ES2315117B1 - Uso de derivados 2,5-dihidroxibencenicos en la preparacion de medicamentos utiles en el tratamiento de asma. - Google Patents
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Abstract
Uso de derivados
2,5-dihidroxibencénicos en la preparación de
medicamentos útiles en el tratamiento de asma.
Uso de derivados
2,5-dihidroxibencénicos en la preparación de
medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades. La presente
invención también se refiere a aplicaciones del derivados
2,5-dihidroxibencénicos que comprenden el ácido 2,5
dihidroxibenceno sulfónico, el ácido gentísico o el ácido
homogentísico o sus sales o ésteres.
Description
Uso de derivados
2,5-dihidroxibencénicos en la preparación de
medicamentos útiles en el tratamiento de asma.
La invención describe el uso de compuestos y
derivados 2,5-dihidroxibencénicos y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos para tratar enfermedades.
Concretamente la invención está dirigida al uso de dichos
compuestos derivados 2,5-dihidroxibencénicos para el
tratamiento de asma, mediante la administración de una composición
que comprende al menos un compuesto
2,5-dihidroxibencénico o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y, opcionalmente, al menos un agente
terapéutico. También se describen composiciones que comprenden la
administración de al menos un compuesto
2,5-dihidroxibencénico, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico. En la
invención, los compuestos 2,5-dihidroxibencénicos o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen ésteres
del ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico, ésteres del
ácido 2,5-dihidroxibenzoico y ésteres del ácido
2,5-dihidroxifenilacético.
\vskip1.000000\baselineskip
El asma es una enfermedad crónica que afecta a
las vías aéreas causando su estrechamiento. Las terapias actuales
para el asma tienen eficacia limitada y sigue siendo una de las
causas principales de muerte en la infancia.
Por lo tanto y a pesar de los recientes avances
científicos y del conocimiento de la etiología de esta enfermedad
descrita en la presente invención aún no existen tratamientos
realmente eficaces contra ella.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención describe el uso de derivados
2,5-dihidroxibencénicos para el tratamiento de
asma, en un paciente que lo necesita y que comprende administrar al
paciente una cantidad eficaz de al menos un compuesto o derivado
2,5-dihidroxibencénico o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. Adicionalmente, los métodos pueden comprender,
opcionalmente, la administración de al menos un agente terapéutico
tal como, por ejemplo, corticosteroides, antibióticos, analgésicos,
bloqueantes alfa-adrenérgicos, agonistas
beta-adrenérgicos,
anti-colinérgicos, inhibidores de la
5-alfa-reductasa,
anti-andrógenos, anticonceptivos orales,
inmunomoduladores, inmunosupresores,
anti-angiogénicos, broncodilatadores, modificadores
de los leucotrienos, amino-salicilatos, anestésicos,
anti-inflamatorios no esteroideos,
antiparasitarios, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas
de los receptores H_{2}, terapia del receptor solubilizado de la
interleuquina, oro intramuscular, citotóxicos,
anti-oxidantes, quimioterápicos, y combinaciones de
dos o más de los mismos.
La invención proporciona composiciones que
comprenden al menos un compuesto
2,5-dihidroxibencénico y al menos un agente
terapéutico, incluyendo, pero sin limitación, corticosteroides,
antibióticos, analgésicos, bloqueantes
alfa-adrenérgicos, agonistas
beta-adrenérgicos,
anti-colinérgicos, inhibidores de la
5-alfa-reductasa,
anti-andrógenos, anticonceptivos orales,
inmunomoduladores, inmunosupresores,
anti-angiogénicos, broncodilatadores, modificadores
de los leucotrienos, amino-salicilatos,
anestésicos, anti-inflamatorios no esteroideos,
antiparasitarios, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas
de los receptores H_{2}, terapia del receptor solubilizado de la
interleuquina, oro intramuscular, citotóxicos,
anti-oxidantes quimioterápicos, y combinaciones de
dos o más de los mismos. La invención también proporciona para
dichas composiciones en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es que los
derivados 2,5-dihidroxibencénicos se pueden
utilizar, opcionalmente, combinando unos con otros. De esta forma y
como ejemplo se podrían combinar en proporciones iguales o
distintas, el gentísico con el homogentísico, o un éster del
dobesilato con el homogentísico y similares. Dichas combinaciones
pueden estar en la misma formulación o en formulaciones que se
utilizarían secuencialmente.
Este y otros aspectos de la presente invención
se explican con detalle en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa a lo largo de la descripción, debe
entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique otra
cosa, tienen los siguientes significados.
El término "paciente" se refiere a
animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente seres
humanos, e incluye hombres y mujeres, y niños y adultos.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a
la cantidad del compuesto y/o composición que es eficaz para
conseguir el propósito deseado.
\newpage
Los términos "tratar" o "tratamiento"
se refieren al uso de los compuestos o composiciones de la presente
invención de forma profiláctica para evitar los síntomas de la
enfermedad o trastorno, o de forma terapéutica para mejorar una
afección existente.
El término "agente terapéutico" se refiere
a, e incluye, pero no se limita a corticosteroides, antibióticos,
analgésicos, bloqueantes alfa-adrenérgicos,
agonistas beta-adrenérgicos,
anti-colinérgicos, inhibidores de la
5-alfa-reductasa,
anti-andrógenos, anticonceptivos orales,
inmunomoduladores, inmunosupresores,
anti-angiogénicos, broncodilatadores, modificadores
de los leucotrienos, amino-salicilatos, anestésicos,
anti-inflamatorios no esteroideos,
antiparasitarios, anti-oxidantes inhibidores de la
bomba de protones, antagonistas de los receptores H_{2}, terapia
del receptor solubilizado de la interleuquina, oro intramuscular,
citotóxicos, quimioterápicos, y combinaciones de dos o más de
los
mismos
mismos
Un agente terapéutico incluye sales
farmacéuticamente aceptables del mismo,
pro-fármacos y derivados farmacéuticos del
mismo.
El término "asma" se refiere a una
enfermedad crónica que afecta a las vías aéreas causando su
estrechamiento.
El término "tópico" se refiere al
suministro de un compuesto por aplicación a la superficie corporal
e incluye, pero sin limitación, administración transdérmica y
administración a través de la mucosa.
El término "transdérmico" se refiere a la
administración de un compuesto que pasa a través de la piel al
torrente sanguíneo.
La expresión "a través de la mucosa" se
refiere a la administración de un compuesto que pasa a través del
tejido mucoso al torrente sanguíneo.
El término "parenteral" se refiere al
suministro de un compuesto por inyección subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal,
intratecal o intraesternal y también incluye técnicas de infusión
local o sistémica.
La expresión "potenciación de la
penetración" o "potenciación de la permeación" se refiere a
un aumento en la permeabilidad de la piel o tejido mucoso a un
compuesto farmacológicamente activo de modo que se aumenta la
velocidad y/o la cantidad de dicho compuesto penetra en, o
atraviesa, la piel o tejido mucoso.
Los "excipientes" o "vehículos" se
refieren a materiales de vehículo adecuados para la administración
de un compuesto e incluyen cualquiera de dichos materiales
conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, cualquier líquido,
gel, disolvente, diluyente líquido, solubilizante o similares, que
es no tóxico y que no interacciona con ningún componente de la
composición de un modo nocivo.
La expresión "liberación sostenida" se
refiere a la liberación de un compuesto activo y/o composición de
modo que los niveles en sangre del compuesto activo se mantienen en
un intervalo terapéutico deseable durante un periodo de tiempo. La
formulación de liberación sostenida puede prepararse usando
cualquier método convencional conocido por un especialista en la
técnica para obtener las características de liberación
deseadas.
El término "alquilo" se refiere a un grupo
alquilo acíclico, sustituido o sin sustituir, de cadena lineal o
ramificada que comprende de uno a aproximadamente catorce átomos de
carbono (preferiblemente de uno a aproximadamente ocho átomos de
carbono, más preferiblemente de uno a aproximadamente seis átomos de
carbono). Los grupos alquilo inferior ejemplares incluyen metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo, neopentilo,
iso-amilo, hexilo, octilo y similares.
El término "alquilo sustituido" se refiere
a un grupo alquilo, como se ha definido en este documento, donde
uno o más de los átomos de hidrógeno se han reemplazado con uno o
más grupos R^{100}, donde cada R^{100} es independientemente un
grupo hidroxi, un grupo éster, un grupo amidilo, un grupo oxo, un
grupo carboxilo, un grupo carboxamido, un grupo halo, un grupo
ciano, un grupo nitrato, un grupo nitrito, un grupo tionitrato, un
grupo tionitrito o un grupo amino.
El término "arilo" se refiere a un anillo
aromático monocíclico. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo,
bencilo, piridilo, furanilo y similares. Los grupos arilo pueden
estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alcoxi,
alquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino,
diarilamino, alquilarilamino, halo, ciano, alquilsulfinilo,
hidroxi, carboxilo, éster carboxílico, ácido alquilcarboxílico,
éster alquilcarboxílico, arilo, ácido arilcarboxílico, éster
arilcarboxílico, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, amidilo, éster,
carboxamido, alquilcarboxamido, carbomilo, ácido sulfónico, éster
sulfónico, sulfonamido y nitro. Los grupos arilo sustituido
ejemplares incluyen tetrafluorofenilo, pentafluorofenilo,
sulfonamida, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y similares.
El término "arilalquilo" se refiere a un
radical arilo, como se ha definido en este documento, unido a un
radical alquilo, como se ha definido en este documento. Los grupos
arilalquilo ejemplares incluyen bencilo, feniletilo,
4-hidroxibencilo, 3-fluorobencilo,
2-fluorofeniletilo y similares.
El término "alquilarilo" se refiere a un
grupo alquilo, como se ha definido en este documento, al que se une
un grupo arilo, como se ha definido en este documento. Los grupos
alquilarilo ejemplares incluyen bencilo, feniletilo, hidroxibencilo,
fluorobencilo, fluorofeniletilo y similares.
El término "alquilsulfonilo" se refiere a
R_{50}-S(O)_{2}-, donde R_{50}
es un grupo alquilo inferior, como se ha definido en este
documento.
El término "arilsulfonilo" se refiere a
R_{55}-S(O)_{2}-, donde R_{55}
es un grupo arilo, como se ha definido en este documento.
El término "aiquilcarbonilo" se refiere a
R_{52}-C(O)_{2}-, donde R_{52}
es un grupo alquilo, como se ha definido en este documento.
El término "arilcarbonilo" se refiere a
R_{55}-C(O)-, donde R_{55} es un grupo
arilo, como se ha definido en este documento.
El término "amina" se refiere a cualquier
compuesto orgánico que contiene al menos un átomo de nitrógeno
básico.
El término "catión orgánico" se refiere a
un ión orgánico cargado positivamente. Los cationes orgánicos
ejemplares incluyen cationes de amonio sustituidos con alquilo o
sin sustituir, aminas primarias, secundarias o terciarias,
alquilaminas, arilaminas, aminas cíclicas,
N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
El término "catión inorgánico" se refiere a
un ión metálico cargado positivamente. Los cationes inorgánicos
ejemplares incluyen cationes metálicos del Grupo I tales como, por
ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares.
En una realización, la invención describe de uso
del compuesto de Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables
del mismo:
donde el compuesto de Fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1} en cada caso se selecciona
independientemente entre -OH o -OR_{2};
Y es -SO_{3}H, -SO_{3}^{-}.X^{+},
-SO_{3}R_{3}, -PO_{3}H, -PO_{3}-.X^{+}, -PO_{3}R_{3},
-CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+} O -CO_{2}R_{3};
X^{+} es un catión orgánico o un catión
inorgánico;
R_{2} es un grupo alquilo bajo, un grupo
arilo, un grupo arilalquilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo
arilsulfonilo, un grupo alquilarilsulfonilo, un grupo
arilalquisulfonilo, un grupo ariloxialquilo, un grupo
alquilcarbonilo o un grupo arilcarbonilo;
R_{3} es un grupo alquilo bajo, un grupo
arilo, un grupo arilalquilo o un grupo alquilarilo; a es un número
entero entre 0 y 6,
en la fabricación de medicamentos destinados al
tratamiento de asma.
El catión X^{+} en los compuestos de Fórmula
(I) puede ser cualquier catión fisiológicamente aceptable conocido
por un especialista en la técnica, e incluye, pero sin limitación,
aquellos descritos en Heinrich Stahl, Camille G.
Wermuth (Editiors), "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selections and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002; cuyas descripciones se incorporan como referencia en este documento en su totalidad. El catión X se selecciona de tal forma que la carga total de los compuestos de Fórmula (I) sea neutra.
Wermuth (Editiors), "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selections and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002; cuyas descripciones se incorporan como referencia en este documento en su totalidad. El catión X se selecciona de tal forma que la carga total de los compuestos de Fórmula (I) sea neutra.
En algunas realizaciones de la invención,
R_{2} se selecciona entre acetilo (-C(O)CH_{3}),
tosilo
(-SO_{2}-C_{6}H_{4}-CH_{3})
y p-clorofenoxiisobutirilo
(-C(O)-C(CH_{3})_{2}-O-C_{6}H_{4}Cl).
En algunas realizaciones de la invención,
R_{3} se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo y
C_{6}H_{5}-.
En una realización de la invención, el catión
inorgánico es sodio, potasio, litio, calcio o magnesio.
En otra realización de la invención, el catión
orgánico es [NH_{4-p}R_{p}]^{+}:
donde p en cada caso se selecciona
independientemente entre un número entero de 0 a 4; y
R es un grupo alquilo inferior.
En otra realización de la invención, los
cationes orgánicos son un grupo dietilamino
[H_{2}N^{+}(C_{2}H_{5})_{2}], piperazina o
piridina.
En otras realizaciones de la invención, los
compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos son:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
n es un número entero entre 1 y 2;
m es un número entero entre 1 y 2; y
X, R_{2} y R_{3} son como se han definido en
este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la invención el compuesto de
fórmula I es:
Ácido 2,5-dihidroxibenceno
sulfónico (Dobesilato), pudiendo sustituirse el grupo -SO_{3} por
-(CH_{2})_{a}-SO_{3}^{-}, siendo este
compuesto el Homodobesilato, o pudiendo sustituirse el grupo
-SO_{3} por -PO_{3} o por
-(CH_{2})_{a}-PO_{3}^{-};
2,5-dihidroxibenceno sulfonato
de calcio (Dobesilato cálcico);
2,5- dihidroxibenceno sulfonato de potasio
(Dobesilato potásico);
2,5- dihidroxibenceno sulfonato de magnesio
(Dobesilato magnésico);
2,5- dihidroxibenceno sulfonato de dietilamina
(Etamsilato);
ácido
5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}bencenosulfónico;
ácido
2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}bencenosulfónico;
ácido
2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}bencenosulfónico;
ácido
2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;
ácido
5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico;
ácido
2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico;
ácido
2-(benciloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;
ácido
5-(benciloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;
ácido
2,5-bis(benciloxi)bencenosulfónico;
ácido
2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzoico;
ácido
2-hidroxi-5-(acetiloxi)benzoico;
ácido
2,5-bis(acetiloxi)benzoico;
ácido
[2-(acetiloxi)-5-hidroxifenil]acético;
ácido
[5-(acetiloxi)-5-hidroxifenil]acético;
ácido
[2,5-bis(acetiloxi)fenil]acético;
ácido 2,5-dihidroxibenzoico;
ácido 2,5-dihidroxifenilacético;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención que tienen uno o
más átomos de carbono asimétricos pueden existir como enantiómeros
ópticamente puros, diastereómeros puros, mezclas de enantiómeros,
mezclas de diastereómeros, mezclas racémicas de enantiómeros,
racematos diastereoméricos o mezclas de racematos diastereoméricos.
Debe entenderse que la invención prevé e incluye en su alcance todos
estos isómeros y mezclas de los mismos.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden
estar en forma de solvatos, particularmente en forma de hidratos.
La preparación de los compuestos de Fórmula (I) así como sus
solvatos puede realizarse por un especialista en la técnica usando
métodos convencionales y reactivos disponibles en el mercado.
El de los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) es
preferentemente formulado en forma de sales potásica, cálcica,
magnésica y de etilamina, etamsilato, que es un producto comercial
conocido. Dentro del alcance de esta invención se encuentra
cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. El término
"sales farmacéuticamente aceptables" incluye las sales
metálicas o las sales de adición susceptibles de ser utilizadas en
formas farmacéuticas. Las sales farmacéuticamente aceptables del
los compuestos de 2,5-dihidroxibenceno de Fórmula
(I) pueden obtenerse a partir de ácidos o bases orgánicas o
inorgánicas por métodos convencionales haciendo reaccionar el ácido
o la base apropiada con el compuesto.
En los métodos de la actual invención, los
compuestos del fórmula (I) se pueden utilizar en una cantidad de
aproximadamente 1 mg/kg de peso a aproximadamente 200 mg/kg de peso
no demostrando toxicidad.
La invención proporciona composiciones que
comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) y al menos un
agente terapéutico, incluyendo, pero sin limitación,
corticosteroides, antibióticos, analgésicos, bloqueantes
alfa-adrenérgicos, agonistas
beta-adrenérgicos, anti-colinérgicos
inhibidores de la 5-alfa-reductasa,
anti- andrógenos, anticonceptivos orales, inmunomoduladores,
inmunosupresores, anti- angiogénicos, broncodilatadores,
modificadores de los leucotrienos,
amino-salicilatos, anestésicos,
anti-inflamatorios no esteroideos, antiparasitarios,
inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores
H_{2}, terapia del receptor solubilizado de la interleuquina, oro
intramuscular, citotóxicos, quimioterápicos, y combinaciones de dos
o más de los mismos. La invención también proporciona dichas
composiciones en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Corticosteroides, incluyen, pero sin limitación,
tanto tópicos (en cremas, ungüentos, pomadas, o geles) como
sistémicos, intra-articulares e inhalados,
corticoides tópicos, como por ejemplo, acetato de triamcinolona, y
similares; corticoides sistémicos, como por ejemplo, prednisona, y
similares.
Inmuno-supresores y
quimioterápicos, incluyen, pero sin limitación, tópicos o
sistémicos, como por ejemplo, ciclosporina, metrotrexato,
azathioprina, leflunomida y vincristina.
Inmunomoduladores, incluyendo, pero sin
limitación Interferon alfa.
Modificadores de los leucotrienos, incluyen,
pero sin limitación, como por ejemplo, montelucast, zafirlucast,
zileuton, cromolina, nedocromil.
Aminosalicilatos, incluyen, pero sin limitación,
como sulfasalacina, sulfapiridina, olsalazina, mesalamina,
balsalazida; anti-histamínicos, como por ejemplo,
difenhidramina, hidroxizina, y similares.
Anti-angiogénicos como
bevacizumab;
Sales de bismuto
Inhibidores de la bomba de protones incluyen,
pero sin limitación, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol;
Antagonistas de los receptores H_{2} incluyen,
pero sin limitación, cimetidina,
ranitidina; Anti-parasitarios,
como hidrocloroquina
Analgésicos, como la codeína, dihidrocodeína,
morfina, oxicodona.
Los compuestos antimicrobianos adecuados
incluyen, pero sin limitación, macrólidos, tales como, por ejemplo,
azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina,
milbemicina, troleandomicina y similares; monobactamas, tales como,
por ejemplo, aztreonam y similares; tetraciclinas, tales como, por
ejemplo, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina,
tetraciclina y similares; aminoglicósidos, tales como, por ejemplo,
amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina,
paromomicina, estreptomicina, tobramicina y similares; carbacefemas,
tales como, por ejemplo, loracarbef y similares; carbapenemas,
tales como, por ejemplo, ertapenem, imipenem, meropenem y
similares; penicilinas, tales como, por ejemplo, amoxicilina,
ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina,
flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, piperacilina,
ticarcilina y similares; polipéptidos, tales como, por ejemplo,
bacitracina, colistina, polimixina B y similares; inhibidores de la
beta-lactamasa; cefalosporinas, tales como, por
ejemplo, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima,
cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima,
cefpodoxima, cefadroxil, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima,
ceftiriaxona, cefazolina, cefixima, cefalexina, cefepima y
similares; quinolonas, tales como, por ejemplo, ciprofloxacina,
enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina,
morifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina y similares;
estreptograminas; sulfonamidas, tales como, por ejemplo, mefanida,
prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilamida,
sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim,
trimetoprim-sultametoxazol y similares; y los
fármacos de combinación tales como, por ejemplo, sulfametoxazol y
trimetoprim y similares. Se describen compuestos antimicrobianos
adecuados de la invención más completamente en la bibliografia, tal
como en Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of
Therapeutics (9ª Edición), McGraw-Hill, (1996);
Merck Index on CD-ROM, 13ª Edición; STN Express,
file phar and file registry, cuyas descripciones se incorporan como
referencia en este documento en su totalidad.
Los anti inflamatorios no esteroideos (AINE)
adecuados incluyen, pero sin limitación, acetaminofeno,
acemetacina, aceclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, bendazac,
benoxaprofeno, bromfenaco, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno,
cinmetacina, clopirac, diclofenaco, etodolac, felbinac, ácido
fenclózico, fenbufeno, fenoprofeno, fentiazac, flunoxaprofeno,
flurbiprofeno, ibufenaco, ibuprofeno, indometacina, isofezolac,
isoxepac, indoprofeno, ketoprofeno, lonazolaco, loxoprofeno, ácido
metiazínico, mofezolac, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina,
pirozolac, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico,
salicilamida, sulindac, suprofeno, suxibuzona, ácido tiaprofénic,
tolmetina, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zomepirac,
aspirina, acemetcina, bumadizona, carprofenaco, clidanaco,
diflunisal, ácido enfenámico, fendosal, ácido flufenámico,
flunixina, ácido gentísico, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido
mefenámic, mesalamina, profármacos de los mismos, y similares. Se
describen AINE adecuados más completamente en la bibliografia, tal
como en Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of
Therapeutics (9ª Edición), McGraw-Hill, 1995, págs.
617-657; the Merck Index on CD-ROM,
13ª Edición; y en las Patentes de Estados Unidos N° 6.057.347 y
6.297.260 cedidas a NitroMed Inc., cuyas descripciones se
incorporan en este documento como referencia en su totalidad.
En algunas realizaciones, los AINE son
acetaminofeno, diclofenaco, flurbiprofeno, ibuprofeno,
indometacina, ketoprofeno, naproxeno o aspirina.
Anestésicos, tópicos, como la lidocaina, e
intra-articulares.
Así, un aspecto de la presente invención se
refiere al uso para el tratamiento del asma, en un paciente que lo
necesita, de la administración de una cantidad eficaz de los
compuestos y/o composiciones de Fórmula (I) descritas en este
documento. Por ejemplo, puede administrarse al paciente una
cantidad eficaz de al menos un compuesto
2,5-dihidroxibencénico de Fórmula (I). En otra
realización, puede administrarse al paciente una cantidad eficaz de
al menos un compuesto de 2,5-dihidroxibenceno de
Fórmula (I) y al menos un agente terapéutico, incluyendo, pero sin
limitación, corticosteroides, antibióticos, analgésicos,
bloqueantes alfa-adrenérgicos, agonistas
beta-adrenérgicos,
anti-colinérgicos, inhibidores de la
5-alfa-reductasa,
anti-andrógenos, anticonceptivos orales,
inmunomoduladores, inmunosupresores,
anti-angiogénicos, broncodilatadores, modificadores
de los leucotrienos, amino-salicilatos, anestésicos,
anti-inflamatorios no esteroideos,
antiparasitarios, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas
de los receptores H_{2}, terapia del receptor solubilizado de la
interleuquina, oro intramuscular, citotóxicos, quimioterápicos,
anti-oxidantes y combinaciones de dos o más de los
mismos. Los compuestos de 2,5-dihidroxibenceno y/o
los agentes terapéuticos pueden administrarse por separado o como
componentes de la misma composición en uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Cuando se administran por separado, el compuesto
de 2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) puede
administrarse aproximadamente al mismo tiempo como parte del
régimen de tratamiento global, es decir, como una terapia de
combinación. La expresión "aproximadamente al mismo tiempo"
incluye administrar el compuesto de
2,5-dihidroxibenceno, simultáneamente,
secuencialmente, en el mismo momento, en momentos diferentes en el
mismo día, en días diferentes, mientras que se administre como
parte de un régimen de tratamiento global, es decir, terapia de
combinación o un cóctel terapéutico.
Cuando se administran solos los compuestos y
composiciones de la invención pueden administrarse en combinación
con vehículos farmacéuticamente aceptables y en dosificaciones
descritas en este documento. Cuando los compuestos y composiciones
de la invención se administran como una combinación de al menos un
compuesto de 2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) y/o
al menos un agente terapéutico, también pueden usarse en
combinación con uno o más compuestos adicionales que se sabe que son
eficaces contra la patología específica fijada como objetivo para
el tratamiento. Los agentes terapéuticos y/o los compuestos
adicionales diferentes pueden administrarse simultáneamente con,
posteriormente a, o antes de la administración del compuesto de
2,5-dihidroxibenceno.
Otro aspecto de la invención es que los
derivados 2,5-dihidroxi bencénicos de la fórmula
(I) se pueden utilizar, opcionalmente, combinando unos con otros. De
esta forma y como ejemplo se podrían combinar en proporciones
iguales o distintas, el dobesilato con el homogentísico, o el
gentísico con el homogentísico, o un éster del dobesilato con el
homogentísico y similares. Dichas combinaciones pueden estar en la
misma formulación o en formulaciones que se utilizarían
secuencialmente.
Las composiciones farmacéuticas que contengan
las fórmulas de la invención pueden presentarse en cualquier forma
de administración que se considere adecuada, por ejemplo, por vía
sistémica, oral, parenteral o tópica, para lo cual incluirán los
excipientes farmacéuticamente aceptables necesarios para la
formulación de la forma de administración deseada.
Las composiciones comprenden una cantidad
efectiva de de los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) entre
aproximadamente el 0.001 y aproximadamente el 30%. La composición
además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Generalmente, el vehículo es de naturaleza orgánica y capaz de
contener disuelto o en dispersión el de los compuestos
2,5-dihidroxibencénicos de Fórmula (I). Lociones,
cremas, soluciones, geles y sólidos son formas físicas usuales de
la composición.
El sujeto tratado con el medicamento de la
invención es un animal, preferentemente un mamífero, y más
específicamente un humano. La finalidad principal de la presente
invención está dirigida al tratamiento o prevención de las
enfermedades descritas, principalmente en humanos. Secundariamente,
la presente invención puede usarse para el tratamiento o prevención
de dichas enfermedades en animales domésticos y animales de granja
pero no limitados a bovinos, equinos o porcinos.
Los medicamentos de la presente invención pueden
ser administrados por cualesquiera de las vías usadas
convencionalmente para la administración de medicamentos. Dichas
vías incluyen, pero no se limitan a: administración oral, tópica,
parenteral o por inhalación. La vía de administración parenteral
puede ser intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, perioral,
subcutánea, intramuscular, etc.
Las composiciones de la invención pueden ser
administradas en las formas de dosificación convencionales
preparadas por combinación de "carriers" farmacológicamente
estandarizados. Dichas combinaciones implican procedimientos como
mezclas, granulación, compresión y disolución en ingredientes
apropiados. La forma y la naturaleza del carrier farmacológicamente
aceptable está relacionada con el ingrediente activo con el que se
mezcla y la vía de administración.
El término "carrier" tal y como se cita en
la presente invención se refiere a los diluyentes y excipientes
usados para preparar la composición farmacéutica. El término
"farmacológicamente aceptable" se refiere a los requisitos
descritos por los tratados de Farmacopea para la fabricación y uso
de medicamentos en animales y, particularmente en humanos.
Los carriers farmacológicamente aceptables
pueden ser líquidos o sólidos. Las composiciones de la invención
pueden administrarse oralmente. Para dicha administración la
composición farmacéutica puede prepararse en forma líquida como por
ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o puede formularse como
un producto para ser reconstituido con agua u otros vehículos antes
de ser administrada. Las formulaciones líquidas pueden ser
preparadas por medios convencionales con aditivos
farmacológicamente aceptables como agentes suspensores (sorbitol),
vehículos no aucosos (aceite o éter), agentes emulsionantes
(lecitina) y preservantes (ácido sórbico). La composición
farmacéutica puede tener la forma de tabletas, cápsulas o agregados
preparados por métodos convencionales con excipientes
farmacológicamente aceptables como agentes ligantes (polivinil,
pirrolidona o hidroxipropil metil celulosa), expansores (lactosa o
celulosa microcristalina), lubricantes (estearato de magnesio o
talco); desintegradores (fécula de patata) o agentes humectantes
(lauril sulfato sódico). Las tabletas pueden ser cubiertas por
métodos farmacéuticamante aceptables.
Las composiciones para administración oral o
bucal pueden formularse para una liberación controlada del
compuesto activo. Dichas formulaciones pueden incluir uno o varios
agentes de liberación continua como monoestearato de glicerol,
diestearato de glicerol y cera.
Las composiciones farmacéuticas conteniendo el
principio activo de la invención pueden también aplicarse
tópicamente en la epidermis, en la cavidad bucal o en la cavidad
nasal. Las composiciones para su uso tópico incluyen preparaciones
líquidas o en forma de gel, cuando se apliquen en la piel, como
cremas, pomadas, linimentos o pastas y gotas cuando se administren
en la cavidad nasal. De acuerdo con la invención, las cremas,
gotas, linimentos, lociones, pomadas y pastas son composiciones
líquidas o semi-sólidas para aplicación externa.
Estas formulaciones pueden ser preparadas mezclando el principio
activo en forma de polvo, solo o en solución o suspensión en un
fluido acuoso o no acuoso con una base grasa o no grasa. La base
puede comprender carbohidratos complejos como glicerol, varias
formas de parafina, cera de abeja; un mucílago, un aceite mineral o
comestible o ácidos grasos; o un macrogel. Las formulaciones pueden
comprender adicionalmente agentes emulsionantes adecuados como
surfactantes, y agentes para suspensión como agar, gomas vegetales,
derivados de celulosa, y otros ingredientes como preservantes,
antioxidantes, etc.
De acuerdo con la invención, las lociones y las
gotas incluyen aquellas adecuadas para la aplicación en la piel.
Las gotas pueden formularse en solución acuosa estéril; las
soluciones o suspensiones oleosas pueden ser preparadas disolviendo
el principio activo en una solución acuosa apropiada. Tales
soluciones pueden contener opcionalmente un bactericida, fungicida,
preservante, y surfactante adecuados. Las lociones y linimentos para
aplicar sobre la piel pueden también contener agentes dehidratantes
como alcohol y/o un humectante como glicerol, un aceite o un ácido
graso.
Las formulaciones de la invención también pueden
ser administradas nasalmente o por inhalación. Para administración
nasal o inhalación, las formulaciones son convenientemente
presentadas en forma de un aerosol en envases presurizados o un
nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, p.e.,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede ser
determinada añadiendo una válvula para liberar una cantidad
determinada. Las cápsulas y cartuchos de, p.e., gelatina para uso
en un inhalador pueden ser formulados conteniendo una mezcla en
polvo del compuesto y una base en polvo apropiada como lactosa o
almidón.
Los compuestos de la invención también pueden
ser formulados para una liberación retardada. Estas formulaciones
de acción prolongada pueden ser administradas por implantación (por
ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección
intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos pueden ser
formulados con materiales polímeros o hidrofóbicos adecuados (por
ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de
intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por
ejemplo, como una sal escasamente soluble.
En una realización, los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) pueden
administrarse por vía oral, bucal o parenteral en una cantidad de
aproximadamente 0,05 g al día a aproximadamente 50 g al día. En
realizaciones particulares, los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) pueden
administrarse por vía oral, bucal o parenteral en una cantidad de
aproximadamente 0,10 g al día a aproximadamente 25 g al día. En
realizaciones más particulares, los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) pueden
administrarse por vía oral, bucal o parenteral en una cantidad de
aproximadamente 0,25 g al día a aproximadamente 10 g al día. En una
realización más particular, los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) pueden
administrarse en una cantidad de aproximadamente 0,5 g al día a
aproximadamente 5 g al día. En una realización aún más particular,
los compuestos de 2,5-dihidroxibenceno de Fórmula
(I) pueden administrarse en una cantidad de aproximadamente 0,75 g
al día a aproximadamente 2,5 g al día. En otra realización
particular, los compuestos de 2,5-dihidroxibenceno
de Fórmula (I) pueden administrarse en una cantidad de
aproximadamente 1 g al día a aproximadamente 1,5 g al día. Las
cantidades particulares de los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) pueden
administrarse en forma de una dosis única una vez al día; o en
múltiples dosis varias veces a lo largo de todo el día; o como una
formulación oral de liberación sostenida. En una realización de la
invención, los compuestos de 2,5-dihidroxibenceno
de Fórmula (I) se administran por vía oral, bucal o parenteral
aproximadamente 50 g, 25 g, 10 g, 5 g, 1 g, 0,75 g, 0,5 g, 0,25 g ó
0,1 g una vez al día (q.d). En otra realización de la invención,
los compuestos de 2,5-dihidroxibenceno de Fórmula
(I) se administran por vía oral, bucal o parenteral aproximadamente
50 g, 25 g, 10 g, 5 g, 1 g, 0,75 g, 0,5 g, 0,25 g ó 0,1 g dos veces
al día (b.i.d). En otra realización de la invención, los compuestos
de 2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) se
administran por vía oral, bucal o parenteral aproximadamente 50 g,
25 g, 10 g, 5 g, 1 g, 0,75 g, 0,5 g, 0,25 g ó 0,1 g tres veces al
día (t.i.d.). En otra realización de la invención, los compuestos
de 2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) se
administran por vía oral, bucal o parenteral aproximadamente 50 g,
25 g, 10 g, 5 g, 1 g, 0,75 g, 0,5 g, 0,25 g ó 0,1 g cuatro veces al
día.
En realizaciones particulares, los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) pueden
administrarse por vía tópica en una formulación que comprende una
cantidad de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 30% (p/p) de
los compuestos de 2,5-dihidroxibenceno de Fórmula
(I). En una realización más particular, los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) pueden
administrarse por vía tópica en una formulación que comprende una
cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 20% (p/p) de
los compuestos de 2,5-dihidroxibenceno de Fórmula
(I). En una realización aún más particular, los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) pueden
administrarse por vía tópica en una formulación que comprende una
cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15% (p/p) de los
compuestos de 2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I).
En una realización más particular, los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) pueden
administrarse por vía tópica en una formulación que comprende una
cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% (p/p) de los
compuestos de 2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I).
En otra realización particular, los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) pueden
administrarse por vía tópica en una formulación que comprende una
cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% (p/p) de los
compuestos de 2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I).
En una realización más particular, los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) pueden
administrarse por vía tópica en una formulación que comprende una
cantidad de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 4% (p/p) de los
compuestos de 2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I).
La formulación tópica que comprende los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) puede
administrarse en forma de una dosis única una vez al día; o en
múltiples dosis varias veces a lo largo de todo el día. En una
realización de la invención, la formulación tópica que comprende
aproximadamente 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ó
0,001% de los compuestos de 2,5-dihidroxibenceno de
Fórmula (I) se administra cuatro veces al día. En otra realización
de la invención, la formulación tópica que comprende
aproximadamente 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ó
0,001% de los compuestos de 2,5-dihidroxibenceno de
Fórmula (I) se administra tres veces al día (t.i.d). En otra
realización más de la invención, la formulación tópica que
comprende aproximadamente 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%,
0,1% ó 0,001% de los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) se administra
dos veces al día (b.i.d). En otra realización de la invención, la
formulación tópica que comprende aproximadamente 30%, 20%, 15%,
10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ó 0,001% de los compuestos de
2,5-dihidroxibenceno de Fórmula (I) se administra
una vez al día (q.d).
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Ejemplo
1
Las lociones comprenden entre aproximadamente el
0.001% y aproximadamente de 30% de los compuestos de fórmula I
entre 1% y 25% de un emoliente y la cantidad de agua adecuada.
Ejemplos de emolientes son:
- I.
- Ceras y aceites hidrocarbonados. Como aceite mineral, petrolatum, parafina, ceresina, cera microcristalina, polietileno y perhidroescualeno.
- II.
- Aceites de silicona como dimetil polisiloxanos, metil-fenil polisiloxanos y co-polímeros de glicol-silicona solubles en agua y en alcohol.
- III.
- Triglicéridos, como grasas y aceites animales y vegetales. Ejemplos pueden ser aceite de castor, aceite de hígado de bacalao, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de almendras, aceite de palma, aceite de sésamo, aceite de algodón y aceite de soja.
- IV.
- Esteres acetoglicéridos, como monoglicéridos acetilados.
- V.
- Glicéridos etoxilados, como monoestearato de glicerol etoxilado.
- VI.
- Alquil-ésteres de ácidos grasos con 10 a 20 átomos de carbono. Metil-, isopropil y butil-ésteres de ácidos grasos son útiles en este caso. Ejemplos pueden ser hexil-laurato, isohexil-laurato, isohexil-palmitato, isopropil-palmitato, decacil-oleato, isodecacil-oleato, hexadecacil-estearato, decacil-estearato, isopropil-isoestearato, di-isopropil-adipato, di-isohexil-adipato di-hexil, decacil-adipato, di-isopropil sebacato, lauril-lactato, miristoil-lactato y cetil-lactato.
- VII.
- Esteres alquénicos de ácidos grasos con 10 a 20 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden incluir son oleil-miristato, oleil-estearato y oleil-oleato.
- VIII.
- Ácidos grasos con 10 a 20 átomos de carbono. Se consideran ejemplos adecuados los ácidos pelargónico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, isoesteárico, hidroxiesteárico, oleico linoleico, ricinoleico, araquidónico, behénico y erúcico.
- IX.
- Alcoholes grasos con 10 a 20 átomos de carbono. Lauril, miristoil, palmitoil, estearil, isoestearil, hidroxiestearil, oleil, ricinoleil, behenil, erucil y 2-octil dodecanol alcoholes son ejemplos satisfactorios de alcoholes grasos.
- X.
- Eteres de alcoholes grasos. Alcoholes grasos etoxilados con 10 a 20 átomos de carbono incluyen lauril, cetil, estearil, isoestearil, oleil y colesterol alcoholes teniendo unidos de 1 a 50 grupos de óxido de etileno o de 1 a 50 grupos de óxido de propileno.
- XI.
- Eter-ésteres como ésteres de ácidos grasos de alcoholes grasos etoxilados.
- XII.
- Lanolina y derivados. Lanolina, aceite de lanolina, cera de lanolina, alcoholes de lanolina, ácidos grasos de lanolina, isopropil-lanolato, lanolina etoxilada, alcoholes de lanolina etoxilada, colesterol etoxilado, alcoholes de lanolina propoxilada, lanolina acetilada, alcoholes de lanolina acetilada, linoleatos de lanolin-alcoholes, ricinoleato de lanolin-alcoholes, acetato de ricinoleato de lanolin-alcoholes, hidrogenolisis de lanolina y bases de absorción de lanolina líquida o semi-sólida son ejemplos ilustrativos de emolientes derivados de lanolina.
- XIII.
- Alcoholes polihídricos y derivados de poliéter. Propilen glicol, di-propilen glicol, poli-propilen glicol 2.000 y 4.000, poli-oxietilen poli-propilen glicoles, glicerol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado, sorbitol, sorbitol etoxilado, hidroxi-propil-sorbitol, polietilen glicol 200-6.000, metoxi-polietilen glicoles 350, 550, 750, 2.000, 5.000, poli(etilen-óxido) homopolímeros (100.000-5.000.000), poli-alquilen glicoles y derivados, hexilen glicol (2-metil-2,4-pentanodiol), 1,3-butilen glicol, 1,2,6-hexanotriol, etoexadiol USP (2-etil-1,3-hexanodiol) y derivados poli-oxipropropilénicos de trimetilol-propano son posibles ejemplos.
- XIV.
- Esteres de alcoholes polihídricos. Mono- y di-acil ésteres de etilen glicol, mono- y di-acil ésteres de dietilen glicol, mono- y di-acil ésteres de polietilen glicol (200-6.000), mono- y di-acil ésteres de propilen glicol, mono-oleato de polipropilen glicol 2.000, mono-estearato de polipropilen glicol 2.000, mono-estearato de propilen glicol etoxilado, mono- y di-acil ésteres de glicerol, poli-acil ésteres de poli-glicerol, mono-estearato de glicerol etoxilado, mono-estearato de 1,3-butilen glicol, di-estearato de 1,3-butilen glicol, acil éster de poli-oxietilen poliol, acil ésteres de sorbitano y acil ésteres de poli-oxietilen sorbitano son ejemplos satisfactorios.
- XV.
- Ceras como cera de abejas, espermaceti, miristoil miristaro y estearil estearato.
- XVI.
- Derivados de cera de abejas como cera de abejas de poli-oxietilen sorbitol. Estos son productos de la reacción de la cera de abejas con sorbitol etoxilado con contenido variable de óxido de etileno, formando una mezcla de éter-ésteres.
- XVII.
- Ceras vegetales incluyendo cera de carnauba y candelilla.
- XVIII.
- Fosfolípidos como lecitina y sus derivados
- XIX.
- Esteroles. Como ejemplos, colesterol y acil ésteres de colesterol.
- XX.
- Amidas como acil amidas, acil amidas etoxiladas y alcanolamidas de ácidos grasos sólidas.
Las lociones de la invención además comprenden
entre un 1% y un 10% de un emulsionante. Los emulsionantes serían
de clase aniónica, catiónica o no-iónica.
Ejemplos entre los no-iónicos
son: alcoholes grasos de entre 10 y 20 átomos de carbono, alcoholes
grasos de 10-20 carbonos condensados con 2 a 20
moles de óxido de etileno u óxido de propileno, fenoles alquílicos
con 6 a 12 carbonos en la cadena alquílica condensados con 2 a 20
moles de óxido de etileno, mono- y di-acil ésteres
de etilen glicol, dónde el ácido graso contiene de 10 a 20
carbonos, monoglicéridos dónde el ácido graso contiene de 10 a 20
carbonos, dietilen glicol, polietilen glicoles de peso molecular
entre 200 y 6.000, polipropilen glicol de peso molecular entre 200 y
3.000, glicerol, sorbitol, sorbitano, polioxietilen sorbitol,
polioxietilen sorbitano y ésteres de ceras hidrofilicos.
Emulsionantes aniónicos adecuados serian ácidos
grasos saponificados (jabones) con potasio, sodio o trietanolamina,
dónde el ácido graso contiene de 10 a 20 carbonos. Otros
emulsionantes aniónicos adecuados incluirian metales alcalinos,
sulfato amónico o sulfato amónico con substituciones alquílicas,
aril-sulfonatos alquílicos y etoxi-éter sulfonatos
alquílicos con 10 a 30 carbonos en la cadena alquílica y de 1 a 50
unidades de óxido de etileno.
Emulsionantes catiónicos satisfactorios
incluirían amonios cuaternarios y compuestos de morfolinio y
pridinio.
Algunos emolientes descritos también tienen
capacidades emulsionantes. Cuando una loción incluya alguno de
estos emolientes, la adición de un emulsionante no seria necesaria,
aunque se podría incluir en la formulación.
La composición se completa con agua. Las
lociones se formulan simplemente mezclando todos los componentes
juntos. Preferentemente, el los compuestos de fórmula I, se
disuelve en el emoliente y la mezcla se añade al agua. Componentes
opcionales como el emulsionante o aditivos comunes se pueden incluir
en la composición.
Un aditivo común es un agente espesante
constituyendo de 1% al 30% de la composición. Ejemplos de agentes
espesantes adecuados son: polímeros entrecruzados de carboxi
polimetileno, metil celulosa, polietilen glicoles, gomas y
bentonita.
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Ejemplo
2
Las composiciones de la presente invención
también pueden ser formuladas en forma de crema. Las cremas
contienen de aproximadamente el 0.001% a aproximadamente el 30% de
los compuestos de fórmula I, de 5% a 50% de un emoliente y la
cantidad adecuada de agua. Los emolientes descritos previamente en
el ejemplo 1 son también adecuados para la formulación de la crema.
Opcionalmente, la crema puede contener un emulsionante en una
proporción de entre el 3% y el 50%. Los emulsionantes descritos
previamente en el ejemplo 1 también serian adecuados en este
caso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Las composiciones de la invención también pueden
ser formuladas en forma de solución. Las soluciones contienen
aproximadamente el 0.001% a aproximadamente el 30% de los
compuestos de fórmula I y la cantidad adecuada de un solvente
orgánico. Sustancias orgánicas susceptibles de actuar como
solventes o formar parte del sistema solvente son: propilen glicol,
polietilen glicol (200-600), polipropilen glicol
(425-2025), glicerina, ésteres de sorbitol,
1,2,6-hexanotriol, etanol, isopropanol, dietil
tartrato, butanodiol y mezclas de los mismos. Los sistemas
solventes también pueden contener agua.
Estas composiciones se aplican sobre la piel en
forma de solución, o las soluciones se formulan en forma de aerosol
y se aplican sobre la piel como un spray. Las composiciones en
forma de aerosol contienen adicionalmente entre un 25% y un 80% de
un propelente adecuado. Ejemplos de propelentes son: hidrocarburos
clorados, fluorados y fluoroclorados de bajo peso molecular. Oxido
nitroso y dióxido de carbono también se usan como gases
propelentes. Se emplean en cantidad suficiente para expeler los
contenidos del cartucho.
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Ejemplo
4
La composición en forma de gel podria ser
obtenida simplemente añadiendo un agente espesante adecuado a las
composición en forma de solución descrita en el ejemplo 3. Los
agentes espesantes adecuados se han descrito en el ejemplo 1
Las formulaciones en gel contienen
aproximadamente el 0.001% a aproximadamente el 30% de los
compuestos de fórmula I, 5% a 75% de un solvente orgánico apropiado,
0.5% a 20% de un agente espesante adecuado y la cantidad requerida
de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Las composiciones de la presente invención
también pueden ser formuladas en forma de sólido. Tales formas
tienen formato de barra pensadas para la aplicación sobre los labios
u otras partes del cuerpo. Estas composiciones contienen
aproximadamente el 0.001% a aproximadamente el 30% de los
compuestos de fórmula I y de un 50% a un 98% de un emoliente como
el descrito previamente. La composición puede contener
adicionalmente entre un 1% y un 20% de un agente espesante adecuado,
como los descritos en los ejemplos anteriores, y, opcionalmente,
emulsionantes
y agua.
y agua.
Aditivos usualmente encontrados en composiciones
tópicas, como conservantes (por ejemplo, metil y etil parabeno),
tintes y perfumes se pueden incluir en cualquiera de las
formulaciones descritas en los ejemplos 1-5.
La cantidad efectiva de
2,5-hidroxibenceno sulfónico usada de forma tópica
variará en función de circunstancias particulares de aplicación, la
duración de la exposición y consideraciones de este tipo.
Generalmente, la cantidad fluctuará entre 0.01 microgramo y 50
microgramos de 2,5-dihidroxibenceno sulfónico
(Dobesilato) por centímetro cuadrado de área epidérmica. La
cantidad de composición tópica 2,5-dihidroxibenceno
sulfónico (Dobesilato) y vehículo aplicada sobre la zona afectada se
determina en función de la cantidad de
2,5-dihidroxibenceno sulfónico (Dobesilato)
contenida.
\newpage
Ejemplo
6
El 2,5-dihidroxibenceno
sulfónico (Dobesilato) es también útil cuando se adminitra de forma
sistémica, por vía oral o parenteral. La dosis requerida de
2,5-dihidroxibenceno sulfónico (Dobesilato) segura
y efectiva variará en función de la condición a tratar en
particular, la severidad de esta condición, la duración del
tratamiento y factores de este tipo con el conocimiento y
experiencia específicos del paciente o del médico que lo atiende y
sopesando la razonable proporcion beneficio/riesgo relacionada con
el uso de cualquier medicamento. Las dosis sistémicas y los rangos
de dosis que se detallan están basados en la administración de
2,5-dihidroxibenceno sulfónico (Dobesilato) a un
humano de 70 kg y pueden ser ajustados para proporcionar dosis
equivalentes para pacientes de diferentes pesos. Las dosis orales
pueden abarcar desde alrededor de 0.05 g hasta alrededor de 50 g al
día, usualmente y preferiblemente en dosis fraccionadas.
La administración administrado por vía
parenteral puede ser combinada con un vehículo aceptable como agua
estéril apirógena, en dosis de entre 0.5 mg y 200 mg de
2,5-dihidroxibenceno sulfónico (Dobesilato). La
administración parenteral de entre 0.5 mg y 200 mg de
2,5-dihidroxibenceno sulfónico (Dobesilato) puede
ser subcutánea, intradérmica, intramuscular, intraarticular o
intravenosa.
Para la administración oral, el
2,5-dihidroxibenceno sulfónico (Dobesilato) puede
formularse en forma de dosis unitarias como píldoras, cápsulas,
tabletas, granulados, soluciones, elixires, gomas de mascar,
tabletas masticables y similares. Las formas de dosis unitarias
orales incluyen 2,5-dihidroxibenceno sulfónico
(Dobesilato) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Cada forma
unitaria contendría entre alrededor de 15 mg hasta alrededor de 2 g
de 2,5-dihidroxibenceno sulfónico (Dobesilato) y un
vehículo farmacéutico. Un vehículo farmacéuticamente aceptable se
refiere a un excipiente sólido o líquido, un diluyente o una
substancia encapsulante. Algunos ejemplos de substancias que pueden
servir como vehículos farmacéuticos del
2,5-dihidroxibenceno sulfónico (Dobesilato) son:
azúcares como lactosa, glucosa y sacarosa, almidones como almidón
de maíz o de patata, celulosa y sus derivados, como
carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa,
polvo de tragacanto, malta, gelatina, talco, estearato magnésico,
ácido esteárico, sulfato cálcico, aceites vegetales como aceite de
cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva,
aceite de maíz y aceite de teobroma, polioles como propilen glicol,
glicerina, sorbitol, manitol y polietilen glicol, agar, ácido
algínico, agua apirogénica, salino isotonico, soluciones de tampón
fosfato, manteca de cacao (base para supositorios), así como otras
substancias no tóxicas, compatibles, típicamente usadas en
formulaciones farmacéuticas. También pueden estar presentes agentes
humectantes y lubricantes como el lauril sulfato sódico, así como
agentes colorantes, condimentos y conservantes. Agentes bien
conocidos para la elaboración de cubiertas entéricas también pueden
ser empleados en la formulación oral del
2,5-dihidroxibenceno sulfónico (Dobesilato), para
que éste sea liberado por el medio ácido del estómago y absorbido en
la pared intestinal.
El vehículo farmacéutico empleado junto con el
2,5-dihidroxibenceno sulfónico (Dobesilato), se
dispondrá a una concentración suficiente para procurar una adecuada
relación entre el tamaño y la dosis. Preferentemente, el vehículo
constituirá entre el 0.1% y el 99% del peso total de la
composición.
Claims (7)
1. Uso de 2,5-dihidroxibenceno
derivados representados por la fórmula I o cualquiera de sus sales
o ésteres farmacéuticamente aceptables donde la fórmula I es:
donde:
R_{1} en cada caso se selcciona de forma
independiente como -OH o -OR_{2};
Y es -SO_{3}H, -SO_{3}^{-}.X^{+},
-SO_{3}R_{3}, -PO_{3}H, -PO_{3}^{-}.X^{+},
-PO_{3}R_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2}^{-}.X^{+} O
-CO_{2}R_{3};
X^{+} es un catión orgánico o un catión
inorgánico;
R_{2} es un grupo alquilo bajo, un grupo
arilo, un grupo arilalquilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo
arilsulfonilo, un grupo alquilarilsulfonilo, un grupo
arilalquisulfonilo, un grupo ariloxialquilo, un grupo
alquilcarbonilo o un grupo arilcarbonilo;
R_{3} es un grupo alquilo bajo, un grupo
arilo, un grupo arilalquilo o un grupo alquilarilo;
a es un número entero entre 0 y 6;
el catión X^{+} en el compuesto de fórmula I
puede ser cualquier catión fisiológicamente aceptable conocido en
el estado de la técnica.
el catión X es seleccionado de forma que la
carga general de la formula I sea neutra, en la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento de asma.
2. Uso, según la reivindicación 1, donde el
compuesto de Fórmula (I) se selecciona del siguiente grupo:
ácido
5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}bencenosulfónico;
ácido
2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}bencenosulfónico;
ácido
2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}bencenosulfónico;
ácido
2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;
ácido
5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico;
ácido
2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico;
ácido
2-(benciloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;
ácido
5-(benciloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;
ácido
2,5-bis(benciloxi)bencenosulfónico;
ácido
2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzoico;
ácido
2-hidroxi-5-(acetiloxi)benzoico;
ácido
2,5-bis(acetiloxi)benzoico;
ácido
[2-(acetiloxi)-5-hidroxifenil]acético;
ácido
[5-(acetiloxi)-5-hidroxifenil]acético;
ácido
[2,5-bis(acetiloxi)fenil]acético;
ácido 2,5-dihidroxibenzoico;
ácido 2,5-dihidroxifenilacético;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Uso, según las reivindicaciones
1-2, donde el compuesto de fórmula I es el ácido
2,5-dihidroxibenceno sulfónico (Dobesilato) o sus
sales o ésteres farmacéuticamente aceptables para la fabricación de
medicamentos útiles en el tratamiento de asma.
4. Uso, según las reivindicaciones
1-3, donde la fabricación de medicamentos comprende
la inclusión adicional de un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
5. Uso, según las reivindicaciones
1-3, donde la fabricación de medicamentos comprende
la inclusión adicional de al menos un agente terapéutico.
6. Uso, según la reivindicación 5, donde el
agente terapéutico es seleccionado del siguiente grupo: un agente
quimioterapéutico, un corticosteroide, un antibiótico, un
analgésico, un bloqueante alfa-adrenérgico, un
agonista beta-adrenérgico, un
anti-colinérgico, un inhibidor de la
5-alfa-reductasa, un
anti-andrógeno, un anticonceptivo oral, un
inmunomodulador, un inmunosupresor, un
anti-angiogénico, un broncodilatador, un modificador
de los leucotrienos, un amino-salicilato, un
anestésico, un anti-inflamatorio no esteroideo, un
antiparasitario, un inhibidor de la bomba de protones, un
antagonista de los receptores H_{2}, terapia del receptor
solubilizado de la interleuquina, oro intramuscular, un citotóxico,
un anti-oxidante, un quimioterápico, y combinaciones
de dos o más de los mismos.
7. Uso, según las reivindicaciones
1-6, donde el compuesto de Fórmula (I) se
administra por vía oral, bucal, parenteral, por inhalación o por
aplicación tópica.
Priority Applications (30)
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|---|---|---|---|
| ES200602217A ES2315117B1 (es) | 2006-08-16 | 2006-08-16 | Uso de derivados 2,5-dihidroxibencenicos en la preparacion de medicamentos utiles en el tratamiento de asma. |
| PCT/EP2007/058445 WO2008020032A1 (en) | 2006-08-16 | 2007-08-15 | Use of 2,5-dihydroxybenzene derivatives for the treatment of ocular diseases |
| AT07788436T ATE510536T1 (de) | 2006-08-16 | 2007-08-15 | Verwendung von 2,5-dihydroxybenzol-derivaten zur behandlung von reaktiven gewebeerkrankungen |
| PCT/EP2007/058444 WO2008020031A1 (en) | 2006-08-16 | 2007-08-15 | Use of 2,5-dihydroxybenzene derivatives for the treatment of angiogenic diseases |
| ES07788436T ES2367049T3 (es) | 2006-08-16 | 2007-08-15 | Uso de derivados de 2,5-dihidroxibenceno para el tratamiento de enfermedades de tejido reactivo. |
| ES07788431T ES2366900T3 (es) | 2006-08-16 | 2007-08-15 | Uso de derivados de 2,5-dihidroxibenceno para el tratamiento de artritis y dolor. |
| EP07788431A EP2054045B1 (en) | 2006-08-16 | 2007-08-15 | Use of 2,5-dihydroxybenzene derivatives for the treatment of arthritis and pain |
| US12/377,837 US9060966B2 (en) | 2006-08-16 | 2007-08-15 | Use of 2,5-dihydroxybenzene derivatives for the treatment of arthritis and pain |
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| EP07802616.8A EP2056804B1 (en) | 2006-08-16 | 2007-08-15 | Use of 2,5-dihydroxybenzene derivatives for the treatment of ocular diseases |
| PCT/EP2007/058447 WO2008020034A1 (en) | 2006-08-16 | 2007-08-15 | Use of 2,5-dihydroxybenzene derivatives for the treatment of hemangiomas or hemangioblastomas |
| AT07788431T ATE509621T1 (de) | 2006-08-16 | 2007-08-15 | Verwendung von 2,5-dihydroxybenzolderivaten zur behandlung von arthritis und schmerzen |
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| ES07802616.8T ES2495965T3 (es) | 2006-08-16 | 2007-08-15 | Uso de derivados 2,5-dihidroxibencénicos para el tratamiento de enfermedades oculares |
| PT78026168T PT2056804E (pt) | 2006-08-16 | 2007-08-15 | Utilização de derivados de 2,5-di-hidroxibenzeno para o tratamento de doenças oculares |
| PT07788431T PT2054045E (pt) | 2006-08-16 | 2007-08-15 | Utilização de derivados de 2,5-di-hidroxibenzeno para o tratamento da artrite e da dor |
| US11/839,529 US20080114063A1 (en) | 2006-08-16 | 2007-08-15 | Use of 2,5-Dihydroxybenzene Derivatives for the Treatment of Tissue Reactive Diseases |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2529369A1 (es) * | 2013-07-09 | 2015-02-19 | Ocupharm Diagnostics S.L. | Uso del compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfonato de calcio (calcio dobesilato) para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la acondroplasia |
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| JPH08283152A (ja) * | 1995-04-12 | 1996-10-29 | Kao Corp | 細胞接着抑制剤 |
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2007
- 2007-08-15 ES ES07788431T patent/ES2366900T3/es active Active
- 2007-08-15 ES ES07788436T patent/ES2367049T3/es active Active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2529369A1 (es) * | 2013-07-09 | 2015-02-19 | Ocupharm Diagnostics S.L. | Uso del compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfonato de calcio (calcio dobesilato) para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la acondroplasia |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2367049T3 (es) | 2011-10-27 |
| ES2315117A1 (es) | 2009-03-16 |
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