ES2321371B1 - Procedimiento de preparacion estereoselectiva de derivados de aminoacidos. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de preparación estereoselectiva de
derivados de aminoácidos.
Comprende una reacción de hidrogenación del
compuesto de fórmula (III), alternativamente su enantiómero, donde
R es (C_{1}-C_{8})-alquilo;
seguido de una reacción de hidrólisis para dar la
L-mesitilalanina, alternativamente su enantiómero
D-mesitilalanina y, opcionalmente, someter dicho
compuesto a una reacción de protección del grupo amino, en
particular como Fmoc. Comprende también la Fmoc-L-
o Fmoc-D- mesitilalanina como productos per
se, útiles como intermedios en la preparación de péptidos o
análogos peptídicos con actividad terapéutica o biológica.
Description
Procedimiento de preparación estereoselectiva de
derivados de aminoácidos.
La presente invención está relacionada con un
procedimiento para la preparación estereoselectiva de L- y
D-mesitilalanina, útiles para la preparación de
péptidos. Más particularmente, la invención está relacionada con un
procedimiento para la preparación de L- o
D-mesitilalanina protegidas con un grupo Fmoc, así
como con dichos compuestos per se.
Los fármacos peptídicos representan un mercado
de aproximadamente 1000 millones de dólares estadounidenses y
alrededor del 1% del total de ventas de principios activos
farmacéuticos. En la actualidad, hay más de cuarenta péptidos
sintéticos en el mercado y más de 500 moléculas peptídicas nuevas
se encuentran en desarrollo.
La química de péptidos es un área de
investigación muy importante ya que estos compuestos presentan
interesantes propiedades biológicas y terapéuticas. De la misma
manera, los aminoácidos no proteinogénicos tienen una importancia
cada vez mayor como intermedios de dichos péptidos con actividad
biológica y terapéutica.
Se sabe que la actividad de un fármaco depende
de la conformación que es capaz de adoptar en su interacción con el
receptor y ésta, por su parte, en el caso de compuestos peptídicos,
depende de los aminoácidos presentes en la cadena. Así, una forma
de modificar su actividad como fármacos es introducir análogos
conformacionalmente restringidos de los aminoácidos que forman
parte de la secuencia del péptido biológicamente activo (cfr. e.g.
T. Osaka et al., Current Opinion in Chemical Biology
2002, vol. 6, pp. 809-815; D. R. Hodgson et
al., Chem. Soc. Rev 2004, vol. 33, pp.
422-430).
El uso de aminoácidos no naturales incrementa la
vida media de los correspondientes péptidos que se degradan más
difícilmente por proteasas. Asimismo, se ha descrito que la
sustitución de fenilo por mesitilo
(2,4,6-trimetilfenilo) en diversos aminoácidos
incrementa notablemente las barreras rotacionales sin cambiar
significativamente la geometría del confórmero más estable (cfr. E
Medina et al., Helv. Chim. Acta 2000, vol. 83, pp.
972-988). Con esta sustitución de fenilalanina por
mesitilalanina se han preparado análogos peptídicos con gran
actividad biológica, como análogos de
[D-har8]vasopresina (cf. M. Zertova et
al., Collect. Czech. Chem. Comun. 1993, vol. 58, pp.
2751), agentes analgésicos y antihipertensivos (cfr. EP 0213481
A2), análogos de encefalina (cfr. EP 0136720 A2), análogos de la
hormona LHRH (cfr EP 0049628 A1) y péptidos con secuencias de
fibroína. La preparación de estos análogos se ha llevado a cabo
incorporando el aminoácido protegido con el grupo protector Boc en
forma racémica, y posteriormente los péptidos resultantes se han
separado por HPLC con una fase estacionaria quiral (cfr. J.Hlavaceck
et al., Collect. Czech. Chem. Comun., 1991, vol. 56,
p. 2991).
La L-fenilalanina es un
aminoácido natural presente en la mayoría de proteínas y péptidos
naturales. La mesitilalanina es un aminoácido no natural útil para
la preparación de diversos péptidos y análogos peptídicos. La
mesitilalanina se ha preparado en forma racémica y se ha separado de
forma analítica, pero no preparativa. Sin embargo, hasta la fecha,
el uso de mesitilalanina es poco habitual, probablemente debido a
las dificultades encontradas en la preparación de aminoácidos
enantioméricamente puros que contienen el grupo mesitilo en la
cadena lateral.
E. Medina et al. han descrito una
síntesis de mesitilaminoácidos basada en una epoxidación de
Sharpless y una aminohidroxilación de Sharpless (cfr. Helv.
Chim. Acta 2000, vol. 83, pp. 972-988). Sin
embargo, esta síntesis presenta inconvenientes importantes que
dificultan su utilización a nivel industrial. Entre estos
inconvenientes destaca que se obtiene una baja conversión en la
epoxidación de Sharpless del mesitilpropenol y los crudos de la
reacción de aminohidroxilación necesitan ser cromatografiados para
eliminar los reactivos en exceso. También está descrita una síntesis
del hidrocloruro de la L-mesitilalanina mediante
una hidrogenación catalítica asimétrica enantioselectiva de un
precursor acetamidoacrilato (cf. T. Li et al., Chem.
Pharm. Bull. 2006, vol. 54, pp.873-877).
Las enseñanzas de todos estos documentos del
estado de la técnica muestran que la investigación de nuevos
procedimientos para la preparación de L- o
D-mesitilaminoácidos es aún un campo activo, en
particular de la L- o la D-mesitilalanina,
aminoácidos útiles para la preparación de diversos péptidos y
análogos peptídicos que presentan una gran actividad biológica pero
que han sido poco utilizados hasta la fecha debido a la complejidad
de los procedimientos de preparación que se conocen para la
preparación de aminoácidos enantioméricamente puros que contienen
este grupo.
Los inventores han encontrado un procedimiento
práctico con un elevado rendimiento para la preparación de manera
estereoselectiva tanto de la L-mesitilalanina como
de la D-mesitilalanina. El procedimiento es
particularmente apropiado para la preparación de L- o
D-mesitilalanina,protegida lo cual resulta muy
conveniente para la síntesis en fase sólida de péptidos.
Así, un primer aspecto de la presente invención,
es proporcionar un procedimiento de preparación estereoselectiva de
un enantiómero sustancialmente puro de un compuesto de fórmula (I),
alternativamente su enantiómero (I'),
donde P es hidrógeno o un grupo
protector de amina, que comprende las siguientes
etapas:
a) someter un compuesto de fórmula (III),
alternativamente su enantiómero (III'), a una reacción de
hidrogenación para dar el compuesto de fórmula (II),
alternativamente su enantiómero (II'); donde R es
(C_{1}-C_{8})-alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
b) someter el compuesto de fórmula
(II), alternativamente su enantiómero (II'), a una reacción de
hidrólisis para dar un compuesto de fórmula (I), alternativamente
su enantiómero (I'), donde P es hidrógeno y, opcionalmente, someter
dicho compuesto (I), alternativamente su enantiómero (I'), a una
reacción de protección del grupo
amino.
Por enantiómero sustancialmente puro se entiende
que tiene un exceso enantiomérico de dicho enantiómero igual o
superior al 95%, preferentemente igual o superior al 98%, más
preferentemente igual o superior al 99%.
Preferentemente, R es un
(C_{1}-C_{4})-alquilo. En una
realización particular R es metilo. En otra realización particular,
R es etilo.
La etapa de hidrogenación transcurre con
rendimiento cuantitativo y regioselectividad completa. La
hidrogenación se realiza por los métodos convencionales y con los
catalizadores conocidos en el estado de la técnica, como por
ejemplo y sin sentido limitativo, metales o complejos metálicos.
Preferentemente, el catalizador de la reacción
de hidrogenación se selecciona del grupo formado por el catalizador
de Wilkinson, catalizador de Crabtree, níquel Raney, metales en
estado de oxidación cero en combinación con ácidos próticos o
metales del grupo del platino en combinación con carbón activo. Más
preferentemente, el catalizador de la reacción de hidrogenación es
un metal del grupo del platino en combinación con carbón activo, y
en particular paladio/carbón activo (Pd/C). Entre las fuentes de
hidrógeno para la reacción de hidrogenación se encuentran además
del hidrógeno (H_{2}) todas aquellas moléculas donoras de
hidrógeno conocidas por el experto en la materia, como por ejemplo
y sin sentido limitativo, hidrazina, hidrazinas sustituidas,
isopropanol o ácido fórmico.
La hidrólisis se puede llevar a cabo en
condiciones básicas o ácidas. En una realización preferida, la
hidrólisis se lleva a cabo en medio básico. Entre los compuestos
que aportan un medio básico a la reacción de hidrólisis se
encuentra cualquier base conocida en el estado de la técnica. En una
realización más preferida, la base es un hidróxido de metal
alcalino. En una realización particular el hidróxido de metal
alcalino es hidróxido de litio.
El procedimiento de la presente invención
permite proteger la L-mesitilalanina y la
D-mesitilalanina con diferentes grupos protectores.
Existen numerosos grupos protectores adecuados de la función amino
tal como carbamatos, amidas, sulfonamidas, alilo, bencilo
opcionalmente sustituido, siendo el sustituyente seleccionado del
grupo formado por
(C_{1}-C_{8})-alquilo,
(C_{1}-C_{8})-alcoxilo o
halógeno. Entre los grupos protectores más adecuados se encuentran,
pero no de forma limitativa, los seleccionados del grupo formado
por t-butoxicarbonilo (BOC),
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc),
benciloxicarbonilo (Cbz), alilo, 4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo y bencilo.
En una realización preferida, el grupo protector
es el Fmoc. Ninguno de los documentos del estado de la técnica
describe la L-mesitilalanina o la
D-mesitilalanina protegida como Fmoc, Cbz, alilo,
4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo
o bencilo. A diferencia de los procedimientos ya conocidos, el
procedimiento de preparación de la presente invención es
especialmente ventajoso porque permite obtener dichos compuestos de
manera estereoselectiva. En un ejemplo particular, la protección
con un grupo Fmoc presenta diversas ventajas en la posterior
preparación de péptidos a partir de dicho aminoácido relacionadas
con la facilidad y las condiciones suaves de reacción utilizadas en
la desprotección de los grupos protectores y el desanclaje de los
péptidos de las resinas. La estrategia de síntesis química de
péptidos por fase sólida que utiliza la protección de grupos amino
con Fmoc es la más usada con diferencia para la preparación de
péptidos tanto a escala de laboratorio como a escala de
producción.
La introducción y la eliminación del grupo
protector puede llevarse a cabo por métodos conocidos en la
técnica. (cfr. Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley-Interscience, (1999). Las condiciones
específicas dependen del grupo protector utilizado. En una
realización particular, cuando se utiliza un grupo Fmoc, este se
puede introducir por reacción de Fmoc-Cl o
Fmoc-osuccinimidilo en presencia de un disolvente
adecuado y de una base orgánica o inorgánica. La desprotección
tiene lugar en condiciones suaves por reacción con una base. Entre
las bases adecuadas para la desprotección se encuentra cualquier
base orgánica o inorgánica como por ejemplo, pero sin ser
limitativo, piperidina, morfolina, diciclohexilamina,
K_{2}CO_{3} o KHCO_{3}.
En una realización preferida, previamente se
hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV), alternativamente su
enantiómero (IV'), con una fosfina de fórmula
P(R_{1})_{3}, donde R_{1} es un radical que se
selecciona independientemente entre el grupo formado por
(C_{1}-C_{8})-alquilo,
(C_{1}-C_{8})-cicloalquilo,
fenilo opcionalmente sustituido,
-(CH_{2})_{n}-fenilo opcionalmente
sustituido, donde n es un entero de 1 a 4, y los sustituyentes de
los radicales con anillos bencénicos se seleccionan
independientemente del grupo formado por
(C_{1}-C_{8})-alquilo,
(C_{1}-C_{8})-alcoxilo o
halógeno, para dar el compuesto de fórmula (III), alternativamente
su enantiómero (III'), donde en las fórmulas (III), (III'), (IV) y
(IV') R es
(C_{1}-C_{8})-alquilo.
Preferentemente, R_{1} son iguales y la
fosfina es una fosfina aromática, y más preferentemente la fosfina
es trifenilfosfina. Esta etapa transcurre con rendimiento moderado
pero el compuesto que se obtiene está en forma ópticamente pura
(>99% ee por HPLC quiral).
En otra realización preferida previamente se
hace reaccionar un compuesto de fórmula (V), alternativamente su
enantiómero (V'), donde R es
(C_{1}-C_{8})-alquilo, con una
azida inorgánica para dar el compuesto de fórmula (IV),
alternativamente (IV'). Preferentemente la azida inorgánica se
selecciona del grupo formado por las azidas de metales alcalinos o
alcalinotérreos, y en particular es azida sódica.
Generalmente, la reacción se lleva a cabo a una
temperatura comprendida entre 50-150ºC, más
preferentemente a una temperatura alrededor de 100ºC. La apertura
del anillo de sulfito se lleva a cabo de manera completamente
regioselectiva y con buen rendimiento.
En otra realización preferida, previamente un
compuesto de fórmula (VI), alternativamente su enantiómero (VI'),
donde R es (C_{1}-C_{8})-alquilo
se hace reaccionar con halogenuro de tionilo para dar el compuesto
de fórmula (V), alternativamente su enantiómero (V').
Preferentemente, el halogenuro de tionilo es cloruro de
tionilo.
En otra realización preferida, previamente un
compuesto de fórmula (VII), donde R es
(C_{1}-C_{8})-alquilo se somete
a una reacción de dihidroxilación asimétrica de Sharpless para dar
el compuesto de fórmula (VI), alternativamente su enantiómero
(VI').
La dihidroxilación asimétrica de Sharpless (AD)
tiene lugar con rendimiento casi cuantitativo y el dihidroxiéster
(VI), alternativamente su enantiómero (VI'), se obtiene en forma
ópticamente pura (generalmente >99% ee por HPLC quiral).
Generalmente, la dihidroxilación de Sharpless se lleva a cabo en
presencia de tetraóxido de osmio u osmato potásico, de un ligando
quinina quiral y de un agente oxidante tal como
K_{3}Fe(CN)_{6} o N-óxido de
N-metilmorfolina. El compuesto obtenido puede
utilizarse en las siguientes etapas sin previa purificación. Entre
los ligandos quirales apropiados se encuentran, pero sin sentido
limitativo, la hidroquinina 1,4-ftalazinediil dieter
((DHQ)_{2}PHAL) o la hidroquinidina
1,4-ftalazinediil dieter ((DHQD)_{2}PHAL)
como ligandos quirales. Así, en el caso de utilizar
(DHQ)_{2}PHAL se obtiene el compuesto (VI), y en el caso de utilizar (DHQD)_{2}PHAL se obtiene el compuesto (VI').
(DHQ)_{2}PHAL se obtiene el compuesto (VI), y en el caso de utilizar (DHQD)_{2}PHAL se obtiene el compuesto (VI').
El Esquema 1 ilustra una realización particular
de la invención desde el producto de partida (VIIa).
Si se requiere la configuración opuesta del
compuesto (Ia) o (Ip), el procedimiento se lleva a cabo de manera
análoga a a partir de los compuestos de configuración adecuada.
El compuesto de partida (VII) se puede obtener
fácilmente a partir del aldehído mesitilo mediante una reacción de
Horner-Wadsworth-Emmons.
Un segundo aspecto de la presente invención es
proporcionar los compuestos Fmoc-(L)-mesitilalanina
y Fmoc-(D)-mesitilalanina, intermedios útiles para
la preparación de péptidos y análogos peptídicos con actividad
biológica.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento de preparación en fase sólida de
péptidos con uno o más residuos de mesitilalanina, que comprende la
utilización de un aminoácido N-protegido
seleccionado entre Fmoc-(L)-mesitilalanina,
Fmoc-(D)-mesitilalanina,
Cbz-(L)-mesitilalanina,
Cbz-(D)-mesitilalanina,
alil-(L)-mesitilalanina,
alil-(D)-mesitilalanina,
4-metoxibencil-(L)-mesitilalanina,
4-metoxibencil-(D)-mesitilalanina
2,4-dimetoxibencil-(L)-mesitilalanina,
2,4-dimetoxibencil-(D)-mesitilalanina,
bencil-(L)-mesitilalanina,
bencil-(D)-mesitilalanina.
También forma parte de la invención el
procedimiento de preparación en fase sólida de péptidos con uno o
más residuos de mesitilalanina, que comprende llevar a cabo el
procedimiento de preparación estereoselectiva de un enantiómero
sustancialmente puro de un compuesto de fórmula (I),
alternativamente su enantiómero (I'), tal como se ha definido
anteriormente en la presente descripción.
El procedimiento de la presente invención
resulta especialmente ventajoso por el hecho de permitir obtener
derivados de L- y D-mesitilalanina
enantioméricamente puros, éstos son intermedios útiles para la
preparación de péptidos y análogos peptídicos con gran actividad
biológica que además presentan una mayor estabilidad atribuible al
hecho de incorporar aminoácidos no naturales. Los ejemplos 9 a 11
ilustran a modo de ejemplo la utilización de estos compuestos en la
síntesis de péptidos en fase sólida.
Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. A lo
largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra
"comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras
características técnicas, aditivos, componentes o
pasos.
pasos.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo
de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
la invención para una configuración estereoisomérica. Cuando se
requiere la configuración opuesta, la invención puede llevarse a
cabo de manera similar partiendo de compuestos de configuración
adecuada, como sería obvio para un experto en la materia.
Las rotaciones ópticas se midieron a temperatura
ambiente (23ºC). El espectro de ^{1}H RMN se obtuvo a 400 MHz con
tetrametilsilano como estándar interno. El ^{13}C RMN se obtuvo a
100.6 MHz y se referenció a la señal de disolvente. Señales
marcadas con un asterisco corresponden a los rotámeros.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor de 2 L se introdujeron 790 mg (1.0
mmol) de (DHQ)_{2}PHAL, 100 g (302 mmol) de
K_{3}Fe(CN)_{6}, 41.7 g (302 mmol) de
K_{2}CO_{3}, 149 mg (0.403 mmol) de
K_{2}OsO_{4}(OH)_{4} y se disolvieron en 1 L de
una mezcla H_{2}O:tBuOH (1:1). A continuación se añadieron 9.5 g
(100 mmol) de metanosulfonamida. Se mantuvo 15 minutos en agitación
y seguidamente se añadieron 22.0 g (100 mmol) de
3-mesitil-2-propenoato
de etilo. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 48
horas a temperatura ambiente. Una vez transcurrido ese tiempo, se
detuvo la reacción añadiendo Na_{2}SO_{3} (180 g). Se mantuvo la
agitación durante 2 horas y finalmente, se extrajo la fase acuosa
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 mL). El conjunto de las fases
orgánicas se lavó con una solución acuosa de KOH 2N, se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se
obtuvieron 24.3 g (97% de rendimiento) del producto
(2R,3S)-VIa en forma de aceite amarillo.
[\alpha]_{D} = -24.7 (c 0.98, CHCl_{3}). IR (film):
\nu max 3441 (b), 2978, 1733, 1611, 1190 cm^{-1}. ^{1}H RMN
(400 MHz, CHCl_{3}) \delta: 6.80 (s, 2H), 5.18 (d, 1H, J= 6.4
Hz), 4.51 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 4.04 (q, 2H, J= 7 Hz), 3.18 (b, 1H),
2.86 (b, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J= 7 Hz)
ppm. ^{13}C RMN (100 MHz, CHCl_{3}) \delta 173.0 (CO), 137.4
(C), 136.8 (C), 131.8 (C), 130.3 (CH), 73.8 (CH), 73.7 (CH), 61.9
(CH_{2}), 21.0 (CH_{3}), 20.9 (CH_{3}), 13.7 (CH_{3}) ppm.
EM (Cl-NH_{3}) m/z: 270.1 [(M +18)^{+},
100%], 252.1 [(M)^{+}, 60%]. HRMS (Cl+): Calcd para
C_{14}H_{21}O_{4}: 252.1361, encontrado 252.1357. HPLC:
Chiralpack-AD. Hexano/i-PrOH 98:2, 1 mL/min,
\lambda = 254 nm, t_{R} (S,R) = 44 min y t_{R}
(R,S) = 41 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento con el ligando
(DHQD)_{2}PHAL para obtener
(2S,3R)-dihidroxi-3-mesitilpropanoato
de etilo con un rendimiento del 95%.
La pureza enantiomérica de
(2R,3S)-dihidroxi-3-mesitilpropanoato
de etilo del Ejemplo 1 y de
(2S,3R)-dihidroxi-3-mesitilpropanoato
de etilo del Ejemplo 2 fue en ambos casos >99% ee.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor se disolvieron 23.5 g (93 mmol)
del diol
(2R,3S)-dihidroxi-3-mesitilpropanoato
de etilo en 1.4 L de CH_{2}Cl_{2}. A continuación se añadieron
38.9 mL (279 mmol) de NEt3. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y
se mantuvo en agitación durante 5 minutos. Finalmente se añadieron,
gota a gota, 9.5 mL (130.4 mmol) de SOCl_{2} y se mantuvo la
agitación durante 15 minutos a 0ºC. Pasado ese tiempo, se añadieron
370 mL de Et_{2}O y 370 mL de agua. La fase acuosa se extrajo con
Et_{2}O (3 x 150 mL) y el conjunto de las fases orgánicas se lavó
con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó el disolvente a presión reducida. Se obtuvo el sulfito de
forma cuantitativa (4R,5S)-Va como un
aceite. [\alpha]_{D} = -18.8 (c 1.00, CHCl_{3}). IR
(film): \nu max 2979, 1742, 1216, 1030 cm^{-1}. ^{1}H RMN (400
MHz, CHCl_{3}) 8: 6.90 (s, 2H), 6.89^{\text{*}} (s, 2H), 6.61
(d, 1H, J= 8 Hz), 5.95^{\text{*}} (d, 1H, J= 10 Hz), 5.35 (d, 1H,
J= 10 Hz), 4.96 (d, 1H, J= 8 Hz), 4.30 (dq, 2H, J= 20 y 7 Hz),
4.22^{\text{*}} (m, 2H), 2.45^{\text{*}} (s, 6H),
2.37^{\text{*}} (s, 6H), 2.28 (s, 6H), 1.31 (t, 3H, J= 7 Hz),
1.22^{\text{*}} (t, 3H, J= 7 Hz) ppm. ^{13}C RMN (100 MHz,
CHCl_{3}) 8 168.0 (CO), 166.2 (CO), 139.9 (C), 139.8 (C), 138.4
(C), 138.2 (C), 131.0 (CH), 130.9 (CH), 125.6 (C), 122.6 (C), 84.9
(CH), 80.6 (CH), 80.3 (CH), 76.0 (CH), 62.8 (CH_{2}), 21.07
(CH_{3}), 21.06 (CH_{3}), 20.5 (CH_{3}), 20.2 (CH_{3}), 14.2
(CH_{3}), 14.0 (CH_{3}) ppm. EM (Cl–NH_{3}) m/z: 315.6 [(M
+17)^{+}, 100%]. HRMS (Cl+): Calcd para
C_{14}H_{18}O_{5}S: 298.0875, encontrado 298.0876.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de dos bocas y provisto de un
refrigerante se disolvieron 18.6 g (62.95 mmol) del
(4R,5S)-4-ethoxicarbonil-5-mesitil-1,3,2-dioxatiolano-2-oxido
en 386 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) y se le
añadieron 8.2 g (125.9 mmol) de NaN_{3}. La mezcla de reacción se
calentó a 100ºC durante 18 horas. Una vez transcurrido este tiempo,
se eliminó el disolvente a presión reducida y el crudo resultante se
disolvió en 310 mL de Et_{2}O y 310 mL de una solución de
H_{2}SO_{4} al 20% y se mantuvo en agitación a temperatura
ambiente durante una noche. Se añadieron un exceso de solución
saturada de NaHCO_{3} y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O
(3 x 150 mL). El conjunto de las fases orgánicas se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo
de la reacción se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}/NEt_{3} 2.5% v/v, hexano/AcOEt) y se obtuvieron 13.6 g
(78% de rendimiento) del azidoalcohol
(2S,3S)-IVa en forma de aceite
amarillo. [\alpha]_{D} = -126 (c 0.795, CHCl_{3}). IR
(film): \nu max 3468 (b), 2924, 2105, 1737, 1610, 1257 cm^{-1}.
^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta: 6.88 (s, 2H), 5.19 (d,
1H, J= 8.8 Hz), 4.45 (dd, 1H, J= 7 y 9 Hz), 4.33 (m, 2H), 2.52 (d,
1H, J= 7 Hz), 2.43 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J= 7 Hz)
ppm. ^{13}C RMN (100 MHz, CHCl_{3}) \delta 173.0 (CO), 138.4
(C), 137.6 (C), 130.66 (CH), 130.56 (CH), 128.6 (C), 72.1 (CH), 64.1
(CH), 62.4 (CH_{2}), 21.0 (CH_{3}), 20.9 (CH_{3}), 14.2
(CH_{3}) ppm. EM (Cl–NH_{3}) m/z: 295.3 [(M+18)^{+},
90%]. HRMS (ESI): Calcd para C_{14}H_{19}N_{3}O_{3}Na:
300.1315, encontrado 300.1318.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz se introdujeron 13.0 g (46.72 mmol)
del azidoalcohol
(2S,3S)-3-azido-2-hidroxi-3-mesitilpropanoato
de etilo y se disolvieron en 282 mL de acetonitrilo, seguidamente
se añadieron 12.2 g (46.72 mmol) de PPh_{3}. La mezcla de
reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y 6 h a la
temperatura de reflujo. Una vez pasado este tiempo, se eliminó el
disolvente a presión reducida y el crudo se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}/NEt_{3} 2.5% v/v,
hexano/AcOEt). Se obtuvieron 7.32 g (67% de rendimiento) de la
aziridina (2R,3S)-IIIa como un aceite
amarillo.
[\alpha]_{D} = -131 (c 0.79, CHCl_{3}). IR (film): \nu max 3281, 2978, 2922, 1726, 1218, 1201 cm^{-1}. 1H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta: 6.82 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.16 (d, 1H, J= 2 Hz), 2.57 (d, 1H, J= 2 Hz), 2.39 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.78 (b, 1H), 1.36 (t, 3H, J= 7 Hz) ppm. ^{13}C RMN (100 MHz, CHCl_{3}) \delta 172.8 (CO), 137.8 (C), 137.3 (C), 129.0 (CH), 61.8 (CH_{2}), 38.9 (CH), 37.8 (CH), 20.9 (CH_{3}), 20.0 (CH_{3}), 14.4 (CH_{3}) ppm. EM (Cl-NH_{3}) m/z: 233.0 [(M)^{+}, 25%], 146.0 [(M-87)^{+},
100%]. HRMS (Cl+): Calcd para C_{14}H_{19}NO_{2}: 233.1416, encontrado 233.1418. HPLC: Chiralpack-IA. Heptano/i-PrOH 95:5, 1 mL/min, \lambda = 254 nm, t_{R} (S,R) = 19 min 1 V y t_{R} (R,S) = 14 min. La pureza enantiomérica de (2R,3S)-3-mesitil-aziridin-2-carboxilato de etilo fue >99% ee.
[\alpha]_{D} = -131 (c 0.79, CHCl_{3}). IR (film): \nu max 3281, 2978, 2922, 1726, 1218, 1201 cm^{-1}. 1H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta: 6.82 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.16 (d, 1H, J= 2 Hz), 2.57 (d, 1H, J= 2 Hz), 2.39 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.78 (b, 1H), 1.36 (t, 3H, J= 7 Hz) ppm. ^{13}C RMN (100 MHz, CHCl_{3}) \delta 172.8 (CO), 137.8 (C), 137.3 (C), 129.0 (CH), 61.8 (CH_{2}), 38.9 (CH), 37.8 (CH), 20.9 (CH_{3}), 20.0 (CH_{3}), 14.4 (CH_{3}) ppm. EM (Cl-NH_{3}) m/z: 233.0 [(M)^{+}, 25%], 146.0 [(M-87)^{+},
100%]. HRMS (Cl+): Calcd para C_{14}H_{19}NO_{2}: 233.1416, encontrado 233.1418. HPLC: Chiralpack-IA. Heptano/i-PrOH 95:5, 1 mL/min, \lambda = 254 nm, t_{R} (S,R) = 19 min 1 V y t_{R} (R,S) = 14 min. La pureza enantiomérica de (2R,3S)-3-mesitil-aziridin-2-carboxilato de etilo fue >99% ee.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor de alta presión se disolvieron 9.9
g (42.42 mmol) de la aziridina
(2R,3S)-3-mesitil-aziridin-2-carboxilato
de etilo en 300 mL de metanol, seguidamente se añadieron 990 mg de
Pd/C y 10 mL de ácido acético (84.84 mmol). Se purgó el sistema con
ciclos de vacío/nitrógeno y a continuación se presurizó el reactor
con 40 bar de hidrógeno. La mezcla de reacción se mantuvo en
agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. Pasado este
tiempo, se eliminó el catalizador mediante filtración sobre celite y
la disolución resultante se concentró a presión reducida. Se obtuvo
cuantitativamente el compuesto (IIa) en forma de sólido amarillo.
Pf 81-83ºC. [\alpha]_{D} = -26.7 (c
1.00, CHCl_{3}). IR (film): \nu max 2918, 1742, 1612, 1483,
1225. ^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta: 6.84 (s, 2H),
5.61 (b, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.77 (dd, 1H, J= 6.4 y 7.6 Hz), 3.08
(m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.18 (t, 3H, J=
7 Hz) ppm. ^{13}C RMN (100 MHz, CHCl_{3}) \delta 178.9 (CO),
137.1 (C), 136.3 (C), 131.1 (C), 129.5 (CH), 129.5 (CH), 129.2 (C),
61.4 (CH_{2}), 54.1 (CH), 34.6 (CH_{2}), 24.9 (CH_{3}), 21.0
(CH_{3}), 19.8 (CH_{3}), 14.2 (CH_{3}) ppm. EM (ESI+) m/z:
236.2 [(M+H)^{+}, 100%]. HRMS (ESI+): Calcd para
C_{14}H_{22}NO_{2}: 236.1645, encontrado 236.1637.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz se disolvieron 2.0 g (8.50 mmol)
del aminoester (2S)-mesitilalanina etil ester
en 57 mL de dioxano, seguidamente se añaden 70 mL de una solución
acuosa de LiOH al 20%. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 24 h. Finalmente, el disolvente se eliminó a
presión reducida y la fase acuosa resultante se enfrió y acidificó
con HCl 1M hasta pH 7. Se observó la precipitación de cristales,
que se aislaron mediante filtración y posterior secado a vacío. Se
obtuvieron 1.3 g (80% de rendimiento) del aminoácido la en forma de
sólido blanco. Pf: 318-320ºC.
[\alpha]_{D} = -80 (c 1.00, CH_{3}OH). IR (film):
\nu max 3300, 2973, 1730, 1608, 1409 cm^{-1}. ^{1}H RMN (400
MHz, CHCl_{3}) \delta: 6.75 (s, 2H), 3.27 (t, 1H, J= 7.2 Hz),
2.88 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 2.05 (s, 3H) ppm.
^{13}C RMN (100 MHz, CHCl_{3}) \delta 181.8 (CO), 137.8 (C),
136.4 (C), 132.2 (C), 128.9 (CH), 56.2 (CH), 34.3 (CH_{2}), 19.9
(CH_{3}), 19.4 (CH_{3}) ppm. EM (Cl+) m/z: 208.3
[(M+H)^{+}, 100%]. HRMS (Cl+): Calcd para
C_{12}H_{18}NO_{2}: 208.1337, encontrado 208.1330. Anal. Cald
para C_{27}H_{27}NO_{4}:C 71.46, H 8.99, N 5.95 encontrado C
71.36, H 8.69, N 6.39.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz se suspendieron 1.08 g (5.22 mmol)
del aminoácido L-mesitilalanina en 16 mL de una
solución acuosa de Na_{2}CO_{3} del 10 y se enfrió a 0ºC. A
continuación se añadió gota a gota una solución de
Fmoc-OSu (2.64 g, 7.83 mmol) en 24 mL de dioxano.
La mezcla de reacción se agitó 20 h a temperatura ambiente. Una vez
transcurrido ese tiempo, se añadió agua (20 mL) y se hizo
extracciones con hexano (3 x 20 mL). La fase acuosa resultante se
enfrió a 0ºC, se acidificó a pH 2 con HCl 1M y se hicieron
extracciones con acetato de etilo. El conjunto de las fases
orgánicas resultantes se secó sobre MgSO_{4} y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El crudo se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}/NEt_{3} 2.5% v/v,
hexano/AcOEt) y se obtuvieron 1.5 g (68% de rendimiento) de Ip como
un sólido blanco. Pf: 187-188ºC.
[\alpha]_{D} = -26.04 (c 1.00, CHCl_{3}). IR (film):
\nu max 3321, 2962, 1713, 1450, 1265 cm^{-1}. ^{1}H RMN (400
MHz, CHCl_{3}) 8: 7.74 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.51 (t, 2H, J= 7.6
Hz), 7.40 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 7.30 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 6.83 (s,
2H), 5.25 (d, 1H, J= 8 Hz), 4.60 (dd, 1H, J= 8.0 y 8.4 Hz), 4.30
(m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.21 (s, 6H) ppm.
^{13}C RMN (100 MHz, CHCl_{3}) \delta 176.7 (CO), 156.08
(CO), 144.0 (C), 141.5 (C), 137.2 (C), 136.6 (C), 130.0 (C), 129.6
(C), 129.5 (CH), 127.9 (CH), 127.3 (CH), 125.3 (CH), 120.2 (CH),
67.4 (CH_{2}), 53.7 (CH_{2}), 47.3 (CH), 32.5 (CH_{2}), 21.3
(CH_{3}), 20.4 (CH_{3}) ppm. EM (Cl-NH_{3})
m/z: 206.09 [(M-233)+, 82%], 430.2 [(M
+H)^{+}, 5%]. HRMS (Cl+): Calcd para
C_{27}H_{28}NO_{4}: 430.2029; encontrado 430.2018. Anal. Cald
para C_{27}H_{27}NO_{4}: C 75.50, H 6.34, N 3.26 encontrado C
74.94, H 6.21, N 3.41. HPLC: Chiralcel-AD.
Heptano/EtOH/TFA 95:5:0.2, 1 mL/min, \lambda = 254 nm, t_{R}
(D) = 20 min y t_{R} (L) = 26 min. La pureza
enantiomérica de L-Ip fue >99% ee.
La preparación de manera análoga del compuesto
de D-lp a partir del compuesto de configuración
adecuada dio lugar al producto con una pureza enantiomérica >99%
ee.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispuso una jeringa con 100 mg (0.06 mmol) de
resina Rink amida, se acondicionó con CH_{2}Cl_{2} (5 x 1 min)
y DMF (5 x 1 min). La síntesis se llevó a cabo mediante una
estrategia estándar Fmoc/tBu, utilizando diisopropilcarbodiimida
(DIPCDI) como agente acoplante y hidroxibenzotriazol (HOBt) como
aditivo. Se utilizó
Fmoc-3-(1-naphthyl)-L-Ala-OH
(Fmoc-Nal) (78.75 mg, 0.18 mmol, 3 eq),
Fmoc-L-Val-OH (61.2
mg, 0.18 mmol, 3 eq) y
Fmoc-D-Mesitilalanina-OH
(Fmoc-D-Msa) (77.4 mg, 0.18 mmol, 3
eq), la sucesiva incorporación de los aminoácidos se corroboró con
ensayos de ninhidrina. Tras la incorporación del tercer aminoácido,
se eliminó el grupo Fmoc con una mezcla de piperidina en DMF y se
acetiló el extremo amino libre con Ac_{2}O -
diisopropildietilamina (DIEA). Finalmente, la resina se filtró y
lavó exhaustivamente con DMF (5 x 1 min), CH_{2}Cl_{2} (5 x 1
min) y metanol (5 x 1 min). Para escindir el tripéptido se trató
con una solución de ácido
trifluoroacético-agua-triisopropilsilano
(TFA-H_{2}O-TIS) (95:2.5:2.5)
durante 1 hora y el filtrado resultante se evaporó. Se caracterizó
por cromatografía en fase reversa (HPLC) y por EM. Tras 9 pasos se
síntesis y sin ninguna purificación intermedia, el crudo obtenido
presentaba una pureza del 39%. Se purificó con un HPLC
semipreparativo (gradiente 20-50 en 10 min y
50-100 en 15 min) obteniendo 3.4 mg del tripéptido
con una pureza del 86% (\lambda = 220 nm).
HPLC-MS: tr (H_{2}O 0.1% HCOOH; ACN 0.07%
HCOOH)=4.830 min. ES+:545.65 (calc. C32H40N404, 544.30).
Se dispuso una jeringa con 100 mg (0.06 mmol) de
resina Rink amida, se acondicionó con CH_{2}Cl_{2} (5 x 1 min)
y DMF (5 x 1 min). La síntesis se llevó a cabo mediante una
estrategia estándar Fmoc/tBu, utilizando DIPCDI como agente
acoplante y HOBt como aditivo. Se utilizó
Fmoc-L-Lys(Boc)-OH
(84.33 mg, 0.18 mmol, 3 eq),
Fmoc-L-Val-OH (61.2
mg, 0.18 mmol, 3 eq) y
Fmoc-D-Msa-OH (77.4
mg, 0.18 mmol, 3 eq), la sucesiva incorporación de los aminoácidos
se corroboró con ensayos de ninhidrina. Tras la incorporación del
tercer aminoácido, se eliminó el grupo Fmoc con una mezcla de
piperidina en DMF y se acetiló el extremo amino libre con
Ac_{2}O-DIEA. Finalmente, la resina se filtró y
lavó exhaustivamente con DMF (5 x 1 min), CH_{2}Cl_{2} (5 x 1
min) y MeOH (5 x 1 min). Para escindir el tripéptido y eliminar el
grupo protector Boc de la cadena lateral del aminoácido lys se trató
con una solución de
TFA-H_{2}O-TIS (95:2.5:2.5)
durante 1 hora y el filtrado resultante se evaporó. Se caracterizó
por cromatografía en fase reversa (HPLC) y por EM. Tras 9 pasos de
síntesis y sin ninguna purificación intermedia, el crudo obtenido
presentaba una pureza del 52%. Se purificó se mediante una columna
de intercambio iónico obteniendo 7.3 mg del tripéptido con una
pureza del 96% (\lambda = 220 nm). HPLC-MS: tr
(H_{2}O 0.1% HCOOH; ACN 0.07% HCOOH)= 3.856 min. ES+:476.57
(calc. C25H41N504, 475.32).
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispuso una jeringa con 100 mg (0.06 mmol) de
resina Rink amida, se acondicionó con CH_{2}Cl_{2} (5 x 1 min)
y DMF (5 x 1 min). La síntesis se llevó a cabo mediante una
estrategia estándar Fmoc/tBu, utilizando DIPCDI como agente
acoplante y HOBt como aditivo. Se utilizó
Fmoc-L-Lys(Boc)-OH
(84.33 mg, 0.18 mmol, 3 eq),
Fmoc-L-Asp-OtBu-OH
(74.07 mg, 0.18 mmol, 3 eq) y
Fmoc-D-Msa-OH (77.4
mg, 0.18 mmol, 3 eq), la sucesiva incorporación de los aminoácidos
se corroboró con ensayos de ninhidrina. Tras la incorporación del
tercer aminoácido, se eliminó el grupo Fmoc con una mezcla de
piperidina en DMF y se acetiló el extremo amino libre con
Ac_{2}O-DIEA. Finalmente, la resina se filtró y
lavó exhaustivamente con DMF (5 x 1 min), CH_{2}Cl_{2} (5 x 1
min) y MeOH (5 x 1 min). Para escindir el tripéptido y eliminar los
grupos protectores Boc y tBu de las cadenas laterales de los
aminoácidos se trató con una solución de
TFA-H_{2}O-TIS (95:2.5:2.5)
durante 1 hora y el filtrado resultante se evaporó. Se caracterizó
por cromatografía en fase reversa (HPLC) y por EM. Tras 9 pasos se
síntesis y sin ninguna purificación intermedia, el crudo obtenido
presentaba una pureza del 71%. Se purificó se mediante una columna
de intercambio iónico obteniendo 17.0 mg del tripéptido con una
pureza del 94% (\lambda = 220 nm). HPLC-MS: tr
(H_{2}O 0.1% HCOOH; ACN 0.07% HCOOH)= 2.543 min. ES+: 492.58
(calc. C_{24}H_{37}N_{5}O_{6}, 491.27).
Claims (14)
1. Procedimiento de preparación estereoselectiva
de un enantiómero sustancialmente puro de un compuesto de fórmula
(I), alternativamente su enantiómero (I'),
donde P es hidrógeno o un grupo
protector de
amina,
que comprende las siguientes etapas:
a) someter un compuesto de fórmula (III),
alternativamente su enantiómero (III'), a una reacción de
hidrogenación para dar el compuesto de fórmula (II),
alternativamente su enantiómero (II'); donde R es
(C_{1}-C_{8})-alquilo;
b) someter el compuesto de fórmula
(II), alternativamente su enantiómero (II'), a una reacción de
hidrólisis para dar un compuesto de fórmula (I), alternativamente
su enantiómero (I'), donde P es hidrógeno y, opcionalmente, someter
dicho compuesto (I), alternativamente su enantiómero (I'), a una
reacción de protección del grupo
amino.
2. Procedimiento de preparación estereoselectiva
según la reivindicación 1, donde P se selecciona del grupo formado
por carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc),
t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (Cbz),
alilo, 4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo y bencilo.
3. Procedimiento de preparación estereoselectiva
según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde
la etapa de hidrogenación se lleva a cabo utilizando como
catalizador cualquier metal o complejo metálico.
4. Procedimiento de preparación estereoselectiva
según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde
la reacción de hidrólisis se lleva a cabo en medio básico.
5. Procedimiento de preparación estereoselectiva
según la reivindicación 4, donde la base de la reacción de
hidrólisis es un hidróxido de un metal alcalino.
6. Procedimiento de preparación estereoselectiva
según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde
se hace reaccionar el compuesto de fórmula (IV), alternativamente
su enantiómero (IV'), donde R es
(C_{1}-C_{8})-alquilo,
con una fosfina de fórmula
P(R_{1})_{3}, donde R_{1} se selecciona
independientemente entre el grupo formado por
(C_{1}-C_{8})-alquilo,
(C_{1}-C_{8})-cicloalquilo,
fenilo opcionalmente sustituido,
(CH_{2})_{n}-fenilo opcionalmente
sustituido, donde n es un entero de 1 a 4, y los sustituyentes de
los radicales con anillos bencénicos se seleccionan
independientemente del grupo formado por
(C_{1}-C_{8})-alquilo,
(C_{1}-C_{8})-alcoxilo o
halógeno, para para dar el compuesto de fórmula (III),
alternativamente su enantiómero
(III'),
donde en las fórmulas (III),
(III'), (IV) y (IV') R es
(C_{1}-C_{8})-alquilo.
7. Procedimiento de preparación estereoselectiva
según la reivindicación 6, donde se hace reaccionar el compuesto de
fórmula (V), alternativamente su enantiómero (V'),
con una azida de metal alcalino o
alcalinotérreo para dar el compuesto de fórmula (IV),
alternativamente su enantiómero
(IV'),
donde en las fórmulas (IV), (IV'),
(V) y (V') R es
(C_{1}-C_{8})-alquilo.
8. Procedimiento de preparación estereoselectiva
según la reivindicación 7, donde el compuesto de fórmula (VI),
alternativamente su enantiómero de fórmula (VI'),
se hace reaccionar con un
halogenuro de tionilo para dar el compuesto de fórmula (V),
alternativamente su enantiómero
(V'),
donde en las fórmulas (V), (V'),
(VI) y (VI') R es
(C_{1}-C_{8})-alquilo.
9. Procedimiento de preparación estereoselectiva
según la reivindicación 8, donde el compuesto de fórmula (VII)
se somete a una reacción de
dihidroxilación asimétrica de Sharpless utilizando un ligando
quiral apropiado para dar el compuesto de fórmula (VI), o
alternativamente el compuesto de fórmula
(VI'),
donde en las fórmulas (VI), (VI') y
(VII) R es
alquilo.
10. Procedimiento de preparación
estereoselectiva según la reivindicación 9, donde el ligando quiral
apropiado se selecciona del grupo formado por hidroquinina
1,4-ftalazinediil dieter ((DHQ)_{2}PHAL)
para dar el compuesto de fórmula (VI) o hidroquinidina
1,4-ftalazinediil dieter ((DHQD)_{2}PHAL)
para dar el compuesto de fórmula (VI').
11. Fmoc-(L)-mesitilalanina.
12. Fmoc-(D)-mesitilalanina.
13. Procedimiento de preparación en fase sólida
de péptidos con uno o más residuos de mesitilalanina, que comprende
la utilización de un aminoácido N-protegido
seleccionado del grupo formado por:
Fmoc-(L)-mesitilalanina,
Fmoc-(D)-mesitilalanina,
Cbz-(L)-mesitilalanina,
Cbz-(D)-mesitilalanina,
alil-(L)-mesitilalanina,
alil-(D)-mesitilalanina,
4-metoxibencil-(L)-mesitilalanina,
4-metoxibencil-(D)-mesitilalanina,
2,4-dimetoxibencil-(L)-mesitilalanina,
2,4-dimetoxibencil-(D)-mesitilalanina,
bencil-(L)-mesitilalanina, y
bencil-(D)-mesitilalanina.
14. Procedimiento de preparación en fase sólida
de péptidos con uno o más residuos de mesitilalanina, que comprende
llevar a cabo el procedimiento de preparación estereoselectiva de
cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
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