ES2320847T3 - Formulaciones mejoradas de lamotrigina - Google Patents

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Abstract

Una formulación farmacéutica de lamotrigina que comprende lamotrigina o sales de la misma mezcladas con una composición igualadora de la liberación que comprende un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable y un polímero potenciador de la liberación, mostrando dicha formulación una tasa de liberación significativamente similar y un factor de similitud de al menos 50 por todo el tracto GI.

Description

Formulaciones mejoradas de lamotrigina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El documento WO 03/104192A2 se refiere a una formulación de liberación controlada de lamotrigina. El documento WO 2004/012741 A1 se refiere a una formulación de liberación sostenida que comprende lamotrigina.
La lamotrigina, que tiene el nombre químico 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-as-triazina, es un fármaco antiepiléptico de la clase de la feniltriazina. El fármaco se usa típicamente tanto en monoterapia como en tratamiento adyuvante con otros agentes antiepilépticos para ataques parciales y ataques tónico-clónicos generalizados primarios y secundarios en pacientes tanto adultos como pediátricos (es decir, niños ≥ 2 años de edad). La lamotrigina está también indicada para ataques asociados con el síndrome de Lennox-Gastaut y como tratamiento de mantenimiento de Trastorno Bipolar I para retardar el tiempo de aparición de episodios de cambios de estado de ánimo (por ejemplo depresión, manía, hipomanía, episodios mixtos) en pacientes tratados para episodios de cambios de estado de ánimo agudos con terapia convencional.
La lamotrigina está disponible actualmente como un comprimido de liberación inmediata (“IR”) así como un comprimido masticable, dispersable con diversas concentraciones de GlaxoSmithKline con el nombre comercial Lamictal™. En esta forma, la lamotrigina se absorbe rápidamente después de la administración oral con metabolismo de primer paso despreciable (la biodisponibilidad absoluta es del 98%). La lamotrigina se metaboliza principalmente mediante conjugación con ácido glucurónico, siendo el principal metabolito de lamotrigina un conjugado de 2-Nglucurónido inactivo. Las formulaciones IR de lamotrigina, sin embargo, causan efectos secundarios asociados con un rápido aumento de la concentración en sangre del fármaco y/o el nivel de exposición.
Las dosis de lamotrigina de liberación “modificada” (es decir, dosis diferentes de IR, tales como liberación prolongada) podrían aliviar al menos algunos de los efectos secundarios asociados con las dosificaciones de liberación inmediata. Dado que la lamotrigina muestra una disminución de la solubilidad al aumentar el pH, el desarrollo de formas de dosificación de liberación “modificada” del fármaco ha sido problemático. Cuando la tasa de liberación de un fármaco varía significativamente con el pH, el rendimiento de una forma de dosificación del fármaco in vivo está influido por las condiciones del tracto gastrointestinal y el tiempo de residencia de la forma de dosificación en los diferentes segmentos del tracto gastrointestinal. Para mejorar la liberación de fármacos tales como lamotrigina, lo más convencional ha sido usar agentes acidificantes, tales como ácido cítrico, en la formulación. Sin embargo, esta estrategia no consigue mejorar la liberación de lamotrigina en medios tampón con un pH mayor de o igual a 6,8.
Por lo tanto, existe una necesidad de una formulación de lamotrigina que muestre una tasa de liberación significativamente similar por todo el tracto GI, independientemente del pH del entorno. Ventajosamente, la formulación es una formulación de liberación prolongada de lamotrigina; en particular, una formulación de liberación prolongada de lamotrigina adecuada para administración una vez al día.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención aborda algunas de las necesidades mencionadas anteriormente, en parte, proporcionando una formulación farmacéutica que comprende lamotrigina o sales de la misma mezcladas con una composición igualadora de la liberación de acuerdo con la reivindicación 1. La composición comprende una combinación de un polímero potenciador de la liberación y un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable.
En otra realización de la invención, la formulación de lamotrigina es una formulación de liberación prolongada. La liberación prolongada de lamotrigina puede conseguirse incorporando un polímero controlador de la liberación en la formulación. La formulación resultante muestra una tasa de liberación significativamente similar por todo el tracto GI independientemente del pH del entorno. Las formulaciones de liberación prolongada de lamotrigina pueden ser adecuadas para administración una vez al día, y asumir diversas formas de dosificación, incluyendo comprimidos, píldoras, cápsulas, comprimidos oblongos, trociscos, sobrecitos, obleas, bolsitas y rociadores.
Adicionalmente, la invención se refiere al uso de una formulación farmacéutica para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de un trastorno neurológico en un sujeto mamífero de acuerdo con la reivindicación 21 ó 22.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra el perfil de solubilidad dependiente del pH para lamotrigina.
La figura 2 muestra la solubilidad de lamotrigina en presencia de excipientes seleccionados.
La figura 3 muestra los perfiles de disolución de microesferas IR de lamotrigina de control (Formulación B) en medios de disolución ácido (pH 1,1) y tampón fosfato (pH 6,8).
La figura 4 muestra los perfiles de disolución de microesferas IR de lamotrigina (Formulación A) que contienen ácido cítrico pero no Eudragit L100-55.
La figura 5 muestra los perfiles de disolución de comprimidos de liberación prolongada de lamotrigina (Formulación C) de acuerdo con una realización de la invención (que contienen polímero entérico y ácido orgánico) en medios de disolución ácido (pH 1,1), tampón fosfato (pH 6,8), y con cambio de medio donde la disolución se llevó a cabo en un medio ácido (pH 1,1) durante las 2 primeras horas seguido por un cambio a tampón fosfato (pH 6,8) a partir de 2-20 horas.
La figura 6 muestra los perfiles de liberación en medio tampón fosfato de tres prototipos de liberación prolongada de lamotrigina ejemplares (CR-F, CR-M y CR-S).
La figura 7 muestra los perfiles PK humanos de tres prototipos ejemplares (Lamotrigina CR-F, CR-M, y CR-S) cuyos perfiles de disolución se muestran en la figura 6.
La figura 8 muestra perfiles PK en situación de equilibrio in silico para los tres prototipos ejemplares (Lamotrigina CR-F, CR-M y CR-S).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La solubilidad de lamotrigina es dependiente del pH. La figura 1 muestra que la lamotrigina es aproximadamente 20 veces más soluble a pH 1,2 que a pH 7,4 y la figura 2 muestra el efecto de excipientes sobre la solubilidad del fármaco. Tomadas conjuntamente, estas dos figuras sugieren que la tasa de liberación de lamotrigina a partir de una formulación farmacéutica estará determinada por o será dependiente del pH. Por lo tanto, el “rendimiento” (es decir, la tasa de liberación) de una formulación de lamotrigina in vivo variará probablemente con la ubicación de la formulación a lo largo de segmentos del tracto GI―que tienen un pH variable—y el tiempo de residencia de la formulación es esos segmentos. La variabilidad de la liberación y el rendimiento se minimiza mediante las formulaciones de la presente invención.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, “tasa de liberación” o “tasa para la liberación” de un fármaco se refiere a la cantidad de fármaco liberada a partir de una forma de dosificación por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos de fármaco liberados por hora (mg/h) o un porcentaje de una dosis total de fármaco liberado por hora. Las tasas para la liberación de fármaco para formas de dosificación se miden típicamente como una tasa de liberación de fármaco in vitro, es decir, una cantidad de fármaco liberado a partir de la forma de dosificación por unidad de tiempo medida en condiciones apropiadas y en un fluido adecuado.
Los inventores de la presente invención descubrieron inesperadamente que mezclar lamotrigina con una composición “igualadora de la liberación”, que comprende una combinación de un polímero potenciador de la liberación y un ácido orgánico, da como resultado una formulación de lamotrigina que muestra (en comparación con una formulación IR de dosis equivalente) solubilidad mejorada, disolución mejorada y una tasa de liberación significativamente similar por todo el tracto gastrointestinal (“GI”), independientemente del pH del entorno. Una composición “igualadora de la liberación” tal como se define en el presente documento es una composición que proporciona una tasa de liberación significativamente similar por todo el tracto “GI”. Para los fines de esta invención, la expresión “tasa de liberación significativamente similar” significa que el factor de similitud f2 entre el perfil a pH bajo y el perfil a pH alto es al menos 50 (véase el documento “Guidance for Industry: Dissolution testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms”, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Agosto de 1997, para la definición de f2). El factor de similitud (f2) es una transformación de raíz cuadrada recíproca logarítmica de la suma del error al cuadrado y es una medición de la similitud en la disolución porcentual (%) entre las dos curvas:
Las composiciones igualadoras de la liberación de la presente invención comprenden un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable y un polímero potenciador de la liberación. Cualquier ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, así como combinaciones de dichos ácidos, pueden usarse en la puesta en práctica de la presente invención. Sin ninguna limitación a ellos, los ácidos adecuados pueden ser ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido succínico y ácido maleico, de los cuales se prefieren los ácidos fumárico y cítrico. El ácido puede incorporarse en la formulación igualadora de la liberación en la cantidad del 1 al 20% en peso, preferentemente en la cantidad del 5 al 20% en peso.
Los polímeros potenciadores de la liberación son polímeros entéricos a pH ≥ 4,5. Dichos polímeros incluyen, aunque sin limitarse a, acetato de celulosa ftalato, acetato de celulosa succinato, metilcelulosa ftalato, etilhidroxicelulosa ftalato, polivinilacetato ftalato, polivinilbutirato acetato, copolímero de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolímero de estireno-monoéster maleico, copolímero de acrilato de metilo-ácido metacrílico, y copolímero de metacrilato-ácido metacrílico-acrilato de octilo. En una realización preferida de la invención, se usa Eudragit L100-55 como polímero potenciador de la liberación. Los polímeros potenciadores de la liberación pueden incorporarse en la formulación igualadora de la liberación en la cantidad del 5 al 50% en peso; preferentemente en la cantidad del 10 al 35% en peso.
La figura 3 muestra los perfiles de disolución para formulaciones de lamotrigina sin una composición igualadora de la liberación en medios de disolución ácido (pH 1,1) o tampón fosfato (pH 6,8). Tal como se esperaba, los perfiles varían significativamente con el pH.
La figura 4 muestra perfiles de disolución para lamotrigina en una composición igualadora de la liberación que carece de un polímero entérico potenciador de la liberación. Existe una diferencia significativa entre el perfil de disolución en medios ácido (pH 1,1) frente a tampón fosfato (pH 6,8). La figura 5, por el contrario, muestra perfiles de disolución para lamotrigina en formulaciones igualadoras de la liberación tal como enseña la presente invención (es decir, que contienen tanto un ácido orgánico como un polímero entérico). Nótese que la liberación de lamotrigina a partir de esta formulación es similar en cualquier medio de disolución, destacando la independencia del pH de las formulaciones de la invención. También se muestra en la figura 5 el perfil de disolución para la misma formulación con cambio de medios, donde la disolución se lleva a cabo en medio ácido (pH 1,1) durante las primeras 2 horas seguida por cambio de medios a tampón fosfato (pH 6,8). El perfil es similar a los obtenidos en medios ácido y tampón fosfato.
En una realización adicional de la invención, un polímero “controlador de la liberación” puede estar incluido adicionalmente en formulaciones de la presente invención para proporcionar formulaciones “de liberación prolongada” de lamotrigina que tienen una tasa de liberación significativamente similar por todo el tracto GI. Una formulación de liberación prolongada (también denominada en el presente documento como “liberación controlada” o “CR”) es una que libera el 80% de su fármaco in vitro (T80) durante un tramo de al menos 2 horas.
Las formulaciones de liberación prolongada de lamotrigina pueden tener el polímero o polímeros controladores de la liberación mezclados con otros ingredientes en una formulación igualadora de la liberación (por ejemplo, ácido orgánico y polímero potenciador de la liberación), o pueden suministrarse mediante un recubrimiento sobre una matriz que contiene lamotrigina. Pueden usarse polímeros controladores de la liberación tales como etilcelulosa, Eudragit RL, Eudragit RS, acetato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), metilcelulosa (MC) y copolímero de PVA-PEG para formar un recubrimiento de liberación prolongada.
Los inventores de la presente invención también descubrieron sorprendentemente que, cuando un polímero controlador de la liberación se incorpora en una composición igualadora de la liberación, el polímero controlador de la liberación no solamente controla la tasa de liberación, sino que también mejora la eficacia de la composición igualadora de la liberación de manera sinérgica. El grado de sinergia es determinado por la naturaleza y el peso molecular del polímero controlador de la liberación, tal como puede verse en el ejemplo 2 y la figura 6, descrita a continuación.
Los polímeros adecuados para dicha acción sinérgica pueden seleccionarse entre un grupo constituido por hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), metilcelulosa (MC), celulosa en polvo tal como celulosa microcristalina, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa sódica, sal de calcio de carboximetilcelulosa y etilcelulosa; alginatos, gomas tales como goma guar y xantana; derivados de ácido poliacrílico reticulados tales como Carbómero (también conocido como Carbopol™), que están disponibles en diversos grados de peso molecular de Noveon Inc. (Cincinnati, Ohio); carragenano; polivinilpirrolidona y sus derivados tales como crospovidona; óxidos de polietileno; y alcohol polivinílico.
El polímero controlador de la liberación puede incorporarse en la formulación en la cantidad de hasta el 50% en peso. En una realización particular de la invención, el polímero controlador de la liberación es óxido de polietileno, preferentemente de la clase Polyox™. Polyox™ son polímeros de óxido de polietileno lineales solubles en agua disponibles de Dow Chemical.
Tal como puede verse a partir de los ejemplos 2 y 3 y la figura 6, el perfil de liberación de las composiciones de lamotrigina de la invención puede ajustarse de forma selectiva utilizando óxido de polietileno de diferentes pesos moleculares. Este nivel de ajustabilidad proporcionado por la presente invención permite el desarrollo de formulaciones de liberación prolongada de lamotrigina que proporcionan un mejor ajuste a las metas y modalidades del tratamiento.
Las formulaciones de liberación prolongada tienen una ventaja respecto a las formulaciones IR en que el nivel de efectos secundarios tales como mareos, ataxia, somnolencia, dolor de cabeza, diplopía, visión borrosa, náuseas, vómitos y sarpullido, asociados con un rápido aumento de la concentración en sangre del fármaco cuando se administra en una forma IR, disminuye. Se sabe que menos efectos secundarios conducen a un mejor tratamiento y cumplimiento por parte del paciente.
En otra realización más, las formulaciones de liberación prolongada de lamotrigina de acuerdo con la invención proporcionan un perfil farmacocinético de modo que una concentración máxima en plasma en situación de equilibrio
(Cmax) está en el intervalo de CminIR al 110% de CmaxIR, donde CminIR y CmaxIR son las concentraciones mínima y máxima en plasma producidas respectivamente por la misma cantidad de lamotrigina administrada BID. En otra realización, las formulaciones de liberación prolongada de lamotrigina de acuerdo con la invención proporcionan un perfil farmacocinético de modo que una AUC relativa en situación de equilibrio está en el intervalo del 80% al 125% de una AUCIR, donde AUCIR es un área bajo la curva producida por la misma cantidad de lamotrigina administrada como una formulación BID de liberación inmediata.
Para los fines de esta invención, administración BID se define como administración de la misma cantidad de lamotrigina en dos dosis iguales separadas por doce horas. Además, AUC se define en el presente documento como el área bajo la curva de concentración en plasma. El AUC es directamente proporcional a la cantidad total de fármaco sin metabolizar que alcanza la circulación sistémica.
Las formulaciones de liberación prolongada de lamotrigina pueden estar diseñadas para administración una vez al día, aunque también son posibles otros modos de administración, tales como dos veces al día. Las formulaciones de la presente invención pueden incorporarse en cualquier forma de dosificación oral sólida incluyendo, aunque sin limitarse a, un comprimido, una cápsula, un comprimido oblongo, un trocisco, un sobrecito, una oblea, una bolsita y rociadores. La cantidad de lamotrigina en la forma de dosificación puede variar entre 5 mg y 500 mg.
Las formulaciones de la presente invención pueden usarse para el tratamiento o la prevención de todos los trastornos o afecciones de un sujeto mamífero para el que el tratamiento con lamotrigina está indicado o es deseable. Sin plantear ninguna limitación a ellos, dichos trastornos incluyen epilepsia, síndrome de Lennox-Gastaut y trastorno bipolar.
Las formulaciones de la presente invención pueden prepararse mediante diversos métodos bien conocidos en la técnica e incluyen diversos excipientes farmacéuticos convencionales tales como cargas, aglutinantes, lubricantes y otros.
EJEMPLOS
Ejemplo I. Microesferas de liberación inmediata (“IR”) de lamotrigina de control
La tabla 1 proporciona la composición de dos formulaciones de control (Formulación A y Formulación B) de microesferas IR de lamotrigina. Las formulaciones A y B se prepararon mezclando componentes secos en un granulador de alta cizalla KG-5 (Key International, Englishtown, NJ). Los gránulos se extrudieron a continuación usando un granulador DG-L2 Dome (LCI Corporation, Charlotte, NC). Los extrudados se esferonizaron usando el esferonizador QJ-400G (LCI Corporation, Charlotte, NC). Las microesferas se secaron en un horno a 40ºC durante una noche. Se llevaron a cabo ensayos de disolución en medios de disolución ácido (pH 1,1) y tampón fosfato (pH 6,8). Los perfiles de disolución se muestran en las figuras 3 y 4. Ambas formulaciones mostraban perfiles de liberación dependientes del pH.
Tabla 1. Composición de dos microesferas IR de lamotrigina (%p/p).
Componentes
PD0282-014 Formulación A PD0282-022B Formulación B
Lamotrigina
50 50
SMCC50
30 45
Lactosa
5
Kollidon 25
5 5
Lauril Sulfato Sódico
5 -
Maltodextrina (Maltrin M150)
5 -
Ácido cítrico
5 -
Total
100 100
Ejemplo II. Composición de comprimido de lamotrigina de la invención
La tabla 2 proporciona la composición de la Formulación C de acuerdo con la invención. La formulación se granuló
usando un granulador de alta cizalla de Key con agua como líquido de granulación. El fármaco y los excipientes se
añadieron al cuenco, y se mezclaron en seco durante aproximadamente 1 minuto a una velocidad de la pala de Ң260
RPM. Un total de 112 g de agua desionizada se añadieron para conseguir la granulación. El lote se secó en un
5 secador en lecho fluido (GPCG-1) a una temperatura del producto final de no más de 50ºC. El contenido de
humedad de la granulación se determinó usando un analizador de humedad, y se descubrió que era del 1,53% en
peso. Los gránulos secos se cribaron a través de un tamiz de malla 18, se mezclaron con estearato de magnesio y
se transformaron en comprimidos en una prensa para comprimido rotatoria. El peso y la dureza del comprimido
diana eran de 333 mg y 8-10 kp, respectivamente. Se ensayó la disolución del comprimido en ácido (pH 1,1), 10 tampón fosfato (pH 6,8), y cambio de medios donde el medio de disolución se cambió de ácido a tampón en el punto
temporal de dos horas durante la ejecución de la disolución. Los perfiles de disolución se muestran en la figura 5.
Tabla 2. Composición para el Lote PD0320-049A (Comprimidos de Matriz). Formulación C
Componente
(%p/p)
Lamotrigina
30
Prosolv SMCC50
10
Eudragit L100-55
25
Ácido fumárico
5
Polyox WSR N80
25
Kollidon 25
5
Estearato de magnesio
0,5
Tamaño de lote (g)
500
EJEMPLO III. Lotes clínicos de liberación prolongada (CR-F, CR-M, y CR-S) de lamotrigina.
15 Se fabricaron tres prototipos de la invención para proporcionar perfiles de liberación prolongada rápida, media y lenta (Lamotrigina CR-F, CR-M y CRS, respectivamente). La composición para estos prototipos se da en la tabla 3. Estos prototipos se fabricaron siguiendo las mismas etapas de procesamiento que las provistas en el ejemplo II. Los productos se usaron en un estudio farmacocinético (PK) humano.
Tabla 3. Composición de lotes clínicos CR-F, CR-M y CR-S de lamotrigina
Formulación
B06021 (CR-F) B06022 (CR-M) B06023 (CR-S)
%p/p por unidad de dosificación
Lamotrigina
30,0 30,0 30,0
Prosolv SMCC50
9,5 9,5 9,5
Óxido de polietileno, NF (Polyox WSR N80)
25,0 - -
Óxido de polietileno, NF (Polyox WSR 1105)
- 25,0 -
Óxido de polietileno, NF (Polyox WSR 301)
- - 25,0
Copolímero de ácido Metacrílico, Tipo C, NF (Eudragit L100-55)
25,0 25,0 25,0
Ácido fumárico, Fino Granular
5,0 5,0 5,0
Povidona, USP (Kollidon 25)
5,0 5,0 5,0
Estearato de magnesio, NF (PH Vegetal)
0,5 0,5 0,5
Tamaño de lote
100,0 100,0 100,0
La figura 6 muestra los perfiles de disolución para estos prototipos en medio tampón fosfato (pH 6,8).
Ejemplo IV. Estudio farmacocinético piloto en ser humano y modelización in silico
Se realizaron estudios farmacocinéticos piloto en seres humanos para evaluar la farmacocinética de la dosis de 100 mg una vez al día de los tres comprimidos de liberación prolongada (CR-F, CR-M, CR-S) de lamotrigina ejemplares, y una dosis de 50 mg dos veces al día de comprimidos Lamictal® de liberación inmediata (2 x comprimidos de 25 mg), para una dosis diaria total de 100 mg, de en condiciones de ayuno.
Tabla 4. Formulaciones de fármaco
Formulación
Dosis
Comprimidos CR-F de lamotrigina, 100 mg
1 × 100 mg
Comprimidos CR-M de lamotrigina, 100 mg
1 × 100 mg
Comprimidos CR-S de lamotrigina, 100 mg
1 × 100 mg
Comprimidos de Lamictal®, 25 mg
2 × 25 mg (BID)
Se recogieron muestras de sangre (1 × 3 ml) a tiempo 0, el momento de la administración de la dosis (en una
10 ventana de 30 minutos antes de la dosis) y a (para los tratamientos A, B y C) tiempo 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 18, 24, 36, 48, 60, 72 y 96 horas después de la dosis para los tres productos de liberación controlada ejemplares. Los momentos de la recogida de sangre para el producto de referencia fueron a tiempo 0, el momento de la administración de la dosis (en una ventana de 30 minutos antes de la dosis), y a tiempo 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 11,833 (hasta 10 minutos antes de la administración de la segunda dosis), 12,5, 13, 13,5, 14,
15 14,5, 15, 16, 17, 18, 20, 24, 36, 48, 60, 72 y 96 horas después de la primera dosis. Las muestras de plasma se analizaron usando un instrumento de LC-MS.
La figura 7 muestra los perfiles de concentración de lamotrigina en plasma frente al tiempo para los tres productos de liberación prolongada y el producto de referencia. En la figura 8 se muestra los perfiles in silico de concentración de lamotrigina en plasma en situación de equilibrio frente al tiempo.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una formulación farmacéutica de lamotrigina que comprende lamotrigina o sales de la misma mezcladas con una composición igualadora de la liberación que comprende un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable y un polímero potenciador de la liberación, mostrando dicha formulación una tasa de liberación significativamente similar con un factor de similitud de al menos 50 por todo el tracto GI, en la que el polímero potenciador de la liberación es un polímero entérico, que es soluble a pH ≥ 4,5.
  2. 2.
    La formulación de la reivindicación 1, en la que dicho polímero entérico se selecciona entre el grupo constituido por, acetato de celulosa succinato, metilcelulosa ftalato, etilhidroxicelulosa ftalato, polivinilacetato ftalato, polivinilbutirato acetato, copolímero de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolímero de estireno-monoéster maleico, copolímero de acrilato de metilo-ácido metacrílico y copolímero de metacrilato-ácido metacrílico-acrilato de octilo.
  3. 3.
    La formulación de la reivindicación 1, en la que dicho polímero entérico es Eudragit L100-55.
  4. 4.
    La formulación de la reivindicación 1, en la que dicho ácido orgánico se selecciona entre el grupo constituido por ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido succínico y ácido maleico.
  5. 5.
    La formulación de la reivindicación 4, en la que dicho ácido orgánico es ácido cítrico o ácido fumárico.
  6. 6.
    La formulación de la reivindicación 1, que es una formulación de liberación prolongada.
  7. 7.
    La formulación de la reivindicación 6, en la que dicha formulación posibilita una concentración máxima en plasma en situación de equilibrio (Cmax) en el intervalo de CmInIR al 110% de CmaxIR, donde CminIR y CmaxIR son las concentraciones mínima y máxima en plasma producidas respectivamente por la misma cantidad de lamotrigina administrada en forma de formulación BID de liberación inmediata.
  8. 8.
    La formulación de la reivindicación 6, en la que dicha formulación posibilita un AUC en situación de equilibrio relativa en el intervalo del 80% al 125% de un AUCIR donde AUCIR es un área bajo la curva producida por la misma cantidad de lamotrigina administrada en forma de formulación BID de liberación inmediata.
  9. 9.
    La formulación de la reivindicación 6, que comprende además un recubrimiento de un polímero controlador de la liberación seleccionado entre un grupo constituido por etilcelulosa, Eudragit RL, Eudragit RS, acetato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa HPMC, hidroxietilcelulosa (HEC), metilcelulosa (MC) y copolímero de PVA-PEG.
  10. 10.
    La formulación de la reivindicación 6, en la que dicha composición igualadora de la liberación comprende además un polímero controlador de la liberación seleccionado entre un grupo constituido por hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), metilcelulosa (MC), celulosa en polvo, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa sódica, sal de calcio de carboximetilcelulosa y etilcelulosa; alginatos, goma guar, goma xantana; derivados de ácido poliacrílico reticulados; carragenano; polivinilpirrolidona y sus derivados; óxidos de polietileno; y alcohol polivinílico.
  11. 11.
    La formulación de la reivindicación 10, en la que dicho polímero controlador de la liberación es óxido de polietileno.
  12. 12.
    La formulación de la reivindicación 1, que comprende de 5 a 500 mg de lamotrigina o sales de la misma.
  13. 13.
    La formulación de la reivindicación 1, que comprende del 5 al 20% en peso de ácido orgánico.
  14. 14.
    La formulación de la reivindicación 1, que comprende del 5-50% en peso de polímero potenciador de la liberación.
  15. 15.
    La formulación de la reivindicación 10, que comprende hasta el 50% en peso de polímero controlador de la liberación.
  16. 16.
    La formulación de la reivindicación 6, adecuada para administración una vez al día.
  17. 17.
    La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que la composición igualadora de la liberación comprende el ácido orgánico y el polímero potenciador de la liberación y está mezclada con lamotrigina para formar una matriz.
  18. 18.
    La formulación de la reivindicación 17, en la que el polímero controlador de la liberación se mezcla en la matriz y tiene una doble función de controlar una tasa de liberación e igualar el perfil de liberación sinérgicamente con el ácido orgánico y el polímero potenciador de la liberación.
  19. 19.
    La formulación de la reivindicación 17, en la que dicho polímero controlador de la liberación forma un recubrimiento sobre la matriz.
  20. 20.
    La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, proporcionada como una forma de dosificación seleccionada entre un grupo constituido por un comprimido, una píldora, una cápsula, un comprimido oblongo, un trocisco, un sobrecito, una oblea, una bolsita y rociadores.
  21. 21. Uso de una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la 5 fabricación de una preparación farmacéutica para tratar un trastorno neurológico.
  22. 22.
    El uso de la reivindicación 21, en la que dicho trastorno neurológico se selecciona entre un grupo constituido por epilepsia, síndrome de Lennox-Gastaut y un trastorno bipolar.
  23. 23.
    La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que es una formulación de liberación prolongada de lamotrigina que muestra una tasa de liberación significativamente similar con un factor de
    10 similitud de al menos 50 por todo el tracto GI independientemente del pH del entorno, comprendiendo dicha formulación una cantidad terapéuticamente eficaz de lamotrigina o sales de la misma, ácido fumárico, Eudragit L10055 y óxido de polietileno, mezclados conjuntamente y formando una matriz.
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