ES2328420T3 - Medicamentos y procedimientos que comprenden un compuesto que promueve la actividad estrogenica para la cicatrizacion de heridas. - Google Patents
Medicamentos y procedimientos que comprenden un compuesto que promueve la actividad estrogenica para la cicatrizacion de heridas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2328420T3 ES2328420T3 ES07848589T ES07848589T ES2328420T3 ES 2328420 T3 ES2328420 T3 ES 2328420T3 ES 07848589 T ES07848589 T ES 07848589T ES 07848589 T ES07848589 T ES 07848589T ES 2328420 T3 ES2328420 T3 ES 2328420T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- wound
- healing
- wounds
- medicament
- medications
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
El uso de un estrógeno en la elaboración de un medicamento, en el que el medicamento comprende dicho estrógeno suministrado en una solución vehículo inyectable, comprendiendo la solución vehículo inyectable un alcohol y un tampón de fosfato.
Description
Medicamentos y procedimientos que comprenden un
compuesto que promueve la actividad estrogénica para la
cicatrización de heridas.
La presente invención se refiere a la
elaboración de medicamentos. En particular, la invención se refiere
a la elaboración de medicamentos para acelerar la cicatrización de
heridas. En particular, la invención se refiere a medicamentos para
acelerar la cicatrización de heridas cutáneas.
De los órganos del cuerpo, la piel es el más
frecuentemente lesionado. Debido a su ubicación, la piel está en
contacto constante con el medio ambiente externo y, como resultado,
es el órgano más frecuentemente expuesto al daño ambiental y a
otros.
Las heridas, como las heridas de la piel, pueden
surgir como resultado de muchas formas diferentes de daño. Este
daño puede deteriorar o destruir totalmente la función del órgano o
tejido lesionados y el resultado de este daño depende de la
naturaleza y el rol del tejido u órgano afectados.
La respuesta de cicatrización de heridas se
describe más comúnmente con referencia a la cicatrización de heridas
cutáneas. La respuesta comprende una secuencia de procesos
reparadores superpuestos. Uno de los más importantes de estos
procesos en términos de influencia en la velocidad de cicatrización
de una herida es la reepitelización. Este proceso es responsable de
la reconstitución de una barrera epitelial funcional (como la
epidermis) en el sitio de una herida.
Las heridas cutáneas se reepitelizan
principalmente "de afuera hacia adentro", es decir que los
queratinocitos (células epiteliales) de la piel no herida
circundante al área dañada proliferan y migran para cubrir el tejido
en el sitio de la herida. Esta migración de los queratinocitos
significa que el área alrededor del borde de la herida es la
primera en curar, y el progreso de los queratinocitos en el área
dañada proporciona un índice útil mediante el cual puede medirse el
progreso de la cicatrización de la herida. En heridas como las
heridas de espesor parcial, en las que permanecen apéndices
epidérmicos como los folículos pilosos, estos pueden proporcionar
una fuente adicional de células epiteliales que contribuyen al
proceso de reepitelización.
La cicatrización de órganos como la piel da
lugar a varios efectos indeseables. Un efecto notable es que la
presencia de heridas deteriora la función de barrera de la piel.
Esto aumenta la velocidad a la que se pierden líquidos a partir del
área herida, lo que puede ser una inquietud particular en el caso de
heridas que abarcan grandes áreas. Es común que las víctimas de
quemaduras sufran deshidratación grave, potencialmente fatal, como
resultado de la pérdida de líquidos a través de la piel dañada. La
pérdida de la función de barrera de la piel aumenta también el
riesgo de ingreso e infección por patógenos como bacterias y
hongos.
Las heridas son dolorosas, aun además de los
eventos asociados con su formación y los retrasos en la
cicatrización de heridas pueden asociarse con la extensión en la
incidencia del dolor al sufriente. Las heridas pueden disminuir
también la función mecánica del área lesionada.
En vista de lo anterior, se observará que la
aceleración en la cicatrización de heridas es ventajosa por muchos
motivos diferentes. Sin embargo, a pesar de que es deseable acelerar
la cicatrización de las heridas, existe aún un requerimiento bien
reconocido de medicamentos y procedimientos nuevos, alternativos y
más efectivos mediante los cuales pueda lograrse esta
aceleración.
Existe una variación significativa en el rango
de las terapias usadas actualmente en los intentos de acelerar la
cicatrización de las heridas. En su nivel más básico éstas pueden
simplemente referirse a la prevención o interrupción de la pérdida
de sangre resultante de una herida, y a prevenir la infección de la
herida en un intento de promover la cicatrización.
Las terapias más avanzadas conocidas de la
técnica anterior incluyen el uso de técnicas de manejo de heridas,
aceleradores del cierre de heridas y sustitutos de la piel para el
aumento de injertos. Suele usarse la debridación para el
tratamiento de heridas crónicas a fin de eliminar tejido no viable,
esto se realiza usualmente mediante la eliminación
mecánica/quirúrgica o enzimática del tejido afectado. La excisión
quirúrgica limpia rápidamente el área del tejido afectado pero
puede ser extremadamente dolorosa, es también inespecífica y por
consiguiente puede provocar complicaciones inducidas por el aumento
de la lesión en el área. La adición de agentes enzimáticos como
colagenasa, papaína-urea y bromelina para limpiar el
área herida han producido eficacia variable en los estudios
actuales.
El manejo actual de la velocidad de cierre de la
herida depende principalmente del vendaje inicial de la misma, y
del tratamiento de la herida a través de la adición de agentes
antimicrobianos al sitio de la herida. Se usan varios vendajes para
limpiar el sitio de líquido/tejido extraño mediante absorción o
usando un cierre asistido por vacío. La desventaja de los vendajes
de esta naturaleza es la necesidad de conservarlos en posición, lo
cual puede ser difícil dependiendo del sitio de la herida. Se ha
usado mucho la adición de plata como agente antimicrobiano al
vendaje, existiendo varios productos en el mercado, pero estos
productos han mostrado eficacia variable en la práctica. Los
sustitutos de la piel brindan un procedimiento para la cobertura
temporal de heridas pero finalmente se requiere un autoinjerto
debido a la supervivencia de las láminas de células cultivadas.
Existen varios objetivos para la aceleración de
la cicatrización de heridas, éstos incluyen factores de crecimiento,
matrices de celulosa regenerada oxidada/colágeno, agonistas de
adenosina A_{2A} y lactoferrina recombinante. Éstos actúan en una
variedad de formas; la matriz de colágeno actúa inhibiendo el
proyectil negativo de las proteasas y de los radicales libres de
oxígeno mientras promueven la actividad de factores de crecimiento
en el área de la herida; la lactoferrina actúa promoviendo la
sobre-regulación de IL-18 en la
herida. Actualmente se está utilizando la terapia genética para el
tratamiento del deterioro en la cicatrización de heridas, siendo el
objetivo primario la modulación de factores de crecimiento. Este es
un campo extremadamente subdesarrollado, requiriéndose mayor
investigación para examinar la eficacia de este abordaje.
El manejo de heridas como sitios de donación de
injerto cutáneo de espesor dividido (revisado en Rakel et
al. 1998) puede comprender simplemente dejar el sitio de
donación del injerto expuesto y sin tratar, o puede
alternativamente hacer uso de tratamientos como la aplicación de
vendajes (comúnmente vendajes de gasa, que pueden usarse solos o
impregnados con una variedad de agentes antiinfecciosos, alginatos,
hidrocoloides, membranas compuestas sintéticas, películas
transparentes o miel), aplicación de piel artificial (que puede ser
generada de la propia epidermis del individuo), aplicación de
aloinjertos (comúnmente aloinjertos bovinos o porcinos) o
aplicación de ungüentos (generalmente ungüentos que contienen
compuestos a base de plata como agentes antiinfecciosos).
La ausencia de un procedimiento único aceptado
universalmente para acelerar la cicatrización de heridas indica la
necesidad de medicamentos novedosos mediante los cuales pueda
efectuarse esta aceleración. Se reconoce que hay fallas y
desventajas asociadas con muchas de las terapias existentes en la
actualidad. Aun en el caso de terapias relativamente exitosas, hay
campo para la mejora en términos de aumento de la eficacia u otros
parámetros.
Existen varios efectos adversos asociados con
los regímenes actuales usados en el manejo de heridas. Estos
incluyen tiempos de cicatrización prolongados que pueden provocar
finalmente el desarrollo de heridas crónicas. Otros efectos
indeseables se refieren a la calidad de los tejidos u órganos de
reemplazo que se generan mediante el proceso de cicatrización.
Estos pueden ser frecuentemente más gruesos y/o más finos que los
presentes originalmente. Las velocidades de cicatrización lentas
pueden asociarse con el aumento de los índices de infección. Estos
pueden incrementarse en el caso de tratamientos que emplean
materiales alográficos, que pueden portar agentes infecciosos como
bacterias, hongos, priones o virus. El retraso en la cicatrización
de heridas puede asociarse también con aumento del edema, eritema y
dolor.
Una terapia efectiva para promover la
reepitelización de heridas cutáneas comprende administrar en la
herida un compuesto que promueve la actividad estrogénica. Los
documentos US 2004/132701 A1. WO 98/03180 A y Hall et al.
("Estrogen and skein: The effects of estrogen, menopause, and
hormone replacement therapy on the skin" - Journal of The
American Academy of Dermatology: vol. 53, no. 4, Octubre de 2005,
páginas 555-568) desvelan que los compuestos que
promueven la actividad estrogénica pueden usarse para acelerar la
cicatrización de heridas.
Es un objeto de ciertos aspectos de la invención
proporcionar nuevos medicamentos que pueden usarse para acelerar la
cicatrización de heridas. Es un objeto de ciertos aspectos de la
invención proporcionar medicamentos alternativos que pueden usarse
para acelerar la cicatrización de heridas. Es un objeto de ciertos
aspectos de la invención proporcionar medicamentos que pueden
usarse para acelerar la cicatrización de heridas con mayor
eficiencia que la lograda en la técnica anterior. Es un objeto de
ciertos aspectos de la invención proporcionar medicamentos que
pueden usarse para acelerar la cicatrización de heridas en mayor
grado que el que puede lograrse mediante la técnica anterior. Es un
objeto de ciertos aspectos de la invención proporcionar medicamentos
más rentables para acelerar la cicatrización de heridas.
En un primer aspecto, la invención proporciona
el uso de un estrógeno en la elaboración de un medicamento, en el
que el medicamento comprende dicho estrógeno suministrado en una
solución vehículo inyectable, comprendiendo la solución vehículo
inyectable un alcohol y un tampón de fosfato. Este aspecto de la
invención también proporciona un estrógeno para usar como
medicamento, en el que el medicamento comprende dicho estrógeno
suministrado en una solución vehículo inyectable, comprendiendo la
solución vehículo inyectable un alcohol y un tampón de fosfato. Los
medicamentos de acuerdo con el primer aspecto de la invención pueden
usarse para acelerar la cicatrización de heridas.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
el uso de un estrógeno en la elaboración de un medicamento para
acelerar la cicatrización de heridas, en el que el medicamento
comprende dicho estrógeno suministrado en una solución que
comprende un alcohol y un tampón de fosfato. Este segundo aspecto de
la invención proporciona también un estrógeno para usar como
medicamento para acelerar la cicatrización de heridas, en el que el
medicamento comprende dicho estrógeno proporcionado en una solución
que comprende un alcohol y un tampón de fosfato. Los medicamentos
de acuerdo con el segundo aspecto de la invención pueden usarse para
acelerar la cicatrización de heridas.
De preferencia, las heridas cuya cicatrización
se acelerará mediante los medicamentos de la invención puedan ser
heridas cutáneas.
La presente invención se basa en el hallazgo muy
sorprendente de que el suministro de estrógenos en una solución que
comprende un alcohol y un tampón de fosfato tiene un efecto
marcadamente beneficioso en la velocidad de cicatrización de
heridas. Este efecto es más pronunciado que el aumento en la
velocidad de cicatrización de heridas que puede lograrse usando
composiciones descritas en la técnica anterior que comprenden un
compuesto que promueve la actividad estrogénica, pero no en
presencia de un alcohol y un tampón de fosfato. Este aumento en la
efectividad confiere ventajas notables con respecto a la técnica
anterior (como en los documentos US 2004/132701 A1, WO 98/03180 A)
en términos de la aceleración de la cicatrización que puede lograrse
usando medicamentos de la invención.
Mahmoud et al. ("Cutaneous estradiol
permeation, penetration and metabolism in pig and man" - Skin
Pharmacology and Physiology, vol. 18, no. 1, 2006, páginas
27-35) habían sugerido anteriormente que el etanol
parece aumentar la permeación del estradiol a través de la piel
humana pero no desvelaron que una composición que comprende etanol
mejoraría la cicatrización de heridas.
De preferencia, los medicamentos de la invención
comprendan medicamentos inyectables. En particular, puede
preferirse que el medicamento inyectable sea adecuado para la
inyección intradérmica.
El estrógeno puede ser preferentemente
17\beta-estradiol. No obstante, los inventores
consideran que pueden usarse otros estrógenos en los medicamentos
de la invención; un estrógeno adecuado puede seleccionarse del
grupo que consiste en: etinilestradiol, dienoestrol, mestranol,
estradiol, 17\beta-estradiol, estriol, estrógenos
conjugados y fitoestrógenos.
Los medicamentos de la invención comprenden un
tampón de fosfato. La concentración total de fosfato presente en
un medicamento de la invención puede, por ejemplo, ser de entre 1 mM
y 50 mM. La concentración total de fosfato presente en un
medicamento de la invención puede ser preferentemente de alrededor
de 4,2 mM.
Puede usarse fosfato diácido de potasio como
parte de un tampón de fosfato adecuado en un medicamento de la
invención. Un medicamento de la invención puede comprender entre 0,1
mM y 20 mM de fosfato diácido de potasio. Preferentemente, un
medicamento de la invención puede comprender fosfato diácido de
potasio a una concentración de entre 1,20 mM y 1,54 mM, con la
mayor preferencia a una concentración de aproximadamente 1,5 mM.
Puede usarse también fosfato disódico como parte
de un tampón de fosfato adecuado en un medicamento de la invención.
La concentración de fosfato disódico puede ser preferentemente de
entre 0,1 mM y 20 mM, más preferentemente de entre 2,70 mM y 3,06
mM, y con la mayor preferencia de aproximadamente 2,7 mM.
La concentración del alcohol en un medicamento
de la invención es preferentemente de entre 0,17 M y 1,71 M.
Preferentemente la concentración de alcohol en un medicamento de la
invención puede ser de entre 0,42 M y 1,275 M. La concentración de
alcohol en un medicamento de la invención es con la mayor
preferencia de aproximadamente 0,85 M.
Pueden utilizarse diversos alcoholes diferentes
en los medicamentos de la invención. De preferencia, el alcohol se
seleccione del grupo que consiste en etanol o alcoholes superiores
miscibles en agua como alcohol isopropílico o alcohol bencílico u
otros alcoholes adecuados, muchos de los cuales son conocidos por
los expertos en la técnica como solubilizantes/excipientes.
Un medicamento de la invención comprende
preferentemente una fuente de iones sodio. Una fuente adecuada de
iones sodio puede proporcionar hasta 0,9% (p/v) del medicamento. El
cloruro de sodio puede constituir una fuente adecuada de estos
iones sodio. Alternativamente, o en forma adicional, puede
preferirse que el medicamento comprenda una fuente de iones
potasio. El cloruro de potasio puede constituir una fuente adecuada
de iones potasio.
En el caso que un medicamento de la invención
comprenda cloruro de sodio, puede preferirse que la concentración
de cloruro de sodio sea de entre 130 mM y 180 mM. Puede preferirse
particularmente que la concentración de cloruro de sodio sea de
aproximadamente 154 mM.
En el caso que un medicamento de la invención
comprenda cloruro de potasio, puede preferirse que la concentración
de cloruro de potasio sea de entre 130 mM y 180 mM. Puede preferirse
particularmente que la concentración de cloruro de potasio sea de
aproximadamente 160 mM.
Un medicamento de la invención puede tener
preferentemente un pH de entre 6,7 y 7,7. Se prefiere
particularmente que el pH de un medicamento de la invención sea de
aproximadamente 7,2.
Puede entenderse que la aceleración de la
cicatrización de heridas dentro del contexto de la presente
invención comprende cualquier incremento en la velocidad de
cicatrización de una herida tratada comparado con la velocidad de
cicatrización que ocurre en una herida control tratada o sin tratar.
La velocidad de cicatrización de heridas lograda de acuerdo con la
invención puede compararse fácilmente con aquella que tiene lugar en
heridas control tratadas o sin tratar usando cualquier modelo
adecuado de cicatrización de heridas conocido en la técnica. Los
modelos adecuados en los cuales puede evaluarse la velocidad de
cicatrización de heridas se definen en otro lugar de la memoria
descriptiva.
La cicatrización acelerada de una herida lograda
usando los medicamentos de la invención puede conducir
preferentemente a la cicatrización de una herida tratada a una
velocidad por lo menos 5% mayor que en una herida no tratada,
preferentemente a una velocidad por lo menos 10% mayor, más
preferentemente por lo menos 15%, 20% o 25% mayor, aún más
preferentemente por lo menos 50%, aún más preferentemente por lo
menos 75% mayor y con la mayor preferencia 100% (o más) mayor. Los
procedimientos adecuados mediante los cuales puede cuantificarse la
aceleración de la cicatrización de heridas para evaluar mejoras en
la velocidad de cicatrización se describen en otro lugar de la
memoria descriptiva.
En relación al segundo aspecto de la presente
invención, una "cantidad de estrógeno terapéuticamente
efectiva" es una cantidad de este compuesto que es suficiente
para acelerar la cicatrización de una herida en un sujeto al que se
administra esta cantidad. Las cantidades terapéuticamente efectivas,
adecuadas, que pueden utilizarse en medicamentos de la invención se
consideran en otro lugar de la memoria descriptiva. Puramente a modo
de ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un estrógeno
como 17\beta-estradiol puede comprender entre
0,05 \mug y 4 \mug por cm de herida, preferentemente entre 0,1
\mug y 1 \mug por cm de herida, y particularmente entre 0,1
\mug y 0,2 \mug por cm de herida.
Puede preferirse que un medicamento de acuerdo
con cualquier aspecto de la presente invención sea uno en el que el
medicamento proporciona una cantidad de actividad estrogénica
equivalente a la producida por una concentración tisular de entre 1
\muM y 10 \muM de 17\beta-estradiol,
preferentemente de entre 3 \muM y 7 \muM y con la mayor
preferencia de entre 3,3 \muM y 6,6 \muM. Basándose en la
difusión anticipada del fármaco usando un experimento con
colorante, la dosis de 0,1 \mug/100 \mul descrita en otro lugar
de la memoria descriptiva da lugar a una concentración tisular de
3,3 \muM y la dosis de 0,2 \mug/100 \mul da lugar a una
concentración tisular de 6,6 \muM.
Varios términos usados en la presente exposición
para describir la invención se explican ahora con mayor profundidad.
Las definiciones proporcionadas a continuación pueden ser ampliadas
en otro lugar de la memoria descriptiva si corresponde y según lo
requiera el contexto.
Para los propósitos de la presente exposición,
los medicamentos de la invención deben tomarse como comprendiendo
cualquier medicamento elaborado de acuerdo con cualquier aspecto o
realización de la invención. Las composiciones, formulaciones y
vías de suministro adecuadas que pueden usarse para el medicamento
de la invención son consideradas en más detalle en diversos puntos
de la memoria descriptiva. Todos los medicamentos de la invención
comprenderán un estrógeno suministrado en una solución que
comprende un alcohol y un tampón de fosfato. Generalmente, se
preferirá que estas soluciones sean soluciones acuosas (es decir,
soluciones en las cuales el diluyente principal es agua).
Excepto donde el contexto lo requiera de otro
modo, para los propósitos de la presente exposición un "compuesto
activo" debe considerarse como cualquier estrógeno que acelera la
cicatrización de heridas de acuerdo con la presente exposición.
Ejemplos de compuestos activos adecuados se proporcionan en otro
lugar de la presente exposición y los compuestos activos preferidos
incluyen 17\beta-estradiol.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" como se utiliza en el contexto de la presente
exposición cuando se refiere al medicamento de la invención o a una
cantidad de un compuesto activo (de acuerdo con la definición
brindada en otro lugar) se refiere a una cantidad del medicamento, o
de un compuesto activo, suficiente para acelerar la cicatrización
de una herida. Una cantidad terapéuticamente efectiva en el contexto
de la invención puede ser preferentemente una cantidad suficiente
para acelerar la cicatrización en un grado cuantificable
considerado en otro lugar de la memoria descriptiva.
Generalmente, puede preferirse que un
medicamento de la invención proporcione una cantidad
terapéuticamente efectiva de entre 0,02 \mug y 0,3 \mug de
17\beta-estradiol por cm de herida. Las cantidades
terapéuticamente efectivas, preferidas, de estrógenos (como
17\beta-estradiol) adecuadas para usar en los
medicamentos de la invención se consideran con mayor detalle en
otro lugar de la memoria descriptiva. Una cantidad terapéuticamente
efectiva, preferida, será una cantidad capaz de aumentar la
velocidad de reepitelización de una herida y/o capaz de aumentar la
velocidad de contracción de una herida.
Para los propósitos de la presente exposición,
la concentración tisular de un estrógeno debe considerarse como la
concentración máxima del compuesto alcanzada después de la
administración del mismo al sitio de la herida, o en el sitio donde
ocurrirá la herida. Preferentemente, la concentración tisular puede
definirse con referencia a una concentración de
17\beta-estradiol en la piel.
La concentración tisular puede determinarse por
cualquier procedimiento apropiado conocido por un experto en la
técnica. Por ejemplo, la concentración tisular de
17\beta-estradiol puede terminarse usando ensayos
como ELISA (ensayo de inmunosorbentes unidos a enzimas) para
determinar la cantidad de 17\beta-estradiol
presente en un volumen conocido de un tejido al cual se ha
administrado el compuesto. Un ELISA adecuado puede, por ejemplo,
realizarse utilizando un extracto que comprende el
17\beta-estradiol de un volumen conocido de
tejido, este procedimiento puede manipularse para incluir
estrategias alternativas para el análisis de
17\beta-estradiol usando RIA (radioinmunoensayo),
HPLC o espectrometría de masa. El procedimiento de RIA para el
análisis de 17\beta-estradiol está bien
caracterizado para el análisis de éste en diversos sitios del
organismo. Existen varios tipos comerciales de kits de
radioinmunoensayo para el análisis de
17\beta-estradiol en muestras humanas (Stanczyk
et al, 68 (2003) 1173-1178). La extracción y
derivatización de 17\beta-estradiol de muestras
de tejido/líquidos es el procedimiento más adecuado para el análisis
por LC-MS, según describen Nelson et al
(Clinical Chemistry 50:2 (2004) 373-384). Una
comparación de radioinmunoensayo y espectrometría de masa para el
análisis de 17\beta-estradiol ha sido llevada a
cabo por Dorgan et al (Steroids 67 (2002)
151-158). Se han realizado más trabajos sobre
análisis por GC-MS según describen Lee et al,
(J Clin Endocrinol Metab 91:10 (2006) 3791-7).
Puede considerarse que la concentración tisular
de un estrógeno abarca la concentración del compuesto resultante de
la administración del compuesto activo y, si corresponde, la
concentración que tiene lugar como resultado de la presencia del
compuesto que existe naturalmente (endógeno).
En el contexto de la presente exposición puede
considerarse que la "promoción de la actividad estrogénica"
comprende cualquier promoción o aumento en la actividad estrogénica
que se logra con la administración de un compuesto activo. La
actividad estrogénica a promover puede ser preferentemente la
aceleración de la cicatrización de una herida, no obstante, pueden
investigarse también otras actividades en la evaluación de la
actividad estrogénica. Se apreciará inmediatamente que una vez que
se ha evaluado la actividad estrogénica, es entonces una cuestión
simple determinar si la actividad ha sido o no promovida con la
administración de un compuesto que puede tener supuestamente
actividad estrogénica.
La actividad estrogénica puede evaluarse con
referencia a cualquiera de varios ensayos bien conocidos por una
persona experimentada. Los ensayos adecuados incluyen ensayos tanto
in vivo como in vitro. Por ejemplo, la actividad
estrogénica puede evaluarse in vivo mediante un ensayo
uterotrófico en roedores. En resumen, la actividad estrogénica se
demuestra en este ensayo mediante la capacidad de un compuesto de
incrementar el peso del útero de roedores de experimentación (como
ratas). Los compuestos a investigar en cuanto a la capacidad de
promover la actividad estrogénica pueden ser administrados por vía
dérmica u oral.
Los ensayos in vitro adecuados para la
evaluación de la actividad estrogénica pueden incluir un ensayo en
células de cáncer de mama humano MCF-7. En este
ensayo, se demuestra la actividad estrogénica de un compuesto
mediante la capacidad del mismo de inducir aumento de la
proliferación de células de cáncer de mama.
En el caso de ensayos in vivo o in
vitro, los compuestos que tienen actividad estrogénica conocida,
como 17\beta-estradiol, pueden usarse como
controles positivos y producir curvas de
dosis-respuesta mediante las cuales puede
cuantificarse la actividad estrogénica. Esta cuantificación puede
ser particularmente útil para evaluar si un estrógeno tiene o no
actividad haciéndolo adecuado para usar de acuerdo con la presente
invención.
Un "medicamento tópico" para los propósitos
de la presente exposición se considerará como un medicamento que se
aplica a un sitio en el que se pretende que ejerza su efecto. Los
medicamentos tópicos preferidos, adecuados, para usar de acuerdo
con la presente invención incluyen, sin estar necesariamente
limitados, soluciones inyectables administradas mediante
inyecciones locales (por ej., inyecciones intradérmicas). Otros
medicamentos tópicos preferidos pueden ser adecuados para
administrar en la superficie de una herida tratada, por ej., en la
forma de sprays líquidos, soluciones para irrigación o cremas.
Los medicamentos tópicos (es decir, aquellos que
ejercen su efecto en el sitio, y preferentemente en el tejido, en
los cuales se administran) serán generalmente preferidos con
respecto a los medicamentos o vías de administración asociadas con
la administración sistémica de los agentes. Por ejemplo, los
medicamentos inyectables de la invención pueden ser para uso en
vías de administración localizadas, como inyección intradérmica,
antes que en vías de administración sistémicas (como inyección
intravenosa, intraperitoneal o subcutánea).
Para el propósito de la presente exposición, las
heridas se describirán principalmente con referencia a heridas
cutáneas, que comprenden heridas preferidas cuya cicatrización puede
ser acelerada de acuerdo con la presente invención. No obstante, la
persona experimentada apreciará que la aceleración en la
cicatrización de heridas de acuerdo con la invención no estará
preferentemente limitada a heridas cutáneas. Los inventores
consideran que la cicatrización de heridas puede acelerarse en
heridas de todos los tejidos, aunque estas serán preferentemente en
tejidos diferentes a los de los órganos urogenitales (que se
considera aquí que comprenden en particular los órganos del tracto
reproductor y la vejiga).
Las heridas cutáneas, cuya cicatrización puede
ser acelerada utilizando los medicamentos de la invención, incluyen
tanto heridas crónicas como heridas agudas. Los ejemplos de heridas
crónicas o agudas adecuadas cuya cicatrización puede ser acelerada
de acuerdo con la invención se definen en otro lugar de la memoria
descriptiva.
Los medicamentos de la invención pueden usarse
para acelerar la cicatrización de heridas de espesor total o
espesor parcial (heridas en las cuales la capa epitelial está
comprometida en forma total o parcial, respectivamente). Los
ejemplos preferidos de heridas de espesor parcial cuya cicatrización
puede ser acelerada usando los medicamentos de la invención
incluyen las denominadas "peladuras de la piel" o abrasión
dérmica (en las cuales la capa epidérmica es eliminada en forma
total o parcial por medios químicos o mecánicos) e injertos cutáneos
de espesor dividido.
Ejemplos de heridas específicas, diferentes de
las cutáneas, que pueden beneficiarse de la cicatrización acelerada
de heridas de acuerdo con la presente invención incluyen, sin
limitaciones, a aquellas seleccionadas del grupo que consiste en
heridas oculares (incluyendo heridas de la córnea y aceleración de
la cicatrización de heridas resultantes de cirugía ocular, como
cirugía LASIK o PRK); heridas de vasos sanguíneos; heridas del
sistema nervioso central o periférico (en las que el aumento en la
velocidad de cicatrización de las heridas puede incrementar la
capacidad de reconexión neuronal); heridas de tendones, ligamentos o
músculos; heridas de la cavidad oral, incluyendo los labios y el
paladar; heridas de los órganos internos como hígado, corazón,
cerebro y tejidos digestivos; y heridas en cavidades corporales
como cavidad abdominal, cavidad pélvica y cavidad torácica.
Se prefiere particularmente que los medicamentos
de la invención sean usados para acelerar la cicatrización de
heridas cutáneas.
La "aceleración de la cicatrización de
heridas" en el contexto de la presente exposición debe
considerarse como abarcando cualquier aumento en la velocidad a la
cual una herida es cubierta y, por lo tanto, curada. Una
aceleración en la cicatrización de heridas puede ser demostrada muy
fácilmente mediante el aumento en la velocidad de reepitelización
de una herida. Este aumento en la velocidad a la cual el epitelio de
cobertura (por ejemplo, la epidermis) es reparada o regenerada
indicará que la cicatrización de la herida en cuestión se ha
acelerado.
La aceleración de la cicatrización de heridas
debe distinguirse preferentemente del cierre de una herida producido
por contracción de la misma. En este caso, la contracción de
elementos (generalmente considerados miofibroblastos) localizados
dentro y alrededor de la periferia de la herida causa una reducción
en el área superficial de la misma, pero esto puede no estar
asociado con la cobertura de la herida por el epitelio. La falla en
la reepitelización de la herida, aún cuando el área superficial de
la misma pueda reducirse, significará generalmente que la función
tisular permanece deteriorada y por lo tanto la herida no se
considerará curada para los propósitos presentes.
La cicatrización acelerada de heridas en el
contexto de la presente exposición puede también distinguirse del
"rellenado" de heridas, que puede ocurrir a través de la
generación de tejido de granulación. Aunque el tejido de
granulación puede servir para rellenar la cavidad de una herida, o
la base de una herida abierta o crónica, el área herida
generalmente carecerá aún de una capa epitelial funcional, y por lo
tanto no se considerará curada ya que su función permanecerá
deteriorada.
La cicatrización acelerada de una herida de
acuerdo con la presente exposición puede provocar preferentemente
la cicatrización de una herida tratada a una velocidad por lo menos
5% mayor que una herida no tratada, preferentemente a una velocidad
por lo menos 10% mayor, más preferentemente por lo menos 15%, 20% o
25% mayor; aún más preferentemente por lo menos 50% mayor, aún más
preferentemente por lo menos 75% mayor y con la mayor preferencia
100% (o más) mayor.
La cicatrización acelerada de una herida de
acuerdo con la presente exposición puede provocar preferentemente
que una herida tratada tenga un "tiempo de cicatrización" que
sea por lo menos de un día más rápido que una herida no tratada,
preferentemente a una velocidad de por lo menos cinco días más
rápido, más preferentemente de por lo menos 10 días más rápido; aún
más preferentemente de por lo menos 11, 12, 13, 14 o 15 días más
rápido, aún más preferentemente 15 o más días más rápido, y con la
mayor preferencia de 20 o más días más rápido. La persona
experimentada apreciará que la aceleración de la cicatrización aún
en un día representa un resultado clínicamente significativo como
se refleja en la guía de significación clínica proporcionada por la
FDA.
Una "herida tratada" en el contexto de la
presente exposición es cualquier herida a la que se le ha
proporcionado una cantidad terapéuticamente efectiva de un
medicamento de la invención.
Las "heridas control tratadas" y las
"heridas sin tratar" en el presente contexto son
respectivamente heridas tratadas con un control relevante y heridas
que no han sido tratadas antes o durante la cicatrización. Las
heridas control no serán tratadas con un medicamento de la invención
y preferentemente no serán tratadas con una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto activo. Es decir, las
heridas tratadas con medicamentos conocidos de la técnica anterior
pueden constituir heridas control adecuadas para propósitos
comparativos (por ej., para ilustrar el aumento de la eficiencia o
efectividad de los medicamentos de la invención comparados con los
ya conocidos).
La persona experimentada apreciará que las
heridas control adecuadas deben seleccionarse preferentemente de
modo tal que se "equiparen" con las heridas tratadas, tomando
como referencia parámetros como tipo de herida, tamaño de la
herida, edad del individuo y estado de salud del individuo.
Se apreciará que se espera que las heridas sin
tratar tengan una velocidad de cicatrización que no sea acelerada,
mientras que las heridas control pueden ser sometidas a
cicatrización acelerada o retardada dependiendo de la actividad del
control administrado.
Un "centímetro de herida" o "centímetro
de herida producida" en el contexto de la presente exposición
constituye una unidad mediante la cual puede medirse el tamaño de
la herida tratada.
Puede considerarse que un centímetro de herida
comprende cualquier centímetro cuadrado de una superficie corporal
que es herida totalmente o en parte. Por ejemplo, se considerará que
una herida de dos centímetros de longitud y un centímetro de ancho
(es decir, con un área superficial total de dos centímetros
cuadrados) constituye también "dos centímetros de herida",
mientras que un herida que tenga una longitud de dos centímetros y
un ancho de dos centímetros (es decir, un área superficial total de
cuatro centímetros cuadrados) constituirá cuatro centímetros de
herida. De la misma forma, una herida lineal de dos centímetros de
longitud, pero de ancho insignificante (es decir, con un área
superficial insignificante) será considerada para los propósitos de
la presente invención como constituyendo "dos centímetros de
herida", si pasa a través de dos centímetros cuadrados de la
superficie corporal.
El tamaño de una herida en centímetros de herida
debe evaluarse generalmente cuando la herida está en su estado
relajado (es decir, cuando el sitio corporal en el que se encuentra
el área herida está en la posición adoptada cuando el cuerpo está
en reposo). En el caso de heridas cutáneas, el tamaño de la herida
debe evaluarse cuando la piel no está sometida a tensión
externa.
Una pulgada de herida puede definirse en forma
similar, excepto porque las unidades de longitud o área relevantes
se miden en pulgadas en lugar de en centímetros.
Un centímetro o pulgada de herida puede
proporcionar entonces una unidad mediante la cual puede medirse el
tamaño de una herida a tratar, y puede determinarse la cantidad
requerida de un medicamento de la invención.
Como se señaló anteriormente, la piel sufre de
contactos con el ambiente externo más directos, frecuentes y
dañosos que cualquier otro órgano del cuerpo. Como resultado la piel
sufre más heridas que otros órganos y, por consiguiente, es muy
deseable poder acelerar la cicatrización de las heridas cutáneas a
fin de que este órgano retorne tan rápidamente como sea posible a
su efectividad funcional máxima. La aceleración de la cicatrización
de heridas cutáneas es una realización preferida de los medicamentos
de la presente invención. Las heridas cutáneas cuya cicatrización
es susceptible de ser acelerada de acuerdo con los medicamentos de
la invención incluyen tanto heridas "abiertas", en las que la
integridad de la piel se ha comprometido en su totalidad exponiendo
los tejidos subyacentes, como también heridas "cerradas" en las
que la piel, aunque dañada, no está totalmente comprometida. Las
heridas de espesor parcial, como se describe en otra parte de la
memoria descriptiva (particularmente en el contexto de abrasión
dérmica, abrasión química e injertos de piel) proporcionan un
ejemplo de heridas cerradas que pueden beneficiarse de la
cicatrización acelerada proporcionada por la invención.
La aceleración de la cicatrización de heridas
cutáneas de acuerdo con la invención puede apresurar la formación
de una barrera protectora funcional en áreas previamente dañadas o
denudadas. La cicatrización acelerada ayuda a prevenir el ingreso y
la colonización del tejido subyacente por patógenos como bacterias,
hongos y virus. Por consiguiente, la aceleración en la
cicatrización de heridas utilizando los medicamentos de la invención
puede proporcionar beneficios en contextos en los cuales es
deseable prevenir o reducir la infección de heridas.
La piel curada (en particular la epidermis
intacta restablecida) actúa también como barrera para el movimiento
de líquidos y, por lo tanto, es capaz de prevenir la desecación del
tejido subyacente. Por consiguiente, la aceleración en la
cicatrización de heridas que puede lograrse con los medicamentos de
la invención puede ayudar a prevenir o reducir la desecación
tisular que surge como resultado de la pérdida de líquido a través
de áreas dañadas de la piel. Como se define en otra parte de la
memoria descriptiva, el daño causado como resultado de la pérdida
de líquidos a través de la piel herida es particularmente
perjudicial en el caso de heridas con áreas superficiales grandes
como las quemaduras. La aceleración de la cicatrización de heridas
por quemaduras representa así una aplicación preferida de los
procedimientos o medicamentos de la invención.
Se apreciará que la cicatrización acelerada de
heridas que puede lograrse mediante los medicamentos de la
invención puede ser de beneficio particular en casos en los que la
respuesta de cicatrización de heridas está deteriorada, inhibida,
retardada, o es de otro modo defectuosa comparada con la velocidad
normal de cicatrización. Los medicamentos de la invención pueden
usarse también para acelerar la cicatrización de heridas en
pacientes que no presentan una respuesta de cicatrización
defectuosa. Los ejemplos ilustrativos de ambos contextos se definen
a continuación.
Existen numerosos contextos en los que la
respuesta de cicatrización del organismo es defectuosa y que pueden
beneficiarse de la aceleración utilizando los medicamentos de la
invención. Estos incluyen afecciones como pénfigo, enfermedad de
Hailey-Hailey (pénfigo benigno familiar), necrólisis
epidérmica tóxica (NET)/síndrome de Lyell, epidermólisis bullosa,
leishmaniasis cutánea y queratosis actínica. La cicatrización
retardada de heridas oculares puede asociarse con afecciones como
deficiencia parcial de células primordiales limbales o erosiones de
la córnea.
La cicatrización de heridas puede retardarse
también como resultado de la acción de patógenos (como bacterias,
hongos o virus), daño químico (como quemaduras químicas causadas por
agentes cáusticos, o a través del efecto de fármacos citotóxicos
como los empleados en quimioterapia), o como resultado de un daño
por radiación (ya sea a través de radiación particulada o de
radiación electromagnética como radiación gamma, radiación
ultravioleta o similares) como el que ocurre en una quemadura
solar. Por consiguiente, las heridas sometidas a cualquiera de
estas influencias pueden ser particularmente adecuadas para la
aceleración de la cicatrización usando los medicamentos de la
invención.
Es bien conocido que las lesiones dérmicas en
ancianos curan más lentamente que en individuos más jóvenes. Los
ancianos pueden entonces beneficiarse particularmente de la
cicatrización acelerada producida por los medicamentos de la
invención. Existen también muchas otras afecciones o trastornos que
se asocian con retraso o deterioro de otro modo en la respuesta de
cicatrización de heridas. Por ejemplo, pacientes con diabetes,
pacientes tratados con múltiples fármacos (por ej., como resultado
de la edad avanzada), mujeres pos-menopáusicas,
pacientes susceptibles a lesiones por presión (por ej.,
parapléjicos), pacientes con enfermedad venosa, pacientes
clínicamente obesos, pacientes que reciben quimioterapia, pacientes
que reciben radioterapia, pacientes que reciben tratamiento con
esteroides o pacientes inmunocomprometidos que pueden sufrir
deterioro de la regeneración epitelial. En algunos casos, la
respuesta a la cicatrización más lenta que muestran estos pacientes
puede contribuir al desarrollo de infecciones en el sitio de las
heridas. La respuesta lenta de cicatrización de heridas puede
también asociarse con la formación de heridas crónicas como se
considera a continuación. Por lo tanto, se apreciará que estos
pacientes representan un grupo preferido que puede beneficiarse de
la cicatrización acelerada de heridas usando los medicamentos de
la
invención.
invención.
Los inventores consideran que los medicamentos
de la invención pueden ser de particular valor para pacientes
añosos o ancianos. Para los propósitos de la presente exposición,
pueden definirse que los pacientes añosos o ancianos, comprenden
pacientes de 65 años o más, preferentemente de 75 años o más. En el
caso de pacientes de sexo femenino, puede preferirse que el
medicamento de la invención se suministre a pacientes
pos-menopáusicas, para las cuales puede ser de gran
beneficio.
Sin desmerecer lo anterior, generalmente puede
preferirse que los medicamentos de la invención puedan utilizarse
para acelerar la cicatrización de heridas en pacientes que no
presentan retraso en la cicatrización de heridas. La aceleración de
este modo dará lugar a una respuesta de cicatrización de heridas más
rápida que la que alcanzarían normalmente estos pacientes en
ausencia de aceleración terapéutica (es decir, da lugar a una
cicatrización más rápida que en las heridas control). Por
consiguiente, puede inducirse a que las heridas de estos pacientes
se curen más rápidamente.
La persona experimentada apreciará
inmediatamente que la sociedad obtendrá un gran beneficio a partir
del desarrollo de agentes y técnicas terapéuticas que puedan
favorecer la cicatrización de pacientes por otra parte sanos.
Además de los diversos beneficios considerados en otra parte de la
memoria descriptiva, acelerar la cicatrización de esta manera puede
ayudar a reducir el tiempo pasado en convalecencia y de este modo
puede beneficiar la productividad. En consecuencia, la aceleración
en la cicatrización de heridas de pacientes sanos es una
realización preferida de todos los aspectos de la presente
invención.
Los medicamentos de la invención pueden usarse
para acelerar la cicatrización de heridas crónicas y de heridas
agudas. Para los propósitos de la presente invención, una herida
crónica puede definirse como cualquier herida que no muestra
tendencia a la cicatrización en ocho semanas de su formación cuando
se somete al tratamiento terapéutico (convencional) apropiado. Las
heridas agudas pueden ser cualquier herida distinta a una herida
crónica.
La aceleración de la cicatrización de heridas
crónicas es una realización preferida de la invención. Los ejemplos
de heridas crónicas que pueden beneficiarse de la cicatrización
acelerada proporcionada por los medicamentos de la invención pueden
seleccionarse del grupo que comprende úlceras en pierna; úlceras
venosas; úlceras diabéticas, lesiones por presión, úlceras por
decúbito, úlceras en pie y úlceras por presión. Se apreciará que la
naturaleza de larga data de las heridas crónicas exacerba muchas de
las desventajas asociadas con la cicatrización normal de heridas.
Por ejemplo, la duración del período durante el cual un paciente que
sufre una herida crónica experimentará dolor será generalmente
mucho mayor que la de un paciente con una herida aguda. Asimismo, la
longitud de la herida en la cual puede ocurrir desecación como
resultado de la pérdida de líquidos también se extenderá. Las
incidencias de infección de heridas también se incrementan mucho en
las heridas crónicas a diferencia de las heridas agudas.
Las heridas crónicas presentan también numerosas
desventajas que generalmente no se asocian con las heridas agudas.
Por ejemplo, las heridas crónicas frecuentemente se expanden más
allá de los límites del área herida original. Esto puede surgir
como resultado de una infección (que puede incrementar el daño
alrededor de los márgenes de la herida, provocando por consiguiente
la expansión) o a través de la maceración del tejido que rodea la
herida (comúnmente como consecuencia del aumento en la pérdida de
líquidos a través de una herida crónica). La propensión de las
heridas crónicas a expandirse más allá de los límites de la lesión
original significa que estas heridas poseen frecuentemente un área
superficial grande. Como la cicatrización acelerada de heridas
utilizando los medicamentos de la invención ocurre "de afuera
hacia adentro" se apreciará que ésta actuará contrarrestando la
progresión de heridas crónicas, el uso de los medicamentos de la
invención puede beneficiar notablemente el tratamiento de
heridas
crónicas.
crónicas.
Las laceraciones pretibiales son heridas agudas
de la pierna que muy frecuentemente tardan en curar y que suelen
dar lugar al desarrollo de úlceras de pierna. Los tratamientos
existentes usados para las laceraciones pretibiales incluyen el uso
de procedimientos quirúrgicos (como el uso de injertos y colgajos de
piel) en un intento de curar la herida antes del desarrollo de una
herida crónica. Las laceraciones pretibiales constituyen heridas
agudas que pueden beneficiarse particularmente del tratamiento con
los medicamentos de la invención a fin de acelerar la cicatrización
y, por consiguiente, reducir las incidencias de formación de heridas
crónicas.
La promoción de la reepitelización de heridas
agudas (al contrario que en las heridas crónicas) es también una
realización preferida de todos los aspectos de la invención. Las
heridas agudas cuya cicatrización puede acelerarse usando los
medicamentos de la invención incluyen abrasiones, avulsiones,
heridas por aplastamiento, heridas incisas, laceraciones, heridas
punzantes y heridas por proyectil, todas la cuales puede ser
sufridas por la piel (entre otros tejidos u órganos).
Las abrasiones se denominan también comúnmente
"raspaduras". Las abrasiones ocurren como resultado de que la
piel es desgastada por fricción contra otra superficie áspera.
Ejemplos comunes de abrasiones incluyen quemaduras causadas por
cuerdas y peladuras en rodillas. Una abrasión puede aparecer
macroscópicamente como líneas de piel raspada, incluyendo
posiblemente gotas de hemorragias diminutas.
Las avulsiones ocurren cuando una estructura
corporal completa o parte de dicha estructura es extraída de su
sitio en forma forzada. Ejemplos de avulsiones incluyen la pérdida
de un diente permanente o del lóbulo de una oreja. Las avulsiones
pueden surgir, por ejemplo, como resultado de explosiones, heridas
de armas de fuego y mordeduras de animales. Una avulsión puede
mostrar en forma característica hemorragia rápida y copiosa, así
como ausencia notable de tejido.
Las heridas por aplastamiento ocurren
generalmente como resultado de un objeto pesado que cae sobre un
individuo (o parte de un individuo). La fuerza así generada puede
dividir la piel y destruir o desgarrar las estructuras subyacentes.
Una herida por aplastamiento puede tener márgenes irregulares
similares en apariencia a los de una laceración; no obstante, la
herida será generalmente más profunda y puede evidenciarse trauma en
el músculo y hueso subyacentes. Las heridas incisas se denominan
comúnmente "cortes". Las heridas incisas resultan de la
incisión o corte de un tejido con un instrumento afilado, lo cual da
lugar a una herida con bordes relativamente parejos. Las heridas
incisas pueden variar en gran medida en su gravedad, de heridas
mínimas (como un corte con un papel) a heridas significativas como
las que surgen como resultado de una incisión quirúrgica. Una
herida incisa puede presenta hemorragia pequeña o profusa
dependiendo de la profundidad y longitud de la herida y también del
tejido comprometido. Los bordes parejos de las heridas incisas
generalmente se alinean con facilidad, lo cual puede facilitar el
cierre de las mismas.
Las laceraciones también se denominan
frecuentemente "desgarros". Estas heridas surgen como resultado
de la separación forzada de un tejido u órgano, lo cual normalmente
producirá una herida que tiene bordes irregulares característicos.
Las laceraciones se producen generalmente por la acción de grandes
fuerzas mecánicas contra el organismo, ya sea de origen interno
como en el parto o de origen externo como un puñetazo. La laceración
surge cuando la fuerza ejercida sobre un tejido u órgano se torna
demasiado grande para que el tejido u órgano la soporte. Una
laceración puede mostrar hemorragia pequeña o profusa que se asemeja
mucho a la de una herida incisa. No obstante, al contrario que las
heridas incisas el daño tisular es generalmente mayor y los bordes
irregulares de la herida no se alinean tan fácilmente.
Las heridas punzantes son heridas angostas y
profundas. Las heridas punzantes pueden ser producidas comúnmente
por objetos agudos como clavos, cuchillos y vidrios rotos que
penetran el organismo. La profundidad de una herida punzante será
generalmente mayor que su longitud. Como consecuencia, generalmente
hay poco sangrado en torno al exterior de la herida, aunque puede
haber una hemorragia mayor dentro de la misma. Esto puede producir
decoloración alrededor de la herida punzante.
Las heridas por proyectil son conocidas también
como "heridas por velocidad". Las heridas por proyectil son
causadas por un objeto que ingresa al organismo a alta velocidad,
generalmente una bala. Una herida por proyectil de entrada puede
ser acompañada por una herida de salida y la hemorragia puede ser
profusa dependiendo de la naturaleza de la lesión.
Las heridas incisas constituyen las heridas
agudas preferidas cuya cicatrización puede ser acelerada por los
medicamentos de la invención. Las heridas incisas quirúrgicas pueden
constituir un grupo particularmente preferido de heridas agudas a
tratar de acuerdo con la invención.
Se apreciará que tejidos diferentes a la piel,
como la córnea, pueden sufrir también heridas del tipo descrito
anteriormente y en otra parte de la memoria descriptiva. Estas
heridas pueden beneficiarse también de la aceleración en la
cicatrización que es proporcionada por el uso de los medicamentos de
la invención.
Las heridas por quemaduras son otra clase de
heridas cuya cicatrización puede ser acelerada usando los
medicamentos de la invención. Para los propósitos de la presente
exposición, puede considerarse que las quemaduras, excepto donde el
contexto requiera lo contrario, incluyen daño tisular resultante de
la exposición a temperaturas altas o bajas, agentes químicos o
radiación.
Las heridas que surgen como resultado de
quemaduras pueden extenderse a grandes áreas del individuo afectado.
Como resultado, las heridas por quemaduras son particularmente
susceptibles a complicaciones como infección y desecación. Se
apreciará que las heridas por quemaduras pueden, por consiguiente,
obtener un beneficio particular de la cicatrización acelerada de
heridas que puede ser producida mediante el uso de los medicamentos
de la invención.
El uso de los medicamentos de la invención para
acelerar la cicatrización de heridas asociadas con procedimientos
de injerto de piel representa una realización preferida de la
invención. Es una realización preferida de los medicamentos de la
invención acelerar las velocidades "normales" de cicatrización
de heridas asociadas con procedimientos de injertos (es decir,
acelerar la cicatrización de heridas por injerto en pacientes sin
deterioro en la respuesta de cicatrización).
Es otro aspecto preferido de la invención
acelerar la cicatrización de heridas de injertos en pacientes que
sufren de deterioro o reducción de la respuesta de cicatrización.
Los injertos pueden usarse frecuentemente en un intento de promover
la cicatrización de otras heridas (particularmente heridas crónicas)
en pacientes que sufren de deterioro en la cicatrización; puede ser
deseable acelerar la cicatrización de heridas asociadas con
injertos a fin de reducir la probabilidad de que éstas desarrollen
complicaciones adversas.
La cicatrización acelerada conferida por los
medicamentos de la invención es beneficiosa para el sitio receptor
del injerto y para el sitio donante del mismo. Los medicamentos de
la invención pueden usarse para acelerar la cicatrización de
heridas asociadas con injertos cutáneos de espesor total y parcial.
Estos injertos cutáneos (es decir, injertos de espesor total o
parcial) pueden ser con malla o sin malla.
En el sitio receptor del injerto la
cicatrización acelerada proporcionada por los medicamentos de la
invención puede mejorar y acelerar la integración del tejido
injertado. Se considera que los efectos beneficiosos de los
medicamentos de la invención son resultado de los efectos sobre el
tejido no herido que rodea el sitio herido. Se apreciará que estos
efectos ventajosos pueden presentarse no solamente en el caso de
injertos de piel sino también en el caso de injertos que utilizan
piel artificial, o sustitutos de la piel (ya que los queratinocitos
de la piel no herida subyacente pueden ser inducidos a migrar al
área herida y, por consiguiente, estimulan la integración del
injerto).
La aceleración de la cicatrización de heridas en
el sitio donante de injertos disminuye el tiempo tomado para
restaurar una capa de barrera cutánea funcional y, en consecuencia,
reduce la posibilidad de infección en el sitio donante. La
cicatrización acelerada también disminuye las incidencias de
formación de ampollas y de ruptura de tejidos que de otro modo
puede ocurrir en el sitio donante.
Las heridas tratadas de acuerdo con la presente
invención curan más rápido, por lo cual se reduce el período en el
que el paciente experimenta dolor asociado con los sitios donde la
piel ha sido dañada o retirada. Así, acelerando la cicatrización de
heridas en estos sitios mediante los medicamentos de la invención es
posible reducir el dolor asociado con la extracción de injertos
cutáneos.
Otra ventaja de la cicatrización acelerada de
heridas en los sitios donantes de piel es que disminuye el tiempo
requerido hasta que pueda tener lugar la repetición de la cosecha de
tejido del sitio donante. "Repetición de la cosecha" significa
retirar en forma subsiguiente más piel injertable de un sitio
donante utilizado previamente. Esto es particularmente ventajoso en
situaciones en las que la piel disponible para la cosecha es
limitada y/o el área de piel que se requiere cosechar es grande.
Ejemplos de estas situaciones incluyen ocasiones en las que es
necesario tomar injertos de niños y/o pacientes que sufren
quemaduras que comprenden un gran porcentaje de la superficie
corporal. En estos casos puede haber relativamente poca piel no
herida que pueda servir como sitio donante de material para injerto
y puede ser deseable obtener múltiples donaciones de los sitios
disponibles.
Los sitios de donación de injertos pueden
tratarse generalmente con los medicamentos de la invención antes de
tomar el tejido para injerto. Esto permite que el sitio donante sea
"preparado" adelantándose a la herida. Esta preparación pueda
ayudar además a acelerar la cicatrización de la herida evitando que
pueda ocurrir de otro modo un período de demora entre la obtención
del injerto y la administración del medicamento. El uso
profiláctico de esta manera puede ayudar además a evitar la
aparición de complicaciones que de otro modo pueden surgir en el
sitio donante del injerto, como el desarrollo de heridas
crónicas.
Se apreciará que los medicamentos de la
invención pueden usarse en forma profiláctica en situaciones
distintas a las de los procedimientos de injerto, como antes de la
cirugía o cuando existe un riesgo de que se produzcan heridas por
otras formas. De esta manera, el uso profiláctico puede ser
beneficioso tanto para pacientes sanos como para aquellos que
presenten deterioro en la cicatrización. En el caso en que los
individuos en los que se producirá una herida puedan presentar por
otra parte cicatrización de heridas retardada o incompleta, se
preferirá generalmente que los medicamentos de la invención se
administren tan pronto como se reconozca el riesgo de deficiencia
en la velocidad de cicatrización de la herida.
La cicatrización acelerada, como la que puede
producirse utilizando los medicamentos de la invención, puede
también dar lugar a que una herida tratada aumente su resistencia
mecánica comparada con una herida control o sin tratar. Esta
capacidad de incrementar la resistencia de las heridas tratadas
utilizando los medicamentos de la invención confiere una ventaja
notable con respecto a las heridas control o sin tratar.
Los inventores han encontrado que la
cicatrización acelerada de heridas de acuerdo con la invención puede
producirse utilizando todos los estrógenos examinados a la fecha.
Los inventores consideran que los estrógenos adecuados puede
seleccionarse del grupo que consiste en: etinilestradiol,
dienoestrol, mestranol, estradiol,
17\beta-estradiol, estriol, estrógenos conjugados
y fitoestrógenos.
Como se definió anteriormente, el
17\beta-estradiol constituye un estrógeno
preferido para usar en los medicamentos de la invención. No
obstante, los inventores consideran que los beneficios
proporcionados por los medicamentos de la invención son aplicables
a todos los estrógenos que pueden ser capaces de promover
terapéuticamente la actividad estrogénica.
Un medicamento preferido de acuerdo con la
presente invención puede comprender un máximo de 1% en peso del
estrógeno (tal como 17\beta-oestradiol). Más
preferentemente, un medicamento de la invención puede comprender un
máximo de 0,1% en peso del estrógeno (tal como
17\beta-oestradiol), y aún más preferentemente un
medicamento de la invención puede comprender un máximo de 0,01% en
peso del estrógeno (tal como
17\beta-oestradiol).
Una dosis diaria apropiada de un estrógeno
dependerá de varios factores, incluyendo el tamaño de la herida a
ser tratada. Más abajo se considera en mayor detalle la influencia
del tamaño de la herida en cantidades terapéuticas apropiadas de un
estrógeno. Típicamente la cantidad de un estrógeno que se requerirá
para el tratamiento de heridas o trastornos fibróticos estará
dentro del intervalo de 1 ng a 100 g del compuesto activo en un
período dado de 24 horas, dependiendo del tamaño de la herida cuya
cicatrización se debe acelerar, y la identidad del compuesto activo
seleccionado.
Puede preferirse que un medicamento conforme a
cualquier aspecto de la presente invención sea uno en el que el
medicamento proporcione una cantidad de actividad estrogénica
equivalente a aquella producida por una concentración tisular de
entre 11 \muM y 10 \muM de 17\beta-oestradiol,
más preferentemente por una concentración tisular de entre 2 \muM
y 8 \muM de 17 \beta-estradiol, aún más
preferentemente por una concentración tisular de entre 3 \muM y 7
\muM de 17\beta-estradiol. Los medicamentos
apropiados pueden proporcionar actividad estrogénica equivalente a
aquella proporcionada por una concentración tisular de 3,3 \muM de
17\beta-estradiol o una concentración tisular de
6,6 pM de 17\beta-estradiol. Los inventores
sorprendentemente han descubierto que los medicamentos capaces de
proporcionar dichas cantidades bajas de actividad estrogénica siguen
siendo capaces de acelerar la cicatrización de heridas, y en efecto
lo hacen más efectivamente que las composiciones que proporcionan
cantidades más grandes de actividad estrogénica.
En efecto, los inventores han descubierto que
los medicamentos de la invención que comprenden tan poco como
0,0001% en peso de un estrógeno (tal como
17\beta-estradiol) pueden utilizarse para acelerar
efectivamente la cicatrización de heridas. Esta proporción es
marcadamente más baja que las cantidades previamente consideradas
en la técnica anterior, en la que se sugirió que una composición
apropiada puede preferentemente comprender aproximadamente 1% en
peso de un compuesto activo.
El uso de medicamentos de la invención que
administran entre 0,02 \mug y 0,3 \mug (y preferentemente entre
0,1 \mug y 0,2 \mug) de un compuesto activo tal como
17\beta-estradiol por centímetro de herida
representa un sub-intervalo sorprendentemente
efectivo dentro del intervalo más amplio desvelado en la técnica
anterior (en la que se consideran las cantidades de entre 0,005
\mug y 4 \mug de 17\beta-estradiol para la
administración por centímetro de herida). No existe nada en la
técnica anterior que hubiera llevado a la persona experta a
considerar la selección de este sub-intervalo, y
ciertamente nada que hubiera llevado a la persona experta a creer
que este sub-intervalo particular sería más efectivo
que los intervalos desvelados con relación a los medicamentos
descritos en la técnica anterior.
De este modo, se observará que los medicamentos
conforme a esta realización de la invención proporcionan ventajas
notables con respecto a la técnica anterior. No sólo los
medicamentos son más efectivos que los medicamentos de la técnica
anterior (es decir, capaces de inducir una mayor aceleración de la
cicatrización de heridas que la que puede lograrse utilizando los
medicamentos conocidos de la técnica anterior), sino que también
son más económicos para elaborar que las composiciones de la técnica
anterior, ya que incorporan menos estrógenos.
Preferentemente la aceleración de la
cicatrización de heridas utilizando los medicamentos de la invención
puede dar lugar a un tiempo de cicatrización de 1 día, 2 días o 3
días más rápido que lo que sucede en una herida control tratada o
sin tratar. El tiempo de cicatrización puede calcularse como el
tiempo que transcurre entre la formación de una herida y la
completa re-epitelialización de la herida. Más
preferentemente la cicatrización acelerada conforme a la invención
puede dar lugar a un tiempo de cicatrización que es al menos 4 días,
5 días o 6 días más rápido que lo que se da en una herida control
tratada o sin tratar. Aun es más preferible que la cicatrización
acelerada pueda dar lugar a un tiempo de cicatrización que sea al
menos 7 días, 8 días o 9 días más rápido que lo que se da en una
herida control tratada o sin tratar, y más preferentemente la
cicatrización acelerada puede dar lugar a un tiempo en una
reepitelización que sea al menos 10 días o mayor de lo que ocurre
en un epitelio control tratado o sin
tratar.
tratar.
Con respecto a la reducción del tiempo que debe
transcurrir para permitir volver a cosechar material del injerto de
los sitios dadores de piel, preferentemente la aceleración de
cicatrización puede dar lugar a un tiempo para volver a cosechar
que sea 1 día, 2 días o 3 días más rápido que lo que se da en los
sitios dadores de injertos control tratados o sin tratar. Más
preferentemente, la aceleración de la cicatrización de heridas que
utilizan los medicamentos de la invención puede dar lugar a un
tiempo para volver a cosechar que sea al menos 4 días, 5 días o 6
días más rápido que lo que se da en un sitio dador de injerto
control tratado o sin tratar. Aun es más preferible que la
cicatrización acelerada de heridas pueda dar lugar a un tiempo para
volver a cosechar que sea al menos 7 días, 8 días o 9 días más
rápido que lo que se da en un sitio dador de injerto control
tratado o sin tratar, y sobre todo más preferentemente la
cicatrización acelerada de heridas puede dar lugar a un tiempo para
volver a cosechar que sea al menos 10 días o mayor de lo que se da
en un sitio dador de injerto control tratado o sin tratar.
Los inventores han descubierto que los
medicamentos de la invención son capaces de acelerar la
cicatrización de heridas cuando se utilizan antes de la formación
de una herida, o cuando se utilizan después de que la herida ya se
haya formado. El uso de los medicamentos de la invención antes de la
formación de una herida (en cuyo caso se considera que la acción
del medicamento es "activar" el sitio donde se producirá la
herida de manera que la respuesta de cicatrización se acelera
inmediatamente con la formación de la herida) se denomina "uso
profiláctico" para los propósitos de la presente descripción.
El uso profiláctico de agentes conforme a la
invención para acelerar la cicatrización de heridas es un modo
preferido del uso conforme a la invención. Se apreciará que dicho
uso es más apropiado en el caso en el que se conoce el tiempo y
ubicación de la formación futura de la herida, y puede ser
particularmente apropiado para acelerar la cicatrización de heridas
asociadas a procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, el uso
profiláctico de los medicamentos de la invención también puede ser
útil en situaciones en las que existe una posibilidad incrementada
de que aparezca una herida. Los inventores han descubierto que la
administración de los agentes conforme a la invención
inmediatamente antes de la formación de una herida (p. ej. una hora,
o preferentemente media hora, o más preferentemente diez minutos,
antes de la producción de una herida) es altamente efectiva, aunque
la administración en los primeros momentos (p. ej. hasta 24 o 48
horas antes de la producción de una herida) también puede acelerar
beneficiosamente la cicatrización de heridas. El uso profiláctico de
medicamentos de la invención es una realización preferida de la
invención, y es particularmente preferido para acelerar la
cicatrización de los sitios receptores y/o dadores de injertos de
piel.
La inyección, y particularmente la inyección
intradérmica, constituye una manera preferida en la que pueden
administrarse los medicamentos de la invención, según se considera
en otro lugar en la memoria. En el caso del uso profiláctico, puede
ser particularmente preferible que un medicamento de la invención se
administre mediante inyección intradérmica en un sitio en el que se
producirá una herida. Si el medicamento se administra solamente un
corto tiempo antes de la herida, después la inyección intradérmica
de este tipo típicamente llevará a la formación de una ampolla
elevada que permanecerá en el momento de la producción de la herida.
Después puede formarse una herida a través de la ampolla. Las
heridas formadas de esta manera se beneficiarán con la
cicatrización acelerada conforme a la presente invención.
Alternativamente, puede permitirse que las ampollas formadas por la
inyección intradérmica de medicamentos de la invención se reduzcan
antes de que se forme una herida.
Los medicamentos de la invención también pueden
utilizarse para acelerar la cicatrización de heridas una vez que la
herida en cuestión ya se haya formado. Este uso será el uso en
general adoptado con respecto a las heridas accidentales (y en
efecto la mayoría de las heridas formadas en asociación con un
procedimiento distinto del quirúrgico, aunque incluso estas heridas
pueden tratarse efectivamente después de su formación).
Cuando se utilizan para tratar heridas
existentes, los medicamentos conforme a la invención preferentemente
pueden inyectarse a lo largo de los márgenes de las heridas a ser
tratadas. En el caso de heridas cutáneas es preferible que la vía
de inyección seleccionada sea la inyección intradérmica.
En el caso de que los medicamentos de la
invención se utilicen para acelerar la cicatrización de una herida
existente, es preferible que dicho uso se dé tan temprano como sea
posible después de la formación de la herida. Es decir, los
medicamentos de la invención pueden ayudar a acelerar la
cicatrización de una herida si se utilizan en cualquier momento
hasta antes de que se haya producido la completa cicatrización (por
ejemplo, aun si se administran a una herida parcialmente curada,
los medicamentos de la invención pueden acelerar la cicatrización
con respecto a esa porción de la herida que permanece aún sin
curar).
Los factores que pueden considerarse con
relación a la "ventana" en la que los medicamentos de la
invención pueden utilizarse beneficiosamente de manera tal que sean
capaces de acelerar la cicatrización de heridas incluirán: la
naturaleza de la herida en cuestión (por ejemplo: ¿la herida está en
un sitio que generalmente está sujeto a la cicatrización
"rápida" o "lenta"?); la gravedad de la herida (¿cuál es
el grado de daño que se ha producido?); y el tamaño del área
dañada. De ese modo en el caso de una herida de gran área, o en un
sitio que naturalmente está asociado a una cicatrización más lenta
que la cicatrización promedio, los medicamentos de la invención
incluso pueden ser efectivos para acelerar la cicatrización de la
herida aun si se administran relativamente tarde en respuesta a la
cicatrización. De ese modo, aunque los medicamentos de la invención
puedan administrarse preferentemente dentro de las primeras una a 24
horas después de la formación de una herida aguda, la aceleración
beneficiosa de la cicatrización también puede lograrse si éstos se
administran hasta diez, o más, días después de que se haya formado
la herida.
Se apreciará que en el caso de heridas crónicas,
el período en el que los medicamentos de la invención pueden
emplearse beneficiosamente será considerablemente más largo. Las
heridas crónicas pueden persistir por muchos años, y la
cicatrización de heridas que pueden tener muchos años pueden
acelerarse beneficiosamente utilizando los medicamentos de la
invención.
La aceleración de la cicatrización de heridas
puede lograrse utilizando solamente una única administración de los
medicamentos de la invención. Debido a la simplicidad de este
régimen terapéutico el mismo constituye un uso preferido de los
medicamentos de la invención. De ese modo un medicamento de la
invención puede formularse de manera tal que se proporcione una
cantidad terapéuticamente efectiva de un estrógeno en una única
dosis administrada.
Sin embargo, pueden existir casos en los que es
preferible que los medicamentos de la invención se utilicen en
repetidas incidencias de terapia. De ese modo el tratamiento para
acelerar la cicatrización de una herida puede involucrar la
administración de medicamentos de la invención en más de una
ocasión. El uso de esta manera puede preferirse en el caso de
grandes heridas, o de heridas que sean resistentes al tratamiento, o
que estén sujetas a la cicatrización retardada (tal como heridas
crónicas). Generalmente los medicamentos de la invención pueden
administrarse a una herida según se requiera hasta que se haya
logrado la cicatrización. A modo de ejemplo los medicamentos de la
invención pueden administrarse diariamente (o en múltiples ocasiones
dentro de un día dado), o pueden administrarse después de un
retraso de múltiples días.
Generalmente, cundo los medicamentos de la
invención se utilizan en múltiples incidencias terapéuticas, la
administración debe repetirse hasta que se haya logrado la
aceleración de la cicatrización según la satisfacción del
clínico.
Puede preferirse que los medicamentos de la
invención se utilicen antes y después de la producción de una
herida.
Los medicamentos de la invención preferentemente
se administran tópicamente (es decir, se administran a una herida
existente o a un sitio en el que se formará una herida). Aunque la
presente exposición se ha relacionado fundamentalmente con el uso
de medicamentos de la invención en inyecciones, se apreciará que los
medicamentos de la invención pueden utilizarse tópicamente en la
superficie de las áreas a ser tratadas (tales como heridas o sitios
en los que se formarán las heridas) para lograr los mismo efectos
terapéuticos. A modo de ejemplo, los inventores consideran que los
medicamentos de la invención pueden utilizarse terapéuticamente como
fluidos de irrigación. Los inventores consideran que los
medicamentos de la invención conforme a todos los aspectos y
realizaciones desvelados en la presente memoria (excepto donde el
contexto requiera lo contrario) pueden emplearse en dichos
usos.
La administración mediante inyección representa
un procedimiento preferido por el que los medicamentos de la
invención pueden administrarse tópicamente.
Según lo expuesto previamente, es una
realización preferida de la invención que el medicamento sea un
medicamento inyectable. Las formulaciones apropiadas para el uso en
la presente realización de la invención se consideran más abajo, y
también se exponen en la sección de Resultados Experimentales.
Los medicamentos de la invención, tales como
líquidos de irrigación de la invención, pueden comprender además
uno o más agentes independientemente seleccionados del grupo que
consiste en: limpiadores, antibióticos, agentes antihongos, agentes
antisépticos y agentes anestésicos. Los medicamentos de esta clase
pueden tener particular valor en el tratamiento de heridas
cavitantes y/o crónicas.
Los medicamentos de la invención comprenden un
tampón de fosfato, el que en la mayoría de las circunstancias en
las que los medicamentos pueden utilizarse servirá para tamponar el
medicamento. Con este objetivo en mente, se apreciará que la
cantidad de un tampón de fosfato proporcionado en un medicamento de
la invención generalmente debe ser suficiente para permitir el
tamponado del medicamento dentro de los límites fisiológicamente
aceptables. El uso de diferentes componentes de fosfato, y de leves
cambios en las proporciones de los componentes de fosfato, alteran
sutilmente el pH de la mezcla tampón y están bien documentados en la
literatura. Las combinaciones apropiadas de los componentes de
fosfato que pueden utilizarse para lograr las formulaciones que
poseen los valores de pH requeridos serán bien conocidas por
aquellos expertos en la técnica.
Típicamente un tampón de fosfato apropiado para
el uso en los medicamentos de la invención puede comprender fosfato
diácido de potasio en combinación con fosfato disódico. En el caso
de los medicamentos de la invención que utilizan esta combinación,
una concentración apropiada de fosfato diácido de potasio a ser
incorporada puede estar entre 0,1 mM y 20 mM, preferentemente entre
1 mM y 2 mM, más preferentemente entre aproximadamente 1,2 mM y 1,5
mM, aún más preferentemente entre aproximadamente 1,20 mM y 1,54 mM
(inclusive), y por sobre todo más preferentemente, aproximadamente
1,5 mM.
Una cantidad de fosfato disódico que puede
utilizarse en un medicamento de la invención puede estar entre 0,1
mM y 20 mM. Una concentración más preferible puede estar entre
aproximadamente 2,5 y 3,5 mM, aún más preferentemente la
concentración puede estar entre aproximadamente 2,70 mM y 3,06 mM
(inclusive) y por sobre todo más preferentemente, aproximadamente
2,7 mM.
El contenido total de fosfato de un medicamento
de la invención puede estar entre 0,1 mM y 50 mM y por sobre todo
más preferentemente, aproximadamente 4,2 mM.
El pH en el cuerpo puede variar de sitio a sitio
y los inventores consideran que las capacidades de tamponado
incrementadas proporcionadas por el sistema de tampón de fosfato
incrementan la actividad biológica del estrógeno, y de esta manera
incrementan la efectividad terapéutica de los medicamentos de la
invención.
Debido a que los medicamentos de la invención
generalmente se formulan para la administración por inyección, su
pH preferentemente puede controlarse de manera tal que éste caiga
dentro de un intervalo de valores que no afecte desfavorablemente
el tejido en el sitio, o sitios, en los que se deben administrar los
medicamentos. El control del pH de los medicamentos preferentemente
puede ejercerse a través del tampón de fosfato utilizado en los
medicamentos. Aunque los medicamentos pueden variar entre los
límites fisiológicamente aceptables, es preferible que los
medicamentos de la invención tengan un pH de entre 6,7 y 7,7. Es
particularmente preferible que el pH de un medicamento de la
invención sea aproximadamente 7,2.
Los medicamentos de la invención comprenden un
alcohol. Este alcohol puede servir como disolvente para el
estrógeno, o puede ayudar a la solubilidad del compuesto en otros
disolventes utilizados en el medicamento. Los inventores han
descubierto que los medicamentos de la invención son mucho más
efectivos cuando contienen un alcohol en una concentración de entre
0,17M y 1,71M. La concentración del alcohol en un medicamento de la
invención es, por sobre todo, preferentemente de aproximadamente
0,85M.
Pueden utilizarse varios alcoholes diferentes en
los medicamentos de la invención. Los alcoholes que pueden
utilizarse en los medicamentos de la invención deben ser capaces de
contribuir a la solubilidad de los compuestos utilizados en los
medicamentos, y particularmente con la solubilidad del estrógeno
(tal como 17\beta-oestradiol). Los inventores han
descubierto que el uso de alcoholes, tal como etanol, para promover
la solubilidad de dichos compuestos es mucho más preferible que el
uso de los agentes alternativos descritos en la técnica anterior.
Estos incluyen las ciclodextrinas y otros agentes tales como aceite
de maní, aceite de castor, TWEEN, azúcares ejemplificados por la
manosa. Los inventores han descubierto que los agentes tales como
ciclodextrinas, que se han utilizado en las composiciones para la
cicatrización de heridas de la técnica anterior pueden servir para
perjudicar la respuesta a la cicatrización de heridas. De este modo,
aunque las composiciones de la técnica anterior que comprenden
estrógeno solubilizado en presencia de ciclodextrinas pueden servir
para incrementar la velocidad de la cicatrización de heridas, su
actividad no es tan eficiente como los medicamentos de la presente
invención, debido a que al menos algo de la actividad beneficiosa
provocada por el compuesto estrogénico es contrarrestada por los
efectos no deseados de las
ciclodextrinas.
ciclodextrinas.
Generalmente, es deseable también que los
medicamentos de la invención utilicen diluyentes que estén
básicamente libres de alergenos o toxinas, tales como aquellos que
pueden encontrarse en productos de origen natural (tales como
aceites de frutos secos o vegetales). Se apreciará que las
consideraciones anteriores sean de particular preocupación en el
caso de los medicamentos de la invención en los que se administran
los estrógenos por medio de inyección. Además, los inventores han
descubierto que el uso de diluyentes a base de aceites en la
preparación de composiciones para la administración mediante
inyección localizada (tal como inyección intradérmica) en heridas,
o sitios en los que se formarán heridas, generalmente puede ser
desventajosa, y puede dar lugar a efectos perjudiciales que pueden
retardar el proceso de cicatrización de heridas y llevar a la
producción de heridas anormalmente amplias. De este modo, puede ser
preferible no utilizar aceites en la preparación de medicamentos
inyectables conforme a la
invención.
invención.
Es preferible que el alcohol se seleccione del
grupo que consiste en: etanol y alcoholes superiores miscibles en
agua conocidos en la técnica como solubilizantes/excipientes. Los
medicamentos de la invención pueden comprender más que un alcohol
seleccionado de la lista expuesta más arriba. El etanol representa
un alcohol preferible a ser utilizado en los medicamentos de la
invención (solo, o en combinación con otro alcohol).
Los medicamentos de la invención apropiados para
inyección preferentemente deben ser aproximadamente isotónicos con
el tejido en el que se inyectarán. Uno de los principales factores
para determinar la tonicidad de soluciones inyectables es la
concentración de iones cloruro presentes en la solución. Con el fin
de que un medicamento de la invención pueda tener una tonicidad que
haga que éste resulte apropiado para la inyección, puede ser
preferible que el medicamento comprenda una fuente de iones cloruro.
La fuentes apropiadas de iones cloruro incluyen cloruro de sodio
y/o cloruro de potasio. El cloruro de sodio representa una fuente
preferida de iones cloruro para el uso en los medicamentos de la
invención.
En el caso de que un medicamento de la invención
comprenda cloruro de sodio, puede preferirse que la concentración
de cloruro de sodio esté entre 130 mM y 180 mM. Puede preferirse
particularmente que la concentración de cloruro de sodio sea
aproximadamente 154 mM.
Las cantidades de cloruro de sodio y cloruro de
potasio descritas más arriba son particularmente apropiadas para el
uso en medicamentos en los que el cloruro de sodio y cloruro de
potasio están presentes.
Se apreciará que los medicamentos de la
invención son apropiados para la preparación en diversas formas,
dependiendo de la manera preferida en la que se pretende
utilizarlos.
Puramente a modo de ejemplo, se apreciará que
los medicamentos de la invención pueden proporcionarse en una forma
concentrada, que pueda diluirse utilizando un diluyente apropiado
para generar una solución con "potencia de trabajo" a ser
administrada a un paciente con el fin de acelerar la cicatrización
de una herida.
Aunque es preferible que los medicamentos de la
invención se utilicen en paciente humanos, se apreciará que muchas
de las ventajas que pueden ganarse como resultado de la
cicatrización acelerada de heridas humanas también sean aplicables
a la cicatrización de heridas en otros animales, particularmente
animales veterinarios o domésticos (p. ej. caballos, vacunos,
perros, gatos, etc.). Por lo tanto se reconocerá que los
medicamentos de la invención también pueden utilizarse para
acelerar la cicatrización de heridas de animales no humanos.
La invención ahora se describirá adicionalmente
con referencia a los Resultados Experimentales y Figuras anexas,
que ilustran la sorprendente efectividad de los medicamentos de la
invención.
La Figura 1 muestra que un medicamento de la
invención acelera la cicatrización de heridas excisionales cutáneas
de espesor completo (biopsias por punción) en ratas machos en
comparación con la formulación de ciclodextrina.
La Figura 2 muestra que un medicamento de la
invención acelera la cicatrización de heridas excisionales cutáneas
de espesor completo (biopsias por punción) en ratas machos en
comparación con la formulación de solución salina.
La Figura 3 muestra una comparación de
cantidades terapéuticamente efectivas de un estrógeno incorporado en
un medicamento de la invención con cantidades terapéuticamente
efectivas sugeridas por la técnica anterior.
La Figura 4 muestra la aceleración de la
cicatrización de heridas de espesor parcial utilizando medicamentos
de la invención.
La Figura 5 muestra que un medicamento de la
invención acelera la cicatrización de heridas excisionales cutáneas
de espesor completo (biopsias por punción) en seres humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente estudio se realizó para comparar la
aceleración de la reepitelización, y por consiguiente la
cicatrización de heridas, lograda utilizando los medicamentos de la
invención, con el nivel de cicatrización logrado utilizando
medicamentos desvelados en la técnica anterior. El modelo de
cicatrización de heridas involucró la investigación utilizada de
heridas excisionales de espesor completo en ratas
experimentales.
El medicamento de la técnica anterior
investigado comprendió una solución de
17\beta-estradiol (encapsulada en ciclodextrina)
en una concentración de 3,67 mM (correspondiente a una solución de
17\beta-estradiol al 0,1% del tipo descrito en la
técnica anterior), proporcionando de ese modo 100 \mug de
17\beta-estradiol por inyección de 100
\mul.
En cambio, el medicamento de la invención
comprendió 17\beta-estradiol en una concentración
de 3,67 \muM en una solución que comprendía un alcohol y un
tampón de fosfato proporcionando de ese modo 0,1 \mug de
17\beta-estradiol por inyección de 100 \mul.
Según lo expuesto en otra parte en la memoria, las cantidades
sorprendentemente bajas de estrógeno que pueden utilizarse en forma
terapéuticamente efectiva en los medicamentos de la invención
proporcionan una ventaja considerable sobre los medicamentos
descritos en la técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó un medicamento inyectable de acuerdo
con la presente invención mediante la incorporación de
17\beta-estradiol en una solución que comprendía
95% de solución salina tamponada con fosfato y 5% de etanol. Los
constituyentes de la solución inyectable fueron los siguientes
(cantidades presentes en 1 ml de solución inyectable):
- 17\beta-estradiol
- 1 \mug
- Etanol
- 50 \mul
- KH_{2}PO_{4}
- 0,21 mg
- NaCl
- 9,0 mg
- Na_{2}HPO_{4}\cdot2H_{2}O
- 0,482 mg
- NaOH 0,1M
- c.s. para pH 7,2
- HCl 0,1M
- c.s. para pH 7,2
- Agua para inyección
- hasta 1 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó un medicamento que contenía
17\beta-estradiol de un tipo descrito en la
técnica anterior para la aceleración de la cicatrización de heridas
a través de la promoción de la reepitelización. Los constituyentes
de este medicamento inyectable fueron los siguientes:
- 17\beta-estradiol
- 1 mg
- KH_{2}PO_{4}
- 0,21 mg
- NaCl
- 9,0 mg
- Na_{2}HPO_{4}\cdot2H_{2}O
- 0,482 mg
- 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
- 21,74 mg
- NaOH 0,1M
- c.s. para pH 7,2
- HCl 0,1M
- c.s. para pH 7,2
- Agua para inyección
- hasta 1 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó un modelo de herida excisional de
rata para investigar la aceleración de la reepitelización y, por
consiguiente, la cicatrización de heridas, producida por los
medicamentos probados.
Se administraron 100 \mul del medicamento a
ser probado mediante inyección intradérmica en sitios de la
superficie dorsal de ratas experimentales, 10 minutos antes de la
formación de una biopsia por punción de espesor completo en el
sitio inyectado. Se realizó una inyección y herida excisional por
animal, y se utilizaron diez ratas Sprague-Dawley
macho adultos por grupo de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los animales fueron sacrificados y sus heridas
se cosecharon, tres días después de la producción de la herida. Las
heridas se extirparon y se trataron para histología. Se estudiaron
las secciones histológicas de las heridas tratadas con medicamentos
de la invención y de heridas tratadas con medicamentos de la técnica
anterior y se calculó y se comparó el porcentaje de reepitelización
exhibido por las diferentes heridas. Todas las evaluaciones
histológicas de los eventos de cicatrización temprana de heridas se
realizaron utilizando secciones preservadas de heridas de espesor
de 5 micrones tomadas de la parte más ancha de cada sitio de biopsia
extirpada. Las secciones se tiñeron con Hematoxilina y Eosina para
ayudar a la visualización de las características estructurales y
las mediciones se realizaron utilizando software de análisis por
imágenes. La distancia recorrida por el epitelio se obtiene de dos
mediciones histológicas: el diámetro de herida total a mano alzada y
el diámetro de la herida no epitelializada a mano alzada. El
diámetro no epitelializado se resta del diámetro de la herida
total, para determinar la distancia en la que el nuevo epitelio ha
cubierto desde el momento de la producción de la herida. La
reepitelización porcentual de nuevo epitelio se calculó como una
proporción del diámetro de la herida total. El valor de
reepitelización porcentual promedio se calculó a partir de las
heridas de los diez animales dentro de cada grupo de
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Las heridas tratadas con el medicamento de la
técnica anterior exhibieron un 33,0% de reepitelización según se
evaluó utilizando el protocolo descrito más arriba.
En contraste, las heridas tratadas con el
medicamento de la invención exhibieron un 35,7% de reepitelización
según se evaluó utilizando el protocolo descrito más arriba.
Los resultados del presente estudio (que se
muestran en la Figura 1) claramente indican que los medicamentos de
la invención son capaces de acelerar la cicatrización de heridas
(según lo demostrado por un incremento en la velocidad de
reepitelización) en una medida mucho mayor que los medicamentos
descritos en la técnica anterior, aun cuando los medicamentos de la
invención incorporaron un concentración mucho más baja de
17\beta-estradiol. Se reconocerá que la capacidad
para lograr una mayor aceleración de la cicatrización de heridas
utilizando una pequeña cantidad de un estrógeno confiere
sorprendentes ventajas con respecto a la técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inventores compararon el grado de
aceleración de la cicatrización de heridas obtenido utilizando
medicamentos de la invención con el grado de aceleración de la
cicatrización de heridas alcanzable utilizando medicamentos de
control que carecen de un tampón de fosfato. Este estudio ilustra
que las ventajas demostradas por los medicamentos de la invención
no surgen puramente como resultado de la falta de ciclodextrina (que
se sabe posee algunos efectos adversos in vivo), sino que
también surge como resultado de la inclusión de un tampón de
fosfato.
Con el fin de evaluar esta hipótesis los
inventores compararon la aceleración de la cicatrización de heridas
lograda con el uso de un medicamento de la invención con la lograda
con el uso de un medicamento de control comparable que carecía de
un tampón de fosfato. Ambos medicamentos de prueba incorporaron
17\beta-estradiol en una concentración de 3,67
\muM, una concentración que se mostró que es efectiva en el
contexto de los medicamentos de la invención en el estudio
reportado con el título 1. Tal como ocurrió con el estudio previo,
se investigó la aceleración de la cicatrización de heridas en un
modelo de herida excisional de espesor completo de rata.
\vskip1.000000\baselineskip
El medicamento de la invención fue preparado
como se describe en el punto 1.1.1 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó un medicamento control inyectable
mediante la incorporación de 17\beta-estradiol a
una solución que comprende 95% de solución salina y 5% de etanol.
Los constituyentes de la solución inyectable fueron los siguientes
(cantidades presentes en 1 ml de solución inyectable):
- 17\beta-estradiol
- 1 \mug
- NaCl
- 9,0 mg
- Etanol
- 50 \mul
- NaOH 0,1M
- c.s. hasta pH 7,2
- HCl 0,1M
- c.s. hasta pH 7,2
- Agua para inyección
- hasta 1 ml
\vskip1.000000\baselineskip
El modelo de cicatrización de heridas utilizado
fue el descrito en el punto 1.1.3 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
La evaluación de la aceleración de la
cicatrización de heridas se llevó a cabo como se describe en el
punto 1.1.4 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Las heridas tratadas con el medicamento control
sin tampón de fosfato mostraron 33,0% de reepitelización evaluada
utilizando el protocolo descrito anteriormente.
Por el contrario, las heridas tratadas con el
medicamento de la invención mostraron 35,7% de reepitelización
evaluada utilizando el protocolo descrito anteriormente.
Los resultados de este estudio (se muestran en
la Figura 2) indican claramente que los medicamentos de la
invención son capaces de acelerar la cicatrización de heridas (como
se demuestra mediante el incremento en la velocidad de
reepitelización en un grado mayor que los medicamentos control que
contienen la misma concentración de
17\beta-estradiol, pero carecen de tampón de
fosfato. Se reconocerá que la aceleración mayor en la cicatrización
de heridas alcanzada en las heridas tratadas con el medicamento de
la invención sirve para resaltar las propiedades ventajosas de
estos medicamentos.
\vskip1.000000\baselineskip
La técnica anterior ha sugerido previamente que
los compuestos que promueven actividad estrogénica pueden
incorporarse en composiciones en concentraciones de entre 0,001% y
4% para promover la cicatrización acelerada de heridas (mediante el
aumento de la velocidad de reepitelización). La técnica anterior
sugiere además que las composiciones que comprenden este promotor
de la actividad estrogénica a una concentración de entre 0,01% y 2%
en peso pueden ser composiciones preferidas, y que las composiciones
que comprenden un máximo de 1% de
17\beta-estradiol pueden ser particularmente
preferidas.
Los inventores consideran que los medicamentos
de acuerdo con la presente invención pueden lograr una mayor
aceleración de la reepitelización (y de este modo la cicatrización
de heridas) que los descritos en la técnica anterior, y que pueden
hacerlo utilizando cantidades mucho menores de un estrógeno. Esta
capacidad de utilizar una cantidad mucho menor de un estrógeno como
cantidad terapéuticamente efectiva capaz de acelerar la
cicatrización de heridas en un grado mayor que el que puede
alcanzarse de acuerdo con la técnica anterior proporciona ventajas
claras.
\vskip1.000000\baselineskip
Los medicamentos de la invención fueron
preparados usando los componentes descritos en el punto 1.1.1
anterior para producir medicamentos de la invención que comprenden
diferentes concentraciones de ensayo de
17\beta-estradiol de la siguiente manera:
- i)
- 0,001 \mug de 17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento (0,000001% p/v)
- ii)
- 0,01 \mug de 17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento (0,00001% p/v)
- iii)
- 0,1 \mug de 17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento (0,0001% p/v)
- iv)
- 1 \mug de 17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento (0,001% p/v)
- v)
- 10 \mug de 17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento (0,01% p/v).
El medicamento de ensayo que comprende 1 \mug
de 17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento
correspondió a la solución 0,001% que es la concentración mínima
terapéuticamente efectiva sugerida por la técnica anterior, y el
medicamento que comprende 10 \mug de
17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento
correspondió a la solución 0,01% que la técnica anterior sugiere
como realización preferida. De este modo, los medicamentos de
ensayo i), ii) y iii) constituyeron soluciones que fueron
respectivamente 1000, 100 y 10 veces menos concentradas que los
medicamentos terapéuticamente efectivos de menor concentración
sugeridos por la técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó un modelo de herida excisional en
ratas para investigar la aceleración de la reepitelización, y de
este modo la cicatrización de heridas, producida por los
medicamentos examinados.
100 \mul del medicamento a examinar se
administraron por inyección intradérmica en sitios de la superficie
dorsal de ratas de experimentación 20 minutos antes de realizar una
biopsia en sacabocados de espesor total en el sitio inyectado. Se
efectuó una inyección y una herida excisional por animal y se
utilizaron cinco ratas Sprague-Dawley machos,
adultas, por grupo de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
La aceleración de la cicatrización de heridas
alcanzada utilizando las concentraciones de ensayo de los
medicamentos de la invención se investigó usando los protocolos
definidos en el punto 1.1.4 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de este estudio se muestran en la
Figura 3. Como puede observarse, se encontró reepitelización en el
caso de todos los medicamentos examinados. No obstante,
sorprendentemente, los resultados de este estudio ilustran que
concentraciones de 17\beta-estradiol (un
estrógeno) menores que las concentraciones mínimas terapéuticamente
efectivas sugeridas por la técnica anterior son realmente capaces de
acelerar la reepitelización (y de este modo la cicatrización de
heridas) en un grado mayor que las concentraciones identificadas en
la técnica anterior.
Las heridas tratadas con un medicamento que
comprende 10 \mug de 17\beta-estradiol/100
\mul de medicamento (que corresponde a la solución 0,011%
preferida sugerida en la técnica anterior) mostraron 10,30% de
reepitelización mientras que las heridas tratadas con un
medicamento que comprende 1 \mug de
17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento (que
corresponde a la solución 0,001% identificada por la técnica
anterior como la cantidad mínima terapéuticamente efectiva)
mostraron 14,63% de reepitelización.
En contraste, las heridas tratadas con un
medicamento que comprende 0,1 \mug de
17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento
mostraron 29,95% de reepitelización mientras que las heridas
tratadas con un medicamento que comprende 0,01 \mug de
17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento
mostraron 29,03% de reepitelización, y las heridas tratadas con un
medicamento que comprende 0,001 \mug de
17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento
mostraron 23,02% de reepitelización, resultados que son todos
significativamente superiores a los obtenidos utilizando las
cantidades de 17\beta-estradiol sugeridas por la
técnica anterior.
Esta actividad sorprendente de los medicamentos
de la invención significa que pueden utilizarse concentraciones de
un estrógeno hasta 1000 veces menores que las sugeridas por la
técnica anterior para aumentar la velocidad de reepitelización y,
por consiguiente, acelerar la cicatrización de heridas. Además,
estas concentraciones son realmente capaces de promover la
reepitelización y acelerar la cicatrización en un grado mayor que
los medicamentos de la técnica anterior. Las ventajas de los
medicamentos de la invención con respecto a la técnica anterior
son, por lo tanto, dobles: los medicamentos de la invención aceleran
la cicatrización de heridas en un grado mayor que los medicamentos
descritos en la técnica anterior, y los medicamentos de la invención
pueden producirse en forma más económica, eficiente y con riesgos
menores de polución que los asociados con los medicamentos de la
técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
El estudio aquí descrito ilustra que los
medicamentos de la invención son capaces de acelerar en forma
terapéuticamente efectiva la cicatrización de heridas de espesor
parcial (que proporcionan un modelo de sitios de donación de
injerto cutáneo de espesor dividido) y que pueden hacerlo al
incorporar concentraciones menores de un estrógeno que las
sugeridas por las enseñanzas de la técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon medicamentos de la invención que
incorporan un intervalo de concentraciones de ensayo de
17\beta-estradiol (un estrógeno) utilizando los
componentes descritos anteriormente.
Se prepararon tres concentraciones de ensayo de
los medicamentos de la siguiente manera:
- i)
- 0,1 \mug de 17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento (0,0001% p/v)
- ii)
- 0,2 \mug de 17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento (0,0002% p/v)
- iii)
- 0,4 \mug de 17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento (0,0004% p/v)
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó un modelo de cicatrización de heridas
de espesor parcial en cerdos para evaluar la capacidad de los
medicamentos de la invención de acelerar la cicatrización de heridas
proporcionando un modelo de sitios de donación de injerto cutáneo
de espesor dividido.
Los medicamentos de ensayo fueron administrados
por inyección intradérmica para proporcionar 100 \mul de
medicamento por cm^{2} a sitios en cerdos de experimentación en
los que se producirían heridas. De este modo, se administró un
volumen total de 625 \mul de medicación de ensayo por sitio de
herida. Después de administrar los medicamentos, se practicaron
heridas de espesor parcial de 2,5 cm por 2,5 cm (6,25 cm^{2})
utilizando un dermátomo de 25 mm (Nouvag) fijado a una profundidad
de 0,55 mm. Se trató una sola herida por animal y cada grupo de
tratamiento comprendió cuatro cerdos Large White machos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los animales fueron sacrificados y se cosecharon
las heridas cinco días después de producidas. Se extirparon las
heridas y se trataron para estudios histológicos. Se estudiaron
secciones histológicas de las heridas tratadas con los distintos
medicamentos de la invención y se calculó y comparó el porcentaje de
reepitelización mostrado por las diferentes heridas. Después de
permitir la fijación durante 48 horas, el tejido herido se disecó
en cuatro secciones similares. Todas las secciones disecadas se
procesaron en cera y se embebieron en bloques de cera individuales.
Se seccionó el tejido hasta el final del bloque de modo que cada
250 \mum se preparó una laminilla individual que contenía una
sección de 5 \mum de espesor. Se tiñó cada sección con
Hematoxilina y Eosina para ayudar en la visualización de
características estructurales y se realizaron mediciones mediante
software de análisis de imágenes. Para cada sección, se midieron las
distancias epitelizadas y no epitelizadas a mano alzada mediante
análisis de imágenes; se calculó la distancia epitelizada a mano
alzada como proporción de la suma de las distancias epitelizada y no
epitelizada para producir un valor de porcentaje de
reepitelización. Se calcularon los valores de reepitelización
porcentuales promedio por herida y por grupo de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de este estudio se muestran en la
Figura 4.
Como puede observarse en la Figura 4, se observó
la reepitelización de heridas de espesor parcial respecto de todas
las concentraciones investigadas. El mayor grado de reepitelización
se observó en las heridas tratadas con medicamentos de la invención
que incorporaron 17\beta-estradiol en
concentraciones de 0,1 \mug de
17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento y 0,2
\mug/100 \mul de medicamento. Las heridas tratadas con estos
medicamentos mostraron 98,15% de reepitelización y 98,56% de
reepitelización, respectivamente.
Los medicamentos de la invención que se encontró
promovían en forma más efectiva la reepitelización, y por
consiguiente, la cicatrización de heridas contienen concentraciones
de 17\beta-estradiol (constituyendo el estrógeno
requerido) en concentraciones que son cinco o diez veces menores que
las concentraciones mínimas efectivas sugeridas por la técnica
anterior. Además, los resultados obtenidos en este estudio son
consistentes con los resultados del estudio 3 anterior, e indican
además que estas concentraciones bajas son terapéuticamente más
efectivas que las cantidades sugeridas en la técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inventores estudiaron los efectos de
medicamentos de la invención en la promoción de un incremento en la
velocidad de reepitelización (y por consiguiente la cicatrización)
en heridas de biopsia en sacabocados en seres humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon medicamentos de la invención
utilizando los componentes descritos anteriormente. Se prepararon
cuatro concentraciones de los medicamentos de la siguiente
manera:
- i)
- 0,02 \mug de 17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento (0,00002% p/v)
- ii)
- 0,1 \mug de 17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento (0,0001% p/v)
- iii)
- 0,2 \mug de 17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento (0,0002% p/v)
- iv)
- 0,4 \mug de 17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento (0,0004% p/v)
\vskip1.000000\baselineskip
Se seleccionaron voluntarios varones sanos y
mujeres pos-menopáusicas como sujetos del estudio.
Se reclutaron para el estudio 44 sujetos sanos de los cuales 40
eran hombres sanos (edad: 18-75 años) y 4 y eran
mujeres pos-menopáusicas (edad:
53-69 años). El promedio de edad de los individuos
reclutados en este estudio era 42 años. El estado de
pos-menopausia de los individuos de sexo femenino
fue confirmado cuantificando los niveles séricos de estradiol y de
hormona estimulante folicular (FSH). Se requería que los niveles
séricos de estradiol fueran <90 pmol/l, y que los niveles de
hormona estimulante folicular fueran >31 UI/l.
Cada individuo tuvo cuatro heridas tratadas con
el fármaco activo, cada una correspondiendo a una de cuatro
concentraciones de los medicamentos producidos. Los medicamentos de
ensayo se administraron por vía intradérmica como dosis única en un
volumen de 100 \mul (suficiente para tratar 1 cm^{2} de piel)
por sitio de herida (cara superior o inferior de cada brazo)
10-30 minutos antes de producir la herida.
Los individuos recibieron biopsias en
sacabocados de 3 mm en los sitios en los que se habían administrado
los medicamentos. Después de producidas las heridas, todos los
sitios recibieron vendajes húmedos para cicatrización de heridas
(Cuidado Estándar).
\vskip1.000000\baselineskip
Los sitios de biopsia fueron extirpados mediante
una biopsia en sacabocados de 5 mm tres días después de producidas
las heridas. Las heridas extirpadas se conservaron para evaluación
histológica de la reepitelización mediante análisis de imágenes.
Todas las evaluaciones histológicas de los eventos de cicatrización
temprana de heridas se realizaron utilizando secciones conservadas
de heridas de 5 micrómetros de espesor tomadas de la parte más
ancha de cada sitio de biopsia extirpado. Las secciones se tiñeron
con Hematoxilina y Eosina para ayudar en la visualización de
características estructurales y las mediciones se realizaron
mediante software de análisis de imágenes. La distancia recorrida
por el epitelio se calculó a partir de dos mediciones histológicas:
el diámetro total de la herida a mano alzada y el diámetro de la
herida no epitelizada a mano alzada. El diámetro no epitelizado se
resta del diámetro total de la herida para determinar la distancia
que el nuevo epitelio ha cubierto desde el momento de producción de
la herida. El porcentaje de reepitelización correspondiente al
epitelio nuevo se calculó como una proporción del diámetro total de
la herida. El valor de reepitelización porcentual promedio se
calculó a partir de las 44 heridas de cada grupo de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados que se muestran en la Figura 5
ilustran que se alcanzó una reepitelización efectiva de las heridas
cutáneas en seres humanos usando todos los medicamentos de la
invención examinados.
Los resultados de este estudio indican que la
aceleración preferida de la reepitelización (y por consiguiente de
la cicatrización de heridas) puede lograrse mediante la
administración de entre 0,02 \mug y 0,3 \mug de
17\beta-estradiol para tratar un área de
aproximadamente 1 cm^{2}. Los medicamentos de la invención que
comprenden 0,1 \mug de 17\beta-estradiol/100
\mul de medicamento (0,0001% p/v) y 0,2 \mug de
17\beta-estradiol/100 \mul de medicamento
(0,0002% p/v) demostraron capacidad particularmente preferible para
inducir la aceleración de la reepitelización y, por consiguiente,
la cicatrización de heridas.
Claims (19)
1. El uso de un estrógeno en la elaboración de
un medicamento, en el que el medicamento comprende dicho estrógeno
suministrado en una solución vehículo inyectable, comprendiendo la
solución vehículo inyectable un alcohol y un tampón de fosfato.
2. El uso de un estrógeno en la elaboración de
un medicamento para acelerar la cicatrización de heridas, en el que
el medicamento comprende dicho estrógeno suministrado en una
solución que comprende un alcohol y un tampón de fosfato.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que el medicamento para suministrarse a
una herida a fin de acelerar la cicatrización de heridas.
4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que el estrógeno se selecciona del
grupo que consisten en:
etinilestradiol, dienoestrol, mestranol,
estradiol, 17\beta-estradiol, estriol, estrógenos
conjugados y fitoestrógenos.
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 4, en el que el medicamento proporciona entre
0,005 \mug y 4 \mug del estrógeno por cm de herida al cual se
suministra el medicamento.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en
el que el medicamento proporciona entre 0,02 \mug y 0,3 \mug en
peso de 17\beta-estradiol por cm de herida al cual
se suministra el medicamento.
7. El uso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que el alcohol se selecciona del
grupo que consiste en etanol o alcoholes superiores miscibles en
agua, como alcohol isopropílico o alcohol bencílico u otros
alcoholes adecuados.
8. El uso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que la solución comprende además
una fuente de iones cloruro.
9. El uso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que la solución comprende además
una fuente de iones potasio.
10. El uso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que el pH del medicamento es de
entre 6,7 y 7,7.
11. El uso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que el medicamento es para la
cicatrización de heridas corneales.
12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que el medicamento es para la
cicatrización de heridas cutáneas.
13. El uso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que el medicamento es para
administración tópica.
14. El uso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que el medicamento es para
inyección.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14,
en el que el medicamento es para inyección intradérmica.
16. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 15, en el que el medicamento se administra
antes de la formación de una herida.
17. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 16, en el que el medicamento se administra
después de la formación de una herida.
18. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 17, en el que el medicamento da lugar a una
velocidad de cicatrización que es por lo menos 10% mayor que la
cicatrización de una herida no tratada.
19. El uso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que el medicamento es para
suministrar a un sitio de donación de injerto.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0625962.6A GB0625962D0 (en) | 2006-12-23 | 2006-12-23 | Medicaments and methods for wound healing |
GB0625962 | 2006-12-23 | ||
US723192 | 2007-03-16 | ||
US11/723,192 US20080153794A1 (en) | 2006-12-23 | 2007-03-16 | Medicaments and methods for wound healing |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2328420T3 true ES2328420T3 (es) | 2009-11-12 |
Family
ID=37759096
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES07848589T Active ES2328420T3 (es) | 2006-12-23 | 2007-12-18 | Medicamentos y procedimientos que comprenden un compuesto que promueve la actividad estrogenica para la cicatrizacion de heridas. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080153794A1 (es) |
EP (1) | EP1998784B1 (es) |
CA (1) | CA2673638A1 (es) |
DE (1) | DE602007001685D1 (es) |
DK (1) | DK1998784T3 (es) |
ES (1) | ES2328420T3 (es) |
GB (1) | GB0625962D0 (es) |
WO (1) | WO2008078071A1 (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9241944B2 (en) | 2010-06-16 | 2016-01-26 | Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) | Methods and compositions for stimulating reepithelialisation during wound healing |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000515523A (ja) * | 1996-07-22 | 2000-11-21 | ザ・ビクトリア・ユニバーシティ・オブ・マンチェスター | 創傷および線維性障害の治療における性ステロイド機能モジュレーターの使用 |
US6495534B2 (en) * | 2000-05-15 | 2002-12-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
EP1474069A1 (en) * | 2002-02-08 | 2004-11-10 | Advanced Animal Technology Limited | Control of a biological function |
-
2006
- 2006-12-23 GB GBGB0625962.6A patent/GB0625962D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-03-16 US US11/723,192 patent/US20080153794A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-18 WO PCT/GB2007/004852 patent/WO2008078071A1/en active Application Filing
- 2007-12-18 DK DK07848589T patent/DK1998784T3/da active
- 2007-12-18 EP EP07848589A patent/EP1998784B1/en active Active
- 2007-12-18 ES ES07848589T patent/ES2328420T3/es active Active
- 2007-12-18 DE DE602007001685T patent/DE602007001685D1/de active Active
- 2007-12-18 CA CA002673638A patent/CA2673638A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE602007001685D1 (de) | 2009-09-03 |
EP1998784A1 (en) | 2008-12-10 |
DK1998784T3 (da) | 2009-11-16 |
EP1998784B1 (en) | 2009-07-22 |
US20080153794A1 (en) | 2008-06-26 |
GB0625962D0 (en) | 2007-02-07 |
CA2673638A1 (en) | 2008-07-03 |
WO2008078071A1 (en) | 2008-07-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20080153795A1 (en) | Medicaments and methods for wound healing | |
Moran et al. | Effects of 5-fluorouracil on flexor tendon repair | |
ES2244831T3 (es) | Composicion farmaceutica para aplicacion oftalmologica y rinologica. | |
US8535709B2 (en) | Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof | |
Meneux et al. | Vulvovaginal involvement in toxic epidermal necrolysis: a retrospective study of 40 cases | |
US20070059350A1 (en) | Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof | |
JPH09510961A (ja) | 持続性および長期間の角膜鎮痛の方法 | |
CZ290534B6 (cs) | Kombinační prostředky pro léčení bazocelulárního karcinomu nebo aktinických keratóz | |
ES2658402T3 (es) | Nanopartículas lipídicas para la cicatrización de heridas | |
KR20210075051A (ko) | 하이드로젤 패치를 포함하는 상처 또는 흉터 치료용 조성물 | |
ES2328420T3 (es) | Medicamentos y procedimientos que comprenden un compuesto que promueve la actividad estrogenica para la cicatrizacion de heridas. | |
RU2351298C1 (ru) | Способ профилактики рецидива птеригиума | |
PT87886B (pt) | Metodo para a prevencao de deposicao de fibrina ou de formacao de adesoes e processo para a preparacao de composicoes terapeuticas para esse fim | |
Madden | The Surgery of Egypt | |
Celeva Markovska et al. | Comparative study of pterygium surgery | |
WO2009077635A2 (es) | Composición antiinflamatoria, antiedematosa y antieritematosa, procedimiento de obtención y usos | |
WO2008125872A1 (en) | Wif-1 for accelerating wound healing | |
KR20100137692A (ko) | 하이드록시클로로퀸을 함유하는 치핵 치료를 위한 국소투여용 주사제 조성물 | |
US20230414728A1 (en) | Methods of treating skin cancers | |
Park et al. | Treatment of bilateral corneal ulceration in a Peregrine Falcon (Falco peregrinus) using 360 degree conjunctival flaps | |
Kotry et al. | Clinical evaluation of Ribes nigrum and Vaccinium myrtillus extract on the healing of gingivectomy wounds | |
RU2391950C1 (ru) | Способ лечения синдрома сухого глаза и поверхностных повреждений переднего отдела глаза | |
Bowers | Healing of wounds | |
WO2008078073A1 (en) | Medicaments and methods comprising a compound that promotes oestrogenic activity for wound healing | |
Inácio | Caracterização de nanossuspensões de itraconazol para administração oftálmica |