ES2325828T3 - Dispositivo de administracion de vacunas. - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo para administración de vacuna precargado incluyendo una jeringa de inyección que tiene una aguja, comprendiendo (i) un dispositivo para vacunación para controlar la profundidad de penetración de una aguja, para aplicación de la jeringa de inyección, caracterizado porque dicho dispositivo comprende un elemento que entra en contacto con la piel cóncavo que abarca, al menos parcialmente, la punta de dicha aguja de forma que la aguja se extiende más allá de la superficie de contacto de la piel en una longitud entre 1,0 y 2,0 mm, y porque dicho elemento que entra en contacto con la piel está operativamente asociado con medios de acoplamiento para la conexión con dicha jeringa, y (ii) un depósito de vacuna que contiene una formulación de vacuna que está en comunicación fluida con la aguja, y caracterizado además porque la vacuna es una vacuna de bajo volumen de entre 0,025 ml y 0,2 ml en volumen por dosis.
Description
Dispositivo de administración de vacunas.
La presente invención se refiere a novedosos
procedimientos de vacunación y administración de vacunas. En
concreto, la invención se refiere a dispositivos precargados para
administración de vacunas diseñados para administrar la vacuna en
la dermis de un individuo. Los dispositivos precargados para
administración de la presente invención comprenden un depósito de
vacuna precargable y una aguja en comunicación fluida con el
anterior, en el que la profundidad de penetración efectiva de la
aguja en la piel del individuo está restringida mediante una
porción limitadora que encaja con la superficie de la piel de tal
manera que la vacuna se administra en la dermis de la piel. Se
proporcionan también formulaciones de vacuna específicas que son
particularmente potentes en la inducción de respuestas inmunes
sistémicas. En concreto, se proporcionan formulaciones de vacuna de
dosis baja y/o volumen bajo para administración en la dermis. Se
proporcionan también kits que comprenden una jeringa precargada, y
una unión para el limitador de la aguja para ensamblaje en los
dispositivos de la presente invención.
Se ha llevado a cabo la vacunación de individuos
mediante muchas rutas de administración, la más común de las cuales
es la administración de la vacuna en el músculo profundo del
individuo (inyección intramuscular). Otras rutas de vacunación bien
conocidas incluyen la administración subcutánea, intranasal, oral,
rectal e intraperitoneal. La mayor parte de estas rutas de
administración se han asociado siempre con muchos inconvenientes
que son deseables de evitar, que incluyen el dolor asociado con
agujas grandes, riesgo de infección en el lugar de la inyección, y
dificultad de administración.
En concreto, la administración intradérmica de
las vacunas se ha llevado a cabo desde principios del siglo XX con
éxito variable. Más frecuentemente, esta variabilidad está asociada
con la dificultad de conseguir una administración reproducible de
la vacuna en la dermis. Comúnmente, la administración de la vacuna
que ocasiona la administración subcutánea o intramuscular es
demasiado profunda en la piel originando una administración
subcutánea o intramuscular, o demasiado poco profunda, originando la
salida de la vacuna fuera del lugar de la inyección.
La técnica convencional de inyección
intradérmica, el "procedimiento mantoux", es compleja y
requiere un técnico experto y entrenado para llevarla a cabo. El
procedimiento comprende las etapas de limpiar la piel, y a
continuación estirarla con una mano, y con la parte biselada de una
aguja de calibre estrecho (calibre 26-31) apuntando
hacia arriba, la aguja se inserta con un ángulo de
10-15º. Una vez se ha insertado la parte biselada de
la aguja, la parte cilíndrica de la aguja se hace descender y se
avanza hacia delante, a la vez que se realiza una ligera presión
para elevarla bajo la piel. A continuación, el líquido se inyecta
muy lentamente, formando de esta manera una ampolla o hinchazón en
la superficie de la piel, seguido por una lenta retirada de la
aguja.
Los dispositivos de administración descritos
para la administración de agentes en o a través de la piel incluyen
dispositivos de aguja corta tales como los descritos en los
documentos US 4.886.499, US 5.190.521, US 5.328.483, US 5.527.288,
US 4.270.537, US 5.015.235, US 5.141.496, US 5.417.662. Los
dispositivos de inyección en chorro, que administran agentes en la
piel mediante un inyector de chorro líquido o mediante una aguja que
perfora el estrato córneo y produce un chorro que alcanza la dermis
se describen por ejemplo en los documentos US 5.480.381, US
5.599.302, US 5.334.144, US 5.993.412, US 5.649.912, US 5.569.189,
US 5.704.911, US 5.383.851, US 5.893.397, US 5.466.220, US
5.339.163, US 5.312.335, US 5.503.627, US 5.064.413, US 5.520. 639,
US 4.596.556, US
4.790.824, US 4.941.880, US 4.940.460, WO 97/37705 y WO 97/13537.
4.790.824, US 4.941.880, US 4.940.460, WO 97/37705 y WO 97/13537.
Es deseable proporcionar un medio alternativo
para administrar las vacunas, en concreto un medio que sea indoloro
o menos doloroso que la inyección intramuscular, y no implique el
efecto negativo asociado sobre el seguimiento del tratamiento por
el paciente debido al "miedo a la aguja". Es también deseable
superar los problemas de la vacunación masiva de la población
mediante la vacunación intradérmica, que hasta el momento ha
convertido el clásico procedimiento "mantoux" en algo
inoperante para las vacunas comerciales. Sería deseable también
hacer diana en el sistema inmune mediado por células, dirigiendo,
por ejemplo, el antígeno hacia las células dendríticas y células de
langerhans que residen en la piel, concretamente en la dermis. La
inmunidad mediada por células parece ayudar al aclaramiento vírico
y a la recuperación de la enfermedad y puede proporcionar mejor
protección cruzada entre las cepas víricas que los anticuerpos. Se
ha descrito también en la bibliografía que la administración
intradérmica permite la inducción de la inmunidad mucosal en las
superficies mucosales.
Se ha encontrado que estos problemas han sido
superados, y surgen ventajas adicionales del uso de algunos
dispositivos de administración de vacuna y/o las vacunas
específicas.
Según la presente invención, se proporciona un
dispositivo precargado para administración de vacunas que incluye
una jeringa de inyección que tiene una aguja, que comprende (i) un
dispositivo de vacunación para controlar la profundidad de
penetración de una aguja, para la aplicación a la jeringa de
inyección, caracterizado porque dicho dispositivo comprende
un elemento cóncavo que entra en contacto con la piel, que abarca,
al menos parcialmente, la punta de dicha aguja de tal manera que la
aguja se extiende más allá de la superficie que entra en contacto
con la piel en una longitud de entre 1,0 y 2,0 mm, y en que dicho
elemento que entra en contacto con la piel se asocia de manera
operativa con medios de acoplamiento para la conexión con dicha
jeringa, y (ii) un depósito de vacuna que contiene una formulación
de vacuna que está en comunicación fluida con la aguja, y
caracterizado además porque la vacuna tiene un bajo volumen de
vacuna de entre 0,025 ml y 0,2 ml en volumen por dosis.
En el documento WO 99/34850 se describe un
dispositivo para controlar la profundidad de penetración de una
aguja de una jeringa de inyección que comprende un elemento cóncavo
que entra en contacto con la piel que abarca, al menos
parcialmente, la punta de dicha aguja, estando conectado dicho
elemento que entra en contacto con la piel con dicha jeringa,
caracterizado porque dicha punta de dicha aguja se proyecta una
corta longitud desde dicho elemento que entra en contacto con la
piel adecuada para la inyección intradérmica. Un dispositivo
alternativo para controlar la profundidad de la penetración de una
aguja de una jeringa de inyección comprende un elemento cóncavo que
entra en contacto con la piel, en el que la superficie contorneada
del elemento que entra en contacto con la piel sensibiliza la
región que abarca la región de punción de la aguja para reducir el
dolor de la inserción de la aguja.
Dichos dispositivos se describen en el documento
US 6.200.291 y su correspondiente solicitud internacional WO
99/34850. Ni el documento US 6.200.291 ni su correspondiente
solicitud internacional WO 99/34850, menciona ningún uso específico
del dispositivo (que se comercializa actualmente para el tratamiento
cosmético de la celulitis, o "mesoterapia" - Di Pietro, 1997,
Dermatologia Ambulatoriale, Año V, Vol. 5, N.3, páginas
25-27). Los presentes inventores han encontrado que
estos dispositivos son excepcionales en la inducción de respuestas
inmunológicas tras la administración de una vacuna en la dermis de
un paciente.
Según esto, en el primer aspecto de la presente
invención, el dispositivo descrito en el documento US 6.200.291 se
precarga con una formulación de vacuna y se usa para la vacunación
intradérmica.
Se ha encontrado que las vacunas de la presente
invención son tan potentes que se pueden administrar como
formulaciones de vacuna de "dosis baja" y/o "volumen
bajo". En el contexto de este aspecto de la presente invención,
cuando el dispositivo es el que se describe en el documento US
6.200.291, la vacuna puede comprender un antígeno que se selecciona
entre un patógeno humano, tal como un antígeno vírico o bacteriano,
o el antígeno puede ser un autoantígeno humano para el tratamiento
de un trastorno crónico tal como alergia, cáncer, enfermedad
autoinmune, los alzheimer y otros.
Preferiblemente, las formulaciones de vacuna que
se pueden usar en el primer aspecto de la presente invención
contienen un antígeno o composición antigénica capaz de estimular
una respuesta inmune contra un patógeno humano, cuyo antígeno o
composición antigénica se deriva de VIH-1 (tal como
tat, nef, gp120 o gp 160), los virus del herpes humano (VHS), tales
como gD o los derivados del mismo o la proteína Temprana Inmediata
tal como ICP27 de VHS1 o VHS2, citomegalovirus (CMV (especie
humana) (tal como gB o los derivados del mismo), Rotavirus (que
incluye los virus de vida atenuada), el virus Epstein Barr (tal como
gp350 o los derivados del mismo), el Virus de la Varicela Zoster
(VVZ), tal como gpI, II e IE63), o de un virus de la hepatitis tal
como el virus de la hepatitis B (por ejemplo, el antígeno
Superficial de la Hepatitis B o un derivado del mismo), el virus de
la hepatitis A (VHA), el virus de la hepatitis C y el virus de la
hepatitis E, o de otros patógenos víricos, tales como los
paramixovirus: el virus Sincitial Respiratorio (VSR, tal como las
proteínas F y G o los derivados de las mismas), el virus paragripal,
el virus del sarampión, el virus de las paperas, los virus del
papiloma humano (VPH, por ejemplo VPH6, 11, 16, 18), los flavivirus
(por ejemplo, el Virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue,
el virus de la encefalitis transmitido por la garrapata, el Virus
de la Encefalitis japonesa) o el Virus de la Gripe (el virus
inactivado o de vida completa, el virus de la gripe fraccionado,
que crece en huevos o células MDCK, o los virosomas flu completos
(tal como se describe por R. Gluck, Vaccine, 1992, 10,
915-920) o las proteínas purificadas o recombinantes
de los mismos, tales como las proteínas HA, NP, NA, o M o las
combinaciones de las mismas), o las derivadas de patógenos
bacterianos tales como Neisseria spp, que incluye M.
gonorrheae y N. meningitidis (por ejemplo, los
polisacáridos capsulares y los conjugados de los mismos, las
proteínas de unión a la transferrina, las proteínas de unión a la
lactoferrina, PilC, las adhesinas); S. pyogenes (por ejemplo,
las proteínas M o los fragmentos de las mismas, la proteasa C5A, los
ácidos lipoteicos), S. agalactiae, S. mutans; H.
ducreyi; Moraxella spp, que incluye M. catarrhalis,
conocida también como Brahamella catarrhalis (por ejemplo,
adhesinas en invasinas de alto y bajo peso molecular), Bordetella
spp, que incluye B. pertussis (por ejemplo, pertactina,
toxina pertussis o los derivados de la misma, hemaglutinina
filamentosa, adenilato ciclasa, fimbrillas), B. parapertussis
y B. bronchiseptica; Mycobacterium spp., que incluye M.
tuberculosis (por ejemplo ESAT6, el Antígeno 85A, B o C), M.
bovis, M. leprae, M. avium, M. paratuberculosis, M. smegmatis:
Legionella spp, que incluye L. pneumophila; Escherichia
spp, que incluye E. coli enterotóxica (por ejemplo, los
factores de colonización, la toxina lábil al calor o los derivados
de la misma, la toxina estable al calor o los derivados de la
misma), E. coli enterohemorrágica, E. coli enteropatógena
(por ejemplo, la toxina similar a la toxina shiga o los derivados de
la misma); Vibrio spp, que incluye V. cholerae (por
ejemplo, la toxina del cólera o los derivados de la misma;
Shigella spp, que incluye S. sonnei, S. dysenteriae, S.
flexnerii; Yersinia spp, que incluye Y. enterocolitica
(por ejemplo, una proteína Yop), Y. pestis, Y.
pseudotuberculosis; Campylobacter spp, que incluye C.
jejuni (por ejemplo, las toxinas, adhesinas e invasinas) y C.
coli; Salmonella spp, que incluye S. typhi, S. paratyphi. S.
choleraesuis, S. enteriditis; Listeria spp., que incluye L.
monocytogenes; Helicobacter spp, que incluye H. pylori
(por ejemplo, la ureasa, catalasa, la toxina vacuolante;
Pseudomonas spp, que incluye P. aeruginosa; Staphylococcus
spp., que incluye S. aureus, S. epidermidis; Enterococcus
spp., que incluye E. faecalis, E. faecium, Clostridium
spp., que incluye C. tetani (por ejemplo, la toxina del
tétanos y el derivado de la misma), C. botulinum (por
ejemplo, la toxina botulínica y el derivado de la misma), C.
difficile (por ejemplo, las toxinas A o B de Clostridium y los
derivados de las mismas); Bacillus spp., que incluye B.
anthracis (por ejemplo, la toxina botulínica y los derivados de
la misma); Corynebacterium spp., que incluye C.
diphteriae (por ejemplo la toxina de la difteria y los derivados
de la misma) Borrelia spp., que incluye B. burgdorferi
(por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. garinii (por ejemplo
OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. afzelii (por ejemplo OspA, OspC,
DbpA, DbpB), B. andersonii (por ejemplo OspA, OspC, DbpA,
DbpB), B. hermsii; Ehrlichia spp., que incluye E.
equi y el agente de Ehrlichiosis Granulocítica Humana;
Rickettsia spp, que incluye R. rickettsii, Chlamidya
spp., que incluye C. trachomatis (por ejemplo MOMP, las
proteínas de unión a la heparina), C. pneumoniae (por ejemplo
MOMP, las proteínas de unión a la heparina), C. psittaci;
Leptospira spp., que incluye L. interrogans; Treponema
spp., que incluye T. pallidum (por ejemplo, las proteínas
de membrana externa raras), T. denticola, T.
hyodysenteriae; o las derivadas de los parásitos tales como
Plasmodium spp., que incluye P. falciparum; Toxoplasma
spp., que incluye T. gondii (por ejemplo SAG2, SAG3,
Tg34); Entamoeba spp., que incluye E. histolytica; Babesia
spp., que incluye B. microti; Trypanosoma spp., que
incluye T. cruzi; Giardia spp., que incluye G. lamblia;
Leshmania spp., que incluye L. major; Pneumocystis spp.,
que incluye P. carinii; Trichomonas spp., que incluye T.
vaginalis; Schisostoma spp., que incluye S. mansoni, o
las derivadas de levaduras tales como Candida spp., que
incluye C. albicans; Cryptococcus spp., que incluye C.
neoformans.
Otros antígenos preferidos específicos de M.
tuberculosis son por ejemplo Tb Ra12, Tb H9, Tb Ra35,
Tb38-1, Erd 14, DPV, MTI, MSL, mTTC2 and hTCC1
(documento WO 99/51748). Las proteínas de M. tuberculosis
incluyen también las proteínas de fusión y sus variantes en las que
al menos dos, preferiblemente tres polipéptidos de M.
tuberculosis se fusionan en una proteína más grande. Las
fusiones preferidas incluyen
Ra12-TbH9-Ra35,
Erdl4-DPV-MTI,
DPV-MTI-MSL,
Erd14-DPV-MTI-MSL-mTCC2,
Erd14-DPV-MTI-MSL,
DPV-MTI-MSL-mTCC2,
TbH9-DPV-MTI (documento WO
99/51748).
Los antígenos más preferidos de Chlamydia
incluyen por ejemplo la Proteína de Alto Peso Molecular (HWMP)
(documento WO 99/17741), ORF3 (documento EP 366 412), y las
presuntas proteínas de membrana (Pmpd). Se pueden seleccionar otros
antígenos de Chlamydia de la formulación de vacuna a partir del
grupo descrito en el documento WO 99/28475.
Las vacunas bacterianas preferidas comprenden
antígenos derivados de Streptococcus spp, que incluyen S.
pneumoniae (por ejemplo, los polisacáridos capsulares y sus
conjugados), PSaA, PspA, estreptolisina, las proteínas de unión a
la colina) y el antígeno de la proteína Pneumolisina (Biochem
Biophys Acta, 1989, 67, 1007; Rubins y col., Microbial
Pathogenesis, 25, 337-342), y sus derivados
detoxificados mutantes (documentos WO 90/06951; WO 99/03884). Las
vacunas pneumocóccicas particularmente preferidas son aquellas
descritas en el documento WO 00/56539. Otras vacunas bacterianas
preferidas comprenden los antígenos derivados de Haemophilus
spp., que incluyen H. influenzae de tipo B ("Hib",
por ejemplo, PRP y sus conjugados), H. influenzae no
tipificable, por ejemplo, OMP26, las adhesinas de alto peso
molecular, P5, P6, la proteína D y la lipoproteína D, y la fimbrina
y la fimbrina derivada de péptidos (documento US 5.843.464) o las
variantes de múltiples copias de sus proteínas de fusión.
Se conocen bien en la técnica los derivados del
antígeno Superficial de la Hepatitis B e incluyen, entre otros, los
antígenos S PreS1, PreS2 definidos y descritos en las solicitudes de
Patente Europea EP-A-414 374;
EP-A-0304 578, y EP
198-474. En un aspecto preferido, la formulación de
vacuna de la invención comprende el antígeno de
VIH-1, gp120, especialmente cuando se expresa en
células CHO. En una realización adicional, la formulación de vacuna
de la invención comprende gD2t tal como se ha definido anteriormente
en el presente documento.
En una realización preferida de la presente
invención, las vacunas que contienen el adyuvante reivindicado
comprenden el antígeno derivado del Virus del Papiloma Humano (VPH)
que se considera responsable de las verrugas genitales (VPH 6 o VPH
11 y otros), y los virus VPH responsables del cáncer cervical (VPH
16, VPH 18 y otros).
Las formas particularmente preferidas de la
vacuna profiláctica o terapéutica de la verruga genital comprenden
partículas o capsómeros L1, y proteínas de fusión que comprenden uno
o más antígenos seleccionados entre las proteínas E6, E7, L1 y L2
de VPH 6 y VPH 11.
Las formas más preferidas de la proteína de
fusión son: L2E7, como se describe en el documento WO 96/26277, y
la proteína D (1/3)-E7, descrita en el documento GB
9717953.5 (PCT/EP98/05285).
Una composición de vacuna profiláctica o
terapéutica preferida para infección o cáncer cervical por VPH
preferida puede comprender 16 ó 18 antígenos de VPH. Por ejemplo,
los monómeros de los antígenos L1 o L2, o los antígenos L1 o L2
presentados conjuntamente como una partícula similar a virus (VLP) o
la proteína L1 sola presentada sola en una VLP o estructura de
capsómero. Se conocen per se dichos antígenos, partículas
similares a virus y capsómeros. Véanse por ejemplo los documentos
WO94/00152, WO94/20137, WO94/05792, y WO93/02184.
Se pueden incluir proteínas tempranas
adicionales solas o como proteínas de fusión tales como E7, E2 o
preferiblemente E5 por ejemplo; las realizaciones particularmente
preferidas de estas incluyen una VLP comprenden las proteínas de
fusión L1E7 (documento WO 96/11272).
Los antígenos de VPH 16 particularmente
preferidos comprenden las proteínas tempranas E6 o E7 en fusión con
un vehículo de proteína D para formar las fusiones de Proteína D -
E6 o E7 de VPH 16, o sus combinaciones; o las combinaciones de E6 o
E7 con L2 (documento WO 96/26277).
Alternativamente, las proteínas tempranas E6 y
E7 de VP16 o 18 se pueden presentar en una molécula única,
preferiblemente una fusión de Proteína D-E6/E7.
Dicha vacuna puede contener opcionalmente cualquiera de ambas
proteínas E6 y E7 de VPH 18, preferiblemente en forma de una
proteína de fusión de Proteína D - E6 o Proteína D - E7 o la
proteína de fusión de Proteína D E6/E7.
\newpage
La vacuna de la presente invención puede
comprender adicionalmente antígenos derivados de otras cepas de VPH,
preferiblemente de las cepas de VPH 31 ó 33.
Las vacunas de la presente invención comprenden
adicionalmente antígenos derivados de parásitos que producen
malaria. Por ejemplo, los antígenos preferidos de Plasmodia
falciparum incluyen RTS.S y TRAP. RTS es una proteína híbrida
que comprende sustancialmente toda la porción C terminal de la
proteína de circumsporozoito (CS) de P. falciparum unida
mediante cuatro aminoácidos de la porción preS2 del antígeno
superficial de la Hepatitis B al antígeno superficial (S) del virus
de la hepatitis B. Se describe esta estructura completa en la
Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/EP92/02591, publicada bajo
el Número WO 93/10152 que reivindica la prioridad de la solicitud
de patente británica Nº 8124390.7. Cuando se expresa en levaduras,
los RTS se producen en forma de una partícula de lipoproteína, y
cuando se expresa simultáneamente con el antígeno S de VBH produce
una partícula mixta como RTS.S. Se describen los antígenos TRAP en
la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/GB89/00895, publicada
como WO 90/01496. Una realización preferida de la presente invención
es una vacuna para la malaria en la que la preparación antigénica
comprende una combinación de los antígenos RTS.S y TRAP. Otros
antígenos de plasmodios que son candidatos probables a ser
componentes de una vacuna de malaria multietapa son MSP1, AMA1,
MSP3, EBA, GLURP, RAP1, RAP2, Secuestrina, PfEMP1, Pf332, LSA1,
LSA3, STARP, SALSA, PfEXP1, Pfs25, Pfs28, PFS27/25, Pfs16, Pfs48/45,
Pfs230 de P. falciparum y sus análogos en Plasmodium
spp.
Las formulaciones pueden contener también un
antígeno antitumoral y ser útiles para el tratamiento
inmunoterapéutico de los cánceres. Las formulaciones pueden contener
también un antígeno antitumoral y ser útiles para el tratamiento
inmunoterapéutico. Por ejemplo, la formulación de adyuvante
encuentra utilidad con los antígenos de rechazo tumoral tales como
aquellos para los cánceres de próstata, mama, colorrectal, pulmón,
pancreático, renal o melanoma. Los antígenos a modo de ejemplo
incluyen MAGE 1, 3 y MAGE 4 u otros antígenos MAGE tales como los
descritos en el documento WO 99/40188, PRAME, BAGE, Lage (conocido
también como NY Eos 1) SAGE y HAGE (documento WO 99/53061) o GAGE
(Robbins y Kawakami, 1996, Current Opinions in Immunology 8, páginas
628-636; Van den Eynde y col., International
Journal of Clinical & Laboratory Research (enviado en 1997);
Correale y col. (1997), Journal of the National Cancer Institute 89,
p293). Sin duda, estos antígenos se expresan en un amplio intervalo
de tipos tumorales tales como melanoma, carcinoma de pulmón, sarcoma
y carcinoma de vejiga. En una realización preferida, se utilizan
antígenos prostáticos, tales como el antígeno específico de la
próstata (PSA), PAP, PSCA (PNAS 95(4)
1735-1740 1998), PSMA o, en una realización
preferida, un antígeno conocido como Prostasa. Otros antígenos
asociados a tumores útiles en el contexto de la presente invención
incluyen Plu -1 J Biol. Chem 274 (22) 15633-15645,
1999, HASH-1, HasH-2, Cripto
(Salomon y col Bioessays 199, 21 61-70, Patente de
los Estados Unidos 5654140) Criptina patente de los Estados Unidos 5
981 215. Adicionalmente, los antígenos particularmente relevantes
para las vacunas en la terapia del cáncer comprenden tirosinasa y
survinina. Los péptidos derivados de mucina tales como Muc1, véanse
por ejemplo los documentos US 5.744.144, US 5.827.666, WO 8805054,
US 4.963.484. Específicamente contemplados son los péptidos
derivados de Muc 1 que comprenden al menos una unidad de repetición
de la del péptido Muc1, preferiblemente al menos dos de dichas
repeticiones y que se reconocen por el anticuerpo SM3 (documento 6
054 438). Otros péptidos derivados de mucina incluyen los péptidos
de Muc 5.
La presente invención es también útil en
combinación con los antígenos del cáncer de mama tales como her
2/neu, la mamoglobina (patente de los Estados Unidos 5668267) o los
descritos en los documentos WO/00 52165, WO 99/33869, WO 99/19479,
WO 98/45328. Los antígenos her 2 neu se describen entre otros, en la
patente de los Estados Unidos 5.801.005. Preferiblemente el her 2
neu comprende la región extracelular completa (que comprende
aproximadamente los aminoácidos 1-645) o sus
fragmentos y al menos una porción inmunógena de o los 580
aminoácidos C terminales de la región intracelular completa. En
concreto, la porción intracelular debería comprender la región de
fosforilación o sus fragmentos. Se describen dichos constructos en
el documento WO 00/44899.
Se pueden usar las vacunas de la presente
invención para la profilaxis o la terapia de la alergia. Dichas
vacunas comprenderían los antígenos específicos de alérgeno (por
ejemplo Der p1) y los no específicos de alérgeno (por ejemplo, los
péptidos derivados de la IgE humana, que incluyen, pero no se
restringen a los decapéptidos de Stanworth (documento EP 0 477 231
B1).
Se pueden usar también las vacunas de la
presente invención par la profilaxis o la terapia de trastornos
crónicos diferentes de la alergia, cáncer o enfermedades
infecciosas. Dichos trastornos crónicos son enfermedades tales como
la aterosclerosis, y el Alzheimer.
Los antígenos relevantes para la profilaxis y la
terapia de los pacientes susceptibles de o padecer la enfermedad
neurodegenerativa de Alzheimer son, en concreto, el fragmento de los
aminoácidos N terminales 39-43 (A\beta de la
proteína precursora amiloide y fragmentos más pequeños. Se describe
este antígeno en la Solicitud de Patente Internacional Nº WO
99/27944 - (Athena Neurosciences).
Los antígenos más preferidos para uso en el
primer aspecto de la presente invención se seleccionan entre el
grupo constituido por VSR, Streptococcus (y en concreto, usando las
vacunas descritas en el documento WO 00/56359, los contenidos del
cual se incorporan en el presente documento por referencia), VSH,
VHA, VHB. VVZ, VPH, y VMC.
Además, se pueden combinar al menos dos de las
vacunas en esta lista más preferida restringida para formar las
combinaciones de vacuna preferidas; por ejemplo la combinación de
una vacuna de Streptococcus y VSR, y una combinación de una vacuna
de VPH y VSH, y una combinación de una vacuna de VHB y VHA. Otra
combinación de vacuna específica que se puede usar en este segundo
aspecto de la presente invención incluye la variedad
Infarix^{TM}, preparada por GlaxoSmithKline Biologicals. Dichas
vacunas se basan en una combinación del "núcleo" de los
antígenos de la toxina de la Difteria, y de B. pertussis.
Esta vacuna comprende un componente de pertussis (tanto la
célula completa muerta de B. pertussis como pertussis
acelular que están constituidas por dos antígenos PT y FHA, y
tienen a menudo 69 kDa, opcionalmente con uno o ambos aglutinógeno
2 o aglutinógeno 3). Dichas vacunas se denominan a menudo como DTPw
(célula completa) o DTPa (acelular).
Las vacunas de combinación particulares en el
ámbito de la invención incluyen:
Difteria-Tétanos-Pertussis-Hepatitis
B (DTP-HB)
Difteria-Tétanos-Hepatitis
B (DT-HB)
Hib-Hepatitis B
DTP-Hib-Hepatitis
B
IPV (vacuna de la polio inactivada)-
DTP-Hib-Hepatitis B [por ejemplo,
Infanrix-Hexa TM - SmithKline Beecham Biologicals
s.a.]
Difteria-Tétanos-Pertussis-Hepatitis
B-IPV (DTP-HB-IPV)
[por ejemplo, Infanrix-Penta TM - SmithKline Beecham
Biologicals s.a.].
El componente de pertussis es adecuado como una
vacuna de pertussis de célula completa o como una vacuna de
pertussis acelular que contiene antígenos parcialmente o muy
purificados. Las anteriores combinaciones pueden incluir
opcionalmente un componente que es protector frente a la Hepatitis
A. Preferiblemente, el componente de la hepatitis A está inactivado
con formalina HM-175. Ventajosamente,
HM-175 está purificada tratando
HM-175 cultivada con tripsina, separando el virus
intacto de la proteína digerida con proteasa pequeña mediante
cromatografía de permeación e inactivándola con formalina.
Ventajosamente la Hepatitis B que contiene la vacuna de combinación
es una vacuna pediátrica.
En el segundo aspecto de la presente invención,
el dispositivo usado para administrar la formulación de vacuna
puede ser el descrito en el documento US 6.200.291 y también puede
ser cualquier dispositivo "similar", junto con una formulación
de vacuna que está comprendida dentro de una lista particularmente
preferida de preparaciones de vacuna. Según esto, en el segundo
aspecto de la presente invención se proporciona una vacuna
intradérmica, en la que el antígeno de la vacuna se selecciona
entre el grupo constituido por VSR, Streptococcus (y preferiblemente
las vacunas descritas en el documento WO 00/56359, los contenidos
del cual se incorporan en el presente documento por referencia),
VSH, VHA, VHB. VVZ, VPH, y VMC. Además se pueden combinar, al menos
dos de las vacunas de esta lista restringida para formar las
combinaciones de vacuna preferidas, por ejemplo, la combinación de
una vacuna de Streptococcus y VSR, y una combinación de una vacuna
de VPH y VSH, y una combinación de una vacuna NHB y VHA. Otra
combinación de vacuna específica que se puede usar en este segundo
aspecto de la presente invención incluye la variedad Infarix^{TM},
preparada por GlaxoSmithKline Biologicals. Dichas vacunas se basan
en una combinación del "núcleo" de los antígenos de la toxina
de la Difteria, la toxina del Tétanos y B. pertussis. Esta
vacuna comprende un componente de pertussis (tanto la célula
completa muerta de B. pertussis como pertussis
acelular que están constituidas normalmente por dos antígenos PT y
FHA, que tienen a menudo 69 kDa, opcionalmente con uno o ambos
aglutinógeno 2 o aglutinógeno 3). Dichas vacunas se denominan a
menudo como DTPw (célula completa) o DTPa (acelular).
Las vacunas de combinación particular
comprendidas dentro del alcance de la invención incluyen:
Difteria-Tétanos-Pertussis-Hepatitis
B (DTP-HB)
Difteria-Tétanos-Hepatitis
B (DT-HB)
Hib-Hepatitis B
DTP-Hib-Hepatitis
B
IPV (vacuna de la polio inactivada)-
DTP-Hib-Hepatitis B [por ejemplo,
Infanrix-Hexa TM - SmithKline Beecham Biologicals
s.a.]
Difteria-Tétanos-Pertussis-Hepatitis
B-IPV (DTP-HB-IPV)
[por ejemplo, Infanrix-Penta TM - SmithKline Beecham
Biologicals s.a.].
El componente de pertussis es adecuado como una
vacuna de pertussis de célula completa o como una vacuna de
pertussis acelular que contiene antígenos parcialmente o muy
purificados. Las anteriores combinaciones pueden incluir
opcionalmente un componente que es protector frente a la Hepatitis
A. Preferiblemente, el componente de la Hepatitis A está inactivado
con formalina HM-175. Ventajosamente,
HM-175 está purificada tratando
HM-175 cultivada con tripsina, separando el virus
intacto de la proteína digerida con proteasa pequeña mediante
cromatografía de permeación e inactivándola con formalina.
Ventajosamente la Hepatitis B que contiene la vacuna de combinación
es una vacuna pediátrica.
En este segundo aspecto de la invención, los
dispositivos que son "similares" a los descritos en el
documento US 6.200.291 son aquellos que comparten las
características esenciales del documento US 6.200.291 que permiten
a este inyectar una vacuna eficaz y reproduciblemente en la dermis
de un paciente. Según esto, los dispositivos "similares"
comprenden una aguja convencional, que se puede conectar a un cuerpo
de jeringa, teniendo también el dispositivo un miembro limitador
que entra en contacto con la piel que está en una orientación con
respecto a la aguja que durante el uso, la penetración de la aguja
en la piel de un paciente está limitada de tal manera que la vacuna
se administra en la dermis del paciente. Los dispositivos
específicos "similares" que están abarcados en este contexto
son aquellos descritos en el documento JP 2000 -37456 que describe
un dispositivo de vacunación que comprende una jeringa y una aguja
convencional, teniendo también la jeringa un elemento cilíndrico
que se extiende desde el cuerpo de la jeringa que limita
efectivamente la profundidad de penetración de la aguja de la
vacuna en el tejido subcutáneo. Según esto, los dispositivos
descritos en el documento JP 2000-37456 en los que
la aguja se extiende más allá del dispositivo que ajusta la punción
en entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 2,0 mm, y más
preferiblemente aproximadamente 1,5 son dispositivos similares a los
descritos en el documento US 6.200.291.
Según se usa en el presente documento, el
término "administración intradérmica" significa la
administración de la vacuna en la región de la dermis de la piel.
Sin embargo, la vacuna no necesariamente se localizará
exclusivamente en la dermis. La dermis es la capa de la piel
localizada entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 2,0 mm de la
superficie de la piel humana, pero existe una cierta cantidad de
variación entre individuos y en diferentes partes del cuerpo. En
general, se puede esperar alcanzar la dermis profundizando 1,5 mm
por debajo de la superficie de la piel. La dermis se localiza entre
el estrato córneo y la epidermis en la superficie y la capa
subcutánea subyacente. Dependiendo del modo de administración, la
vacuna puede definitivamente localizarse única o principalmente en
el interior de la dermis, o puede distribuirse definitivamente en el
interior de la epidermis y la dermis. Según esto, en el contexto de
ambos primer y segundo aspectos de la presente invención, y de las
porciones limitadoras que entran en contacto con la piel que acortan
la longitud efectiva de una aguja (tal como los dispositivos
descritos en los documentos US 6.200.291 y JP 2000 37456), la aguja
se extiende más allá de la superficie que entra en contacto con la
piel en una longitud de entre 1,0 y 2,0 mm y preferiblemente en
aproximadamente 1,5 mm.
Preferiblemente, el volumen de una dosis de
vacuna según cualquier aspecto de la invención está entre 0,025 ml
y 2,5 ml, más preferiblemente en un intervalo de entre
aproximadamente 0,1 ml y aproximadamente 0,2 ml. Se debería
considerarse también un volumen de dosis de 50 \mul. Una dosis de
0,1 ml es aproximadamente un quinto del volumen de una dosis de
vacuna intramuscular convencional. El volumen de líquido que se
puede administrar intradérmicamente depende en parte del lugar de
la inyección. Por ejemplo, para una inyección en la región
deltoide, 0,1 ml es el volumen máximo preferido mientras que en la
región lumbar se puede administrar un volumen grande por ejemplo de
aproximadamente 0,2 ml.
Preferiblemente, las vacunas según ambos
aspectos de la invención se administran en una localización entre
aproximadamente 1,0 y 2,0 mm por debajo de la superficie de la piel.
Más preferiblemente, la vacuna se administra a una distancia de
aproximadamente 1,5 mm por debajo de la superficie de la piel.
El contenido de antígenos en las vacunas
intradérmicas de ambos aspectos de la presente invención puede ser
similar a las dosis convencionales que se encuentran en las vacunas
intramusculares. Según esto, los antígenos de la proteína presentes
en las vacunas intradérmicas pueden ser una vacuna de "dosis
alta" en el intervalo de 1-100 \mug,
preferiblemente 5-50 \mug. Igualmente, si está
presente, la cantidad de antígeno conjugado con el polisacárido en
cada dosis de vacuna se espera generalmente que comprenda
0,1-100 \mug de polisacárido, preferiblemente
0,1-50 \mug, preferiblemente
0,1-10 \mug, y puede estar entre 1 y 5 \mug. Sin
embargo, las vacunas más preferidas de la presente invención son
vacunas de "dosis baja" y pueden comprender tan poco como 1/5
o incluso 1/10 parte de la dosis intramuscular convencional. Según
esto, los antígenos de la proteína están preferiblemente presentes
en tan poco como 0,1 a 10 \mug, preferiblemente 0,1 a 5 \mug por
dosis; y, si están presentes los antígenos conjugados con el
polisacárido pueden estar presentes en el intervalo de
0,01-1 \mug y preferiblemente entre 0,01 y 0,5
\mug de polisacárido por
dosis.
dosis.
En ambos aspectos de la presente invención se
prefiere que los dispositivos de administración de vacunas sean
vacunas de refuerzo. Esto quiere decir que las vacunas se
administran a individuos que están inmunológicamente estimulados
con cualquier antígeno específico de la vacuna bien debido a una
vacunación previa con este antígeno por otra ruta (tal como
inyección intramuscular) o estimulados debido a una infección previa
con el patógeno que comprende este antígeno. Más preferiblemente,
el procedimiento de vacunación comprende estimular un individuo
mediante la administración intramuscular de una vacuna de dosis
completa, seguido por un refuerzo intradérmico que usa una vacuna
de dosis baja administrada usando un dispositivo de administración
intradérmica según se describe en el presente documento.
Las vacunas según cualquier aspecto de la
presente invención pueden comprender además un adyuvante o
inmunoestimulante. Se sabe desde hace mucho que el lipopolisacárido
enterobacteriano (LPS) es un estimulador potente del sistema
inmune, aunque su uso en adyuvantes se ha restringido por sus
efectos tóxicos. Se ha descrito un derivado no tóxico de LPS,
monofosforil lípido A (MPL), producido mediante la eliminación del
núcleo del grupo carbohidrato y el fosfato de la glucosamina final
reductora por Ribi y col (1986, Immunology and Immunopharmacology of
bacterial endotoxins, Plenum Publ. Corp., NY,
p407-419) y tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una versión detoxificada del MPL adicional es el
resultado de la eliminación de la cadena de acilo en la posición 3
del esqueleto del disacárido, y se denomina monofosforil lípido A
3-O-desacilado
(3D-MPL). Este se puede purificar este y prepararse
mediante los procedimientos enseñados en el documento GB 2122204B,
cuya referencia describe también la preparación del difosforil
lípido A, y sus variantes
3-O-desaciladas.
Una forma preferida de 3D-MPL
está en forma de una emulsión que tiene un tamaño de partícula
pequeño inferior a 0,2 \mum de diámetro, y su procedimiento de
fabricación se describe en el documento WO 94/21292. Se han
descrito formulaciones acuosas que comprenden monofosforil lípido A
y un tensioactivo en el documento WO9843670A2.
Los adyuvantes derivados del lipopolisacárido
bacteriano que se van a formular en las composiciones de la
presente invención se pueden purificar y procesar a partir de
fuentes bacterianas, o alternativamente pueden ser sintéticos. Por
ejemplo, el monofosforil lípido A purificado se describe en Ribi y
col 1986 (más arriba), y en los documentos GB 2220211 y US 4912094
se describe el monofosforil o el difosforil lípido A
3-O desacilado derivados de Salmonella sp. Se
han descrito otros lipopolisacáridos purificados y sintéticos
(Hilgers y col., 1986, Int. Arch. Allergy. Immunol.,
79(4):392-6; Hilgers y col., 1987,
Immunology, 60(1):141-6; y el documento EP 0
549 074 B1). Un adyuvante de lipopolisacárido bacteriano
particularmente preferido es 3D-MPL.
Según esto, los derivados LPS que se pueden usar
en cualquier aspecto de la presente invención son aquellos
inmunoestimulantes que son similares en estructura a la del LPS o
MPL o 3D-MPL. En otros aspectos de la presente
invención los derivados LPS pueden ser un monosacárido acilado, que
es una subporción de la estructura anterior de MPL.
\newpage
Un adyuvante del derivado LPS del disacárido
preferido es un lípido A purificado o sintético de la siguiente
fórmula:
en la que R2 puede ser o PO3H2; R3
puede ser una cadena de acilo o
\beta-hidromiristoílo o un resto de
3-aciloxiacilo que tiene la
fórmula:
en la
que
y en la que X e Y tienen un valor
de entre 0 hasta aproximadamente
20.
Las saponinas se enseñan en:
Lacaille-Dubois, M y Wagner H. (1996. A review of
the biological and Pharmacological activities of saponins.
Phytomedicine vol 2 pp 363-386). Las saponinas son
esteroides o glicósidos de triterpeno ampliamente distribuidos en
los reinos de plantas y animales marinos. Se señalan las saponinas
por formar soluciones coloidales en agua que espuman con agitación,
y por precipitar el colesterol. Cuando las saponinas están cerca de
membranas celulares crean estructuras similares a poros en la
membrana que producen el estallido de la membrana. La hemolisis de
los eritrocitos es un ejemplo de este fenómeno, que es una propiedad
de algunas, pero no todas, las saponinas.
Se conocen las saponinas como adyuvantes en
vacunas para la administración sistémica. Se han estudiado
extensivamente en la técnica los adyuvantes y la actividad
hemolítica de las saponinas individuales
(Lacaille-Dubois y Wagner, más arriba). Por
ejemplo, Quil A (derivado de la corteza del árbol Quillaja Saponaria
Molina de Sudamérica), y las fracciones del mismos, se describen en
el documento US 5. 057.540 y en "Saponins as vaccine
adjuvants", Kensil, C. R., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst,
1996, 12 (1-2): 1-55; y en el
documento EP 0 362 279 B1. Las estructuras particuladas,
denominadas Complejos Estimulantes Inmunes (ISCOMS), que comprenden
fracciones de Quil A son hemolíticas y se han usado en la
fabricación de vacunas (Morein, B., documentos EP 0 109 942 B1; WO
96/11711; WO 96/33739). Se han descrito las saponinas hemolíticas
QS21 y QS 17 (fracciones purificadas mediante HPLC de Quil A) como
adyuvantes sistémicos importantes, y el procedimiento de su
producción se describe en la patente de los Estados Unidos Nº
5.057.540 y el documento EP 0 362 279 B1. Otras saponinas que se han
usado en los estudios de vacunación sistémica incluyen aquellas
derivadas de otras especies de plantas tales como Gypsophila y
Saponaria (Bomford y col., Vaccine, 10(9):
572-577, 1992).
Un sistema potenciado implica la combinación de
un derivado de lípido A no tóxico y un derivado de saponina,
concretamente la combinación de QS21 y 3D-MPL como
se describe en el documento WO 94/00153, o una composición menos
reactogénica en la que QS21 se detiene rápidamente con colesterol
tal como se describe en el documento WO 96/33739.
Se describe una formulación adyuvante
particularmente potente implica QS21 y 3D.MPL en una emulsión de
aceite en agua en el documento WO 95/17210 y es una formulación
preferida.
En una realización preferida de cualquier
aspecto de la presente invención, las vacunas intradérmicas
comprenden una formulación adyuvante vesicular que comprende
colesterol, una saponina y un derivado LPS. A este respecto, la
formulación adyuvante preferida comprende una vesícula unilamelar
que comprende colesterol, que tiene una bicapa lípida que comprende
preferiblemente dioleoil fosfatidil colina, en la que la saponina y
el derivado LPS se asocian con, o se embeben en el interior, de la
capa bilípida. Más preferiblemente, estas formulaciones de
adyuvantes comprenden QS21 como saponina, y 3D-MPL
como derivado LPS, en las que la relación de QS21:colesterol está
entre 1:1 y 1:100 peso/peso, y lo más preferible 1:5 peso/peso. Se
describen dichas formulaciones de adyuvantes en el documento EP 0
822 831 B, la descripción del cual se incorpora en el presente
documento por referencia.
Ambos aspectos de la presente invención
proporcionan un kit farmacéutico que comprende un dispositivo de
administración intradérmica y una formulación de vacuna tal como se
describe en el presente documento. El dispositivo se suministra
preferiblemente cargado ya con la vacuna. Preferiblemente la vacuna
está en un volumen de líquido más pequeño que para las vacunas
intramusculares convencionales tal como se describe en el presente
documento, concretamente un volumen de entre aproximadamente 0,05
ml y 0,2 ml. Preferiblemente el dispositivo es un dispositivo de
administración de aguja corta para administrar la vacuna en la
dermis.
Se llevó a cabo un ensayo clínico sobre sujetos
humanos para evaluar los beneficios de la administración ID con una
vacuna de hepatitis B.
Los pacientes se inyectaron con cualquiera de
las vacunas GSK Engerix^{TM} (vacuna de la Hepatitis B)
comprendiendo tanto 2 como 20 \mug de HbsAg. Una formulación
estándar de Engerix^{TM} comprende 20 \mug de HbsAg por 1 ml.
Para administrar 2 \mug de antígeno, se usaron 100 \mul de la
vacuna. Engerix^{TM} fue suministrado en forma de jeringas
precargadas (PFS) conteniendo en 1,0 ml la dosis completa para
administración IM
Hepatitis B (HBsAg recombinante):
\;20 \mug
Sal de aluminio:
\;0,5 mg
La administración intradérmica (ID) se llevó a
cabo usando un dispositivo como el descrito en el documento
EP1092444, el contenido completo del cual se incorpora por
referencia en el presente documento, en el que el dispositivo tiene
un elemento de contacto de piel plana que limita eficazmente la
profundidad de penetración de la aguja en el interior de la dermis.
Se trata de un "dispositivo similar" al descrito en el
documento US6.200.291, y como tal es parte del segundo aspecto de
la presente invención. La longitud efectiva de la aguja fue
aproximadamente de 1,5 mm.
Específicamente, una jeringa convencional de
tuberculina se cargó con aproximadamente 150 \mul de disolución
de vacuna extraída de un vial de 0,5 ml. Se usó una aguja estándar
para este procedimiento. A continuación, la aguja estándar se
descartó y se sustituyó por la jeringa de tuberculina con una aguja
intradérmica equipada con un limitador de penetración en la piel,
según se detalla en el documento EP 1092444. Se eliminó cualquier
burbuja de aire de la jeringa y el volumen de llenado se redujo a
100 \mul (lo que se corresponde a una dosis de antígeno de 2
\mug). La jeringa se colocó perpendicular a la piel (a un ángulo
de 90º). La aguja se introdujo firmemente en la piel hasta que la
piel entró en contacto estrecho con el limitador de penetración. Se
mantuvo una ligera presión durante la inyección de la vacuna para
permitir el contacto continuo del limitador de penetración con la
piel para asegurar la correcta administración intradérmica y para
limitar la posible salida de la vacuna desde el punto de
inyección.
La administración IM se llevó a cabo usando una
aguja estándar. Para una dosis completa (20 \mug), las dosis se
administraron en forma de inyección intramuscular en el músculo
deltoide del brazo no dominante (usando una PFS con una aguja de
calibre 23). Para una fracción (2 \mug) de dosis, las dosis se
administraron en forma de inyección intramuscular profunda en el
músculo deltoide del brazo no dominante (usando una jeringa de
tuberculina con una aguja de calibre 23).
Se ensayaron 5 grupos de individuos en 5 grupos
paralelos. Hubo 175 sujetos (35 por grupo). El estudio ensayó
adultos sanos con edades entre 18 y 45 años.
La vacunación se llevó a cabo como sigue:
- Grupo 1
- Inicialmente anti-HBs seronegativo; 20 \mug intramuscularmente en los meses 0, 1, 6
- Grupo 2
- Inicialmente anti-HBs seronegativo; 2 \mug intramuscularmente en los meses 0, 1, 6
- Grupo 3
- Inicialmente anti-HBs seronegativo; 2 \mug intradérmicamente en la región deltoides en los meses 0, 1, 6
- Grupo 4
- Inicialmente anti-HBs seropositivo; 2 \mug intradérmicamente en la región deltoides en el mes 0
- Grupo 5
- Inicialmente anti-HBs seropositivo; 20 \mug intramuscularmente en el mes 0
Para los grupos 1-3, se tomaron
muestras a 1 mes (post I), 2 meses (post 2) y 7 meses (post III).
Para los grupos 4 y 5, la vacunación se llevó a cabo en el mes 0, y
las muestras para el análisis tras el recuerdo se tomaron a 1
mes.
Los resultados indican que los pacientes
vacunados ID en vacunación primaria tienen un % de seroprotección y
un % de seropositivos equivalente o ligeramente mayor que aquellos
pacientes tratados con el volumen equivalente de antígeno IM. Estos
resultados apoyan la hipótesis de administrar hepB ID en combinación
con un dispositivo específico para administración ID tal como se
ejemplifica en el presente documento.
En el refuerzo, el uso de 2 \mug de HbsAg ID
proporciona al menos un % de seroprotección y un % de seropositivos
equivalente a 20 \mug de HbsAg IM.
Claims (5)
1. Un dispositivo para administración de vacuna
precargado incluyendo una jeringa de inyección que tiene una aguja,
comprendiendo (i) un dispositivo para vacunación para controlar la
profundidad de penetración de una aguja, para aplicación de la
jeringa de inyección, caracterizado porque dicho dispositivo
comprende un elemento que entra en contacto con la piel cóncavo que
abarca, al menos parcialmente, la punta de dicha aguja de forma que
la aguja se extiende más allá de la superficie de contacto de la
piel en una longitud entre 1,0 y 2,0 mm, y porque dicho elemento que
entra en contacto con la piel está operativamente asociado con
medios de acoplamiento para la conexión con dicha jeringa, y (ii) un
depósito de vacuna que contiene una formulación de vacuna que está
en comunicación fluida con la aguja, y caracterizado además
porque la vacuna es una vacuna de bajo volumen de entre 0,025 ml y
0,2 ml en volumen por dosis.
2. Un dispositivo para administración de vacuna
precargado según la reivindicación 1, en el que la aguja se
extiende más allá de la superficie de contacto de la piel en una
longitud de 1,5 mm.
3. Un dispositivo para administración de vacuna
precargado según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2,
comprendiendo (i) una aguja, que se puede unir a un cuerpo de
jeringa (ii) un cuerpo de jeringa cargado con una formulación de
vacuna que comprende un antígeno seleccionado del grupo constituido
por VSR, Streptococcus, VSH, VHA, VHB, VVZ, VPH, y VCM, (iii) un
elemento que entra en contacto con la piel que está orientado con
respecto a la aguja que, durante el uso, la penetración de la aguja
en la piel de un paciente está limitada de manera que la vacuna se
administra en la dermis del paciente.
4. Un dispositivo para administración de vacuna
precargado según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el
que la formulación de vacuna comprende un antígeno o composición
antigénica derivada del virus de la gripe.
5. Un dispositivo para administración de vacuna
precargado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el
que la vacuna es una vacuna de baja dosis que comprende entre 0,1 y
10 ug de proteína de antígeno o entre 0,01 y 1 ug de polisacárido
de antígeno.
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