ES2336461T3 - Nuevo procedimiento para la sintesis de derivados de 1,3,4,5-tetrahidro-2h-benzacepi-2-ona y su aplicacion a la sintesis de ivabradina y de sus sales de adicion de acido. - Google Patents
Nuevo procedimiento para la sintesis de derivados de 1,3,4,5-tetrahidro-2h-benzacepi-2-ona y su aplicacion a la sintesis de ivabradina y de sus sales de adicion de acido. Download PDFInfo
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Abstract
Proceso de síntesis de los compuestos de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alcoxi(C1-C8) lineal o ramificado, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3 dioxepano. caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI): **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, se somete a una reacción de hidrogenación catalítica en un disolvente no ácido, a continuación se filtra el medio reactivo, para conducir al compuesto de fórmula (I).
Description
Nuevo procedimiento para la síntesis de
derivados de
1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzacepi-2-ona
y su aplicación a la síntesis de ivabradina y de sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un proceso de
síntesis de derivados de
1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona
y a su aplicación a la síntesis de ivabradina y de sus sales de
adición de un ácido farmacéuticamente aceptables.
De forma más específica, la presente invención
se refiere a un proceso de síntesis de los compuestos de fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2},
idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado,
o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3
dioxepano.
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos según el
proceso de la invención sirven para la síntesis de ivabradina, de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
o
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona,
sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
La ivabradina, así como sus sales de adición de
un ácido farmacéuticamente aceptable, y en particular su
clorhidrato, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy
interesantes, especialmente propiedades bradicardizantes, que hacen
que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención
de distintas condiciones clínicas de isquemia miocárdica, tales
como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo
asociados, así como en distintas patologías que incluyen trastornos
del ritmo, especialmente supraventriculares.
La preparación y utilización en terapéutica de
la ivabradina y de sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable, y en particular de su clorhidrato, han
sido descritas en la patente europea EP 0 534 859.
La presente invención describe la síntesis de
clorhidrato de ivabradina mediante la reacción del compuesto de
fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con el compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
para conducir al compuesto de
fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
cuya hidrogenación catalítica
conduce a la ivabradina, que se transforma entonces en su
clorhidrato.
Este método tiene el inconveniente de conducir
al clorhidrato de ivabradina con un rendimiento muy bajo, inferior
al 17% en el conjunto de las 3 etapas.
Este rendimiento muy bajo se debe en parte al
mediocre rendimiento de la etapa de hidrogenación catalítica de la
función
1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona
del compuesto de fórmula (V) en la
1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona
correspondiente.
En efecto, bajo las condiciones utilizadas
(hidrogenación catalizada por hidróxido de paladio al 10%, a
temperatura ambiente, en ácido acético glacial), el rendimiento de
esta reacción de reducción es sólo del 40%.
Sin embargo, considerando el interés
farmacéutico de la ivabradina y de sus sales, es imperativo poder
acceder al derivado de
1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona
de fórmula (I) mediante un proceso industrial eficiente, y
especialmente con un alto rendimiento.
A la vista del rendimiento mediocre descrito en
la EP 0534859 para la reducción de la función
1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona,
parece que una hidrogenación catalítica no podría cumplir con
semejantes condiciones.
Sin embargo el Solicitante ha demostrado que,
sorprendentemente, la selección de condiciones reactivas altamente
específicas, en particular del disolvente, permite acceder al
derivado de
1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona
de fórmula (I) mediante la hidrogenación catalítica de
1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona
correspondiente con un muy alto rendimiento.
De forma más específica, la presente invención
se refiere a un proceso de síntesis de los compuestos de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2},
idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado,
o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o
1,3-dioxepano,
\newpage
caracterizado porque el compuesto de fórmula
(VI):
en la que R_{1} y R_{2} son tal
como se han definido
anteriormente,
se somete a una reacción de hidrogenación
catalítica en un disolvente no ácido, a continuación se filtra el
medio de reacción, para conducir al compuesto de fórmula (I).
Entre los disolventes no ácidos a utilizar en el
proceso de la invención, se mencionarán, a título no limitativo,
acetatos, alcoholes, preferentemente etanol, metanol o isopropanol,
tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano y xileno.
Entre los catalizadores a utilizar en el proceso
de la invención, se pueden mencionar, a título no limitativo,
paladio, platino, níquel, rutenio, rodio así como sus derivados,
especialmente en forma soportada o en forma de óxidos. El
catalizador preferente es paladio/carbono.
La temperatura de la reacción de hidrogenación
del compuesto de fórmula (VI) se sitúa preferentemente entre 20ºC y
100ºC, en particular entre 40ºC y 80ºC y especialmente entre 45ºC y
65ºC.
La presión de hidrógeno durante la reacción de
hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) oscila preferentemente
entre 1 y 220 bar, en particular entre 1 y 100 bar y especialmente
entre 1 y 30 bar.
En el proceso según la invención, los compuestos
de fórmula (VI) preferentemente utilizados son los compuestos de
fórmula (VIa), caso particular de los compuestos de fórmula (VI)
para los cuales R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de
carbono que los porta, un ciclo 1,3-dioxano,
1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano.
Los compuestos de fórmula (I) son productos
útiles como intermedios de síntesis en la industria química o
farmacéutica, especialmente en la síntesis de ivabradina y de sus
sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
A título de ejemplo, la desprotección del
diacetal de fórmula (I) conduce al aldehído de fórmula (VII):
que se somete a reacción con
(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanoamina,
bajo condiciones de aminación reductora, para conducir a la
ivabradina.
Los compuestos de fórmula (I) preferentes son
aquellos para los cuales R_{1} y R_{2} forman, junto con el
átomo de carbono que los porta, un ciclo
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o
1,3-dioxepano.
El ejemplo siguiente ilustra la invención.
Se cargan en un hidrogenerador 100 g de
3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona,
500 ml de isopropanol y 10 g de Pd/C. Se purga con nitrógeno y
después con hidrógeno, se calienta a 60ºC y a continuación se
hidrogena a esta temperatura bajo una presión de 1 bar durante 4
horas.
Se filtra el medio de reacción a 60ºC con el fin
de eliminar el catalizador.
Se enjuaga con 2 x 50 ml de isopropanol.
Se enfría a 50ºC y se añaden 200 ml de
tert-butil metil éter (MTBE).
Se enfría a 20ºC y después se hiela a 5ºC
durante 1 hora.
Se filtran los cristales obtenidos a 5ºC. Se
secan hasta peso constante.
Se obtiene el producto esperado con un
rendimiento del 88% y una pureza química superior al 98%.
Claims (9)
1. Proceso de síntesis de los compuestos de
fórmula (I):
en la que R_{1} y R_{2},
idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado,
o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3
dioxepano.
caracterizado porque el compuesto de
fórmula (VI):
en la que R_{1} y R_{2} son tal
como se han definido
anteriormente,
se somete a una reacción de hidrogenación
catalítica en un disolvente no ácido, a continuación se filtra el
medio reactivo, para conducir al compuesto de fórmula (I).
2. Proceso de síntesis según la reivindicación
1, caracterizado porque el catalizador de la reacción de
hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) es paladio sobre
carbono.
3. Proceso de síntesis según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la presión de
hidrógeno durante la reacción de hidrogenación del compuesto de
fórmula (VI) se sitúa entre 1 y 220 bar.
4. Proceso de síntesis según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción de
hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo en un
disolvente alcohólico.
5. Proceso de síntesis según la reivindicación
4, caracterizado porque el disolvente alcohólico es etanol,
metanol o isopropanol.
6. Proceso de síntesis según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la temperatura
se sitúa entre 20 y 100ºC.
7. Proceso de síntesis según la reivindicación
6, caracterizado porque la temperatura se sitúa entre 40 y
80ºC.
8. Proceso de síntesis según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se utiliza como
materia prima un compuesto de fórmula (VIa), caso particular de los
compuestos de fórmula (VI) para los cuales R_{1} y R_{2}
forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o
1,3-dioxepano.
9. Proceso de síntesis de ivabradina, de sus
sales farmacéuticamente aceptables y de sus hidratos, donde el
compuesto de fórmula (VI) se transforma en un intermedio de fórmula
(I) según el proceso de la reivindicación 1, y después el
intermedio de fórmula (I) se transforma en ivabradina.
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