ES2337177T3 - Composicion antihelmintica. - Google Patents
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Abstract
Una formulación tópica antihelmíntica que comprende como ingredientes activos, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antihelmíntico derivado de Streptomyces avermitilis, con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro antihelmíntico de tipo sulfonamida, en un vehículo basado en disolvente alcohólico adecuado para la administración tópica y el suministro de los ingredientes activos por vía transdérmica, comprendiendo dicho vehículo al menos el 30% (v/v) de etanol junto con isopropanol en cantidad suficiente hasta el 100% y opcionalmente excipientes y adyuvantes de formulación.
Description
Composición antihelmíntica.
Esta invención se refiere a una composición que
muestra eficacia frente a las infecciones de Fasciola
hepática, Ostertagia ostertagi y Cooperia
oncophora en rumiantes susceptibles, especialmente ganado
vacuno.
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Las infecciones de Fasciola hepática,
Ostertagia ostertagi y Cooperia oncophora en el ganado
son problemáticas, y en particular pueden ser susceptibles en
pastos contaminados en el pastoreo del ganado en la primera
temporada. Se conocen soluciones de inyección que contienen
ivermectina y clorsulon en la industria para el uso en el
tratamiento del ganado vacuno y no lactante.
Clorsulon es un compuesto perteneciente a la
familia de la benceno sulfonamida (benzenesulfonamide en Estados
Unidos) que se recomienda para el control de trematodos hepáticos
adultos (Fasciola hepática y Fasciola gigantica) en
el ganado vacuno como suspensiones para uso oral o en formulaciones
inyectables para administraciones subcutáneas. El nivel recomendado
por vía oral es de 7 mg/kg de peso corporal (pc) y el nivel por vía
subcutánea es de 2 mg/kg pc. En la actualidad, no se conoce la
formulación tópica, y es probable que esto se deba a las
dificultades previsibles para conseguir que el clorsulon penetre
adecuadamente a través de la piel.
El documento de Estados Unidos
A-2003/0180350 describe una composición veterinaria
para incorporar fármacos hidrófilos y lipófilos mediante el uso de
mono- y di-glicéridos de cadena media.
El documento
EP-A-0 125 004 describe una
composición antiparasitaria sinérgica que comprende clorsulon e
ivermectina.
Un objetivo de la invención es proporcionar una
formulación tópica que sea eficaz frente a las infecciones
mencionadas anteriormente, presentada preferiblemente como una
formulación epicutánea. Un objeto adicional de la invención es
proporcionar una composición que comprenda al menos un agente eficaz
derivado de Streptomyces avermitilis, es decir, una lactona
macrocíclica o derivado modificado químicamente o sintético de la
misma junto con otro antihelmíntico de tipo sulfonamida. Otro
objetivo de la invención es proporcionar una composición adecuada
para el tratamiento de Fasciola hepática inmadura.
Con este objetivo en mente, se realizó un
estudio para determinar la viabilidad de elaborar una formulación
tópica que contenga agentes conocidos ya reconocidos en la técnica
en otras formas de liberación, por ejemplo, inyecciones, que
presentan eficacia frente a infecciones de Fasciola hepática
(adulto), Ostertagia ostertagi (adulto) y Cooperagia
oncophora (adulto) en el ganado vacuno.
La nueva formulación en consideración para los
propósitos de este estudio incluiría al menos un compuesto
antihelmíntico del tipo disulfonamida, por ejemplo, clorsulon, un
miembro de la familia de benceno sulfamida (CAS. Nº
60200-06-84;
Amino-6-(tricloro-etenil)-1,3-benceno-disulfonamida),
y una avermectina adecuada para el tratamiento de Fasciola
hepática inmadura por ejemplo ivermectina, una mezcla de
lactonas macrocíclicas semi-sintéticas (CAS.Nº
70288-86-7; "22,
23-dihidro-C076B", una mezcla del
componente ivermectina B_{1a}
(5-O-demetil-22,23-dihidroavermectina
A_{1a}) al 80% y del componente ivermectina B_{1b}
(5-O-demetil-35-de(1-metil-propil)-22,
23-dihidro-35-(1-metiletil)
avermectina A_{1a}) al 20%.
Este estudio continuó con un protocolo
autorizado de conformidad con la realización práctica industrial
reconocida, en un centro animal acreditado de Norbrook Laboratories
Limited, Research Division, sobre terneros machos sanos de ganado
bovino europeo.
Durante el estudio se infectó a cada animal con
500 metacercarias de Fasciola hepática, 10.000 larvas de
Ostertagia ostertagi y 10.000 larvas de Cooperia
oncophora. A los 79 días después de la administración de
Fasciola hepática y 32 días después de la administración de
Ostertagia ostertagi y Cooperia oncophora los animales
se trataron con una formulación epicutánea recientemente
desarrollada por Norbrook Laboratories Limited, que comprendía
ivermectina y clorsulon. Aproximadamente 3 semanas después del
tratamiento todos los animales se sacrificaron y se les extirpó el
hígado, abomaso e intestino delgado. Estos órganos se procesaron
para permitir la enumeración de helmintos contenidos en cada
uno.
Todos los terneros usados en el estudio estaban
sanos en el momento de la selección y durante el período del
estudio. El ganado toleró bien el producto epicutáneo ensayado y no
se observaron reacciones adversas al tratamiento durante el
transcurso del estudio.
La enumeración de la carga de Fasciola
hepática, Ostertagia ostertagi y Cooperia
oncophora después del sacrificio y en comparación con el grupo
de control no tratado confirmó una eficacia >90% para cada
parásito y por lo tanto se puede concluir que el producto
epicutáneo ensayado es eficaz en el tratamiento de infecciones por
Fasciola hepática adulta, Ostertagia ostertagi adulta
y Cooperia oncophora adulta en el ganado vacuno.
Se reconoció la eficacia del producto epicutáneo
ensayado, en este caso comprendiendo ivermectina y clorsulon,
frente a infecciones inducidas por Fasciola hepática adulta,
Ostertagia ostertagi adulta y Cooperia oncophora
adulta en el ganado vacuno después de la administración tópica a una
tasa de dosis nominal de 500 \mug de ivermectina y 5 mg de
clorsulon por kg de peso corporal.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una formulación tópica hasta ahora no disponible que
comprende como ingrediente activo, al menos un agente eficaz
derivado de Streptomyces avermitilis, es decir, una lactona
macrocíclica, por ejemplo, una avermectina o derivado modificado
químicamente o sintético de la misma, por ejemplo, ivermectina,
junto con otro antihelmíntico de tipo sulfonamida, por ejemplo,
clorsulon, en un vehículo que facilita la administración tópica y
el suministro de los ingredientes activos por vía transdérmica. El
vehículo comprende disolventes alcohólicos, con excipientes y
adyuvantes de formulación opcionales, que pueden comprender una
especie polimérica, tal como PVP o un poloxámero. En forma
preferida, se proporciona una formulación epicutánea que contiene
clorsulon e ivermectina. Los disolventes alcohólicos comprenden al
menos 30% (v/v) de etanol, junto con isopropanol para el 100% de la
formulación.
Una realización de dicha formulación de la
invención es:
- Ivermectina 0,5% (p/v)
- Clorsulon 5,0% (p/v)
- Etanol 30% v/v
- PEG200 10% v/v
- Crodamol Cap 20% v/v
- I PA (isopropanol) hasta el 100% v/v
- Colorante Azul brillante 0,01% (p/v)
- Denatonium benzoato 0,001% (p/v)
La tasa de dosis nominal por lo tanto es 500
(\mug de ivermectina y 5 mg de clorsulon por kg de peso
corporal.
Usando dicha formulación es posible un método
para combatir la infección por Fasciola hepática
inmadura.
Este estudio constaba de un único grupo de
cuatro terneros macho, de aproximadamente 3 a 4 meses de edad en el
momento de la administración de Fasciola hepática. Se
realizaron exámenes de recuento fecal de huevos en un centro
independiente para determinar que los animales no tenían helmintos
antes de la infección con las metacercarias de Fasciola
hepática. Los animales se aclimataron durante 19 días antes de
la administración de trematodos hepáticos.
Antes del tratamiento, (79 días antes del
tratamiento), se infectó inicialmente a todos los terneros con 500
metacercarias de Fasciola hepática administradas por vía oral
y posteriormente (32 días antes del tratamiento) se infectó a cada
ternero con 10.000 larvas de Ostertagia ostertagi y 10.000
larvas de Cooperia oncophora administradas por vía oral. Los
terneros se pesaron 3 días antes de administrar el producto
epicutáneo en el sujeto, para calcular la dosis a administrar a
cada animal. Los terneros se sacrificaron 18 días después del
tratamiento, con el hígado, abomaso e intestino delgado extirpado y
procesado de cada animal se permitió efectuar la enumeración de
helmintos.
El producto epicutáneo de la invención contenía
nominalmente el 0,5% p/v de ivermectina y el 5,0% w/v de clorsulon
y tenía un contenido ensayado del 0,498% p/v de ivermectina y del
4,94% w/v clorsulon. Esto proporciona una tasa de dosis nominal de
500 \mug de ivermectina y 5 mg de clorsulon por kg de peso
corporal.
El producto epicutáneo se administró por vía
tópica a lo largo de la línea media de la espalda en una franja
estrecha entre la cruz y la cabeza de la cola en un área de 60,96
cm. (24 pulgadas) de longitud para cada animal. Esto corresponde a
la vía de administración propuesta para el producto epicutáneo.
Todas las dosis se administraron a cada animal de una sola vez
usando jeringas de 20 ml que tenían una precisión de 0,5 ml. En la
tabla1 se detallan las dosis administradas a cada animal.
Recuento de Trematodos hepáticos: El recuento de
trematodos hepáticos se realizó vaciando los contenidos en el
recipiente marcado dentro de una placa de vidrio de fondo plano. Una
superficie oscura debajo de la placa ayudó en la identificación de
trematodos pequeños o inmaduros. Se registró el recuento total. Un
proveedor de servicio externo independiente llevó a cabo el
recuento y se realizó en ciego con respecto al grupo.
Recuento de Nematodos: Se examinaron por
separado los contenidos de cada frasco marcado. Se vertieron
pequeñas cantidades en placas de Petri redondas con líneas
paralelas marcadas a 1 cm de distancia de su parte inferior, y los
gusanos se contaron usando un estéreo microscopio de disección. Como
durante el proceso se había añadido yodo a las muestras para
colorear a los nematodos, se usó, en caso necesario, una solución de
tiosulfato sódico para decolorar el fondo. El recuento de cada
frasco se registró por separado y se multiplicó por 100 (el factor
de dilución original). Se realizó la media de series de 2 recuentos
para proporcionar el recuento final. Los nematodos se identificaron
recogiendo los gusanos macho a una placa de Petri para embriones que
contenía lactofenol y se transfiriéndolos al portaobjetos del
microscopio añadiendo una gota de lactofenol y colocando encima el
cubreobjetos. Los gusanos se identificaron usando guías de
identificación parasitológica convencionales. El recuento se llevó
a cabo en un centro independiente y se realizó en ciego con respecto
al grupo.
Después del sacrificio, los recuentos de
Fasciola hepática, Ostertagia ostertagi y
Cooperagia oncophora de cada animal se enumeraron y se
resumieron usando la media, media geométrica, mínimo, máximo y el
tamaño de la muestra. Como este estudio no contenía un grupo de
control, para calcular la eficacia, se usaron, como se detalla a
continuación (véanse las tablas 3a-5b para todos los
resultados), los resultados del grupo de control de un estudio
paralelo que utilizó los mismos niveles de infección con las
infecciones en la misma fase del sacrificio (Fasciola
hepática adulta y nematodos adultos).
Eficacia % =
media geométrica de controles-media geométrica de
tratados X
I00
Los recuentos de las medias geométricas del
grupo se compararon con dos ensayos t de muestra después de la
transformación logarítmica para normalizar los datos. Si los datos
no seguían la distribución normal, se aplicaba entonces un ensayo
no paramétrico para comparar los grupos, en concreto el ensayo de
Mann-Whitney para pares no coincidentes. En el
análisis de los datos no se usaron covariantes.
Antes del tratamiento se encontró que todas las
muestras fecales tomadas no tenían huevos de helmintos. Se encontró
que tres de las cuatro muestras de heces tomadas 29 días después de
la infección de Ostertagia ostertagi y Cooperia
oncophora, contenían huevos de tipo estrongilo (véase la Tabla
2).
Resumen de recuentos de
Fasciola
hepática
El porcentaje global de establecimiento medio de
trematodos en el grupo de control no tratado era del 39,7%, este es
ligeramente superior al intervalo esperado (aproximadamente del
30-35% en base a estudios similares de este tipo)
para el número de metacercarias administradas (500 cada uno) y edad
del ganado. El nivel de infección logrado es muy superior a la
media mínima de 20 trematodos por animal (como se detalla en el
documento VICH GL 12 Eficacia de Antihelmintos: Recomendaciones
específicas para bovinos) necesario para considerar que la
infección es adecuada.
En el momento del tratamiento, la Fasciola
hepática estaba en el intervalo de 8 a 12 semanas (como se
detalla en el documento VICH GL 12 Eficacia de Antihelmínticos:
Recomendaciones Específicas para los Bovinos), necesario para
clasificarse como adulto.
La eficacia del tratamiento de infestaciones por
trematodos era del 97,3% (Véase la Tabla 6 para el Resumen de
Cálculos de Eficacia). Las diferencias estadísticas entre el número
de trematodos recuperados de animales de ensayo tratados y de
animales de control no tratados eran muy significativas (p=0,0117)
mediante el Ensayo Mann Whitney (Wilcoxon Rank-Sum)
no paramétrico sobre datos logarítmicos transformados, dado que las
hipótesis de normalidad no se cumplieron. Véase la Tabla 3 para
recuentos individuales de Fasciola hepática.
Resumen de recuentos de
Ostertagia
ostertagi
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El porcentaje de establecimiento medio de
Ostertagia ostertagi en el grupo de control no tratado era de
19,4%, dentro del intervalo esperado (en base a la experiencia de
estudios similares) a partir del número de larvas administradas
(10000 cada uno) y la edad del ganado. El nivel de infección logrado
es muy superior a la media mínima de 100 nematodos por animal (como
se detalla en el documento VICH GL12 Eficacia de Antihelmínticos:
Recomendaciones Específicas para Bovinos), necesario para considerar
que la infección es adecuada.
El tratamiento de los animales del ensayo se
produjo 32 días después de la administración de las larvas de
Ostertagia ostertagi a todos los animales. Por consiguiente,
en el momento del tratamiento la Ostertagia ostertagi estaba
en el intervalo de 28 a 32 días (como se detalla en el documento
VICH GL 12 Eficacia de Antihelmínticos: Recomendaciones Específicas
para los Bovinos), necesario para clasificarse como adulto.
La eficacia del tratamiento era del 100,0%
(Véase la Tabla 6 para el Resumen de Cálculos de Eficacia). Las
diferencias estadísticas entre el número de nematodos recuperados de
animales de ensayo tratados y de animales de control no tratados
eran muy significativas (p=0,0107) mediante el Ensayo Mann Whitney
(Wilcoxon Rank-Sum) no paramétrico sobre datos
logarítmicos transformados, dado que las hipótesis de normalidad no
se cumplieron. Véase la Tabla 4 para recuentos individuales de
Ostertagia ostertagi.
Resumen de recuentos Cooperia
oncophora
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El porcentaje de establecimiento del grupo de
control no tratado era del 56,6%, dentro del intervalo esperado (en
base a la experiencia de estudios similares) a partir del número de
larvas administradas (10000 cada uno) y la edad del ganado. El
nivel de infección logrado es muy superior a la media mínima de 100
nematodos por animal (como se detalla en el documento VICH GL12
Eficacia de Antihelmínticos: Recomendaciones Específicas para
Bovinos), necesario para considerar que la infección es
adecuada.
El momento del tratamiento la Cooperia
oncophora estaba en el intervalo de 28 a 32 días (como se
detalla en el documento VICH GL 12 Eficacia de Antihelmínticos:
Recomendaciones Específicas para los Bovinos), necesario para
clasificarse como adulto.
La eficacia del tratamiento era del 99,8% (Véase
la Tabla 6 para el Resumen de Cálculos de Eficacia). Las
diferencias estadísticas entre el número de nematodos recuperados de
animales de ensayo tratados eran muy significativas (p=0,0244)
mediante el ensayo t paramétrico en datos logarítmicos
transformados, dado que las hipótesis de normalidad se cumplieron.
Véase la Tabla 5 para recuentos individuales de Cooperia
oncophora.
A partir de los resultados se ha demostrado que
la administración del producto epicutáneo de esta invención produce
una eficacia del 97,3% frente a Fasciola hepática de 11
semanas después de la infección, y por lo tanto cumple el
requerimiento de eficacia >90% del documento VICH GL 12 (Eficacia
de Antihelmínticos: Recomendaciones Específicas para Bovinos). El
análisis de datos ha demostrado que el efecto del tratamiento
produjo diferencias estadísticamente muy significativas en la carga
trematodos. El estudio también demostró que el producto epicutáneo
ivermectina/clorsulon de la invención tuvo una eficacia del 100,0%
frente a Ostertagia ostertagi adulta y del 99,8% frente a
Cooperia oncophora adulta, cumpliendo de nuevo el
requerimiento de eficacia >90% del VICH GL 12. El análisis de
datos ha demostrado que el efecto del tratamiento produjo
diferencias estadísticamente muy significativas en la carga de
nematodos.
El ganado bovino toleró bien la aplicación del
producto epicutáneo y no se localizaron ni se registraron reacciones
adversas sistemáticas al tratamiento en ninguna etapa después del
tratamiento.
Se puede concluir que el producto epicutáneo
ivermectina/clorsulon de esta invención, administrado por vía
tópica a una tasa de dosis de 500 \mug de ivermectina y 5 mg de
clorsulon por kg. de peso corporal es clínicamente eficaz en el
tratamiento de Fasciola hepática adulta, Ostertagia
ostertagi adulta y Cooperia oncophora adulta en el
ganado vacuno. Para cada parásito la eficacia era superior al 90% y
había una diferencia estadísticamente significativa (P<0,05)
entre los recuentos en animales tratados y no tratados. Con esta
formulación particular se observaron niveles plasmáticos en sangre
de clorsulon entre 1,20\mu 2,4 \mug por ml animales tratados
con Tmaxs de 54 +/- 22,9.
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Claims (12)
1. Una formulación tópica antihelmíntica que
comprende como ingredientes activos, una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos un agente antihelmíntico derivado de
Streptomyces avermitilis, con una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos otro antihelmíntico de tipo sulfonamida, en un
vehículo basado en disolvente alcohólico adecuado para la
administración tópica y el suministro de los ingredientes activos
por vía transdérmica, comprendiendo dicho vehículo al menos el 30%
(v/v) de etanol junto con isopropanol en cantidad suficiente hasta
el 100% y opcionalmente excipientes y adyuvantes de
formulación.
2. Una formulación tópica antihelmíntica de
acuerdo con la reivindicación 1, en la que la formulación se
presenta como un producto epicutáneo.
3. Una formulación tópica antihelmíntica de
acuerdo con la reivindicación 1, en la que la formulación comprende
una avermectina.
4. Una formulación tópica antihelmíntica de
acuerdo con la reivindicación 1, en la que la formulación comprende
ivermectina.
5. Una formulación tópica antihelmíntica de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
la que el antihelmíntico de tipo sulfamida es clorsulon.
6. Una formulación tópica antihelmíntica de
acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende
clorsulon e ivermectina.
7. Una formulación tópica antihelmíntica de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que
tiene una eficacia de tal manera que, cuando se aplica en la piel de
un animal infectado por F. hepatica, al menos el 90% de las
F. hepaticas maduras se destruyen.
8. Una formulación tópica antihelmíntica de
acuerdo con la reivindicación 5, en la que la cantidad
terapéuticamente eficaz de clorsulon para el ganado vacuno es de al
menos el 5% (p/v).
9. Una formulación tópica antihelmíntica de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
la que el vehículo comprende una especie polimérica.
10. Una formulación tópica antihelmíntica de
acuerdo con la reivindicación 1, que en uso proporciona al menos 2
\mug de una benceno sulfonamida por ml de plasma sanguíneo.
11. Una formulación tópica antihelmíntica de
acuerdo con la reivindicación 6 para usar en el ganado vacuno, en
la que la tasa de dosificación se controla para proporcionar
aproximadamente 500 \mug de ivermectina y 5 mg/kg de
clorsulon.
12. Una formulación tópica antihelmíntica para
usar en el ganado vacuno, presentada como un producto epicutáneo
que consiste en:
- Ivermectina 0,5% (p/v)
- Clorsulon 5,0% (w/v)
- Etanol 30% v/v
- PEG200 10% v/v
- Crodamol Cap 20% v/v
- IPA (isopropanol) hasta el 100% v/v
- Colorante Azul Brillante 0,01% (p/v)
- Denatonium benzoato 0,001% (p/v)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0501220.8A GB0501220D0 (en) | 2005-01-21 | 2005-01-21 | Anthelmintic composition |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2337177T3 true ES2337177T3 (es) | 2010-04-21 |
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ID=34259424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06700797T Active ES2337177T3 (es) | 2005-01-21 | 2006-01-19 | Composicion antihelmintica. |
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