ES2324978T3 - Un nuevo uso para deferiprona. - Google Patents
Un nuevo uso para deferiprona. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2324978T3 ES2324978T3 ES01949158T ES01949158T ES2324978T3 ES 2324978 T3 ES2324978 T3 ES 2324978T3 ES 01949158 T ES01949158 T ES 01949158T ES 01949158 T ES01949158 T ES 01949158T ES 2324978 T3 ES2324978 T3 ES 2324978T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- iron
- heart
- deferiprone
- physiologically acceptable
- accumulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable para la fabricación de un medicamento que contiene dicha cantidad terapéuticamente efectiva suficiente para quelatar acumulación de hierro en el corazón y prevenir acumulación adicional de hierro en el corazón para prevención cardioselectiva, tratamiento, estabilización o inversión de enfermedad cardiaca en un paciente dependiente de transfusión.
Description
Un nuevo uso para deferiprona.
La invención hace referencia al uso de
deferiprona y la fabricación de un medicamento para la
prevención/estabili-
zación/ reducción del riesgo de cardiopatía, como fallo cardíaco, en pacientes que tienen una condición de sobrecarga de hierro como la encontrada en aquellos que sufren por ejemplo, talasemia, hemocromatosis, y mielodisplasia, y métodos correspondientes de tratamiento que implican deferiprona.
zación/ reducción del riesgo de cardiopatía, como fallo cardíaco, en pacientes que tienen una condición de sobrecarga de hierro como la encontrada en aquellos que sufren por ejemplo, talasemia, hemocromatosis, y mielodisplasia, y métodos correspondientes de tratamiento que implican deferiprona.
A pesar de que en la siguiente descripción se
hace referencia específica a la talasemia, la invención no pretende
que se interprete exclusivamente y de modo limitado al tratamiento
de la misma. Cualquier condición crónica de sobrecarga de hierro se
beneficiará del tratamiento utilizando el método aquí descrito así
como otros aspectos de la invención. Por ejemplo, aquellos que
sufren hemocromatosis y anemia drepanocítica también se
beneficiarán.
La talasemia, entre otras aflicciones, debe
tratarse con transfusiones regulares de glóbulos rojos con el fin
de alargar la vida del paciente. Sin embargo, las transfusiones
crean una sobrecarga de hierro extendido en el paciente. La
sobrecarga de hierro es peligrosa ya que un exceso de hierro puede
provocar cambios degenerativos tóxicos en el corazón, hígado y
órganos endocrinos.
Mientras que las transfusiones de sangre
constituyen la principal fuente de aumento de carga de hierro,
considerando que aproximadamente existe un 1 mg de hierro por cada
ml de glóbulo rojo transfundido, puede observarse una mayor
absorción de hierro desde el tracto gastrointestinal en algunas
enfermedades y también pueden provocar sobrecarga de hierro.
Normalmente, únicamente 1 mg del hierro de la dieta se absorbe por
día. Sin embargo, algunas condiciones como talasemia, anemia
diseritropoyética, anemia sideroblástica y hemocromatosis
hereditaria se asocian con una mayor absorción del hierro
alimenticio. En cambio, solamente se pierde 1 mg por día a través
de la mutación de células de la piel y de las superficies de la
mucosa y el cuerpo no tiene ningún órgano que pueda realizar el
papel de regular la excreción de hierro en condiciones de
sobrecarga de hierro. Como consecuencia, la absorción del aumento
de hierro alimenticio también puede llevar a sobrecarga de hierro y
toxicidad de órganos provocada por hierro, siendo el daño al
corazón el problema más serio. Por lo tanto, incluso sin
transfusiones de sangre, condiciones tales como talasemia o
hemocromatosis pueden llevar a aumentar los niveles de hierro en el
cuerpo, dando como resultado toxicidad de hierro y finalmente daño
en el corazón.
Los quelantes de hierro son fármacos que
aumentan la excreción de hierro. La sobrecarga de hierro se trata a
menudo usando el quelante de hierro llamado desferrioxamina. Sin
embargo, debido a que la desferrioxamina no resulta efectiva cuando
se administra por vía oral, debe administrarse por ruta parenteral.
Para que sea clínicamente efectiva, se requieren cantidades
relativamente altas de desferrioxamina para ser transfundidas
diariamente durante 8 a 12 horas y este régimen debe mantenerse
durante toda la vida de estos pacientes. A causa de las
dificultades obvias asociadas con tal régimen, numerosos estudios
han centrado su atención en el desarrollo de quelantes de hierro
alternativos.
Recientemente se ha empleado con éxito otro
quelante de hierro, deferiprona por administración oral, en la
eliminación de hierro en pacientes con talasemia que no podían
tratarse con desferrioxamina. Mientras que la conformidad del
paciente es mayor con deferiprona, no es más eficaz que
desferrioxamina en términos generales en la eliminación de hierro
del cuerpo. Se sabe que en algunos pacientes la deferiprona produce
agranulocitosis, que es un descenso repentino de glóbulos blancos
en el cuerpo. Por lo tanto, la deferiprona ha sido aprobada en
Europa para uso en pacientes con talasemia, principalmente para
aquellos en los que la desferrioxamina está contraindicada o
aquellos que muestran seria toxicidad relacionada con la terapia
con base de desferrioxamina. De acuerdo con los cuerpos
reguladores, actualmente la desferrioxamina es el agente
elegido.
Los niños que tienen talasemia no tratada
generalmente mueren en la primera década de sus vidas de anemia o
septicemia. Cuando se introducen transfusiones paliativas, los
niños viven hasta la adolescencia, pero finalmente sucumben al
fallo cardíaco si la sobrecarga de hierro no es tratada. Con la
introducción de terapia basada en transfusiones crónicas frecuentes
y el uso de desferrioxamina subcutánea, la mayoría de los niños
sobreviven actualmente hasta la vida adulta. Sin embargo, muchos
aún mueren antes de alcanzar los 30 años de edad, la mayor parte de
ellos de fallo cardíaco.
Debido a que no existe duda de que la
desferrioxamina puede eliminar hierro del cuerpo, reduciendo de
este modo la carga total de hierro corporal, hay dos posibles
razones por las que aún existe un elevado nivel de muertes
cardiacas prematuras en pacientes tratados con desferrioxamina: una
es que los pacientes no toman cantidades adecuadas del quelante
inyectable, y la otra es que, mientras elimina hierro del hígado y
posiblemente de la sangre, sus efectos en el corazón son
secundarios, no específicos para este órgano.
El número de pacientes que están conformes con
esta terapia es limitado ya que el uso de desferrioxamina
normalmente requiere el uso de una bomba de infusión durante 8 a 12
horas, de 5 a 7 días a la semana mientras los pacientes continúan
recibiendo las transfusiones regulares de sangre. Éste es un
régimen de tratamiento riguroso e incómodo y muchos pacientes no
pueden cumplirlo o no lo cumplirán, lo que da como resultado una
mayor carga de hierro y toxicidad de hierro en varios órganos,
incluyendo el corazón.
Sin embargo, resulta aparente que ésta no es la
única razón por la que los pacientes de talasemia que reciben
desferrioxamina desarrollen enfermedad de corazón inducida por
hierro. Generalmente, se emplean tres técnicas separadas en el
examen o análisis de sobrecarga de hierro: medida de
concentraciones de ferritina en suero; medida de concentraciones de
hierro hepático por medios químicos tras una biopsia de hígado; y
análisis de concentraciones de hierro en el hígado o corazón u
otros órganos por medio de dispositivos físicos, como SQUID
(Dispositivo Superconducto de Interferencia Cuántica) e IRM (Imagen
de Resonancia Magnética). La falta de cumplimiento adecuado con
desferrioxamina inyectable lleva a una mayor sobrecarga
generalizada de hierro tal y como se revela por los aumentos en
concentraciones de hierro analizadas por los métodos anteriormente
señalados, y por lo tanto a mayores niveles de hierro en el
corazón. Sin embargo, actualmente los datos revelan que la
enfermedad de corazón inducida por hierro ocurre incluso en
pacientes que se adaptan al tratamiento con desferrioxamina, e
incluso algunos que no tienen altos niveles de hierro total corporal
de acuerdo con los análisis de concentraciones de ferritina en
suero o hierro en hígado. Por consiguiente, resulta evidente que el
descenso de solamente el hierro total en el cuerpo es insuficiente
en la protección de daños del corazón provocados por hierro.
Por consiguientes, existe una gran necesidad de
mejorar la esperanza de vida de aquellos pacientes que normalmente
desarrollan una condición de sobrecarga de hierro, por ejemplo
pacientes con talasemia, que tienen el riesgo de desarrollar o que
han desarrollado enfermedad cardiaca, y para retrasar la aparición
de fallo cardiaco en los pacientes el mayor tiempo posible. Esta
necesidad también se aplica a aquellos que sufren condiciones de
sobrecarga crónica de hierro como las de menor importancia que las
transfusiones de sangre o aquellas asociadas con un incremento en
la absorción de hierro alimenticio. El solicitante es consciente de
la siguiente bibliografía técnica que debate el uso clínico de
agentes quelantes en condiciones de sobrecarga crónica de hierro.
Estas referencias son citadas en la descripción detallada de la
invención.
1. Gabutti V, Piga A. Resultados
de Terapia Quelante con Hierro a Largo Plazo. Acta Haematol
1996; 95:26-36.
2. Wolfe LC, Olivieri NF,
Sallan D, Colan S, Rose V, Propper RD
et al. Prevención de fallo cardiaco por desferrioxamina
subcutánea en pacientes con talasemia grave. N Engl J Med
1985; 312(25): 1600-1603.
3. Aldouri MA, Wonke B.
Hoffbrand AV, Flynn DM, Ward SE, Agnew
JE et al. Alta Incidencia en Pacientes con
Beta-Talasemia que reciben Transfusión Regular y
Quelación de Hierro: Inversión por Quelación Intensificada. Acta
Haematol 1990; 84:113-117.
4. Brittenham GM, Griffith PM,
Nienhuis AW, McLaren CE, Young NS, Tucker
EE et al. Eficacia de Desferrioxamina en la Prevención
de Complicaciones de Sobrecarga de Hierro en Pacientes con
Talasemia Grave. N Engl J Med 1994;
331(9):567-573.
5. Giardina PJV, Ehlers KH,
Engle MA, Grady RW, Hilgartner MW. El Efecto de
Desferrioxamina Subcutánea en el Perfil Cardiaco de Talasemia
Grave: Un Estudio de Cinco Años. Ann N Y Acad Sci
1985; 445:282-292.
6. Borgna-Pignatti C,
Rugologgo S, DeStefano P, Piga A, et al.
Supervivencia y Complicaciones en la Enfermedad en Talasemia
Grave. Ann N Y Acad Sci 1998;
850:227-231.
7. Olivieri NF, Nathan DG,
MacMillan JH, Wayne AS, Liu P, McGee A
et al. Supervivencia en Pacientes Médicamente Tratados con
Beta-Talasemia Homocigoto. N Engl J Med
1994; 331(9):574-578.
8. Addis A, Loebstein R, Koren
G, Einarson TR. Estudio meta analítico de la eficacia
clínica de deferiprona oral (Deferiprona). Eur J Clin
Pharmacol 1999; 55:1-6.
9. Grady RW, Hilgartner MW,
Giardina PJV. Deferiprona: Su Eficacia en Relación con
Desferrioxamina. 6a Conferencia Internacional sobre Talasemia y
Hemoglobinopatías. Resumen #2. 1997.
10. Olivieri NF, Brittenham GM,
Armstrong SAM, Basran RK, Daneman R,
Daneman N et al. Primer Ensayo Posible y Aleatorio de
Quelantes de Hierro: Deferiprona (Deferiprona) y Deferoxamina.
Blood 86[10 Suppl. 1], 249a. 1995.
11. Olivieri NF, Belluzzo N,
Muraca M, MacKenzie CC, Milone S,
Polsinelli K et al. Pruebas de Reducción en Almacenes
de Hierro Hepático, Cardiaco y Pituitario en Pacientes con
Talasemia Grave durante Terapia a Largo Plazo con el Agente Quelante
de Hierro Oralmente Activo Deferiprona. Blood 84[10
SuppL 1], 109a. 1994.
12. Link G, Konijin AM, Hershko
C. Efecto Cardioprotector de alpha- tocoferol, ascorbato,
desferrioxamina y deferiprona: función mitocandrial en células
cultivadas del corazón y cargadas de hierro. J Lab Clin Med
1999; 133: 179-188.
13. De Franceschi L, Shalev O,
Piga A, Collell M, Olivieri O, Corrocher
R et al. Terapia con deferiprona en
beta-talasemia homocigoto retira la membrana de
eritocito libre de hierro y reduce la actividad contra transporte
KCI. J Lab Clin Med 1999;
133:64-69.
14. Carthew P, Smith AG,
Hider RC, Dorman B, Edwards RE, Francis
JE. Potenciación de acumulación de hierro en miocitos cardiacos
durante el tratamiento de sobrecarga de hierro en jerbos con
quelante de hierro hidroxipirinona CP94. Biometals
1994; 7:267-271.
15. Hider RC, Kayyli R,
Evans P, Mackinnon S. La producción de Radicales de
Hidroxilo por compuestos de Deferiprona-hierro bajo
condiciones fisiológicas. Blood 94[10], 406a.
1999.
16. Engle MA, Erlandson M,
Smith CH. Complicaciones Cardiacas Tardías de Anemia
Crónica, Severa y Refractaria con Hemocromatosis.
Circulation 1964; 30:698-705.
17. El Comité de Cristerio de Asociación
Cardiaca de Nueva York. Nomecanclutra y Criterios para Diagnóstico
de Enfermedad del Corazón y Grandes Vasos. 9ª ed. Boston,
Mass; Little, Brown & Co; 1994:
253-255.
18. Sirchia G, Zanella A. Una
Breve Guía para la Gestión de Talasemia. Talasemia Hoy: La
Experiencia Mediterránea. 1987: 635-670.
19. Berdoukas V, Bohans T. El
Efecto de Hierro en el Hígado en Función Cardiaca. 10ª Conferencia
Internacional sobre Quelantes Orales en el Tratamiento de Talasemia
y otras Enfermedades y Encuentro de Biomedicina 10, 13.
2000.
20. Hershko C, Graham G, Bates
GW, Rachmilewitz EA. Hierro en Suero
No-específico en Talasemia: Una Fracción Anormal de
Hierro en Suero con Potencial Toxicidad. Br J Haematol
1978; 40: 255-263.
21. Olivieri NF, Koren G,
Matsui D, Liu P, Blendis L, Cameron R
et al. Reducción de Hierro Almacenado en Tejido y
Normalización de Ferritina en Suero durante el Tratamiento con el
Quelante de Hierro Deferiprona en Talasemia intermedia.
Blood 1992;
79(10):2741-2748.
22. Al-Refaie FN,
Sheppard L, Nortey P, Wonke B, Hoffbrand
AV. Farmacocinética del Quelante oral de Hierro Deferiprona
(Deferiprona) en Pacientes con Sobrecarga de Hierro. Br J
Haematol 1995; 89:403-408.
23. Folleto Comercial de Novartis sobre on
Desferal (Desferrioxamina). 1998. Switzerland, Novartis
Pharma AG.
24. Grady RW, Berdoukas VA,
Rachmilewitz EA, Giardina PJ. Combinación de
Deferiprona y Desferrioxamina para optimizar la Quelación. 10ª
Conferencia Internacional sobre Quelantes de Hierro en el
Tratamiento de Talasemia y otras Enfermedades y Encuentro de
Biomedicina Limassol, Cyprus Page 9. Marzo 2000.
25. Töndury P, Zimmermann A,
Nielsen P, Hirt A. Hierro en Hígado y Fibrosis
durante tratamiento a largo plazo con deferiprona en pacientes
suizos con talasemia. Br. J. Haematol. 1998;
101(3):413-5.
26. Olivieri NF, Brittenham GM,
McLaren CE, Templeton DM, Cameron RG,
McClelland RA et al. Seguridad y Eficacia a largo
plazo de terapia de quelación de hierro con deferiprona para
talasemia grave. N Engl J Med 1998; 339(7):
417-423.
27. Hoffbrand AV,
Al-Refaie FN, Davis B,
Siritanakatkul N, Jackson BFA, Cochrane J
et al. Ensayo a largo plazo de Deferiprona en 51 Pacientes
con sobrecarga de Hierro y dependientes de transfusión.
Blood 1998; 91(1):
295-300.
295-300.
28. Olivieri NF, Butany J,
Templeton DM, Brittenham GM. Fallo Cardiaco y
Fibrosis de miocardio en un paciente con Talasemia Grave (TG)
tratado con Deferiprona a Largo Plazo. Blood 92[10
(Suppl 1)], 532a. 1998.
29. Cohen AR, Galanello R,
Piga A, DiPalma A, Vullo C, Tricta F.
Perfil de Seguridad del quelante oral de hierro deferiprona: un
estudio con múltiples centros. Br J Haematol 2000;
108:305-312.
30. Agarwal MB, Rajadhyaksha G,
Munot S. Deferiprona: Un informe de 22 pacientes que lo han
tomado durante más de una década. 10a Conferencia Internacional
sobre Quelantes de Hierro en el Tratamiento de Talasemia y otras
Enfermedades y Encuentro de Biomedicina, Limassol, Cyprus,
Page 3. Marzo 2000.
31. Liu P. Carta Personal del Dr. Liu
sobre el cambio del fallo cardiaco en un paciente con talasemia
tratado con deferiprona. Mayo 13, 1996.
32. Ramm GA, Britton RS,
Brunt EM, O'Neill R, Bacon BR. Sobrecarga
Hepática de Hierro en jerbos libres de patógeno no da como
resultado fibrosis o cirrosis. Bioiron'99, P. 327.
1999.
\newpage
33. Hershko C., Link G.,
Konijn A. M. Eficacia Relativa de desferrioxamina y
deferiprona en la protección de Jerbos cargados con Hierro frente a
la toxicidad de hierro no unido a transferrina(NTBI.
Blood 94 (10): 422a; 1999.
34. Porter JB. Evaluación de Nuevos
Quelantes de HIerro para Uso Clínico. Acta Haematol
1996; 95:13-25.
35. Al-Refaie FN,
Hershko C, Hoffbrand AV, Kosaryan M,
Olivieri NF, Töndury P et al. Resultados de
Terapia a Largo Plazo con Deferiprona (Deferiprona): Un Informe por
el Grupo de Estudio Internacional sobre Quelantes de Hierro Orales.
Br J Haematol 1995; 91:224-229.
36. G. Link, A. Pinson, y C.
Hershko. Habilidad de quelantes de hierro oralmente eficaces
dimetilo y
dietilo-hidroxipirido-4-uno
y deferoxamina para restablecer la actividad de enzima tiólica
sarcolemal en células del corazón cargadas con hierro.. Blood
83 (9): 2692-2697, 1994.
37. J. B. Porter, K. P. Hoyes, R.
D. Abeysinghe, P. N. Brooks, E. R. Huehns, y R
C. Hider. Comparación de Toxicidad Subaguda y Eficacia de
3-Hidroxipiridina-4-Uno
Quelantes de Hierro en Ratones con y sin Sobrecarga. Blood
78 (10):2727-2734, 1991.
38. G. R Gale, W. H. Litchenberg,
A. B. Smith, P. K. Singh, R. A. Campbell, y M.
M. Jones. Acciones comparativas con movilización en hierro
de deferoxamina,
1,2-dimetil-3-hidroxipiridina-4-uno,
y piridoxal isonicotinoil hidrazona en ratones con carga de
hidroxamato. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 73
(3):299-313, 1991.
39. C. Hershko, G. Link, A.
Pinson, H. H. Peter, P. Dobbin, y R. C.
Hider. Movilización de Hierro procedente de células de
miocardo por Quelantes
3-Hidroxipiridina-4-Uno:
Estudios en Células del Corazón de Rata en Cultivo. Blood 77
(9):2049-2053, 1991.
40. M. van der Kraaij, H. G. Van
Eijk, y J. F. Koster. Prevención de lesión cardiaca
post-isquémica por el quelador de hierro activo oral
1,2-dimetil-3-hidroxi-4-piridona
(L1) y el antioxidante
(+)-cianidanol-3. Circulation
80 (1):158-164, 1989.
41. Y. Aydinok, G. Nisli, K.
Kavakli, C. Coker, M. Kantar, y N.
Cetingul. Uso Secuencial de deferiprona y desferrioxamina en
niños de escuela primaria con talasemia grave en Turquía. Acta
Haematol. 102 (1):17-21, 1999.
42. G. Faa y G. Crisponi. Agentes
quelantes de hierro en la práctica clínica. Coordination
Chemistry Reviews 184:291-310, 1999.
43. D. Kaul y S. Venkataram.
Formulación de pastilla con liberación mantenida para un Nuevo
quelante de hierro. Drug Dev. Indust. Pharm. 18
(9):1023-1035, 1992.
44. M. A. Barradas, J. Y. Jeremy,
G. J. Kontoghiorghes, D. P. Mikhailidis, A. V.
Hoffbrand, y P. Dandona. Quelantes de Hierro inhiben
agregación de plaquetas humanas, síntesis de tromboxano A2 y
actividad de lipoxigenasa. FEBS Lett.
245(1,2):105-109, 1989.
45. Maria Stearns. Fármaco para
Sobrecarga de Hierro, Seguridad que puede beneficiar a Pacientes
que sufren Talasemia y Otros Desórdenes Sanguíneos.
1995-2000 Science Daily Magazine.
46. Nancy F. Olivieri and Gary M.
Brittenham. Ensayos a Largo Plazo en Anemia de Cooley.
Departamentos de Medicina y Pediatría, Hospital de Niños Enfermos,
División de Hematología. Universidad de Toronto, Canada
(N.F.O.) Sept. 27, 1999.
47. N. F. Olivieri y G.
Brittenham. Ensayos a Largo Plazo de Deferiprona en Anemia
de Cooley. Ann. N. Y. Acad. Sci. 80:217-222,
1998.
48. Kontoghiorghes GJ, Aldouri MA,
Sheppard L, Hoffbrand AV.
1,2-Dimetil-3-hidroxipirida-4-uno,
un quelante oralmente activo para el tratamiento de sobrecarga de
hierro. Lancet. 1987 Jun
6;1(8545):1294-5
49. Nathan DG. Un quelante de hierro
oralmente acrtivo. N Engl J Med. 1995 Apr 6;
332(14):953-4.
50. Olivieri NF, Brittenham GM,
Matsui D, Berkovitch M, Blendis LM,
Cameron RG, McClelland RA, Liu PP,
Templeton DM, Koren G. Terapia de quelación de hierro
con deferiprona oral en pacientes con talasemia grave. N Engl J
Med. 1995 Apr
6;332(14):918-22.
51. Base molecular del acta bioquímica y
biofísica de la enfermedad v1500 n3 (Mar 17,
2000):p342-348
52. Cohen AR, Martin MB. Quelación
de hierro con deferiprona oral en pacientes con talasemia. N
Engl J Med. 1998 Dec
3;339(23):1713-4.
53. Grady RW, Giardina PJ.
Quelación de hierro con deferiprona oral en pacientes con
talasemia. N Engl J Med. 1998 Dec
3;339(23):1712-3.
54. Wonke B, Telfer P,
Hoffbrand AV. Quelación de hierro con deferiprona oral en
pacientes con talasemia. N Engl J Med. 1998 Dec
3;339(23):1712.
55. Stella M, Pinzello G,
Maggio A. Quelación de hierro con deferiprona oral en
pacientes con talasemia. N Engl J Med. 1998 Dec
3;339(23):1712.
56. Callea F. Quelación de hierro con
deferiprona oral en pacientes con talasemia. N Engl J Med.
1998 Dec 3;339(23):1710-1.
57. Tricta F, Spino M. Quelación
de hierro con deferiprona oral en pacientes con talasemia. N
Engl J Med. 1998 Dec 3; 339(23):1710.
58. Hershko C., Link G., y
Ioav C. Patofisiología de Sobrecarga de Hierro. Ann. N.
Y. Acad. Sci. 850:191-201, 1998.
59. Mumby, S., Chaturvedi, RR.,
Brierley, J., Lincoln, C., Petros, A.,
Redington, A.N., Gutteridge, J.M.C., Sobrecarga de
hierro en pediatría con bypass pulmonary. Base molecular de acta
bioquímica y biofísica de enfermedad: v1500 n3 (Mar 17,
2000):p 342-348
60. Y. Tung, F. J. Farrell, T. M.
McCashland, R. G. Gish, B. R Bacon, E. B.
Keeffe, y K. V. Kowdley. Seguimiento a Largo Plazo
tras transplante de hígado en pacientes con sobrecarga hepática de
hierro. Liver Transpl. Surg. 5:369-374,
1999.
61. Telfer PT, Prestcott E,
Hoden S, Walker M, Hoffbrand AV, Wonke
B. Concentración hepática de hierro combinada con control a largo
plazo de ferritina en suero para predecir complicaciones de
sobrecarga de hierro en talasemia grave [Citación en Proceso]. Br
J Haematol 2000;
110(4):971-977.
62. Wonke B, Anderson L,
Pennell D.J. Tratamiento en Quelación de Hierro con Base de
Imagen de Resonancia Magnética (IRM) en Talasemia Grave. [Resumen]
11 a Conferencia Internacional sobre Quelación Oral,
Catania, Italy, Páginas 61-65,
2001.
Existen más de 250 artículos en la bibliografía
revisada que hacen referencia a deferiprona y 49 de estos datos
presentes (en el momento de esta redacción) sobre el uso de
deferiprona en pacientes con sobrecarga de hierro. La mayor parte
de estas referencias demuestran la seguridad y eficacia de este
fármaco en el tratamiento de tales pacientes, en particular
aquellos con talasemia grave. Sin embargo, existe cierta disputa en
torno a la eficacia y seguridad de deferiprona como agente quelante
oral, en particular en el Artículo con referencia 26 y por parte de
varios autores en una serie de cartas al editor (referencias 52 a
55). A pesar de que existen algunos debates en relación a las
habilidades de la deferiprona, en la dosis comúnmente empleada de
75 mg/kg/día, para reducir la concentración de hierro en el hígado
en comparación con la desferrioxamina, empleada en dosis óptimas,
no existe bibliografía que demuestre que la deferiprona posea un
mayor efecto cardioprotector en comparación con la desferrioxamina,
o que pueda tener tal actividad más allá de su habilidad general
para reducir la carga total de hierro en el cuerpo.
El primer informe de uso de deferiprona para
reducir los niveles elevados de hierro en el cuerpo de humanos se
publicó en 1987 por Kontoghiorges, el descubridor del fármaco
(referencia 48). A continuación existieron una serie de informes
positivos por parte de investigadores en diferentes países, entre
los que se incluye Inglaterra, Países Bajos, Italia, India y
Canadá, y particularmente la publicación aparecida en la Revista de
Medicina de Nueva Inglaterra en 1995 que informaba sobre la
eficacia inequívoca a largo plazo de deferiprona en la reducción de
hierro almacenado en el cuerpo, y que debería ofrecerse a pacientes
que no sean capaces de usar desferrioxamina. Esto ya había sido
documentado previamente en un encuentro científico en 1994
(Referencia 11).
La referencia 35 por Al-Refaie
et al establecía que su estudio no deja ninguna duda sobre
el hecho de que la deferiprona provoca un equilibrio negativo de
hierro en pacientes con talasemia. Sin embargo, la referencia
proporciona que no debe hacerse un uso descontrolado de deferiprona
hasta que haya una determinación de la incidencia verdadera de la
toxicidad de deferiprona.
Ha aparecido un serio efecto adverso,
agranulocitosis (un profundo descenso de glóbulos blancos que
pueden no proteger contra la infección), de acuerdo con varios
autores, incluyendo los de la referencia nº 10, que indica que dos
pacientes tratados con deferiprona han desarrollado
agranulocitosis. Este estudio concluyó que debería facilitarse
información para determinar seguridad eficacia a largo plazo de
deferiprona, en particular con respecto a agranulocitosis. La
Referencia 29 por Cohen et al trata los resultados de un
gran estudio relativo a la seguridad de deferiprona y descubre que
el desarrollo de agranulocitosis fue en torno al 1%, que es menos
común que lo previamente estimado a partir de estudios más pequeños
y de informes de casos.
La referencia 21 trata sobre la evidencia
relativamente temprana en humanos de reducción de hierro inducida
por deferiprona en el hígado y corazón. La referencia debate la
importancia de un quelante de hierro oral en contraste con el uso de
desferrioxamina y sus infusiones nocturnas dolorosas. Un agente
oral quelante sería por lo tanto deseable, tal y como concluyó el
informe.
Sin embargo, en un artículo posterior en la
Revista de Nueva Inglaterra de Informes Medicinales (1998) por el
mismo autor principal (Referencia 26), se expone que la deferiprona
no controla de manera adecuada la carga de hierro en el cuerpo en
pacientes con talasemia y puede incluso empeorar la fibrosis
hepática inducida por hierro. La referencia 28, por el mismo autor
principal, debate el desarrollo de fallo del corazón en un paciente
de 23 años de edad tras estar tratado con deferiprona. La
referencia indicaba que el paciente había sido tratado con
desferrioxamina durante 15 años hasta 1993, año en el que el
tratamiento con deferiprona comenzó. El autor de este informe
sugirió que la deferiprona podría contribuir al fallo cardiaco y a
fibrosis cardiaca.
La referencia 25 por Tondury et al trata
sobre el tratamiento a largo plazo (hasta 8 años) de pacientes con
talasemia tratados con deferiprona y concluyó que no existió
fibrosis de hígado inducida por el fármaco en sus pacientes, a
pesar de que notó que hubo un incremento de concentraciones de
hierro en el hígado de algunos de estos pacientes.
La referencia 24 por Faa y Crispone debate
problemas relacionados con el desarrollo de quelantes de hierro
orales no tóxicos con particular énfasis en la utilidad y seguridad
de deferiprona.
Se cree que la toxicidad del corazón inducida
por hierro se debe, al menos en parte, a la acumulación de hierro
en los miocitos. Por lo tanto, la evidencia de que la deferiprona
elimina el hierro del corazón apoyaría, aunque no probaría, la
hipótesis de un efecto cardioprotector de la deferiprona. Un
estudio pionero indicó que no existían tales efectos, al menos en
un modelo de ratón que Gale et al estudió (referencia 38)
que descubrió que ninguno de los compuestos estudiados, siendo
desferrioxamina y deferiprona entre otros, reducían las
concentraciones de hierro del corazón en el modelo animal. Sin
embargo, más tarde, Hershko (referencia 12) presentó que tanto la
desferrioxamina como la deferiprona eran efectivas en la
eliminación de hierro en miocitos neonatales de ratas cargadas con
hierro (células de corazón estudiadas in vitro). Un hallazgo
de particular interés fue el que indicó que, en concentraciones
equimolares, la desferrioxamina eliminó más hierro que la
deferiprona. La observación demostró que ambos compuestos fueron
igualmente efectivos en la protección de miocitos contra daño
provocado por hierro, a pesar de que desferrioxamina eliminó más
hierro en las concentraciones empleadas.
Los hallazgos en el estudio in vitro
mencionado de miocitos neonatales de rata fueron consistentes con
el estudio en humanos, lo que sugirió la existencia de niveles
menores de hierro en el corazón durante la terapia con deferiprona,
pero no se observó ningún beneficio en la función del corazón en
estos pacientes. El primer informe de una reducción aparente en la
cantidad de hierro en el corazón de un paciente con talasemia,
basado en datos de imagen de resonancia magnética (IRM), fue
presentado en 1994 (Referencia 11). El segundo fue presentado por
el mismo autor un año más tarde (Referencia 10). Sin embargo,
debido a que la IRM se considera un instrumento
semi-cuantitativos en su habilidad por medir
concentraciones de hierro cardiaco, y debido a que no se conoce la
relación entre el nivel de hierro cardiaco y enfermedad del corazón
inducida por hierro, habría sido inapropiado en aquel momento haber
conectado estas observaciones con un reducido riesgo de enfermedad
de corazón. Además, este autor posteriormente estableció la
hipótesis de que la deferiprona es tóxica para el corazón
(Referencia 28).
Otro factor potencial contribuyente a la
generación de enfermedad de corazón en condiciones de sobrecarga de
hierro es "hierro no unido a transferrina" (NTBI), que se cree
que representa hierro unido a un grupo heterogéneo de portadores
no-específicos y/o sin proteínas, como citrato. La
bibliografía actual sugiere que los elevados niveles de NTBI pueden
jugar un papel importante en el desarrollo de enfermedad del
corazón en pacientes con sobrecarga de hierro y que una reducción
en estos niveles puede disminuir el riesgo de desarrollar
enfermedades del corazón (Referencia 58).
Existen algunas publicaciones recientes que
apoyan el descubrimiento de los efectos cardioprotectores de
deferiprona, incluyendo uno publicado hace unos meses por Mumby
et al (Referencia 59), donde los autores afirman "Nuestros
datos sugieren que los pacientes pediátricos tienen mayor riesgo de
sobrecarga de hierro durante bypass pulmonar, y que algunas formas
de terapia con quelación pueden ser ventajosas para disminuir la
fuerza oxidativa". El solicitante subraya que esta sugerencia
por estos autores no se refiere a la carga crónica de hierro en
condiciones tales como la talasemia, sino a una posible situación
de carga aguda de hierro, de una magnitud mucho inferior a la
talasemia, que teóricamente se da durante el procedimiento de
bypass cardiopulmonar durante operación al corazón. La referencia
40 por el Dr. Van der Kraaij e tal expuso que puede existir
protección por medio de la administración de quelante de hierro
oralmente activo deferiprona que puede ser un enfoque prometedor y
fácilmente admisible para establecer protección cardiaca
post-isquémica en pacientes. Otra publicación
(Referencia 13 por De Franceshchi et al), afirma que la
terapia con deferiprona puede eliminar el hierro libre patológico
de los eritrocitos con membrana talasémica, independientemente de
su habilidad para disminuir el hierro total en el cuerpo. Esto
también puede relacionarse indirectamente con el efecto
cardioprotector de la deferiprona.
Se hace referencia a la Patente de Estados
Unidos Nº 4,840,958 por Hider et al que reivindica un método
de tratamiento de un paciente que tiene una concentración tóxica de
hierro en el cuerpo y que consiste en la administración a dicho
paciente por boca, por intestino o por vía parenteral, una cantidad
efectiva para reducir dicha concentración tóxica de un compuesto de
3-hidroxipirida-4-uno
que en una realización es deferiprona. Ver también la línea 65, en
la columna 6. Se hace además referencia a la Patente de Reino Unido
2,118,176 de Hider et al.
Finalmente, la referencia 43, por Kaul y
Venkataran discute la liberación controlada de deferiprona en
formulaciones en pastilla que, tal y como normalmente se esperaría
por aquellos expertos en la técnica, incluye Eudragit (una marca),
un polímero con base acrílica, e hidroxipropilmetilcelulosa.
Por lo tanto, mientras que una crítica general
de la bibliografía revela que la deferiprona es efectiva en la
eliminación de hierro de pacientes que tienen carga de hierro (sin
tener en cuenta algunos enfoques discrepantes), no está claro ni
definido si dicha actividad daría como resultado una disminución en
enfermedad del corazón inducida por hierro y en la prolongación de
la vida. No se muestra en ningún sito que la función
cardioselectiva/preferente de la deferiprona en la relación con la
desferrioxamina y/o otros agentes quelantes cuando se administra a
pacientes que tienen sobrecarga de hierro.
Es por lo tanto un objeto de la presente
invención usar deferiprona o una sal fisiológicamente aceptable de
la misma en la fabricación de un medicamento para tratar y/o
prevenir enfermedades cardiacas inducidas por hierro o
complicaciones cardiacas en un paciente con sobrecarga de hierro,
como talasemia o enfermedades similares.
Es además un objeto de la presente invención
proporcionar un método para invertir y/o prevenir enfermedad
cardiaca inducida por hierro en un paciente con sobrecarga de
hierro, como talasemia o enfermedades similares.
Otros objetos adicionales de la invención serán
bienvenidos para aquellos expertos en la técnica cuando se
considere el siguiente resumen de la invención y la descripción
detallada de las realizaciones preferentes relacionadas con la
misma.
Ahora, los solicitantes han descubierto que el
uso de deferiprona en cantidades efectivas como agente quelante de
hierro para pacientes que sufren condición de sobrecarga de hierro
como la encontrada en aquellos que sufren, por ejemplo, talasemia,
hemocromatosis, o enfermedades similares proporciona una
prevención/estabilización/reducción inesperada del riesgo de
enfermedades del corazón como fallo cardiaco y complicaciones
cardiacas provocadas por hierro. Hemos descubierto de manera
inesperada que la deferiprona tiene una función
cardioselectiva/preferente cuando se compara con la desferrioxamina
o agentes quelantes alternativos utilizados en pacientes que sufren
sobrecarga de hierro. También hemos determinado que se obtienen
ciertos beneficios mediante la administración de deferiprona junto
con desferrioxamina a pacientes que sufren sobrecarga de
hierro.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la
invención hemos proporcionado un uso en la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir enfermedad del corazón provocada
por hierro (como fallo cardiaco, y complicaciones cardiacas
inducidas por hierro) en un paciente con sobrecarga de hierro, como
talasemia o enfermedades similares, de una cantidad
terapéuticamente efectiva de deferiprona o una sal fisiológicamente
aceptable de la misma suficiente para tratar o prevenir la
condición de sobrecarga de hierro (enfermedad cardiaca producida
por hierro) normalmente asociada con talasemia o enfermedades
similares.
De acuerdo con otro aspecto de la invención,
hemos proporcionado un nuevo uso de deferiprona en la fabricación
de un medicamento para tratar o prevenir enfermedad cardiaca
inducida por hierro como fallo cardiaco y complicaciones cardiacas
provocada por hierro en un paciente con sobrecarga de hierro como
talasemia o enfermedades similares. Una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal fisiológicamente aceptable de la
misma suficiente para tratar la condición de sobrecarga de hierro
(enfermedad cardiaca producida por hierro) normalmente asociada con
talasemia o enfermedades similares puede administrarse al
paciente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
facilita un uso nuevo de deferiprona o una sal fisiológicamente
aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para la
prevención/estabilización/reducción del riesgo de enfermedades del
corazón como fallo cardiaco y complicaciones cardiacas provocadas
por hierro en pacientes que tienen condición de sobrecarga de hierro
asociada con talasemia o enfermedades similares.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
facilita el uso de una cantidad terapéutica efectiva de deferiprona
o una sal de la misma fisiológicamente aceptable en la fabricación
de un medicamento para la prevención/estabilización/reducción del
riesgo de enfermedades del corazón como fallo cardiaco y
complicaciones cardiacas provocadas por hierro en paciente que
tienen condición de sobrecarga de hierro asociada con talasemia o
enfermedades similares. Una cantidad efectiva de deferiprona o una
sal de la misma fisiológicamente aceptable suficiente para tratar
la condición de sobrecarga de hierro normalmente asociada con
talasemia o enfermedades similares puede administrarse al
paciente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
facilita uso en, o uso en la fabricación de un medicamento para
prevenir/estabilizar/reducir el riesgo de enfermedades del corazón
como fallo cardiaco y complicaciones cardiacas provocadas por
hierro en pacientes que tienen condición de sobrecarga de hierro
como talasemia o enfermedades similares de una cantidad
terapéuticamente efectiva de deferiprona o una sal de la misma
fisiológicamente aceptable sufi-
ciente para tratar la condición de sobrecarga de hierro normalmente asociada con talasemia o enfermedades similares.
ciente para tratar la condición de sobrecarga de hierro normalmente asociada con talasemia o enfermedades similares.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona un uso nuevo de deferiprona en la fabricación de un
fármaco para prevenir/estabilizar/reducir el riesgo de enfermedades
del corazón como fallo cardiaco y complicaciones cardiacas
provocadas por hierro en pacientes que tienen condición de
sobrecarga de hierro como talasemia o enfermedades similares que
consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable suficiente para tratar la condición de sobrecarga de
hierro normalmente asociada con talasemia o enfermedades
similares.
Cantidades efectivas de deferiprona para
administración de acuerdo con la invención, no sólo eliminan hierro
del cuerpo, como la desferrioxamina, sino que también es capaz de
enlazarse con el hierro disponible en el interior y/o en contacto
con los órganos vitales y de este modo disminuye el daño provocado
por el hierro en dichos órganos vitales. Los solicitantes han
descubierto que la administración de estas cantidades efectivas da
como resultado que dichos pacientes tengan un menor riesgo de
desarrollar enfermedades cardiacas en comparación con los pacientes
tratados con desferrioxamina. El mecanismo del aparente efecto
cardioprotector de deferiprona puede ser debido a su lipofilicidad y
a su bajo peso molecular. Por consiguiente, la deferiprona puede
cruzarse fácilmente con las membranas celulares y enlazarse con el
hierro intracelular. Podría postularse que incluso en
concentraciones relativamente altas de hierro en hígado, la
deferiprona puede eliminar el hierro directamente de los miocitos,
disminuyendo o previniendo de este modo el daño provocado por el
hierro. Esto nunca se ha demostrado para desferrioxamina.
A pesar de que DFO reduce el almacén general de
hierro en el cuerpo, no es cardiopreferencial cuando se administra
por vía subcutánea, incluso para aquellos que pueden (85%) cumplir
el difícil régimen parenteral. La mejor interpretación del
solicitante es que la deferiprona se cruza fácilmente con las
membranas y se enlaza con el hierro intracelular. Una explicación
puede implicar su lipofilicidad, el bajo peso molecular, y la carga
neutral a un pH
de 7.4.
de 7.4.
De acuerdo con incluso otro aspecto de la
invención se proporciona un uso nuevo de deferiprona en la
fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o
inversión de enfermedad del corazón en un paciente que tiene una
condición del corazón con sobrecarga de hierro. Una cantidad
terapéuticamente efectiva de deferiprona, o una sal de la misma
fisiológicamente aceptable con el fin de reducir preferentemente el
hierro almacenado en el corazón en comparación con órganos/tejidos
menos crítico en el cuerpo puede administrarse al paciente.
De acuerdo incluso con otro aspecto de la
invención se facilita una cantidad terapéuticamente efectiva de
deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable o su
uso en la fabricación de un medicamento para la prevención,
tratamiento o inversión de enfermedad del corazón en pacientes que
tienen una condición del corazón con sobrecarga de hierro. Una
cantidad efectiva de deferiprona, o una sal de la misma
fisiológicamente aceptable para reducir preferentemente el hierro
almacenado en el corazón en comparación con el hierro almacenado en
órganos/tejidos menos crítico en el cuerpo puede administrarse al
paciente.
De acuerdo incluso con otro aspecto de la
invención se facilita un uso nuevo de deferiprona o una sal de la
misma fisiológicamente aceptable en la fabricación de un fármaco
para la prevención, tratamiento o inversión de enfermedad del
corazón en pacientes que tienen una condición del corazón con
sobrecarga de hierro que consiste en una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable para reducir preferentemente el hierro almacenado en el
corazón en comparación con el hierro almacenado en órganos/tejidos
menos crítico en el cuerpo.
De acuerdo incluso con otro aspecto de la
invención se facilita un uso nuevo de deferiprona en la fabricación
de un medicamento para la prevención, tratamiento o inversión de
enfermedad del corazón en pacientes que tienen una condición del
corazón con sobrecarga de hierro. Una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable para reducir/eliminar preferentemente y de manera directa
el hierro (por ejemplo, hierro intracelular) almacenado en el
corazón puede administrarse al paciente.
De acuerdo incluso con otro aspecto de la
invención se facilita un uso nuevo de deferiprona en la fabricación
de un medicamento para prevenir/tratar/invertir la incidencia de
enfermedad cardiaca inducida por hierro en paciente con condición
de sobrecarga de hiero como talasemia o enfermedades similares. Una
cantidad terapéuticamente efectiva de deferiprona o una sal de la
misma fisiológicamente aceptable, donde la eficacia de la
deferiprona es cardiopreferencial cuando se compara con su
habilidad para reducir el hierro total almacenado en el cuerpo
puede administrarse al paciente.
De acuerdo incluso con otro aspecto de la
invención se facilita un uso en la fabricación de un medicamento
para la prevención, tratamiento o inversión de enfermedad del
corazón en pacientes que tienen una condición del corazón con
sobrecarga de hierro de una cantidad terapéuticamente efectiva de
deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable para
reducir preferentemente el hierro almacenado en el corazón en
comparación con órganos/tejidos menos críticos del cuerpo.
De acuerdo incluso con otro aspecto de la
invención se facilita un uso en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento, la prevención, o inversión de enfermedad del
corazón en pacientes que tienen una condición del corazón con
sobrecarga de hierro de una cantidad terapéuticamente efectiva de
deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable para
reducir preferentemente el hierro almacenado en el corazón en
comparación con el hierro almacenado en órganos/tejidos menos
críticos del cuerpo.
De acuerdo incluso con otro aspecto de la
invención se facilita un uso en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento, prevención, o inversión de enfermedad del
corazón en pacientes que tienen una condición del corazón con
sobrecarga de hierro de una cantidad terapéuticamente efectiva de
deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable para
reducir preferentemente el hierro almacenado en el corazón en
comparación con el hierro almacenado en órganos/tejidos menos
críticos del cuerpo.
De acuerdo incluso con otro aspecto de la
invención se facilita un uso en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento, la prevención, o inversión de enfermedad del
corazón en un paciente que una condición del corazón con sobrecarga
de hierro de una cantidad terapéuticamente efectiva de deferiprona
o una sal de la misma fisiológicamente aceptable para conseguir una
reducción/eliminación de hierro preferente y directa del hierro
almacenado en el corazón (por ejemplo, hierro intracelular).
De acuerdo con incluso otro aspecto de la
invención se proporciona un uso nuevo en la fabricación de un
medicamento para prevenir/tratar/invertir la incidencia de
enfermedades cardiacas inducidas por hierro en paciente con una
condición de sobrecarga de hierro como talasemia y enfermedades
similares, de una cantidad terapéuticamente efectiva de deferiprona
o una sal de la misma fisiológicamente aceptable, donde la eficacia
de la deferiprona es caridiopreferencial cuando se compara con su
habilidad para disminuir el total de hierro almacenado en el
cuerpo.
Preferiblemente los usos y métodos previamente
descritos comprenden además la deferiprona farmacéutica o su sal
fisiológicamente aceptable para prevenir/estabilizar/reducir el
riesgo de enfermedad del corazón como fallo cardiaco y
complicaciones cardiacas provocadas por hierro en pacientes que
tienen una condición de sobrecarga de hierro como talasemia o
enfermedades similares y además comprende una forma de dosis
oralmente administrable o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable con otros excipientes tal y como lo entendería un experto
en la técnica. Preferiblemente, la administración diaria de una
cantidad de deferiprona y sal de la misma fisiológicamente
aceptable se encuentra sustancialmente en el rango de hasta 150
mg/kg del peso corporal del paciente, o de manera alternativa hasta
125 mg/kg, o en otra realización hasta 75 mg/kg. Tal y como se
muestra, se asume que el peso corporal es un individuo de
50-60 kg en el caso de talasemia, o sino de un
individuo de 70 kg. En una realización, la administración de una
cantidad de dosis de deferiprona o una sal de la misma
fisiológicamente aceptable es preferentemente 25 mg/kg
administrados tres veces al día.
Preferiblemente, la deferiprona se administra de
una manera seleccionada del grupo de ruta intravenosa,
trasndérmica, rectal, oral, bucal o auditiva. En una realización
preferente, la deferiprona se administra por vía oral. En una
realización, la forma de dosis es una formulación de liberación
controlada preferiblemente hecha de acuerdo con el conocimiento
común de un profesional de la técnica. Teniendo un nivel constante
de deferiprona en el cuerpo, lo protegemos contra el desarrollo de
daño en el corazón provocado por hierro no unido a transferrina. A
pesar de que la formulación actual proporciona protección, los
niveles de sangre caen a niveles muy bajos después de
aproximadamente 4 horas. Por lo tanto, la formulación de liberación
controlada proporciona un mayor nivel de protección proporcionando
niveles elevados de sangre a lo largo del periodo de dosis.
A pesar de que las composiciones que incorporan
un diluyente líquido pueden emplear para administración oral, es
preferente emplear composiciones que incorporan un portador
líquido, por ejemplo un portador sólido convencional como almidón,
lactosa, dextrina o estearato de magnesio que proporciona una forma
de dosis oral adecuada que es estable y que no se degrada. Otras
formas de administración diferentes a la inyección o administración
oral también pueden emplearse como por ejemplo por medio de uso de
supositorios.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se ilustrará ahora con referencia a
la siguiente Breve Descripción de las Figuras y Descripción
Detallada de las Realizaciones.
La Figura 1 es una tabla con flechas que muestra
una comparación de la función cardiaca de una población tomada como
muestra.
La Figura 2 es una Análisis
Kaplan-Meier de supervivencia libre de enfermedad
de corazón durante el periodo de estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Las referencias numéricas en esta discusión se
refieren a la lista de referencias listadas en el contexto de la
invención.
La eficacia de quelación de hierro por medio de
terapia con desferrioxamina, en sujeto con talasemia grave es
conocida. Infusiones subcutáneas diarias de desferrioxamina han
demostrado mejorar la disfunción hepática, cardiaca y
endocrinológica, aumentar el crecimiento y la maduración sexual, y
prolongar la supervivencia en pacientes con carga de talasemia
grave. ^{1,2,3,4,5}. Sin embargo, la enfermedad cardiaca
inducida por hierro permanece como una causa frecuente de
morbosidad en pacientes con talasemia y es aún la responsable del
70% de muertes entre estos sujetos ^{6}.
Una reducción controlada de carga de hierro, tal y como se mide por la proporción de ferritina de suero dando como resultado una cifra inferior a 2500 \mug/L, y la habilidad para ser compatible con infusiones diarias de desferrioxamina han resultado ser los factores más importantes en la supervivencia entre paciente con talasemia grave. ^{1,7} La edad de inicio de terapia por quelación y la concentración hepática de hierro pueden también afectar al desarrollo de enfermedad cardiaca. ^{4,6}.
Una reducción controlada de carga de hierro, tal y como se mide por la proporción de ferritina de suero dando como resultado una cifra inferior a 2500 \mug/L, y la habilidad para ser compatible con infusiones diarias de desferrioxamina han resultado ser los factores más importantes en la supervivencia entre paciente con talasemia grave. ^{1,7} La edad de inicio de terapia por quelación y la concentración hepática de hierro pueden también afectar al desarrollo de enfermedad cardiaca. ^{4,6}.
Deferiprona,
(1,2-dimetil-3-hidropirida-4-uno),
es un quelante de hierro oralmente activo que ha sido aprobado para
pacientes con talasemia grave para aquellos en los que la
desferrioxamina está contraindicada o que presentan una seria
toxicidad con la terapia de desferrioxamina. Los resultados de
estudios clínicos han demostrado la habilidad de la deferiprona
para eliminar el hierro del cuerpo. ^{8,9} Puede ser relativamente
selectiva en la eliminación de hierro del corazón. ^{10,11,12}
Dicha actividad puede funcionar gracias a las propiedades
psicoquímicas de la deferiprona, permitiendo el cruce de membranas
celulares cardiacas y la eliminación directa de hierro
intracelular, en oposición a la acción más generalizada de la
desferrioxamina que parece disminuir el hierro cardiaco
indirectamente por medio de la disminución de hierro total en el
cuerpo. Por otra parte, han aparecido preocupaciones sobre el papel
que pueden jugar los quelantes de hierro bidentados en reacciones
Fenton bajo condiciones de enlace incompleto de hierro ^{14}, a
pesar de que evidencias más recientes descartan la posibilidad
cuando se emplean sistemas in vitro biológicamente
relevantes para el estudio de especies reactivas a oxígeno ^{15}.
Por lo tanto, mientras los estudios in vivo (estudios con
animales) e in vitro son útiles, y los datos de estudios
clínicos son necesarios para evaluar la eficacia a largo plazo de
deferiprona en la prevención/estabilización/reducción de enfermedad
cardiaca inducida por hierro.
A pesar de que la eficacia a largo plazo de
deferiprona ha sido evaluada en varios ensayos clínicos, no hay
información disponible sobre la eficacia a largo plazo de
deferiprona en la prevención de complicaciones cardiacas provocadas
por hierro o en la prolongación de supervivencia en sujetos con
talasemia grave.
Mientras que un estudio prospectivo que compara
pacientes tratados y no tratados con deferiprona no es posible,
debido a razones étnicas, se han obtenido datos significativos al
llevar a cabo un estudio retrospectivo que compara enfermedad y
supervivencia cardiaca en pacientes tratados con deferiprona y
desferrioxamina. Un análisis preliminar de los datos de uno de los
centros participantes en un ensayo a largo plazo nos permitió
determinar que el uso de deferiprona prevendrá la incidencia de
enfermedad cardiaca inducida por hierro en pacientes con talasemia
grave, y que la protección es mayor que la predicha por su
habilidad para disminuir solamente el hierro total del cuerpo.
El solicitante ha explorado este asunto en
profundidad y aquí proporciona una visión sobre la prevalencia y
progresión de enfermedad cardiaca, y sobre la supervivencia de
pacientes tratados con deferiprona durante 4 o más años y compara
los resultados con aquellos pacientes tratados con infusiones
subcutáneas diarias de desferrioxamina durante el mismo periodo de
tiempo. Los resultados de este estudio se establecen a continuación
y también hacen referencia a la bibliografía previamente listada
para interpretar los hallazgos y situarlos en perspectiva.
El estudio se realizó en un único centro, fue un
análisis retrospectivo de registros médicos de la incidencia de
enfermedad cardiaca y de la supervivencia de todos los sujetos con
talasemia seria tratados con deferiprona o con desferrioxamina en
el Centro Microcitemie de la Universidad de Turín desde el 1 de
enero de 1995. Se evaluaron los registros médicos de todos los
pacientes \geq 5 años de edad en el momento de inicio del periodo
de estudio y los que tenían diagnóstico de talasemia grave
confirmado por las pruebas del laboratorio (electroforesis y/o
análisis de ADN) y los criterios clínicos (dependencia de
hemoglobina y transfusiones de los pacientes). Los pacientes con
anemia diferente a la talasemia grave, que eran positivos del
anticuerpo VIH, o que tenían un historial de tumor maligno o
necesidad de radiación o quimioterapia no se incluyeron en este
estudio.
Todos los pacientes fueron sometidos al mismo
régimen de transfusión orientado a mantener los niveles de
hemoglobina previos a la transfusión en 9.5-10.0
g/dL y la hemoglobina media a 12.0 g/dL. En cada episodio de
transfusión de glóbulos rojos, cada paciente fue entrevistado y
sometido a evaluación clínica por parte de un médico. La sobrecarga
de hierro fue determinada por un análisis mensual de aporte de
hierro y por análisis trimestrales de ferritina en suero. Algunos
pacientes también tuvieron un examen anual de su concentración de
hierro en hígado, determinada por susceptometría magnética SQUID
(Hamburgo, Alemania) o por ensayo bioquímico de muestras de biopsia
de hígado.
Además de la evaluación clínica y las pruebas en
el laboratorio, los pacientes fueron sometidos a examen cardiaco
periódico y a un análisis por un cardiólogo, que además del examen
físico incluía un ecocardiograma y un Holter electrocardiográfico de
24 horas si se indica. La enfermedad cardiaca se clasificó, de
acuerdo con los criterios definidos por la Asociación Cardiaca de
Nueva York ^{17}, por un cardiólogo con experiencia en problemas
del corazón en sujetos con hemoglobinopatías y que no fue
consciente de la terapia de quelación de los pacientes. El
empeoramiento de la Función Sistólica (FS) o la Fracción de
Eyección (FE) se definió como un resultado anormal en el último
examen en paciente con un resultado normal en el primer examen del
estudio. La mejora se definió como un resultado normal en el último
examen para pacientes con un resultado anormal en el primer examen.
El primer examen cardiaco se consideró como valor de línea base
para cada paciente. Para pacientes con más de un examen
ecocardiográfico en un año del estudio, el cambio se basó en la
media de los resultados de ese año.
Comenzando en 1995, una proporción sustancial de
sujetos sometidos a un seguimiento en el centro fue tratada con
deferiprona, en ensayos clínicos o para terapia compasiva. Para
estos pacientes, se administró deferiprona en una dosis de 25 mg/kg
de peso corporal, tres veces al día. El resto de los pacientes
tuvieron una terapia mantenida con desferrioxamina (20 a 60
mg/kg/día), administrada como una infusión subcutánea durante 8 a
12 horas, de 4 a 7 días por semana excepto en paciente. A pesar de
que 2 pacientes en el grupo de desferrioxamina tuvieron su
quelación intensificada con la quelación intravenosa durante el
periodo de este estudio, no fueron excluidos del análisis.
Para pacientes tratados con tolerancia a la
desferrioxamina con terapia de quelación se incluyó lo siguiente en
cada ocasión de transfusión:
1.0 una entrevista individual enfocada a la
tolerancia de un enfoque sin directrices,
2.0 el examen de los puntos de infusión,
3.0 la comparación del número de infusiones
prescritas con el número de infusiones informadas por el
paciente,
4.0 registros del infusor electrónico Crono®
(Cane S.r.l, Italia) que registra el número de infusiones, y
5.0 los registros farmacéuticos de
desferrioxamina, jeringuillas y agujas empleadas.
Para pacientes oralmente tratados con
deferiprona, además de la entrevista individual, la conformidad o
tolerancia se examinó en cada transfusión por la tapa electrónica
MEMS® (Medication Event Monitoring System, Ardex Ltd, Suiza) que
registra el tiempo y la fecha de cada apertura de un envase de
deferiprona. Se supuso que cada registro de apertura de un envase
representaba una dosis administrada. La tolerancia también se midió
por conteos mensuales del número de pastillas de deferiprona
dispensadas y devueltas. Para pacientes cuya terapia con cualquiera
de los quelantes se interrumpió durante más de 4 semanas durante el
periodo de estudio, la tolerancia no se calculó durante el
intervalo de interrupción, pero se calculó de modo separado durante
los diferentes periodos de tratamiento.
El consumo de sangre se calculó anualmente
empleando un método previamente estandarizado ^{18} en base al
peso neto y al hematocrito de la sangre transfundida, y se almacenó
en un sistema específico computerizado.
El Comité Institucional de Revisión (IRB) del
las Autoridades Sanitarias Regionales de Turín, Italia, estudiaron
y aprobaron el protocolo de estudio. Se obtuvo el consentimiento
para el estudio de las tablas médicas de paciente y, para aquellos
menores de 18 años, de sus tutores.
\vskip1.000000\baselineskip
Para evaluar las diferencias en la línea base
entre los dos grupos de paciente que podían tener un impacto en la
incidencia de enfermedad y/o supervivencia cardiaca, se analizaron
los siguientes parámetros clínicos y de laboratorio al inicio del
estudio:
1) Género
2) Edad
3) Edad al inicio de terapia de quelación
4) Aportación de hierro transfusional en el año
anterior al estudio
5) Resultados de ferritina en suero al inicio
del periodo de estudio
6) Porcentaje de pacientes con resultados de más
del 50% de ferritina en suero mayor que 2,500 \mug/L
7) Porcentaje de pacientes con anticuerpos de
VIH
8) Concentración de hierro en hígado durante el
año anterior al periodo de estudio
9) Resultados de excreción urinaria de hierro en
el año anterior al estudio
10) Incidencia de pacientes con enfermedad
cardiaca (NYHA, Asociación Cardiaca de Nueva York, clase I a IV) en
su primer examen cardiaco
\vskip1.000000\baselineskip
Se emplearon los siguientes parámetros para
comparación al terminar el estudio:
1.0 Análisis Kaplan-Meier de
supervivencia libre de enfermedad del corazón
2.0 Aporte de hierro por transfusión
3.0 Media de todos los resultados de ferritina
en suero durante el último año del estudio
4.0 Porcentaje de pacientes con resultados de
más del 50% de ferritina en suero mayor que 2,500 \mug/L durante
el periodo del estudio
5.0 Tolerancia a la quelación
6.0 Concentración de hierro en hígado
7.0 Media de todos los resultados de excreción
urinaria de hierro en el último año del estudio
8.0 Incidencia de pacientes con enfermedad
cardiaca (NYHA clase I a IV) en su último examen cardiaco
9.0 Empeoramiento o mejora de la clasificación
NYHA.
Se emplearon dos muestras en pruebas t o pruebas
Chi-cuadrado, cuando fue apropiado, para comparar
las características de la línea base de los dos grupos de
tratamiento.
El análisis Kaplan-Meier de
supervivencia libre de enfermedad cardiaca para pacientes que
estaban libres de enfermedad (NYHA no aplicable = 0) en el inicio
del periodo de estudio se realizó usando el procedimiento LIFETEST
de SAS (Instituto SAS, Cary, NC). La comparación principal de dos
grupos se basó en la prueba log-rank. Como no todos
los pacientes tuvieron un examen cardiaco al inicio del periodo de
estudio (año 0), el tiempo de desarrollo de enfermedad cardiaca se
calculó como la diferencia temporal entre la primera clase
disponible NYHA 0 y la primera incidencia de una clase NYHA mayor
que 0. Además del análisis Kaplan-Meier, la
incidencia de pacientes con un empeoramiento de su clase NYHA del
primero al último examen cardiaco se determinó para cada grupo de
tratamiento. Cada prueba Chi-cuadrado se llevó a
cabo para comparar la incidencia entro los dos grupos. La
incidencia de pacientes con enfermedad cardiaca diagnosticada en el
primer examen cardiaco que mostraron una mejora de su clase NYHA
durante el estudio fue determinada y comparada entre los dos grupos
de tratamiento usando la prueba exacta de Fisher.
Para evaluar las diferencias relacionadas con la
terapia de quelación entre los dos grupos de sujetos, tras el
inicio del estudio, se llevaron a cabo pruebas t o pruebas
Chi-cuadrado con 2 muestras para comparar su
aportación de hierro transfusional, ferritina en suero, porcentaje
de sujetos con más del 50% de sus datos sobre ferritina en suero
mayores que 2500 \mug/L durante el estudio, tolerancia a la
terapia de quelación, concentración de hierro en el hígado y
excreción urinaria de hierro.
Todas las pruebas estadísticas fueron
bilaterales con un error del tipo 1 (\alpha) de 0.05. Se usó SAS
(versión 6.12) para realizar todas las pruebas estadísticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un estudio de la fuente de
documentación como tablas clínicas, informes de exámenes cardiacos
y errores en laboratorio. El seguimiento se llevó a cabo con un
100% de verificación del documento fuente de los exámenes cardiacas
con datos críticos y 10% de verificación del documento fuente para
datos no críticos (p. ej. resultados de ferritina en suero). El
índice de error total aceptado fue 0% para datos críticos y menos o
igual a 0.5% para datos críticos.
La metodología empleada en este estudio fue un
análisis en retrospectiva de datos bien documentados. Es importante
facilitar la máxima información posible en el análisis
retrospectivo para prevenir un margen de error en la selección, en
el caso de haber. Al mantener esta filosofía, se incluyeron los
datos para todos los pacientes que cumplieron los criterios de
inclusión. Cuando se comparó un parámetro en los grupos de
deferiprona y desferrioxamina, se identificó el número de sujetos
que se incluyeron en cada grupo. La Figura 1 proporciona una
ilustración gráfica de los principales grupos comparativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un total de 126 pacientes de 168 pacientes con
talasemia grave, habían sido tratados con desferrioxamina o
deferiprona durante 4 o más años en el Centro de Microtemie desde
el 12 de enero de 1995. Seis de los 168 pacientes tenían menos de 5
años al inicio del periodo de estudio y no fueron evaluados. Once
pacientes adicionales también fueron excluidos del estudio porque
no existía información disponible sobre la terapia con quelación o
el estado cardiaco. Los 24 pacientes restantes se excluyeron del
análisis por no haberles recetados deferiprona o desferrioxamina
durante al menos 4 años durante el periodo del estudio. Un paciente
tratado con deferiprona se mantuvo en el análisis a pesar de haber
interrumpido la terapia durante aproximadamente un año durante el
periodo de estudio.
Todos salvo uno de los 126 pacientes fueron
sometidos a quelación regularmente con infusiones subcutáneas
diarias de desferrioxamina antes de iniciar el periodo de este
estudio. En 1995, cuarenta y ocho de estos pacientes habían
cambiado su terapia de quelación a deferiprona (administración
oral) mientras que los 78 restantes mantuvieron la terapia con
desferrioxamina. En el momento de inicio del periodo de estudio, la
concentración hepática de hierro se midió por biosusceptometría
magnética SQUID (Hamburgo, Alemania) en 46 de los pacientes
tratados con deferiprona y en 17 de aquellos tratados con
desferrioxamina. Treinta y siete de los pacientes cambiados a
deferiprona también tuvieron su concentración hepática de hierro
medida por un ensayo bioquímico de muestras de biopsia de
hígado.
Al inicio del estudio, ambos grupos de
tratamiento fueron similares en lo relativo a edad, distribución de
género, valores de ferritina en suero, el porcentaje de pacientes
con la mayor parte de los valores de ferritina en suero superiores
a 2,500 \mug/L y resultados de excreción urinaria de hierro
durante los 2 años que precedieron al estudio, y en lo relativo a
la cantidad de aporte férrico transfusional durante el año
anterior. Los pacientes cuya terapia se cambió a deferiprona, de
promedio, comenzaron la terapia de quelación con desferrioxamina un
poco antes que los pacientes que se mantuvieron con
desferrioxamina. Sin embargo, la concentración hepática de hierro
en el grupo cambiado a deferiprona (1.5 mg/g peso mojado) apareció
ser mayor que la del grupo de desferrioxamina (1.0 mg/g peso
mojado) en el momento del cambio.
La prevalencia de enfermedad cardiaca en el
primer examen fue similar para ambos grupos. La tabla 1 resume los
resultados de los exámenes al inicio del periodo de estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
El tiempo medio del seguimiento fue 3.9 \pm
1.4 años para pacientes tratados con deferiprona y 4.8 \pm 0.7
años para pacientes tratados con desferrioxamina, lo que representa
un total acumulativo de 216 y 386 paciente-años de
observación para los grupos de deferiprona y desferrioxamina
respectivamente. La tolerancia media de deferiprona fue 89% \pm
7% SD (rango 66% - 99%), que fue similar a la de la desferrioxamina
de 86% \pm 11% (54% - 100%). La dosis recetada media de
desferrioxamina durante este periodo fue 33.5 \pm 4.0 mg/kg de
peso corporal/día
(rango 20 a 45).
(rango 20 a 45).
Durante el periodo de estudio, los pacientes
tratados con deferiprona sufrieron transfusiones más fuertes que
los pacientes tratados con desferrioxamina (p=0.0001 ) y también
presentaron una valores medios anuales más elevados de ferritina en
suero durante los 3 primeros años del seguimiento (p<0.05). Sin
embargo, al finalizar el periodo de estudio, no hubo una diferencia
significativa en los valores medios anuales de ferritina en suero
entre los dos grupos de tratamiento. El porcentaje de pacientes que
tuvieron más del 50% de sus valores de ferritina en suero por encima
del umbral aparente para enfermedad cardiaca (2500
\mug/L)^{7} a lo largo del periodo de estudio fue
similar entre los 2 grupos. La excreción urinaria de hierro media
anual inducida por deferiprona (UIE) fue mayor que la excreción
urinaria de hierro inducida por desferrioxamina. No se observó
descenso en UIE con el tiempo en ningún grupo de pacientes. La
Tabla 2 resume los resultados de los análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuarenta y cinco pacientes del grupo de
deferiprona y 59 pacientes del grupo de desferrioxamina tuvieron al
menos dos exámenes cardiacos durante el periodo de estudio. La edad
media de inicio de terapia con quelación con desferrioxamina de los
pacientes que se cambiaron a deferiprona fue menor que la de los
pacientes que se mantuvieron en desferrioxamina (4.6 \pm 2.6
versus 7.0 \pm 5.0 años; p = 0.004). El primer grupo de pacientes
también fue más joven que el segundo (17.2 \pm 3.7 versus 20.9
\pm 6.1 años; p = 0.002). Por otro lado, el grupo deferiprona de
pacientes parece haber empezado el estudio con una mayor
concentración hepática de hierro (1.6 \pm 0.7 versus 0.5 mgFE/g
peso mojado del hígado; p = 0.003) y fueron sometidos a
transfusiones más fuertes que los pacientes tratados con
desferrioxamina durante el periodo de estudio (8759 \pm 1975
versus 7622 \pm 2450 mgFE/año p = 0.0001).
\vskip1.000000\baselineskip
Se observó una mejora de la clasificación NYHA
de enfermedad cardiaca en 2 de 5 (40%) pacientes de deferiprona y
en 3 de 11 (27%) de pacientes de desferrioxamina con enfermedad
cardiaca diagnosticada en uno de los 11 pacientes tratados con
desferrioxamina con enfermedad cardiaca previamente diagnosticada y
en ninguno de los 5 pacientes tratados con deferiprona. Enfermedad
cardiaca recién diagnosticada se dio en 2 de los 40 (5%) pacientes
tratados con deferiprona que no tenían enfermedad cardiaca en el
primer examen y que tuvieron un segundo examen cardiaco durante la
duración del estudio. Enfermedad cardiaca recién diagnosticada se
dio en 9 de los 48 (19%) pacientes tratados con desferrioxamina que
no tenían enfermedad cardiaca en el primer examen y que tuvieron un
segundo examen cardiaco durante la duración del estudio (Tabla 3).
El análisis Kaplan-Meier indica una diferencia
significativa (p = 0.047) en supervivencia libre de enfermedad
cardiaca entre los dos grupos. En general, un empeoramiento de la
enfermedad cardiaca fue diagnosticado en 2 (4%) pacientes tratados
con deferiprona y en 10 (17%) pacientes tratados con
desferrioxamina (p = 0.048). La Tabla 4 proporciona un resumen de
las demográficas, la historia de quelación, y la carga de hierro de
los pacientes que tuvieron un empeoramiento de la función cardiaca
durante el periodo de estudio.
Se observó un SF anormal en el primer examen
ecocardiográfico del estudio en 4 pacientes del grupo deferiprona y
en 8 del grupo desferrioxamina. Se observó una mejora del SF en 2
de los 4 pacientes de deferiprona y en 5 de los 8 pacientes tratados
con desferrioxamina. Se observó un empeoramiento del SF en el
último examen en 2 pacientes tratados con deferiprona y en 6
pacientes tratados con desferrioxamina.
Se observó un EF anormal en el primer examen en
3 pacientes, 2 tratados con deferiprona y el otro con
desferrioxamina. Estos tres pacientes presentaron una normalización
de EF durante la terapia con quelación. Se observó un empeoramiento
de EF en 3 pacientes, todos ellos del grupo desferrioxamina. Siete
pacientes de deferiprona y 16 pacientes de desferrioxamina tuvieron
al menos dos exámenes Holter 24-horas durante el
periodo de estudio. Se diagnosticó arritmia con necesidad de
medicación en el primer examen en 4 pacientes, todos pertenecientes
al grupo de paciente desferrioxamina. No se observó ningún cambio
durante el examen Holter en ninguno de los pacientes evaluados.
Dos pacientes recibieron terapia intensiva de
quelación con desferrioxamina intravenosa debido a la severidad de
sobrecarga de hierro durante el periodo del estudio. Uno de ellos
también presentó un empeoramiento de la función cardiaca durante el
estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ningún paciente tratado con deferiprona o
desferrioxamina durante 4 años o más murió durante el periodo de
estudio. Tres meses tras la finalización del periodo de estudio, un
paciente masculino que había sido tratado con desferrioxamina
durante los 5 años anteriores murió de fallo cardiaco congestivo.
El paciente tenía 26 años al inicio del periodo de estudio y había
iniciado la terapia con quelación con desferrioxamina a la edad de
13 años. Durante el periodo de estudio su tolerancia global a la
desferrioxamina fue 54% y 89% de sus valores de ferritina en suero
fueron superiores a 2500 \mug/L. No existió información
disponible sobre la concentración hepática de hierro en este
paciente. El primer examen de su función cardiaca para este estudio
se realizó el año 2 del periodo de estudio, cuando se clasificó
como clase II. La función cardiaca del paciente también fue
determinada como clase II en el siguiente examen cardiaco durante
el periodo de estudio.
Un paciente con talasemia grave que no había
recibido ni deferiprona ni desferrioxamina durante 4 o más años
durante el periodo de estudio murió en el Centro Microtemie durante
ese periodo. Una mujer de 23 años de edad, incapaz de tolerar las
infusiones subcutáneas de desferrioxamina a causa de varias
reacciones severas locales presentó sobrecarga severa de hierro
(ferritina media en suero = 9000 \mug/L; HIC por SQUID = 9.6
mgFE/g peso mojado del hígado; clase IV NYHA). Desarrolló
enfermedad del corazón y experimentó dos episodios de fallo
cardiaco congestivo mientras recibía terapia intensiva de quelación
intravenosa con desferrioxamina. En el momento del segundo
episodio, que fue resistente al tratamiento, la terapia con
desferrioxamina se suspendió permanentemente debido a la infección
del catéter central. El fallo cardiaco continuó empeorando y un mes
después, la paciente inició terapia con deferiprona, que se
interrumpió 19 días más tarde debido a neumonía. No hubo signos de
neutropenia. La paciente murió una semana más tarde de fallo
cardiaco congestivo.
\vskip1.000000\baselineskip
A pesar de que la quelación de hierro efectiva
con desferrioxamina ha estado disponible durante más de 25 años, el
fallo cardiaco sigue siendo una causa frecuente de morbosidad y es
aún el responsable del 70% de las muertes entre paciente con
talasemia dependientes de transfusiones ^{1,6}. A pesar de que la
poca tolerancia a desferrioxamina es considerada como un factor
contribuyente y la supervivencia por encima de la edad de 30 años
puede ser inferior al 20% para aquellos pacientes incapaces de
tolerar más de 4 a 5 infusiones de desferrioxamina a la
semana^{1}, incluso pacientes con buena tolerancia y con niveles
relativamente bajos de hierro en el hígado, sucumben a fallo
cardiaco inducido por hierro.
Este estudio retrospectivo fue el primer en
examinar la cuestión específica del desarrollo y progresión de
enfermedad cardiaca en sujetos con talasemia grave tratados con
deferiprona durante 4 o más años, y en compararlos con pacientes
tratados con la terapia estándar, desferrioxamina, a lo largo del
mismo periodo de tiempo.
La enfermedad cardiaca, tal y como lo define la
clasificación de capacidad funcional del corazón por la Asociación
Cardiaca de Nueva York, significó un punto final en este estudio y
se examinó en todos los pacientes con talasemia grave
independientemente del tipo de tratamiento quelante. Se obtuvieron
datos para establecer el diagnóstico y progresión de enfermedad
cardiaca a partir de los registros médicos de los pacientes,
observando en particular los exámenes físicos, los ecocardiogramas
y los exámenes electrocardiográficos Holter
24-horas.
Antes de iniciar el estudio, los pacientes
habían sido prescritos terapia de quelación con infusiones
subcutáneas de desferrioxamina, en una media de 6.2 días por
semanas. Los pacientes fueron jóvenes, con una media de edad <19
en ambos grupos y fueron sometidos a quelación adecuada, tal y como
lo determinaron los valores medios de ferritina en suero, y la
concentración hepática media de hierro analizada en un subgrupo de
ellos. Los pacientes cuya terapia se cambió a deferiprona habían
empezado la terapia de quelación de hierro con desferrioxamina a
una edad más temprana (4.6 años) que los pacientes que se
mantuvieron con desferrioxamina (6.5 años). Por otra parte,
aquellos asignados con el tratamiento deferiprona parecieron tener
una carga más pesada de hierro, tal y como lo indica la aportación
transfusional de hierro (7732 \pm 1912 versus 6960 \pm 2213
mg/Fe/año), concentraciones de ferritina en suero
(2047 \pm 943 versus 1787 \pm 1425 \mug/L) y porcentaje de pacientes con más del 50% de los resultados de ferritina en suero > 2,500 \mug/L (25% vs. 14%), a pesar de que estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. El subgrupo de pacientes tratados con deferiprona con al menos 2 exámenes cardiacos también comenzó la terapia de quelación con desferrioxamina antes que el subgrupo de pacientes tratados con desferrioxamina (4.6 \pm 2.6 vs. 7.0 \pm
5.0 años) y fueron más jóvenes al inicio del periodo de estudio (17.2 \pm 3.7 vs. 20.9 \pm 6.1 años). Por otro lado, durante el estudio el subgrupo de pacientes que cambió a deferiprona fue sometido a transfusiones más fuertes que los pacientes que se mantuvieron con desferrioxamina 8759 \pm 1975 vs. 7622 \pm 2450 mg Fe/año).
(2047 \pm 943 versus 1787 \pm 1425 \mug/L) y porcentaje de pacientes con más del 50% de los resultados de ferritina en suero > 2,500 \mug/L (25% vs. 14%), a pesar de que estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. El subgrupo de pacientes tratados con deferiprona con al menos 2 exámenes cardiacos también comenzó la terapia de quelación con desferrioxamina antes que el subgrupo de pacientes tratados con desferrioxamina (4.6 \pm 2.6 vs. 7.0 \pm
5.0 años) y fueron más jóvenes al inicio del periodo de estudio (17.2 \pm 3.7 vs. 20.9 \pm 6.1 años). Por otro lado, durante el estudio el subgrupo de pacientes que cambió a deferiprona fue sometido a transfusiones más fuertes que los pacientes que se mantuvieron con desferrioxamina 8759 \pm 1975 vs. 7622 \pm 2450 mg Fe/año).
Ninguno de los pacientes evaluados murió durante
el periodo de estudio, lo que puede reflejar el tratamiento regular
de quelación de hierro para ambos grupos de tratamiento durante el
periodo de estudio. Un paciente con enfermedad cardiaca (clase II
NYHA) del grupo de desferrioxamina murió de fallo cardiaco
congestivo 3 meses después de la finalización del estudio. Este
paciente había empezado la terapia de quelación con desferrioxamina
a la edad de 13 años y durante el periodo de estudio tuvo una
global tolerancia a la desferrioxamina de 54%. Durante el mismo
periodo de tiempo, el 89% de sus valores de ferritina en suero se
encontraban por encima del umbral de 2500 \mug/L. No se dispone
de información sobre su concentración hepática de hierro. Un
paciente que no participó en este estudio porque no podía tolerar
las infusiones subcutáneas de desferrioxamina debido a severas
reacciones locales murió de fallo cardiaco inducido por hierro
durante le periodo del estudio.
Todos los sujetos que cumplieron los criterios
de entrada fueron incluidos, incluso si su primer examen cardiaco
se completo tras el inicio del estudio. Para aquellos pacientes que
tuvieron su primer examen tras el inicio del estudio, el único
impacto perceptible del posterior examen habría sido acortar el
periodo efectivo de examen. El primer examen cardiaco del estudio
demostró que el porcentaje de paciente con enfermedad cardiaca fue
similar para ambos grupos. El último examen cardiaco reveló que el
número de pacientes que tuvieron una mejora de la función cardiaca
durante el periodo de estudio también fue similar para ambos
grupos. Sin embargo, un empeoramiento de la función cardiaca
ocurrió con más frecuencia en los pacientes tratados con
desferrioxamina en comparación con los que se habían cambiado a
deferiprona. En general, un empeoramiento de la función cardiaca
fue diagnosticada en 2 (4%) pacientes tratados con deferiprona y en
10 (17%) pacientes tratados con desferrioxamina (p = 0.048).
La edad media de inicio del estudio para los 12
pacientes que presentaron un empeoramiento de la función cardiaca
fue 19.5 \pm 3.6 años (rango 13 a 26) y su edad media al inicio
de la terapia de quelación con desferrioxamina fue 5.8 \pm
2.7 años (rango 3 a 12). Durante el periodo de estudio, su tolerancia media con el régimen de quelación fue 88% \pm
12.7% (rango 54% a 99%) y sus valores medios de ferritina en suero oscilaron entre 260 a 9947 \mug/L. (2277 \pm 1379 \mug/L). A pesar de que 5 de cada 12 pacientes tuvieron más del 50% de sus valores de ferritina en suero medidos para que fueran superiores a 2500 \mug/mL, antes o después del estudio 3 pacientes no presentaron ningún valor de ferritina en suero superior a este umbral durante el periodo de estudio. Las concentraciones hepáticas de hierro de estos pacientes con un empeoramiento de la función cardiaca oscilaron entre 0.3 mg y 4.4 mg/Fe/g de peso mojado de hígado (SQUID). La concentración media hepática de hierro de estos pacientes fue 2.0 mg Fe/g de peso mojado de hígado al final del estudio. No hubo diferencia en ninguno de estos análisis entre los pacientes que presentaron un empeoramiento de la función cardiaca y aquellos que no lo hicieron. Por lo tanto, a pesar de que la desferrioxamina puede reducir la cantidad de hierro total almacenado en el cuerpo, algunos pacientes quedan desprotegidos contra el daño cardiaco inducido por hierro.
2.7 años (rango 3 a 12). Durante el periodo de estudio, su tolerancia media con el régimen de quelación fue 88% \pm
12.7% (rango 54% a 99%) y sus valores medios de ferritina en suero oscilaron entre 260 a 9947 \mug/L. (2277 \pm 1379 \mug/L). A pesar de que 5 de cada 12 pacientes tuvieron más del 50% de sus valores de ferritina en suero medidos para que fueran superiores a 2500 \mug/mL, antes o después del estudio 3 pacientes no presentaron ningún valor de ferritina en suero superior a este umbral durante el periodo de estudio. Las concentraciones hepáticas de hierro de estos pacientes con un empeoramiento de la función cardiaca oscilaron entre 0.3 mg y 4.4 mg/Fe/g de peso mojado de hígado (SQUID). La concentración media hepática de hierro de estos pacientes fue 2.0 mg Fe/g de peso mojado de hígado al final del estudio. No hubo diferencia en ninguno de estos análisis entre los pacientes que presentaron un empeoramiento de la función cardiaca y aquellos que no lo hicieron. Por lo tanto, a pesar de que la desferrioxamina puede reducir la cantidad de hierro total almacenado en el cuerpo, algunos pacientes quedan desprotegidos contra el daño cardiaco inducido por hierro.
Estos datos muestran el desarrollo de enfermedad
cardiaco en este cohorte de pacientes con talasemia que reciben
transfusiones no podrían haberse predicho en base a los valores de
ferritina en suero o a las concentraciones de hierro en el hígado.
Mientras que puede considerarse como verdad general cuanto mayor
carga de hierro total en el cuerpo haya mayor es el riesgo de
desarrollar enfermedad cardiaca inducida por hierro, ningún valor
específico de carga de hierro fue predecible para enfermedad
cardiaca en los pacientes. Estos datos apoyan un estudio reciente
en 58 pacientes con talasemia dependientes de transfusiones donde
no se observó correlación entre las concentraciones hepáticas de
hierro y la función cardiaca ^{19}.
El hallazgo de este estudio es que los pacientes
mantenidos con el tratamiento de desferrioxamina parecieron ser 4
veces más posibilidad (p = 0.048) de desarrollar un empeoramiento
de su estado cardiaco en comparación con aquellos que fueron
tratados con deferiprona durante el mismo periodo de tiempo. La
diferencia no parece estar relacionada con la pérdida de tolerancia
durante el periodo de estudio en el grupo tratado con
desferrioxamina. De hecho, solamente uno de los diez pacientes
tratados con desferrioxamina que presentaron un empeoramiento de la
función cardiaca tuvieron una tasa de tolerancia <85%. De modo
similar, mucho de estos pacientes fueron "bien quelados" en
base a las medidas estándar de hierro total en el cuerpo, lo que
demuestra que el mecanismo cardioprotector de deferiprona va más
allá de la simple quelación.
Otros factores, como la carga cardiaca de hierro
o la presencia de hierro no unido a transferrina (NTBI) también
pueden jugar un papel en el desarrollo de enfermedad cardiaca en
paciente con sobrecarga de hierro^{20}.
En retrospectiva, los resultados de estudios
clínicos previos han sugerido de modo general y sin claras
confusiones y sin pruebas que la deferiprona puede eliminar el
hierro de corazón con sobrecarga de hierro. ^{10,11,21} El
control de la deposición de hierro en el corazón a través de
exámenes IRM de 23 pacientes tratados con deferiprona durante un
año mostró un incremento del tiempo de relajación T2, consistente
con una reducción en el hierro cardiaco, de 26.6 \pm 8.4 mseg a
30.5 \pm 6.7 mseg (p<0.005) (32 msg normales).^{11} Los
exámenes IRM durante un ensayo aleatorio reveló que tras un
tratamiento medio de 22 meses, (rango de 18 a 23 meses) hubo una
mejora significativa en el tiempo de relajación T_{2} en pacientes
tratados con deferiprona, pero no hubo ningún cambio en pacientes
tratados con desferrioxamina.^{10} Estos datos de IMR apoyan los
descubrimientos del presente estudio, tanto para la deferiprona
como para la desferrioxamina.
Una publicación reciente hecha por Hershko et
al demostró que 100 \muM de desferrioxamina o deferiprona
mostraron iguales efector cardioprotectores contra el daño inducido
por hierro en miocitos de rata neonatales.^{12} Sin embargo,
estas concentraciones no son clínicamente relevantes para
desferrioxamina. A pesar de que una concentración de 100 \muM
concentración en suero de deferiprona puede darse con la
administración de una única dosis de 25 mg/kg^{22}, la
concentración en suero de desferrioxamina en pacientes que reciben
40 mg/kg/día es normalmente inferior a 10 \muM ^{23}.
Debido a que las concentraciones de desferrioxamina empleadas en el estudio de miocitos fueron más de 10 veces superiores que las esperadas en las concentraciones en suero, se esperaba que el efecto cardioprotector in vivo de este quelante sería menor que el de la deferiprona, pero no cuatro veces menos protector poniendo al paciente en un riesgo 4 veces mayor de desarrollar un empeoramiento de su estado cardiaco con desferrioxamina.
Debido a que las concentraciones de desferrioxamina empleadas en el estudio de miocitos fueron más de 10 veces superiores que las esperadas en las concentraciones en suero, se esperaba que el efecto cardioprotector in vivo de este quelante sería menor que el de la deferiprona, pero no cuatro veces menos protector poniendo al paciente en un riesgo 4 veces mayor de desarrollar un empeoramiento de su estado cardiaco con desferrioxamina.
El mecanismo del aparente efecto cardioprotector
puede darse debido a su lipofilicidad y a su bajo peso molecular.
Por lo tanto, la deferiprona puede enlazarse fácilmente con
membranas celulares y enlazarse con hierro intracelular.13 Podría
incluso postularse que en concentraciones relativamente altas de
hierro en el hígado, la deferiprona puede eliminar el hierro
directamente de los miocitos, disminuyendo o previniendo de este
modo el daño inducido por el hierro. Esto nunca ha sido demostrado
para desferrioxamina.
Otro factor puede relacionarse con las
diferentes características farmacocinéticas de deferiprona y
desferrioxamina cuando estos fármacos se administran en dosis
estándar como en el presente estudio. Por ejemplo, deferiprona en
25 mg/kg produce concentraciones pico de aproximadamente 100 \muM
con concentraciones de suero descendiendo a aproximadamente 10
\muM en 6 horas, y este patrón se repite tres veces al día, siete
días a al semana. Por una parte, la desferrioxamina en 40 mg/kg
consigue concentraciones de solamente 5-10 \muM y
únicamente durante la duración de la infusión (8-12
horas/día, 5-7 días por semana). Los periodos
largos de tiempo sin la presencia de un quelante de hierro pueden
tener un profundo efecto en la generación de actividad provocada
por hierro en miocitos y a través de hierro no unido a
transferrina. Estas explicaciones proporcionan una base potencial
para entender la diferencia en respuesta a dos quelantes, que, tal y
como afirma Grady et al, probablemente representan
compuestos con acceso a diferentes pozos de hierro.
La exitosa inversión por deferiprona del fallo
cardiaco congestivo inducido por hierro en un paciente que
participa en el estudio proporciona evidencia del efecto
cardioprotector de este quelante de hierro.^{31}
Los primeros informes trataron el tema sobre el
potencial papel de algunos quelantes de hierro en el fomento de
reacciones Fenton bajo condiciones de enlace incompleto de
hierro.^{14} Sin embargo, una publicación reciente indica que
bajo condiciones fisiológicas no existe una generación virtual de
daño radical libre ni más de lo que se esperaría en la situación de
control.^{15} Además, la toxicidad que se observó con el
compuesto experimental CP94 en jerbos, que fue la base para la
hipótesis de que algunos quelantes de hierro pueden exacerbar
toxicidad al hierro, emplearon un modelo animal defectuoso.
Recientemente se ha demostrado que muchos de estos animales tienen
infecciones, pero que en la ausencia de infección, el hierro no
provoca fibrosis de hígado ^{32}, llevando a la conclusión de que
la infección de animales sin el uso el quelante bajo investigación,
CP94, fue la responsable de la fibrosis, y esto se ha confirmado en
un estudio posterior usando deferiprona en jerbos libres de
enfermedad ^{33}.
En resumen, debido a la escasez de un modelo
apropiado de animal para predecir la respuesta humana a quelantes
de hierro, los resultados obtenidos en estudios con animales
deberían interpretarse y aquí han sido interpretados con
precaución. La extensiva experiencia clínica adquirida durante el
uso a largo plazo de deferiprona por pacientes con talasemia grave
excede en gran medida el valor de los resultados observados en los
estudios con animales a corto plazo.
Los ensayos clínicos de deferiprona demostraron
que una dosis de 75 mg/kg de peso corporal/día puede controlar la
progresión de sobrecarga de hierro en pacientes con talasemia
dependientes de transfusiones ^{8, \ 25, \ 27-29, \
31, \ 35}. Se espera que la reducción o estabilización de carga
de hierro en el cuerpo de los pacientes que se ha conseguido con el
uso de deferiprona contribuya a la reducción en la incidencia de
enfermedad cardiaca, simplemente debido a un descenso en la carga
total de hierro en el cuerpo. Este estudio ha confirmado esa
conclusión, pero la magnitud de protección fue mucho mayor que la
esperada cuando se midió contra un quelante con igual o mayor
habilidad quelante de hierro, llevando a la técnica presentada en
este estudio de un efecto protector incluso superior que el que
podría esperarse de únicamente una reducción global de hierro. Los
resultados también muestran que el uso de deferiprona tiene un
impacto beneficioso en la prevención de enfermedad cardiaca entre
pacientes con talasemia dependientes de transfusiones.
Preferiblemente la forma de dosis puede ser una
formulación con liberación controlada hecha de acuerdo con el
conocimiento común de un experto en la técnica y los constituyentes
establecidos en la Tabla A a continuación. Teniendo un nivel
constante de deferiprona en el cuerpo, protegemos contra el
desarrollo de daño en el corazón fluctuando los niveles de hierro
no unido a transferrina. A pesar de que la formulación estándar
proporciona protección, los niveles sanguíneos bajan hasta niveles
muy bajos después de aproximadamente 4 horas. Por lo tanto, una
formulación con liberación controlada proporciona un mayor nivel de
protección proporcionando niveles más altos de sangre a lo largo
del periodo de dosis. La Tabla A muestra una de las formulaciones
preparadas por los solicitantes como un ejemplo de una formulación
con liberación controlada de deferiprona, donde el ingrediente
activo es 500 mg. Otros tipos de formulaciones con liberación
controlada también son posibles.
El Cesionario completó otros estudios donde se
realizó el mayor estudio clínico prospectivo que nunca se había
realizado para un quelante de hierro. Ciento ochenta y siete
sujetos con talasemia tomaron parte en este ensayo dirigido por los
Doctores A. Cohen, R. Galanello, A. Piga y V. De Sanctis en tres
centros en Italia y en un centro en Estados Unidos. Similar al
observado en los pacientes comentados anteriormente en esta
descripción, no se dio ningún fallo cardiaco en ninguno de los
centros de estudio en los pacientes participantes en este estudio,
tratados con deferiprona durante hasta 5 años.
Como se pueden realizar muchos cambios en esta
invención sin salir del alcance de la invención, se pretende que
todo el material aquí contenido se interprete e ilustre de acuerdo
con la invención y no en sentido limitativo.
Claims (34)
1. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable para la fabricación de un medicamento que contiene dicha
cantidad terapéuticamente efectiva suficiente para quelatar
acumulación de hierro en el corazón y prevenir acumulación
adicional de hierro en el corazón para prevención cardioselectiva,
tratamiento, estabilización o inversión de enfermedad cardiaca en
un paciente dependiente de transfusión.
2. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de
un medicamento que contiene dicha cantidad terapéuticamente
efectiva suficiente para quelatar acumulación de hierro en el
corazón y prevenir acumulación adicional de hierro en el corazón
para tratamiento cardioselectivo de enfermedad cardiaca inducida
por hierro normalmente asociada con sobrecarga de hierro para un
paciente dependiente de transfusión con enfermedad cardiaca
inducida por hierro.
3. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de
un medicamento que contiene dicha cantidad terapéuticamente
efectiva suficiente para quelatar acumulación de hierro en el
corazón y prevenir acumulación adicional de hierro en el corazón
para prevención cardioselectiva de enfermedad cardiaca inducida por
hierro normalmente asociada con sobrecarga de hierro para un
paciente dependiente de transfusión.
4. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de
un medicamento que contiene dicha cantidad terapéuticamente
efectiva suficiente para quelatar acumulación de hierro en el
corazón y prevenir acumulación adicional de hierro en el corazón
para prevención cardioselectiva de enfermedad cardiaca en un
paciente dependiente de transfusión.
5. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de
un medicamento que contiene dicha cantidad terapéuticamente
efectiva suficiente para quelatar acumulación de hierro en el
corazón y prevenir acumulación adicional de hierro en el corazón
para estabilización cardioselectiva de enfermedad cardiaca en un
paciente dependiente de transfusión que tiene enfermedad cardiaca
inducida por hierro.
6. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de
un medicamento que contiene dicha cantidad terapéuticamente
efectiva suficiente para quelatar acumulación de hierro en el
corazón y prevenir acumulación adicional de hierro en el corazón
para reducción cardioselectiva de enfermedad cardiaca en un
paciente dependiente de transfusión que presenta sobrecarga de
hierro.
7. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de
un medicamento que contiene dicha cantidad terapéuticamente
efectiva suficiente para quelatar acumulación de hierro en el
corazón y prevenir acumulación adicional de hierro en el corazón
para prevención cardioselectiva, tratamiento o inversión de
enfermedad cardiaca en un paciente dependiente de transfusión que
tiene enfermedad cardiaca inducida por hierro siendo dicha cantidad
terapéutica suficiente como para reducir el hierro almacenado en el
corazón y en corazón y en preferencia los órganos/tejidos menos
críticos en el cuerpo.
8. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de
un medicamento que contiene dicha cantidad terapéuticamente
efectiva suficiente para quelatar acumulación de hierro en el
corazón y prevenir acumulación adicional de hierro en el corazón
para prevención cardioselectiva, tratamiento o inversión de
enfermedad cardiaca en un paciente dependiente de transfusión que
presenta una condición de sobrecarga de hierro del corazón para la
reducción/eliminación directa y preferencial de hierro intracelular
almacenado en el corazón.
9. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de
un medicamento que contiene dicha cantidad terapéuticamente
efectiva suficiente para quelatar acumulación de hierro en el
corazón y prevenir acumulación adicional de hierro en el corazón
para prevención cardioselectiva, tratamiento o inversión de
incidencia de enfermedad cardiaca inducida por hierro en un
paciente dependiente de transfusión que presenta una condición con
sobrecarga de hierro.
10. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-9 donde el medicamento comprende
una forma de unidad de dosis farmacéutica para administración oral
que consiste en hasta 150 mg de deferiprona o una sal de la misma
fisiológicamente aceptable por kg de peso corporal del paciente en
forma de unidad de dosis.
11. El uso de la reivindicación 10 donde la
forma de unidad de dosis consiste en de 25 a 75 mg de deferiprona o
una sal de la misma fisiológicamente aceptable por kg de peso
corporal del paciente en forma de unidad de dosis.
12. El uso de la reivindicación 10 donde la
forma de unidad de dosis consiste en hasta 125 mg de deferiprona o
una sal de la misma fisiológicamente aceptable por kg de peso
corporal del paciente en forma de unidad de dosis.
13. El uso de la reivindicación 10 donde la
forma de unidad de dosis tiene forma para administración oral.
14. El uso de la reivindicación 13 donde la
forma de unidad de dosis además incluye un portador sólido.
15. El uso de la reivindicación 10 donde la
forma de unidad de dosis además comprende otros excipientes.
16. El uso de la reivindicación 10 donde la
forma de dosis es una formulación con liberación controlada.
17. El uso de cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 donde la desferrioxamina es
administrada en adición a la deferiprona.
18. Una cantidad terapéuticamente efectiva de
deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable
suficiente para quelatar acumulación de hierro en el corazón y
prevenir acumulación adicional de hierro en el corazón para uso en
prevención cardioselectiva, tratamiento, estabilización o inversión
de enfermedad cardiaca en un paciente dependiente de
transfusión.
19. Una cantidad terapéuticamente efectiva de
deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 18 suficiente para quelatar
acumulación de hierro en el corazón y prevenir acumulación
adicional de hierro en el corazón para uso en tratamiento
cardioselectivo de enfermedad cardiaca inducida por hierro
normalmente asociada con sobrecarga de hierro para un paciente
dependiente de transfusión con enfermedad cardiaca inducida por
hierro.
20. Una cantidad terapéuticamente efectiva de
deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 18 suficiente para quelatar
acumulación de hierro en el corazón y prevenir acumulación
adicional de hierro en el corazón para uso en prevención
cardioselectiva de enfermedad cardiaca inducida por hierro
normalmente asociada con sobrecarga de hierro para un paciente
dependiente de transfusión.
21. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 18 suficiente para
quelatar acumulación de hierro en el corazón y prevenir acumulación
adicional de hierro en el corazón para uso en prevención
cardioselectiva de enfermedad cardiaca en un paciente dependiente
de transfusión.
22. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 18 suficiente para
quelatar acumulación de hierro en el corazón y prevenir acumulación
adicional de hierro en el corazón para uso en estabilización
cardioselectiva de enfermedad cardiaca en un paciente dependiente
de transfusión que tiene enfermedad cardiaca inducida por
hierro.
23. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 18 suficiente para
quelatar acumulación de hierro en el corazón y prevenir acumulación
adicional de hierro en el corazón para uso en reducción
cardioselectiva de enfermedad cardiaca en un paciente dependiente
de transfusión que presenta sobrecarga de hierro.
24. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 18 suficiente para
quelatar acumulación de hierro en el corazón y prevenir acumulación
adicional de hierro en el corazón para uso en prevención
cardioselectiva, tratamiento o inversión de enfermedad cardiaca en
un paciente dependiente de transfusión que tiene enfermedad
cardiaca inducida por hierro siendo dicha cantidad terapéutica
suficiente como para reducir el hierro almacenado en el corazón y
en corazón y en preferencia los órganos/tejidos menos críticos en
el cuerpo.
25. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 18 suficiente para
quelatar acumulación de hierro en el corazón y prevenir acumulación
adicional de hierro en el corazón para uso en la prevención
cardioselectiva, tratamiento o inversión de enfermedad cardiaca en
un paciente dependiente de transfusión que presenta una condición
de sobrecarga de hierro del corazón para la reducción/eliminación
directa y preferencial de hierro intracelular almacenado en
el
corazón.
corazón.
26. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 18 suficiente para
quelatar acumulación de hierro en el corazón y prevenir acumulación
adicional de hierro en el corazón para uso en la prevención
cardioselectiva, tratamiento o inversión de incidencia de
enfermedad cardiaca inducida por hierro en un paciente dependiente
de transfusión que presenta una condición con sobrecarga de
hierro.
27. Una de una cantidad terapéuticamente
efectiva de deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente
aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 26
en una forma de unidad de dosis farmacéutica para administración
oral consistente en hasta 150 mg de deferiprona o una sal de la
misma fisiológicamente aceptable por kg de peso corporal del
paciente en forma de unidad de dosis.
\newpage
28. La cantidad terapéuticamente efectiva de
deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 27 donde la forma de unidad de dosis
consiste en de 25 a 75 mg de deferiprona o una sal de la misma
fisiológicamente aceptable por kg de peso corporal del paciente en
forma de unidad de dosis.
29. La cantidad terapéuticamente efectiva de
deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 27 donde la forma de unidad de dosis
consiste en hasta 125 mg de deferiprona o una sal de la misma
fisiológicamente aceptable por kg de peso corporal del paciente en
forma de unidad de dosis.
30. La cantidad terapéuticamente efectiva de
deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 27 donde la forma de unidad de dosis
tiene forma de administración oral.
31. La cantidad terapéuticamente efectiva de
deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 30 donde la forma de unidad de dosis
tiene forma de dosis oral que incluye un portador sólido.
32. La cantidad terapéuticamente efectiva de
deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 27 donde la forma de unidad de dosis
incluye además otro excipiente.
33. La cantidad terapéuticamente efectiva de
deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 27 donde la forma de unidad de dosis
es una formulación de liberación controlada.
34. La cantidad terapéuticamente efectiva de
deferiprona o una sal de la misma fisiológicamente aceptable de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
18-26 donde la desferrioxamina se administra en
adición a la deferiprona.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CA2313270A CA2313270C (en) | 2000-06-30 | 2000-06-30 | Use of deferiprone in treating and preventing iron-induced cardiac disease |
CA2313270 | 2000-06-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2324978T3 true ES2324978T3 (es) | 2009-08-21 |
Family
ID=4166629
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01949158T Expired - Lifetime ES2324978T3 (es) | 2000-06-30 | 2001-06-28 | Un nuevo uso para deferiprona. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7049328B2 (es) |
EP (1) | EP1294379B1 (es) |
CN (3) | CN101380322B (es) |
AT (1) | ATE427107T1 (es) |
AU (2) | AU2001270402B9 (es) |
BR (1) | BR0112280A (es) |
CA (1) | CA2313270C (es) |
CY (1) | CY1109191T1 (es) |
DE (1) | DE60138189D1 (es) |
DK (1) | DK1294379T3 (es) |
ES (1) | ES2324978T3 (es) |
HK (2) | HK1043316A1 (es) |
IL (2) | IL153733A0 (es) |
PT (1) | PT1294379E (es) |
WO (1) | WO2002002114A1 (es) |
ZA (1) | ZA200109322B (es) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2008010824A (es) * | 2006-02-22 | 2009-06-08 | Arnold Munnich | Uso de deferiprona y metodos para tratar y/o prevenir ataxia de friedreich que resulta de manejo intracelular inadecuado de hierro. |
EP2134688B1 (en) | 2007-03-28 | 2016-10-05 | Apotex Technologies Inc. | Fluorinated derivatives of deferiprone |
MX2010011701A (es) | 2008-04-25 | 2010-12-06 | Apotex Technologies Inc | Formulacion liquida para deferiprona con gusto agradable al paladar. |
WO2011000104A1 (en) | 2009-07-03 | 2011-01-06 | Apotex Technologies Inc. | Fluorinated derivatives of 3-hydroxypyridin-4-ones |
US8603814B2 (en) * | 2009-07-20 | 2013-12-10 | Rutgers The State University Of New Jersey | Method of inhibiting nonsense-mediated mRNA decay |
US9849146B2 (en) | 2009-07-20 | 2017-12-26 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Inhibition of nonsense mediated mRNA decay by drugs that prevent hypusination of eukaryotic initiation factor 5A |
JP2014533697A (ja) * | 2011-11-18 | 2014-12-15 | アポテックス テクノロジーズ インコーポレイテッドApotex Technologies Inc. | デフェリプロンを用いた処置方法 |
WO2016029158A2 (en) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Collaborative Medicinal Development Llc | Compositions and methods for extending lifespan |
WO2018027132A1 (en) * | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Abfero Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimens for treating metal-mediated conditions |
CN106983746A (zh) * | 2017-03-23 | 2017-07-28 | 武汉联合药业有限责任公司 | 一种药物组合物及其用途 |
MX2020004107A (es) | 2017-10-25 | 2020-07-24 | Chiesi Farm Spa | Tabletas de deferiprona de liberacion retrasada y metodos de uso de las mismas. |
CN114217071B (zh) * | 2021-12-01 | 2023-11-14 | 柏荣诊断产品(上海)有限公司 | 一种高特异性透散射一体法铁蛋白胶乳比浊检测试剂盒 |
WO2023198640A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Modified release pharmaceutical formulations comprising deferiprone |
CN115429881A (zh) * | 2022-09-02 | 2022-12-06 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 铁螯合剂治疗β-连环蛋白活化突变的肿瘤 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2118176B (en) * | 1982-03-24 | 1985-12-04 | Nat Res Dev | Pharmaceutical compositions |
US5922761A (en) * | 1996-09-06 | 1999-07-13 | Medinox, Inc. | Methods for in vivo reduction of iron levels and compositions useful therefor |
-
2000
- 2000-06-30 CA CA2313270A patent/CA2313270C/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-26 CN CN200810128993.5A patent/CN101380322B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-26 CN CN2010102721482A patent/CN101933924A/zh active Pending
- 2001-03-26 CN CN01121242A patent/CN1331971A/zh active Pending
- 2001-06-28 PT PT01949158T patent/PT1294379E/pt unknown
- 2001-06-28 US US10/311,814 patent/US7049328B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-28 BR BR0112280-0A patent/BR0112280A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-28 AU AU2001270402A patent/AU2001270402B9/en not_active Expired
- 2001-06-28 DK DK01949158T patent/DK1294379T3/da active
- 2001-06-28 ES ES01949158T patent/ES2324978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-28 AT AT01949158T patent/ATE427107T1/de active
- 2001-06-28 DE DE60138189T patent/DE60138189D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-28 EP EP01949158A patent/EP1294379B1/en not_active Revoked
- 2001-06-28 WO PCT/CA2001/000956 patent/WO2002002114A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-28 AU AU7040201A patent/AU7040201A/xx active Pending
- 2001-06-28 IL IL15373301A patent/IL153733A0/xx unknown
- 2001-11-13 ZA ZA200109322A patent/ZA200109322B/xx unknown
-
2002
- 2002-07-08 HK HK02105057.7A patent/HK1043316A1/zh unknown
- 2002-12-29 IL IL153733A patent/IL153733A/en active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-13 US US11/331,101 patent/US20060122273A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-06-29 CY CY20091100679T patent/CY1109191T1/el unknown
- 2009-09-11 HK HK09108345.6A patent/HK1130422A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2313270C (en) | 2011-09-13 |
CA2313270A1 (en) | 2001-12-30 |
CN101380322B (zh) | 2015-06-24 |
CN101933924A (zh) | 2011-01-05 |
US20060122273A1 (en) | 2006-06-08 |
DE60138189D1 (de) | 2009-05-14 |
IL153733A0 (en) | 2003-07-06 |
US7049328B2 (en) | 2006-05-23 |
BR0112280A (pt) | 2003-05-13 |
ZA200109322B (en) | 2002-10-21 |
AU7040201A (en) | 2002-01-14 |
EP1294379B1 (en) | 2009-04-01 |
CN1331971A (zh) | 2002-01-23 |
IL153733A (en) | 2010-04-29 |
PT1294379E (pt) | 2009-05-04 |
CN101380322A (zh) | 2009-03-11 |
ATE427107T1 (de) | 2009-04-15 |
HK1130422A1 (en) | 2009-12-31 |
WO2002002114A1 (en) | 2002-01-10 |
AU2001270402B9 (en) | 2006-03-02 |
HK1043316A1 (zh) | 2002-09-13 |
DK1294379T3 (da) | 2009-06-02 |
US20030158234A1 (en) | 2003-08-21 |
CY1109191T1 (el) | 2014-07-02 |
AU2001270402B2 (en) | 2006-02-02 |
EP1294379A1 (en) | 2003-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20060122273A1 (en) | Use for deferiprone | |
US20240033284A1 (en) | Method of administration and treatment | |
US8618068B2 (en) | Methods and low dose regimens for treating red blood cell disorders | |
ES2769000T3 (es) | Tratamiento de enfermedades asociadas con la activación de células estrelladas hepáticas utilizando terapias reductoras de amoníaco | |
AU2007270686B2 (en) | Anti-cancer therapy comprising an H2-blocker, at least one antiinflammatory agent and a cytotoxic agent | |
JP2018507249A (ja) | Ras変異と関連するがんの治療方法 | |
KR101909433B1 (ko) | 키나제 저해제의 부작용 저감제 | |
US20170266164A1 (en) | New methods and uses | |
AU2001270402A1 (en) | A new use for deferiprone | |
ES2288641T3 (es) | Metodo para tratar trastornos indoloros de la vejiga usando moduladores de canales del calcio de la subunidad alfa2-delta. | |
US20070004727A1 (en) | Use of compounds for the prevention of drug-induced cell toxicity | |
US20180369281A1 (en) | Method of ameliorating side effects of sickle cell disease treatments | |
ES2751154T3 (es) | Método para tratar la encefalopatía hepática | |
Oyedeji et al. | Management of older adults with sickle cell disease: considerations for current and emerging therapies | |
KR20230134476A (ko) | 골수이형성 증후군(mds)의 치료에 사용하기 위한 페로포틴-억제제 | |
Mahmoud | Evaluation of certain inflammatory markers in transfusion dependent β-thalassemic patients | |
Cairns et al. | Cystinosis and its treatment | |
ES2396468T3 (es) | Composiciones para uso en el tratamiento del síndrome mielodisplástico | |
ES2306905T3 (es) | Utilizacion del tenatoprazol para el tratamiento del reflujo gastroesofagico. | |
US20220143028A1 (en) | Inhibitors of atypical protein kinase c and their use in treating hedgehog pathway-dependent cancers | |
Porter et al. | Iron chelation | |
WO2016040342A1 (en) | Early lactation administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs to increase whole-lactation milk yield | |
WO2023039276A1 (en) | Use of ibat inhibitors and antimicrobials for the treatment of diseases | |
Manduzio | Deferasirox in a refractory anemia after other treatment options: case report and literature review | |
Fischer Jr | Intensive care of the patient after abdominal surgery |