestran como media \pm etm y se evaluaron estadísticamente usando un ANOVA de una vía con medidas repetidas a lo largo del tiempo.
Figuras Comparativas 3A-3D: Experimento 3: Efectos de una combinación de risperidona y Compuesto Nº 1 sobre glicina extracelular en el estriado. La co-administración de fármaco se realizó en la flecha. Los datos en los paneles derechos se normalizaron al cambio porcentual desde el promedio de los tres valores de línea basal (es decir, los datos obtenidos antes de la primera flecha). Los datos se muestran como media \pm etm y se evaluaron estadísticamente usando un ANOVA de una vía con medidas repetidas a lo largo del tiempo. Efectos de una combinación de risperidona y Compuesto Nº 1 sobre dopamina Extracelular en el estriado. La co-administración de fármaco se realizó en la flecha. Los datos en los paneles derechos se normalizaron al cambio porcentual desde el promedio de los tres valores de línea basal (es decir, los datos obtenidos antes de la primera flecha). Los datos se muestran como la media \pm etm y se evaluaron estadísticamente usando un ANOVA de una vía con medidas repetidas a lo largo del tiempo.
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Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Ahora se ha observado que la combinación de un antipsicótico con un inhibidor de GlyT1 en el tratamiento de los síntomas de esquizofrenia da como resultado un aumento inesperado de la glicina extracelular.
La presente invención se refiere a una combinación de antipsicótico/inhibidor de GlyT1 de acuerdo con la reivindicación 1. El antipsicótico y el inhibidor de GlyT1 de la combinación se pueden administrar cada uno por separado o juntos en una composición farmacéutica única. La combinación de antipsicótico/inhibidor de GlyT1 se puede usar el tratamiento de síntomas de esquizofrenia asociados con trastornos tales como esquizofrenia, demencia, depresión, Alzheimer, ADHD, abuso de estupefacientes y ansiedad.
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Varios compuestos, incluyendo Compuesto Nº 1 y Compuesto Nº 2, se unen a e inhiben la captación de glicina a través de GlyT1. Los inhibidores de GlyT1 que se pueden usar de acuerdo con la invención por lo tanto incluyen:
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Compuesto Nº 1, que se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.426.364; 6.525.085 y 6.579.987.
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1 
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Compuesto Nº 2, que se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.426.364; 6.525.085 y 6.579.987.
2
Se pueden usar antipsicóticos de acuerdo con la invención que son antipsicóticos atípicos. Los antipsicóticos atípicos incluyen Risperidona, 3-[2 [4(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino]etil]2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-ona, y su uso en el tratamiento de enfermedades psicóticas se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.804.663.
También se incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos y formas enantioméricas de los antipsicóticos atípicos.
Ejemplos Sumario de los resultados
Se realizaron estudios de microdiálisis de transmisión de dopamina para determinar si el Compuesto Nº 1 influía sobre la transmisión de dopamina en el cerebro. Los fármacos que inhiben la transmisión de dopamina son, hasta la fecha, las medicaciones más eficaces frente a la esquizofrenia. Análogamente, se sabe que la mayoría de los fármacos eficaces en la esquizofrenia antagonizan los auto-receptores de dopamina D2 y, de ese modo, elevan la dopamina extracelular (Ferre et al., 1995). Para determinar si el Compuesto Nº 1 era sinérgico con esta acción, el Compuesto Nº 1 se combinó con el antipsicótico risperidona y se cuantificaron los efectos sobre tanto glicina como dopamina en el estriado.
Una curva de dosis-respuesta acumulativa para el Compuesto Nº 1 reveló el aumento dependiente de la dosis esperado en los niveles extracelulares de glicina en el estriado. Mientras que la dosis más baja (0,63 mg/kg) no tuvo efecto, la dosis más alta de Compuesto Nº 1 (10 mg/kg) provocó un aumento de 2,5 veces en la glicina. Aunque sin influir sobre la glicina, la dosis más baja del Compuesto Nº 1 produjo una reducción significativa en la dopamina extracelular y a continuación de la administración de 2,5 mg/kg los niveles de dopamina se normalizaron y permanecieron sin alteraciones incluso por la dosis más alta del Compuesto Nº 1.
La risperidona produjo una elevación dependiente de la dosis tanto en la dopamina como en la glicina extracelular. Mientras que el efecto sobre la dopamina se esperaba debido al bloqueo de los auto-receptores D2, el aumento marcado en la glicina fue inesperado. Similar a la dopamina, la elevación en la glicina ocurrió en una dosis umbral de 0,16 mg/kg de risperidona. De hecho, la risperidona fue igualmente eficaz para producir un aumento en la glicina extracelular que el Compuesto Nº 1, como se indicó mediante un aumento de 2,5 veces en la glicina después de 2,5 mg/kg de risperidona.
Los efectos de cada uno de los fármacos en solitario fueron aditivos cuando los fármacos se proporcionaron juntos. Es decir, la combinación del Compuesto Nº 1 y risperidona produjo un aumento mayor en la glicina que cualquiera de los fármacos en solitario, alcanzando un aumento de 6 veces a continuación de una combinación de 1 mg/kg de risperidona y 10 mg/kg de Compuesto Nº 1. También, en proporción a la reducción bifásica en la dopamina mediante el Compuesto Nº 1, se observó que la combinación de baja dosis de Compuesto Nº 1 (0,63 mg/kg) tuvo tendencia a inhibir el aumento producido por 1 mg/kg de risperidona, mientras que la dosis más alta del Compuesto Nº 1 no alteró las elevaciones inducidas por risperidona en la dopamina.
Procedimientos experimentales
Los compuestos (como una sal de Na) se almacenaron, disolvieron y administraron de acuerdo con las instrucciones detalladas que acompañan a cada compuesto. Los compuestos se disolvieron en un disolvente que consistía en BCD (beta ciclodextrina) a 10% y se administraron por vía subcutánea.
Ratas macho Sprague Dawley que pesaban 275-325 g al inicio del experimento se alojaron individualmente en una habitación de colonia de temperatura controlada con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. Los alimentos y el agua estuvieron disponibles a discreción durante todo el experimento. Las condiciones de alojamiento y el cuidado de los animales estaban de acuerdo con la "Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio" (Institute of Laboratory Animal Resources on Life Sciences, National Research Council, 1996).
Las cánulas guía se almacenaron en ETOH al 95% antes de la cirugía, mientras que los instrumentos quirúrgicos se sometieron a esterilización con calor (250ºC) inmediatamente antes de cada cirugía. Las ratas se anestesiaron usando una mezcla de clorhidrato de ketamina (100 mg/kg, IP) y xilazina (12 mg/kg). Después de que se había determinado la anestesia adecuada (usando procedimientos de punción de miembro y cola), las ratas se colocaron en un instrumento estereotáxico. La región del cráneo se limpió con una solución de Betadine al 2% y se realizó una incisión rostrocaudal para exponer la superficie del cráneo. Cánulas guía bilaterales (calibre 20; Plastics One) se implantaron de forma crónica sobre el estriado medial (A/P: +0,5, M/L: \pm2,5 D/V: -2,0; Paxinos & Watson, 1998) y se aseguraron usando cuatro tornillos craneales y cemento cranioplastic. Se requiere implantar la cánula en un ángulo para obtener la distancia mínima entre cánulas necesaria para la correa de la sonda usada durante el muestreo de microdiálisis. A continuación de la cirugía, la temperatura corporal se mantuvo usando una almohadilla calefactora y las ratas se supervisaron hasta que estuvieron completamente conscientes. Después las ratas se alojaron individualmente y se evaluaron diariamente supervisando la actividad general, el peso corporal y las heces. Las ratas se supervisaron para determinar signos de una infección y cefazolina (100 mg/kg; intramuscular) estuvo disponible según fuera necesario. Se indicó cualquier animal al que se le administrara antibióticos.
Se proporcionaron a las ratas al menos cinco días para su recuperación antes del muestreo de microdiálisis. Aproximadamente 18 h antes del muestreo, se insertó en la cánula guía de una rata despierta una sonda de microdiálisis (calibre 24; 2-3 mm de membrana expuesta; MWCO 13000) encerrada en una correa elástica y unida a una cabeza de sonda líquida conectada a un brazo compensador. La sonda se aseguró en su lugar enroscando una porción roscada de la correa de la sonda en la cánula guía. Después la rata se colocó en una cámara de comportamiento (Ommitech, Columbus OH) provista de un ventilador y luz de casa (10 W) y los alimentos y el agua estuvieron disponibles a discreción. El día del experimento, se perfundió tampón de diálisis que consiste en glucosa 5 mM, NaCl 140 mM, CaCl_{2} 1,4 mM, MgCl_{2} 1,2 mM y solución salina tamponada con fosfato al 0,15%, pH 7,4, a través de la sonda (2,0 \mul/min) al menos dos h antes de la recolección de muestras. Después se recogieron muestras de diálisis de veinte min durante 2 h para determinar los niveles basales de glicina. Después se inyectó (intraperitoneal) vehículo o una dosis del compuesto de ensayo y se recogieron muestras de 30 min durante hasta 10 h. Las muestras se separaron para la evaluación cromatográfica separada de glicina y dopamina y se congelaron (-80ºC) hasta que se analizaron.
A las ratas, con las sondas de diálisis en su lugar, se proporcionó una sobredosis de pentobarbital y los cerebros se fijaron mediante infusión intracardiaca de PBS-formalina. Las secciones coronales de cerebro tenían 100 \mum de espesor y se tiñeron con violeta de cresilo para verificar los emplazamientos de las sondas. Las sondas se dejaron en su lugar mientras que se perfundía al animal para comprobar la presencia de sangre en el tracto de la sonda.
Las concentraciones de glicina y dopamina en las muestras de dializado se determinaron usando un sistema de HPLC Waters Alliance 2690 con detección fluorométrica o un sistema de HPLC de detección electroquímica coulométrico ESA respectivamente. Las muestras de diálisis se separaron entre los dos sistemas permitiendo la medición de tanto dopamina como glicina en cada muestra. Se usó una columna Waters Spherisorb ODS2 (5 \muM, 4,6 x 250 mm) para separar los aminoácidos. La glicina se detectó usando un Detector de Fluorescencia Waters 474 con una longitud de onda de excitación de 320 nm y una longitud de onda de emisión de 400 nm. La fase móvil consistía en H_{2}O al 80%, acetonitrilo al 20%, Na_{2}HPO_{4} 0,1 M y ácido etilenodiamina tetraacético 0,1 mM (pH hasta 5,8 con ácido fosfórico; filtro de 0,2 \mum) con un caudal de 0,75 ml/min. Las muestras se colocaron refrigeradas (4ºC) en el procesador de muestras automático y se realizó la derivatización precolumna de los aminoácidos con o-ftaldehído usando el Sistema Waters Alliance. Se inyectó un total de 15 \mul (5 \mul de muestra más 15 \mul de OPA) en la columna. Se analizaron todas las muestras recogidas 2 h antes y después del tratamiento. Para las muestras recogidas durante las horas 2-24 después del tratamiento, se analizó una muestra de 20 min/h; las otras dos muestras se conservaron para análisis de compuesto dentro de la muestra. Las alturas de pico de glicina se compararon con una curva normal externa para cuantificación. Se generó una nueva curva normal cada día.
Para análisis de dopamina, las muestras se colocaron en un procesador de muestras automático ESA (Chelmsford, MA) Modelo 540 conectado a un sistema de HPLC con detección electroquímica. La separación se consiguió bombeando las muestras a través de una columna de fase inversa de C_{18} de 15 cm (ESA, Inc.) y después las muestras se redujeron/oxidaron usando detección coulorométrica. Se usaron tres electrodos: una célula guarda (+400 mV), un electrodo analítico de reducción (-150 mV) y un electrodo analítico de oxidación (+250 mV). Los picos se registraron y el área bajo la curva se midió mediante un ordenador ejecutando el Sistema de Datos de Cromatografía ESA. Estos valores se normalizaron mediante comparación con una curva normal interna para isoproteronol y se cuantificaron mediante comparación con una curva normal externa.
Las alturas de pico se compararon con una curva normal externa para cuantificación. Los datos se normalizaron hasta el cambio porcentual a partir de la línea basal (media de 3 muestras de 30 min antes del tratamiento). Además, se proporcionaron los datos sin procesar y las diferencias se indicaron junto con los datos normalizados. Todos los datos se evaluaron usando un ANOVA de una vía con medidas repetidas a lo largo del tiempo usando el programa Statview en un Macintosh G4.
Experimento Comparativo Nº 1. Los niveles extracelulares de dopamina y glicina en el estriado de la rata (N=5) se evaluaron a continuación de la administración de risperidona a tres (3) dosis (ascendentes; 0,16, 0,63 y 2,5 mg/kg). Se obtuvieron muestras de diálisis cada 30 min, evaluándose cada dosis durante 2 horas (8 horas en total). Las Figuras Comparativas 1A-1D muestran el efecto de risperidona sobre glicina y dopamina. Los datos se muestran tanto como cantidad de analito por muestra, como también normalizados al cambio porcentual a partir del promedio de los valores de línea basal (es decir, muestras obtenidas antes de la primera inyección del fármaco). La risperidona produjo la elevación esperada en la dopamina extracelular, provocando la dosis más baja una elevación del umbral de aproximadamente el 50% y las dos dosis más altas produciendo un aumento de 3-4 veces en la dopamina. De forma sorprendente, se observó una elevación similar en la glicina extracelular a continuación de risperidona. Aunque la dosis más baja no tuvo efecto, las dos dosis más altas de risperidona provocaron una elevación dependiente de la dosis en la glicina hasta un máximo de un aumento de 2,5 veces.
Experimento Comparativo Nº 2. Los niveles de dopamina y glicina extracelulares en el estriado de la rata (N=5) se evaluaron a continuación de la administración de Compuesto Nº 1 a tres (3) dosis (ascendentes; 0,63, 2,5 y 10 mg/kg). Se obtuvieron muestras de diálisis cada 30 min, evaluándose cada dosis durante 2 horas (8 horas en total). Las FIGS. comparativas 2A-2D muestran los resultados de este experimento. Como se esperaba, el Compuesto Nº 1 provocó una elevación dependiente de la dosis en la glicina extracelular. Se observó un efecto de umbral después de 0,63 mg/kg, y 10 mg/kg produjeron una elevación de 2,5 veces en glicina. El efecto del Compuesto Nº 1 sobre la dopamina extracelular fue bifásico con respecto a la dosis (N=7). La dosis más baja de Compuesto Nº 1 produjo una reducción de casi el 50% en la dopamina extracelular. Los niveles de dopamina volvieron a lo normal a continuación de una inyección de 2,5 mg/kg y permanecieron sin alteraciones por la dosis más alta del Compuesto Nº 1.
Experimento Nº 3. Los datos generados a partir de los Experimentos Nº 1 y 2 se evaluaron para determinar la mejor combinación de las dosis del Compuesto Nº 1 y risperidona para determinar el sinergismo o antagonismo entre los dos compuestos. Se identificaron dos regímenes de dosificación. Para evaluar el efecto de la dosis baja del Compuesto Nº 1 sobre la dopamina (véanse las Figuras Comparativas 2A-2D), se administró una combinación de 0,63 mg/kg de Compuesto Nº 1 y 1,0 mg/kg de risperidona en una inyección de bolo única. Para examinar un sinergismo potencial entre el Compuesto Nº 1 y risperidona en la elevación de la glicina extracelular (véanse las Figuras Comparativas 1A-1D y 2A-2D), se administraron 10 mg/kg de Compuesto Nº 1 y 1,0 mg/kg de risperidona en una inyección de bolo única.
Efectos sobre la glicina: La dosis más baja de Compuesto Nº 1 (0,63 mg/kg) y la dosis de risperidona examinadas produjeron cada una un aumento moderado de la glicina cuando se proporcionaban en solitario (véanse las Figuras Comparativas 1A-1D y 2A-2D, respectivamente). Cuando las dos dosis de fármacos se co-administraron (N=5) hubo una duplicación aproximada de glicina extracelular que fue coherente con el efecto de risperidona en solitario. Sin embargo, la combinación de risperidona con la dosis más alta del Compuesto Nº 1 (10 mg/kg) provocó un efecto aditivo claro (N=6). Por tanto, mientras cada fármaco en solitario produjo una elevación de 2-3 veces en la glicina, combinados hubo un aumento de 6 veces en la glicina extracelular.
Efectos sobre la dopamina: Las Figuras 3A-3D ilustran el efecto de ambas combinaciones de fármacos sobre la dopamina extracelular en el estriado. Los paneles superiores ilustran el efecto de la combinación de la dosis menor de Compuesto Nº 1 (0,63 mg/kg) con risperidona (N=6). Esta dosis de Compuesto Nº 1 redujo la dopamina extracelular y se puedo observar que, aunque se midió un aumento significativo, el Compuesto Nº 1 antagonizaba parcialmente el aumento en la dopamina esperado a continuación de 1,0 mg/kg de risperidona. Por tanto, el aumento del 300% esperado en la dopamina a continuación de esta dosis de risperidona (véanse las Figuras Comparativas 1C-1D) se redujo hasta el 150% cuando se proporcionaba en combinación con Compuesto Nº 1 (0,63 mg/kg). Por el contrario, la dosis más alta del Compuesto Nº 1 (10 mg/kg) en solitario no tuvo efectos sobre la dopamina (Figuras Comparativas 2C-2D) y cuando se co-administraba no alteraba la capacidad de risperidona de elevar la dopamina extracelular (N=6).
Análisis y Conclusiones
Estos datos reafirman la capacidad del Compuesto Nº 1 antagonista de GlyT1 para producir una elevación dependiente de la dosis en la glicina extracelular y demuestran que a dosis más bajas, este fármaco reduce la dopamina extracelular. Los presentes datos también afirman los hallazgos de otros con respecto a que risperidona eleva la dopamina extracelular y realiza la observación sorprendente e importante de que la risperidona produce una elevación dependiente de la dosis en la glicina extracelular. Además, en combinación, los dos fármacos parecen ser aditivos en sus efectos sobre la glicina, indicando mecanismos de acción separados.
Compuesto Nº 1 y dopamina. Fue sorprendente que el Compuesto Nº 1 reducía la dopamina extracelular. El hecho de que esto se observara únicamente a dosis más bajas puede indicar un mecanismo de acción separado del bloqueo de GlyT1. Independientemente del mecanismo, este efecto es sinérgico con acciones terapéuticas conocidas de medicaciones antipsicóticas. Por tanto, la reducción de la transmisión de dopamina en el estriado puede ser indicativa de un mecanismo para reducir el tono del receptor de dopamina que es diferente del bloqueo del receptor D2 clásico asociado con la mayoría de los fármacos antipsicóticos. Aunque este efecto en el estriado (especialmente estriado ventral) se cree que es una acción terapéutica importante de los fármacos antipsicóticos, la reducción de la transmisión de dopamina en la corteza prefrontal se esperaría que exacerbada el deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia. Sin embargo, existen casos conocidos en los que los estímulos farmacológicos y ambientales influyen de forma diferencial la transmisión de dopamina cortical y estriatal prefrontal, concretamente en relación con el bloqueo de receptor NMDA (Cabib y Puglisi-Allegga, 1996; Moghaddam y Adams, 1998) y los efectos del Compuesto Nº 1 sobre la dopamina extracelular en el estriado pueden no prever efectos en la corteza prefrontal. Esto sería especialmente cierto si los efectos sobre la dopamina fueran indirectos ya que la organización sináptica de la corteza prefrontal difiere de forma marcada del estriado.
El antagonismo ligero mediante dosis baja de Compuesto Nº 1 (0,63 mg/kg) del efecto de risperidona para elevar la dopamina en el estriado es potencialmente importante, especialmente si el efecto del Compuesto Nº 1 es diferente en la corteza y el estriado. Por tanto, el antagonismo de risperidona en el estriado, pero no en la corteza podría tener impacto terapéuticamente beneficioso, dado que las acciones de risperidona en el estriado se cree que median efectos secundarios motores adversos.
La elevación en la glicina mediante risperidona fue inesperada. El mecanismo permanece poco claro. Dado que la eliminación de glicina del espacio extracelular es principalmente mediante captación de glicina, el antagonismo del transportador es una opción. Mientras es poco probable que la risperidona se una directamente a GlyT (Goff y Coyle, 2001), es posible que el bloqueo de receptores de dopamina (o serotonina) pueda regular GlyT.
Independientemente del mecanismo mediante el cual la risperidona eleva la glicina, existe un efecto aditivo claro entre el Compuesto Nº 1 y risperidona con respecto a la elevación de la glicina extracelular. En vista de que la esquizofrenia se puede producir en parte a partir de la conductancia de NMDA reducida, el efecto aditivo sobre la glicina extracelular puede proporcionar beneficio terapéutico potenciando indirectamente las conductancias de NMDA. Por tanto si, de hecho, la elevación de la glicina es de beneficio terapéutico, la combinación del Compuesto Nº 1 con risperidona puede permitir el uso de dosis más bajas de risperidona.
Este estudio ha identificado dos acciones novedosas del Compuesto Nº 1 y risperidona. La dosis bajas del Compuesto Nº 1 redujeron los niveles de dopamina y la risperidona produjo una elevación dependiente de la dosis en la glicina. Aunque los mecanismos celulares que median estas acciones permanecen poco claros, los mismos producen como resultado interacciones potencialmente importantes entre los dos fármacos. Por tanto, el Compuesto Nº 1 (0,63 mg/kg) antagonizaba ligeramente la capacidad de risperidona de elevar la dopamina, mientras que la capacidad de ambos fármacos para elevar la glicina fue aditiva. En vista de que la dopamina y el glutamato están implicados en la etiología o sintomatología de esquizofrenia las interacciones del Compuesto Nº 1 con el antipsicótico conocido risperidona es terapéuticamente relevante.
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Bibliografía
Adams et al. 1998. Corticolimbic dopamine neuro-transmission is temporarily dissociated from the cognitive and locomotor effects of phencyclidine. J. Neuroscience, 18(14): 5545-5554.
Aragon et al. 2003. Structure, function and regulation of glycine neurotransmitters. European Journal of Pharmacology, 479: 249-262.
Bergeron et al. 1998. Modulation of N-methyl-D-aspartate receptor function by glycine transport. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 95(26): 15730-15735.
Cabib S, Publisi-Allegra S. 1996. Stress, depression and the mesolimbic dopamine system. Psychopharmacology, 128: 331-342.
Danysz et al. 1998. Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors: physiological significance and possible therapeutic applications.
D'Souza et al. 1995. Glycine site agonists of the NMDA receptor: a review. CNS Drug Revs., 1: 227-260.
Ferre S, et al. 1995. Antagonistic interaction between A2a receptors and D2 receptors: implications for the treatment of schizophrenia. Neuroscience, 63: 765-773.
Goff D. C., Coyle JT. 2001. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry, 158: 1367-1377.
Javitt D. C., Frusciante M. 1997. Glycyldodecylamide, a phencyclidine behavioral antagonist, blocked cortical glycine uptake: implications for schizophrenia and substance abuse. Psychopharmacology, 129: 96-98.
Javitt D. C. 2002. Glycine modulators in schizophrenia. Current Opinion in Investigational Drugs, 3(7): 1067-1072.
McBain et al. 1989. Structural requirements for glycine co-agonist site of N-methyl-D-aspartate receptors expressed in Xenopus oocytes. Mol. Pharmacol., 36: 556-65.
Liu et al. 1993. Cloning and expression of a spinal cord - and brain - specific glycine transporter with novel structural features. J. Biol. Chem., 268: 22802-22808.
Moghaddam B, Adams B. 1998. Corticolimbic dopamine transmission is temporally dissociated from the cognitive and locomotor effects of phencyclidine. J. Neuroscience, 18: 5545-5555.
Newcomer et al. 2001. NMDA receptor regulation of memory and behavior in humans. Hippocampus, 11: 529-542 (2001).
Nakanishi Y, et al. 2001. Glutamate receptors: brain function and signal transduction. Brain Res Rev, 26: 230-235.
Parsons et al. 1998. Glutamate in CNS disorders as a target for drug development: an update. Drug News Perspect., 11(9): 523-579.
Schell MJ, et al. 1995. D-serine, an endogenous synaptic modulator: localization to astrocytes and glutamate-stimulated release. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92: 3948-3952.
Slassi et al. 2004. Recent progress in the use of glycine transporter-1 inhibitors for the treatment of central and peripheral nervous system diseases, Ashley Publications Ltd ISSN 1354-3776: 201-214.
Smith et al. 1992. Cloning and expression of a glycine transporter reveal colocalization with NMDA receptors. Neuron, 8: 927-935.
Tsai et al. 1998. D-serine in the treatment of schizophrenia. Biol. Psychiatry, 44: 1081-1089.
Zafra et al. 1995. Glycine transporters are differentially expressed among CNS cells. J. Neuroscience, 15: 3952-3969.

Claims (5)

1. Un producto médico, que comprende
(a)
un antipsicótico seleccionado entre el grupo que consiste en risperidona, paliperidona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos y formas enantioméricas de los mismos y
(b)
un inhibidor de GlyT1 seleccionado entre el grupo que consiste en
Compuesto Nº 1
3 
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Compuesto Nº 2
4
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos y formas enantioméricas de los mismos;
como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de síntomas de esquizofrenia asociados con trastornos tales como esquizofrenia, demencia, depresión, Alzheimer, ADHD, abuso de estupefacientes y ansiedad.
2. El producto médico de la reivindicación 1 administrado en una cantidad eficaz para tratar o prevenir dichos síntomas.
3. El producto médico de la reivindicación 1 administrado a un mamífero para aumentar la glicina extracelular en un mamífero.
4. El producto médico de la reivindicación 3, en el que dicha glicina extracelular se aumenta hasta una cantidad mayor que si dicho antipsicótico o dicho inhibidor de GlyT1 se administrara en solitario.
5. El producto médico de la reivindicación 3, en el que dicho inhibidor de GlyT1 tiene un efecto mínimo o ningún efecto sobre la dopamina extracelular.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008032056A2 (en) * 2006-09-16 2008-03-20 Genophrenix Limited Dopamine receptor interacting proteins as markers for disease
US20090253918A1 (en) * 2006-10-02 2009-10-08 Janssen Pharmaceuticals, N.V. Novel intermediate for glyt1 inhibitor
US20180325893A1 (en) * 2015-10-16 2018-11-15 Northwestern University Subacute administration of nmda modulators alone or in combination

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187171A (en) * 1989-01-09 1993-02-16 G. D. Searle & Co. Use of a glycine b partial agonist as an antipsychotic
PT871440E (pt) * 1995-12-07 2006-07-31 Daniel C Javitt Tratamento de sintomas negativos e cognitivos de esquizofrenia com antagonistas da captacao de glicina
EP1844769A3 (en) * 1998-04-14 2010-02-10 The General Hospital Corporation Methods for treating neuropsychiatric disorders
US6476208B1 (en) * 1998-10-13 2002-11-05 Genset Schizophrenia associated genes, proteins and biallelic markers
US6426364B1 (en) * 1999-11-01 2002-07-30 Nps Allelix Corp. Diaryl-enynes
US6335681B1 (en) * 2001-02-08 2002-01-01 Teofilo Ontiveros Cruise control alert
CZ20032503A3 (cs) * 2001-02-16 2004-02-18 Allelix Neuroscience, Inc. Inhibitory GlyT - 1
GB0314479D0 (en) * 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Compounds
CN1878551A (zh) * 2003-11-12 2006-12-13 默克公司 4－苯基哌啶磺酰基甘氨酸转运体抑制剂
WO2005058317A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Glaxo Group Limited Glycine transporter-1 inhibirors
WO2005058885A2 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives and their use as glycine transporter inhibitors
WO2006000222A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 H. Lundbeck A/S The combination of an antipsychotic and a glycine transporter type i inhibitor for the treatment of schizophrenia

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Publication number Publication date
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US20060154919A1 (en) 2006-07-13
SI1830833T1 (sl) 2010-05-31
PT1830833E (pt) 2010-03-12
CA2590287A1 (en) 2006-06-22
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PL1830833T3 (pl) 2010-06-30

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