ES2314476T3 - Dispositivo sensor fijado dermicamente. - Google Patents

Abstract

Dispositivo para la medición in vivo de la concentración de un analito en un fluido corporal que comprende a) un componente con una superficie flexible, b) unos medios para asegurar la adherencia de esta superficie a la piel, c) una parte rígida que contiene uno o más sensores implantables subcutáneamente, d) unos medios para colocar la superficie flexible respecto a los sensores de manera que en una primera posición los sensores están ocultos por la superficie y en una segunda posición las partes implantables de los sensores están expuestas por encima de la superficie y e) un mecanismo para deformar la superficie hasta una forma convexa y doblarla de una posición a otra.

Description

Dispositivo sensor fijado dérmicamente.

Campo de la invención

La invención se refiere en general a dispositivos y métodos analíticos que permiten controlar la concentración de un analito usando un sensor subcutáneo.

Antecedentes de la invención

El control del nivel de analitos endógenos tales como glucosa, lactato, creatinina u oxígeno, en ciertos individuos, es de vital importancia para su salud. Ciertas sustancias tales como la glucosa pueden administrarse también para ensayos de diagnóstico en condiciones forzadas. Además, controlar el nivel de xenobióticos tales como inulina y ciertos fármacos y sus metabolitos es importante para el diagnóstico, por ejemplo, del funcionamiento del riñón y el hígado y puede ser de vital importancia para la elección y la correcta dosificación en el tratamiento con fármacos. Para un fármaco elegido, el control de su farmacocinética en las condiciones de tratamiento en un paciente dado puede permitir la optimización individualizada del programa de tratamiento y ayudar a evitar interacciones fármaco-fármaco potencialmente graves. Para dichas aplicaciones, es necesario un dispositivo fiable que permita controlar la concentración de analito en los fluidos corporales, tal como, por ejemplo, fluido intersticial subcutáneo, durante de varias horas hasta unos cuantos días. Para conseguir la aceptación de los pacientes y profesionales del cuidado de la salud no especializados, la comodidad y la invasión mínima son características extremadamente importantes.

Una alternativa conveniente al frecuente muestreo de sangre es medir la concentración del analito en el fluido intersticial dérmico, ya que la concentración de ciertos analitos tales como por ejemplo la glucosa está muy correlacionada entre estos dos compartimentos fluidos (Bantle, y cols., J Lab Clin Med 1997; 130: 436-441). Los sensores, por ejemplo para controlar la glucosa en el fluido intersticial, se conocen en la técnica, por ejemplo de la Patente de Estados Unidos Nº 6579690 publicada el 17 de junio de 2003 por Bonnecaze y cols. Bonnecaze y cols. describen diversas realizaciones de dichos dispositivos sensores. Una característica importante de estos dispositivos así como de los dispositivos de la técnica anterior es que el sensor se implanta en primer lugar en el cuerpo y, en una segunda etapa, en el paciente, tiene que conectarse a una unidad de control. Dicho procedimiento, especialmente con componentes miniaturizados, necesita un alto nivel de habilidad y el uso de las herramientas de montaje es complicado. Estos inconvenientes limitan mucho la aceptación y pueden conducir fácilmente a un funcionamiento incorrecto. Los sensores totalmente implantables que incluyen transmisores inalámbricos evitan los problemas de montaje junto con los diversos componentes después del implante del sensor. Por otro lado, su tamaño necesita un procedimiento quirúrgico para el implante con los inconvenientes asociados para el paciente y la necesidad de profesionales sanitarios cualificados para el implante. El daño infligido sobre el tejido subcutáneo tras el implante del sensor da como resultado reacciones tisulares inflamatorias que pueden alterar el rendimiento del sensor e incluso conducir a cambios en la disponibilidad de los analitos que rodean al sensor. Por lo tanto, para mediciones fiables, una invasividad mínima es muy importante. Esto sólo puede conseguirse por miniaturización de las partes implantadas del sensor y optimización de la forma del sensor y de los medios de inserción para evitar daños al tejido tras la inserción tanto como sea posible. Los sensores y mecanismos de inserción de la técnica anterior están distan de ser óptimos en este aspecto.

Para salvar los problemas de manipulación inherentes con los sensores implantables, se tomaron diversos enfoques para extraer fluido subcutáneo realizando orificios en la piel perforando con una lanceta o con un rayo láser o para extraer fluido con una corriente eléctrica. Como el volumen que puede extraerse por estos medios es muy pequeño, normalmente menor de 1 \mul, la determinación de las concentraciones de analito es técnicamente difícil y no fiable y muchos factores, por ejemplo la transpiración, pueden conducir a cambios de la composición y a determinaciones masivamente erróneas.

El documento WO 03/037403 representa la técnica anterior más próxima a la descripción y muestra un dispositivo para la medición in vivo de la concentración de un analito en un fluido corporal que comprende un componente con una superficie, unos medios para asegurar la adherencia de esta superficie de la piel, una parte rígida que sostiene uno o más sensores implantables subcutáneamente, unos medios para colocar los sensores respecto a la superficie de manera que en una primera posición los sensores se quedan ocultos por la superficie y en un una segunda posición las partes implantables de los sensores se dispongan por encima de la superficie y un mecanismo para llevar los sensores de una posición a la otra.

Sumario de la invención

El objeto de la invención supera los problemas con los sensores subcutáneos actuales incorporando elementos funcionales a medida, tales como un sensor, medios de implantación y control y unos medios de medición, en un solo dispositivo unitario que se une a la piel del paciente. La presente invención permite una construcción salvando la necesidad de mover los sensores respecto a todos los demás elementos incluidos en el dispositivo. Esto permite, en particular, una conexión rígida entre los sensores y el sistema de supervisión/control del analito, dando como resultado una construcción mucho más sencilla y más fiable respecto al rendimiento que las conexiones flexibles. El montaje de todo el sistema incluyendo todas las conexiones y su ajuste en un estado listo para usar se realiza antes de poner el dispositivo sobre la piel del paciente y todos los procedimientos funcionales, tales como adhesión a la piel, implante del sensor e inicio de las mediciones pueden realizarse con una única y sencilla etapa de manipulación, tal como pulsar un botón de liberación. La construcción también permite una miniaturización y optimización sin precedentes del diseño de la parte implantada de los sensores, que es mínimamente invasiva y, con ello, no es dolorosa y es de alta fiabilidad. Además, el dispositivo de la presente invención puede acomodar muchos tipos diferentes de sensores de una forma óptima.

Más particularmente la invención se refiere a un dispositivo para la medición in vivo de la concentración de un analito en un fluido corporal que comprende a) un componente con una superficie flexible, b) medios para asegurar la adherencia de esta superficie a la piel, c) una parte rígida que contiene uno o más sensores implantables subcutáneamente, d) medios para colocar la superficie flexible respecto a los sensores de manera que en una primera posición los sensores están ocultos por la superficie y en una segunda posición las partes implantables de los sensores se exponen por encima de la superficie y e) un mecanismo para deformar la superficie a una forma convexa y doblarla de una posición a la otra. La invención se refiere adicionalmente a métodos para la medición de perfiles de concentración-tiempo de sustancias endógenas y exógenas y al uso de estos métodos para ajustes de dosis automáticos.

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Definiciones

Cuando se usa en este documento, las siguientes definiciones definen el término indicado.

Analito se refiere a cualquier sustancia endógena o exógena cuya concentración puede usarse para diagnosticar la salud, función del órgano, estado metabólico o capacidad de metabolización de un fármaco de un individuo o de un animal. Los ejemplos de sustancias endógenas son glucosa, lactato, oxígeno, creatinina, etc. Los ejemplos de sustancias exógenas son fármacos, metabolitos de dichos fármacos, sustancias de diagnóstico (por ejemplo, inulina) etc.

Fluido corporal es fluido intersticial o sangre.

Un componente con una superficie flexible está constituido por una cubierta que es preferentemente cilíndrica y que tiene una base flexible. Esta placa base está construida de manera que puede deformarse a una forma convexa (posición 1) con la parte central sobresaliendo, por ejemplo como un cono. Una característica adicional de esta base es que puede pasar de la forma convexa hacia una forma plana (posición 2) con una velocidad y fuerza suficientes para que este movimiento pueda proporcionar la energía de accionamiento para implantar los sensores. Dicha superficie flexible puede construirse mediante la segmentación apropiada de la superficie con regiones articuladas que actúan como resortes y/o usando materiales con las características de estiramiento reversible necesarias. Dicho componente con una superficie flexible puede fabricarse por moldeo por inyección de plásticos adecuados pero también usando otros materiales tales como acero, material compuesto o materiales cerámicos etc. La base de este elemento tiene un orificio preferiblemente en el centro, como una abertura para la parte implantable de los sensores. Los sensores están situados axialmente respecto a esta base de manera que en la posición 1 están totalmente cubiertos mientras que en la posición 2 sobresalen por encima de la base.

Los medios para asegurar la adherencia a la piel son una capa adhesiva para llevar temporalmente sobre el cuerpo hecho de materiales con fuertes propiedades adhesivas, estirabilidad y alergenicidad mínima. Esta capa adhesiva está fijada sobre la base flexible del dispositivo de manera que no interfiere con su flexibilidad. Preferentemente, la superficie de la capa adhesiva que está fijada a la piel es mayor que la superficie que está fijada a la base flexible del dispositivo. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante una capa adhesiva que se extiende más allá de la superficie de la base del dispositivo o, preferentemente, usando una forma para la superficie adhesiva a la piel similar a la superficie de la superficie flexible del dispositivo, pero fijándola a este último de manera que una zona anular externa no está fijada a la base del dispositivo.

Una parte rígida que sostiene uno o más sensores implantables subcutáneamente se construye de manera que forma una unión respecto a la cubierta del componente con la superficie flexible y permite una unión firme y rígida a la cubierta que sostiene las partes no implantadas de los sensores y los medios de control y medición. En particular, en el caso de que el dispositivo pueda ensamblarse usando una parte desechable y una reutilizable, permite el acoplamiento eléctrico y/u óptico correcto entre las partes implantables de un solo uso de los sensores y sus medios de medición reutilizables. Además, contiene medios tales como códigos de reconocimiento para el acoplamiento lógico entre la parte desechable y la reutilizable del dispositivo, pertinente para el correcto funcionamiento de los medios de control y medición. Las partes implantables de los sensores se mantienen de manera que están fijadas en una geometría axial respecto a la superficie flexible y con una geometría bien definida entre sí, permitiendo condiciones estéricas bien definidas para un rendimiento óptimo, incluso si diversos elementos sensores implantables se usan juntos para tomar medidas, como se describe posteriormente. Además, esta parte rígida puede mantener un tapón amovible para proteger las partes implantables de los sensores durante el almacenamiento en un entorno definido tal como humedad y permite mantener la esterilidad.

Los medios para colocar la superficie flexible respecto a los sensores en dos posiciones definidas consisten en elementos que pueden provocar la deformación de la superficie flexible a una forma convexa pre-tensionada (posición 1) y permitir una rápida liberación desde esta posición para adoptar una forma plana relajada (posición 2) de una manera coordinada para toda la superficie. Esto puede conseguirse preferentemente mediante múltiples elementos con forma de punta que sobresalen desde una placa de presión central y empujan sobre la superficie flexible, aunque también son posibles otras construcciones usando tornillos, rampas, palancas etc.

Un mecanismo para llevar la superficie de una posición a otra, en una primera etapa, transmite la energía y movimiento necesarios para deformar la superficie flexible, tal como una presión manual o torsión, a los medios para colocar la superficie flexible descrita anteriormente. Esto puede ser una protuberancia que presiona sobre una placa de presión, un elemento que puede girarse y empujar rampas o accionar tornillos u otros elementos constructivos. Cuando se alcanza la posición predefinida 1 de la superficie flexible, este mecanismo da como resultado automáticamente la fijación de la posición pre-tensionada, por ejemplo, mediante un mecanismo de agarre. En la siguiente etapa, tras una manipulación fácil, por ejemplo presionando un botón o un movimiento giratorio mínimo, la fijación a la posición pre-tensionada 1 de la superficie flexible consigue liberarse y el mecanismo permite una relajación inmediata a la posición 2.

El sensor consiste en una parte no implantable y una parte implantable que es un dispositivo con forma de aguja fina, íntegra y rígida, preferentemente una punta recubierta con una capa sensora y que puede insertarse en la piel de una forma mínimamente invasiva y poco dolorosa. Esto puede conseguirse si el diámetro de esta parte implantable es muy pequeño, preferiblemente menor de 0,3 mm, preferiblemente de 0,1 a 0,2 mm y tiene una punta afilada. La punta puede tener diversas formas tal como un área de sección circular, ovalada o poligonal. Tiene un núcleo duro de acero, oro u otros metales o como alternativa de vidrio, carbono, carbono modificado con vidrio u otras fibras, sílice fundida o materiales compuestos. La superficie puede recubrirse con un metal noble, polímeros u otros materiales compuestos. La punta contiene una capa detectora en su superficie que proporciona alguna señal (por ejemplo, electroquímica u óptica) de acuerdo con la concentración del analito o forma parte de un sistema electroquímico u óptico. La superficie de la punta puede ser suave o modelada de manera que la capa sensora se protege mecánicamente de la separación cuando penetra la piel, por ejemplo mediante la aplicación de impresiones o surcos. Además la superficie puede aumentarse mediante una geometría apropiada para aumentar la señal generada por la capa sensora.

Se han descrito en la bibliografía diversos métodos para la composición y estructura de capas sensoras adecuadas. Estos también incluyen métodos que evitan la fuga de componentes de la capa sensora mientras está implantada en la piel y al mismo tiempo permiten la difusión de los analitos de interés, por ejemplo usando polímeros biocompatibles adecuados o recubriendo con membranas semipermeables.

En el caso de sensores electroquímicos las puntas están construidas como electrodos selectivos para el analito elegido, por ejemplo glucosa. En el caso de sensores ópticos, las puntas están construidas como fibras ópticas y pueden contener también elementos para la detección óptica selectiva de analitos en forma de un recubrimiento adecuado y capas sensoras y/o cámaras de medición. En el caso de sensores termométricos, piezoeléctricos o magnéticos, las puntas están construidas de manera que pueden transducir la señal respectiva de una manera óptima.

Una ventaja adicional de la presente invención es que mediante la colocación exacta de la parte implantada de los sensores entre sí, pueden construirse series de puntas de manera que forman partes de un sistema de medición tal como un electrodo de trabajo y un contraelectrodo, o una fuente luminosa y un colector de luz.

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Breve descripción de las figuras

Una realización ejemplificada de la invención y diversos ejemplos de sensores se describirán ahora con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 es una representación en forma de diagrama de un dispositivo para control de diagnóstico de un analito de acuerdo con una realización de la invención. La Figura 1a muestra una vista de sección del dispositivo en modo operativo y la Figura 1b es un dibujo despiezado que representa la placa base flexible en la posición pre-tensionada para mayor claridad.

La Figura 2 es una representación en forma de diagrama de una realización del dispositivo compuesto por una parte reutilizable y una parte desechable con una herramienta para ensamblar, una preparación lista para usar y desmontar el dispositivo. La Figura 2a muestra una vista de sección de la parte desechable del dispositivo, en una herramienta de montaje desechable. La Figura 2b muestra la herramienta de montaje en una representación 3D.

La Figura 3 es una representación en forma de diagrama de las operaciones de manipulación usando la herramienta de montaje. La Figura 3a muestra las partes reutilizables y desechables ensambladas en la herramienta. La Figura 3b muestra el dispositivo ensamblado preparado listo para usar en la herramienta con mecanismo de implante cargado, la Figura 3c muestra la herramienta con la protección retirada de los sensores y del adhesivo después de que el dispositivo listo para usar se haya extraído y la Figura 3d muestra el dispositivo listo para usar.

La Figura 4 es una representación esquemática de diferentes realizaciones para sensores ópticos. La Figura 4a muestra una sección transversal, horizontal y axial, de las fibras emisoras de luz y de ensamblaje de luz. La Figura 4b muestra ejemplos de disposiciones ópticas para seguir los cambios en la concentración de analitos y la Figura 4c muestra un detector óptico basado en el uso de moléculas de unión inmovilizadas.

La Figura 5 es una vista en forma de diagrama de un ejemplo para una serie sensora para el control de la glucosa que comprende 7 electrodos para implante subcutáneo. La Figura 5a es una sección transversal que muestra la colocación de los electrodos uno con respecto a cada uno de los otros, la Figura 5b es una sección transversal axial y la Figura 5c muestra un dibujo esquemático de un electrodo con la capa sensora para la glucosa.

Descripción detallada de la realización preferida

La invención se describirá ahora en términos de su realización preferida. Esta realización se indica para ayudar a entender la invención aunque no debe considerarse como limitante.

La realización ejemplificada se describe con referencia a los dibujos. Esta realización es un dispositivo de diagnóstico que puede llevar y puede hacer funcionar el paciente. Un objetivo de la presente invención es insertar los sensores en la piel de un paciente sustancialmente sin dolor, evitando de esta manera la reticencia natural del paciente a procedimientos invasivos y reducir las reacciones del cuerpo a lesiones al mínimo. Otro objetivo es mantener una colocación exacta de las partes implantadas de los sensores respecto al dispositivo, a la piel y entre sí, que conducen a mediciones con una fiabilidad mejorada. Adicionalmente, conexiones inamovibles entre la parte implantable de los sensores y el equipo de medición, que se hace posible de acuerdo con la presente invención, mejora en gran medida la fiabilidad de los sensores y hace a las construcciones mucho más sencillas. Además, el manejo necesario por parte del paciente se reduce a un mínimo de manipulaciones fáciles, tales como presionar una protuberancia, que no requiere dedos hábiles para implantar los sensores y/o hacer las conexiones con el control y los instrumentos de medición.

En contraste con los dispositivos sensores conocidos, en el presente dispositivo de la invención, las partes implantadas de los sensores se insertan empujando una superficie flexible pre-tensionada que se une a la piel mediante una capa adhesiva y forma la placa base del dispositivo. En la posición lista para usar, esta superficie flexible se proyecta más allá de las partes implantables de los sensores (Figura 1b). En esta posición, mantiene la piel lejos de las puntas cuando el dispositivo se sitúa sobre un área corporal adecuada, preferiblemente el abdomen, el muslo o el antebrazo y presionando suavemente se une mediante la capa adhesiva. Para insertar los sensores en la piel, la placa base se libera de la posición pre-tensionada, preferiblemente presionando la placa de recubrimiento del dispositivo. Esto refuerza la unión a la piel y por relajación de la placa inferior a una posición plana, la piel se mueve respecto a los sensores y es penetrada por las puntas. Se ha encontrado sorprendentemente que una construcción de acuerdo con la presente invención preferiblemente mediante una combinación de placa base flexible segmentada radialmente con una capa adhesiva estirable puede mover la piel con un impulso suficiente para que incluso una serie de varias puntas espaciadas cercanas pueda insertarse con precisión en la piel básicamente sin sensación. Una construcción que permite funcionar al proceso de implante presionando un mecanismo de liberación tal como una protuberancia vertical con respecto a la superficie de la piel da como resultado un mejor rendimiento ya que la adherencia a la piel y la colocación geométrica exacta de las partes implantadas de los sensores mejoran en gran medida comparado, por ejemplo, con un movimiento rotatorio. Una gran ventaja de la construcción de acuerdo con la presente invención comparado con dispositivos conocidos similares es que todas las conexiones a las partes implantadas de los sensores son rígidas y no hay conexiones nuevas establecidas después de la inserción de los sensores - con los dispositivos conocidos, dichas conexiones tienen que establecerse después de implantar los sensores.

La Figura 1a muestra un dispositivo de diagnóstico de esta clase en sección que comprende una cubierta que tiene una pared lateral cilíndrica 1, una placa base flexible 2 con forma de disco en la posición plana 1 del modo operativo y una cubierta 3 que puede moverse contra la placa base y usarse como protuberancia de liberación para iniciar el proceso de implante y medición. La placa base tiene una segmentación radial, preferiblemente en 5 a 8 segmentos 4 (véase la Figura 1b) con un espaciado entre ellos y una abertura concéntrica central. Los segmentos están unidos a la cubierta mediante regiones articuladas con resorte y además están hechos preferentemente de un material flexible. En su lado inferior, la placa base tiene una capa adhesiva anular 6 para asegurar el dispositivo a la piel del paciente con una abertura central concéntrica similar a la placa base. Esta capa adhesiva está compuesta por tres partes, una cola 7 para fijar a la placa base flexible, una tela 5 que proporciona la flexibilidad necesaria y una cola para fijar sobre la piel. Los materiales adecuados con bajo potencial de alergenicidad están disponibles en el mercado. La capa adhesiva se protege durante el almacenamiento con una lámina adecuada. En este ejemplo, la capa adhesiva 6 tiene la misma circunferencia que el dispositivo aunque su unión 7 a la placa base deja una zona externa 8 donde no está conectado a la carcasa. Las partes implantables de los sensores 9 sobresalen a través de la abertura de la placa base durante el funcionamiento y se insertan en la piel.

La Figura 1b muestra los elementos constructivos internos de dicho dispositivo como un dibujo despiezado. La placa base flexible 2 se representa en la posición pre-tensionada 2 del modo listo para usar. La pared lateral cilíndrica 1 tiene surcos y aberturas rectangulares 10 que sirven para la unión entre la parte desechable y la parte reutilizable del dispositivo como guía y mecanismo de agarre. Los elementos radiales 11 de unión unidos a la pared lateral mantienen en su centro un elemento 12 con la serie de partes implantables de los sensores. Este elemento 12 consiste en una parte central 13 que fija la serie de sensores en una posición axial geométricamente bien definida, mantiene un tapón de protección amovible 14 y en su superficie superior proporciona las conexiones para las partes reutilizables de los sensores y los medios de medición y proporciona un código de reconocimiento. El tapón de protección proporciona la esterilidad a largo plazo necesaria y mantiene un entorno que se requiere para una larga vida útil.

Los medios para situar la superficie flexible en dos posiciones definidas se componen en la realización descrita de dos partes, un elemento 15 de presión y un elemento 16 de contra-sujeción. El elemento 15 de presión tiene una placa 17 de presión y puntas 18 de presión que presionan sobre los segmentos 4 de la placa base. El elemento 16 de contra-sujeción funciona también como cubierta de la parte reutilizable del dispositivo y, de una manera reversible, está conectado a la pared lateral cilíndrica 1 que al mismo tiempo es parte de la carcasa de la parte desechable del dispositivo. Esta conexión se consigue guiada por varillas con lengüetas flexibles 19 que se enganchan en las aberturas 10. Los enganches situados concéntricamente 20 sirven para sostener la placa 17 de presión permitiendo que mantenga la posición pre-tensionada de la placa base flexible. Estos enganches están formados de manera que tras la presión desde el lado superior mediante un cilindro concéntrico unido a la superficie interna de la cubierta 3 se doblan y liberan la placa de presión.

Los medios de control y medición están fijados en el espacio entre la parte inferior de la cubierta 16 de la parte reutilizable de la cubierta 3 del dispositivo en un soporte 22. Los elementos de conexión para las partes desechables de los sensores están unidos también a este soporte (no mostrado en las Figuras).

Las operaciones de manipulación necesarias para preparar el dispositivo listo para usar se describen ahora para la realización analizada anteriormente como ejemplo. Una característica muy importante de la presente invención es que las conexiones entre la parte implantada y los sensores y las otras partes del dispositivo son estacionarias y, por lo tanto, no se realizan conexiones manualmente después del proceso de implante. Comparado con dispositivos similares de la técnica anterior esto es una gran ventaja respecto a fiabilidad, facilidad de manipulación y aceptación del usuario. Esta ventaja mejora aún adicionalmente mediante una herramienta de montaje que guía todas las operaciones necesarias y que reduce la manipulación manual esencialmente a movimientos de compresión y tracción que permiten también a las personas con un nivel reducido de habilidad manual, por ejemplo pacientes ancianos con incapacidades manuales, usar correctamente el dispositivo. Esta herramienta de montaje permite también un montaje y desmontaje fácil y correcto si se elige una realización del dispositivo con una parte reutilizable que contiene todos los elementos menos caros y una parte desechable que contiene los elementos que deben sustituirse después de cada uso, tales como las partes implantadas de los sensores y el adhesivo a la piel.

La realización en la Figura 2 muestra esquemáticamente una solución para dicha herramienta de montaje y la Figura 3 muestra las diferentes etapas del proceso de manipulación. En este ejemplo, la parte desechable del dispositivo está provista en la herramienta de montaje desechable de acuerdo con la Figura 2a. Contiene la cubierta con la placa base flexible 2, la capa adhesiva 6 y la parte implantable de la serie de sensores fijada a la parte central 13. En la Figura 2b se muestra una representación 3D de la herramienta de montaje 23. Tiene el elemento 24 de fijación para retirar el tapón de protección de los sensores y un elemento 25 (mostrado en la Figura 2a) para retirar la protección de la capa adhesiva. La parte desechable del dispositivo está situada y se mantiene reversiblemente en la herramienta de montaje mediante el surco 26. Guiado por los surcos 10, y las varillas correspondientes 19 en la parte reutilizable del dispositivo, la parte reutilizable puede situarse únicamente en una posición en la cubierta de la parte desechable como se muestra en la Figura 3a. Tras empujar hacia abajo la parte reutilizable, se consigue ensamblar las dos partes mediante un mecanismo de gancho (10 y 19, Figura 1b). En la Figura 3b se representa cómo se carga el mecanismo de implante llevando la placa base flexible 2 a una posición pre-tensionada y se consigue presionando un palito 27 hacia abajo a través de la abertura central de la cubierta 3. Como alternativa, el montaje de las dos partes del dispositivo y la carga del mecanismo de implante puede conseguirse también en una sola etapa mediante un mecanismo de acoplamiento adecuado. Tirar del dispositivo montado y precargado desde la herramienta de montaje retira el tapón de protección 14 de las puntas del detector y la protección 25 de la capa adhesiva 6 como se muestra en la Figura 3c. El dispositivo listo para usar mostrado ahora en la Figura 3d puede aplicarse a la piel preparada asegurando condiciones antisépticas y una buena unión, rasurando el área si fuera necesario. Presionando la cubierta el mecanismo de implante se libera y se acciona el sistema de medición.

Una vez terminado el período de medición, el dispositivo se retira de la piel y se pone de nuevo en la herramienta de montaje. Esto puede realizarse únicamente en una posición predefinida asegurada por una varilla y un sistema de surcos 28 (véase la Figura 2b). Presionando el dispositivo hacia la herramienta de montaje, la parte desechable queda enganchada mediante el enganche 28 irreversiblemente a la herramienta y los ganchos que mantienen la parte desechable y la parte reutilizable del dispositivo juntas mediante el sistema 10/19 se liberan mediante una varilla 29 (véase la Figura 2b). Tirando de la parte reutilizable desmontada del dispositivo fuera de la herramienta de montaje se pone los medios de control y medición de nuevo en modo "preparado", listo para descargar los datos medidos y para ensamblarse con una nueva parte desechable. La parte desechable usada cogida y protegida en la herramienta de montaje está ahora lista para su desecho.

Tras leer esta memoria descriptiva, diversas realizaciones alternativas resultarán obvias para el técnico especialista. Por ejemplo, el mecanismo de implante puede conseguirse mediante numerosos dispositivo químicos, mecánicos o eléctricos. Para el reconocimiento entre la parte desechable y reutilizable del dispositivo pueden usarse diversos códigos mecánicos, ópticos o magnéticos y una gran variedad de series de sensores así como también pueden acomodarse con el dispositivo medios de control y medición.

Ejemplos de métodos para medir analitos para control de diagnóstico

Los sensores preferidos para analitos que se ajustan bien según las especificaciones del presente dispositivo pueden construirse siguiendo los procedimientos del estado de la técnica para sensores electroquímicos y ópticos. La construcción de sensores electroquímicos sigue la parte de recubrimiento de la superficie de la parte implantada del detector con una capa sensora adecuada como se describirá por ejemplo en el Ejemplo 1 para la glucosa. Para la construcción de sensores ópticos una amplia variedad de métodos pueden adaptarse óptimamente como se describe a continuación para dirigir la determinación del analito o para el control indirecto usando indicadores adecuados. Dichos métodos generales pueden acoplarse a reacciones enzimáticas específicas para el analítico o unión específica a receptores o anticuerpos.

Sistemas ópticos y determinación directa de analitos

Se sabe bien por la bibliografía que analitos clínicamente pertinentes tales como glucosa, alcohol, urea, creatinina etc. pueden determinarse directamente tomando espectros NIR, IR o Raman de los fluidos corporales (suero, sangre, saliva, orina etc.) y usando técnicas estadísticas tales como PLS o PCA o redes neurales para la evaluación. La mayoría de las disposiciones ópticas se han reivindicado en el pasado para medir parámetros clínicos a través del dedo, la lengua o el oído. Una desventaja de estas disposiciones es que la radiación tiene que cruzar la piel, que muestra una gran varianza espectroscópica no sólo de un individuo a otro, sino que cambia sus propiedades espectroscópicas también para un mismo individuo durante el día. La disposición sugerida en este documento tiene la ventaja de que las mediciones se realizan dentro del tejido usando el dispositivo de la presente invención.

Como se representa en la Figura 4a, una disposición preferida consiste en una (o varias) fibra(s) 30 transmisoras de luz central que transmiten luz desde la fuente de luz 31 al tejido subcutáneo. Un acoplamiento de luz desde esta fibra aislada ópticamente 32 puede conseguirse introduciendo una no homogeneidad del índice de refracción en la parte terminal de la fibra separada que actúa como dispersor eficaz 33 de luz. Como alternativa, las puntas de fibra terminadas de forma especial pueden prepararse con geometrías optimizadas para el acoplamiento de entrada y salida de luz. Esta fibra central 30 que transmite la luz al tejido a analizar está rodeada por diversas fibras 34 que tienen la capacidad de acoplarse y transmitir de nuevo a un detector 35 la luz que se emite desde la fibra central. La luz que emerge desde estas fibras puede pasar por un filtro para permitir el control de la densidad óptica a diferentes longitudes de onda. Las fibras de montaje de luz deben tener diferente distancia desde la central para permitir las mediciones en diferentes longitudes de trayectoria óptica. Para superar las diferencias en la dispersión de luz por el tejido, pueden aplicarse técnicas de modulación especiales de tejido como se describe por ejemplo en G. Spanner y cols. (Fresenius, J. Anal. Chem. 1996, 354, 306).

Sensores enzimáticos ópticos basados en el control de fluorescencia o absorción de los indicadores

Los sensores enzimáticos ópticos se basan en el hecho de que una reacción enzimática en general no sólo cambia la concentración de sus sustratos sino que cambia también la concentración de moléculas tales como O_{2}, H_{3}O^{+} o CO_{2} que se producen o consumen por la reacción enzimática. Un cambio de concentración de dichas moléculas puede seguirse fácilmente usando moléculas absorbentes o fluorescentes denominadas indicadores que cambian su comportamiento de absorción o fluorescencia específicamente con el cambio de concentración de las moléculas mencionadas anteriormente. En un detector enzimático de fibra óptica la fase de reacción con enzima e indicador está fijada a una fibra óptica que transmite luz desde la fuente de luz a la fase de reacción y de nuevo al detector como se describe por E.A.H. Hall (Biosensoren, Springer Verlag Berlin, 1995, 351 ff).

En la Figura 4b se representan diversas disposiciones de fibra óptica para seguir los cambios en la concentración de pequeñas moléculas en una fase de reacción que contienen enzima e indicador. Una disposición de fibra bifurcada puede usarse para transmitir luz desde una fuente de luz 31 a la fase de reactivo inmovilizado y de nuevo a un detector 35. La fase de reactivo puede consistir entonces en un tubo poroso de aproximadamente 1-2 mm de longitud que sirve para mantener los reactivos (enzima, indicador) en su sitio. El tubo poroso 36 debe elegirse para permitir que la molécula de analito penetre en la fase de reactivo pero puede actuar también como una membrana de filtro para separar la molécula de analito de otros componentes de los fluidos corporales que pueden interferir con la reacción enzimática o que podrían influir en el comportamiento de absorción y fluorescencia del indicador. Un tapón 37 en el extremo del tubo poroso bloquea la luz incidente para que interaccione directamente con la muestra evitando una fuente potencial de interferencia. En caso de fase homogénea entre la fibra final y el tapón, el tapón puede actuar también como reflector para limitar la luz de vuelta hacia la fibra 34 que transmite luz de vuelta al detector. Sin embargo, el compartimento entre el extremo de la fibra y el tapón también puede contener partículas sólidas que sirven por un lado como fase sólida para inmovilizar enzimas e indicadores y por otro lado como dispersores de luz para la radiación incidente, de manera que parte de la misma se redirige en la fibra que transmite luz hacia el detector.

Una disposición similar puede realizarse con una sola fibra 38. La luz incidente y la transmitida al detector se separan entonces en el extremo de la fibra de transmisión de luz mediante un espejo semipermeable 39.

Como alternativa, una fibra óptica puede separarse también del aislamiento óptico 40. La fase de reacción 41 puede montarse entonces directamente en esta parte de la fibra. La luz incidente interacciona con las moléculas indicadoras en la fase de reacción mediante el campo evanescente para controlar los cambios en la absorción y para excitar la fluorescencia. La luz emitida desde los fluoróforos se acopla análogamente en esta fibra 38 de nuevo mediante este campo evanescente. Este campo evanescente podría potenciarse cubriendo la superficie de la fibra separada con una capa de oro fina. Dentro de esta capa de oro, el denominado plasmón de la superficie podría excitarse. El campo electromagnético de este campo evanescente es en órdenes de magnitud más fuerte que el campo electromagnético del campo evanescente de una fibra óptica no cubierta. Este efecto de plasmón superficial puede, por lo tanto explorarse para controlar los cambios de absorción de una forma más sensible y excitar más eficazmente la fluorescencia de fluoróforos inmovilizados dentro de la profundidad de penetración de este campo evanescente.

Los productos de las reacciones enzimáticas tales como H_{3}O^{+}, O_{2} o CO_{2} o NH_{3} pueden medirse usando las siguientes fases de reacción:

Pueden construirse sensores de pH inmovilizando indicadores pH sobre la superficie. Un prerrequisito de dichos indicadores es que tengan un pKa próximo al intervalo de pH pertinente de la matriz de análisis. Un indicador que ha usado J. Peterson y cols. (Anal. Chem. 1980, 52, 864) es rojo de fenol con un pKa de 7,6. Se demostró que dichos sensores funcionan en el intervalo fisiológico de 7,4-7,0 con una resolución de 0,01 unidades de pH.

Inmovilizar fluoróforos sensibles a pH es otra posibilidad. Dichos indicadores de fluorescencia cambian con el pH en la longitud de onda de excitación o en la longitud de onda de emisión. D. W. Lüebbers y cols. usan metilumberiferon (Z. Naturforsch., C: Biol. 1975, 30c, 532) mientras que Wolfbeis (Anal. Chem. 1983, 314, 119) usa ácido 8-hidroxi-1,3,6-pirenotrisulfónico. La fluoresceína y sus derivados pueden usarse también como indicadores fluorométricos de pH como se demuestra por Milanovitch (Proc. SPIE-Int. Soc. Opt. Engl. 1984, 494, 18).

La mayoría de sensores ópticos de O_{2} presentados hasta la fecha se basan en activación de fluorescencia. Las curvas de calibrado lineales pueden obtenerse representando la intensidad de fluorescencia en ausencia de O_{2} frente a la intensidad de O_{2} a una presión de oxígeno dada. Se han usado diversas fases de reactivo en sensores óptimos de oxígeno tales como ácido pirenobutírico inmovilizado sobre un sustrato sólido o perilenobutirato.

Un detector óptico de NH_{3} en sangre se describe por Smock y cols. (Anal. Chem. 1979, 51, 505). La fase de reacción consta de en una matriz polimérica que contiene ninhidrina. El cambio óptico se basa en la formación del color púrpura de Ruhemann característico en presencia de NH_{3}.

Cualquiera de los sensores ópticos descritos anteriormente pueden modificarse para controlar parámetros clínicamente pertinentes. La modificación incluye inmovilización de una enzima adecuada dentro de la fase de reacción. El sustrato de la enzima inmovilizada representa la molécula de analito a controlar. La enzima que actúa sobre el sustrato cambia la concentración del parámetro químico para el que la medida óptica es sensible (por ejemplo O_{2}, pH, CO_{2}, etc.). Numerosas de dichas enzimas se han sugerido en la bibliografía (en Biosensors, Fundamentals and Applications, A.P.F. Turner y cols. eds, Oxford Sci Publ. 1987 pp. 135). La más sobresaliente es la glucosa oxidasa, que cataliza la reacción de glucosa a ácido glucónico, con lo que el O_{2} y el pH cambian en la fase de reacción. Mediante el acoplamiento de esta enzima a un optrodo de pH u O_{2} se consigue controlar la glucosa en fluidos biológicos, como demuestran N. Uwira y cols. (Adv. Exp. Med. Biol 1984, 169, 913). La transformación catalítica de penicilina en ácido penicilínico va acompañada de un cambio en el pH que puede controlarse mediante un optrodo de pH cuando la enzima está acoplada a la fase reactiva que contiene fluoresceína como un indicador como se describe en O. S. Wolfbeis y cols. (Anal. Chem. 1988, 332, 255).

Biosensores ópticos basados en el uso de un receptor inmovilizado o moléculas de unión

Dichos sensores pueden diseñarse para diversos analitos, tales como, por ejemplo, glucosa. Un dispositivo general que satisface estos requisitos se representa en la Figura 4c. Dicho dispositivo necesita una fibra aislada ópticamente 38 con una apertura 42 que ilumina como un cono de luz 43 únicamente la parte interna de la fase de reactivo y no la membrana porosa 44 donde se inmovilizan las moléculas del receptor 45. Un ligando 46 del receptor que no puede penetrar la membrana porosa y que se marca mediante un marcador fluorescente se incorpora en el compartimento interno de la fase de reactivo. En ausencia de cualquier ligando competitivo, el ligando marcado está unido a la molécula receptora inmovilizada sobre la membrana porosa. La intensidad de la luz de fluorescencia es pequeña puesto que debido a la pequeña abertura de la fibra la luz incidente no puede excitar los marcadores fluorescentes unidos a los receptores. Sin embargo, la competición con un ligando marcado no fluorescente (el analito) difunde hacia la fase de reactivo y desplaza el ligando marcado, la concentración del ligando marcado en el volumen iluminado aumenta y, de esta manera, lo hace la intensidad de fluorescencia.

Un detector que funciona mediante este principio se ha descrito por F.F. Bier y cols. (Sensors and Actuators 1992, 7, 509) para medir la concentración de glucosa. La concanavalina A sirve como receptor. El dextrano marcado con fluoresceína representa el ligando macromolecular marcado que está unido al receptor pero que no penetra en la membrana porosa. La glucosa es el analito que compite con dextrano para los sitios de unión sobre concanavalina A. En el equilibrio, el nivel de dextrano marcado con fluoresceína libre se mide y se correlaciona con la concentración de glucosa externa.

La invención se caracterizará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención que se ha mostrado en la descripción anterior. Las variaciones dentro de los conceptos de la invención son evidentes para los especialistas en la técnica.

Ejemplo 1 Dispositivo para medir la concentración de glucosa en fluido intersticial subcutáneo durante 1 a 3 días

El dispositivo de acuerdo con la realización preferida como se ha descrito anteriormente está equipado con una serie de siete electrodos implantables de 150 \mum de diámetro y 4 mm de longitud implantable. La disposición de la serie de electrodos se muestra en la Figura 5. Se recubrieron cuatro electrodos con una capa sensora de glucosa como se describe a continuación, dos a una profundidad de inyección de 3,0 mm 47 y dos a 2,0 mm 48. Dos electrodos servían como referencia de Ag/AgCl 49 y el electrodo central era un contraelectrodo de Pt 50. Esta disposición da como resultado diversas ventajas comparada con los sensores implantables descritos en la técnica anterior, todas las cuales contribuyen a una mayor fiabilidad respecto a la precisión del nivel de glucosa determinado. La disposición geométrica bien definida de los electrodos implantados permite separar el electrodo detector y el contraelectrodo como puntas diferentes y permite optimizar con ello la miniaturización para una invasividad mínima con, al mismo tiempo, una superficie suficientemente grande para la capa sensora. En primer lugar, una capa sensora mayor mejora el nivel de señal de medición y estabilidad. En segundo lugar, uno de los mayores problemas para conseguir mediciones fiables de glucosa en un tiempo prolongado en el fluido intersticial subcutáneo es la influencia de la reacción corporal a las lesiones que impiden el funcionamiento correcto del detector. Una invasividad mínima minimiza estas reacciones. Además, el uso de los diversos sensores de glucosa representados en la Figura 5c en paralelo y en diferentes profundidades de inserción permite corregir la determinación de glucosa con el tiempo. La respuesta de los sensores individuales puede ajustarse en primer lugar frente a cada uno de los otros y, posteriormente, puede usarse la mayor señal conseguida, puesto que la reacción a lesiones siempre disminuye la señal y es un proceso parcialmente aleatorio. Como alternativa, uno o varios sensores en la serie pueden usarse para controlar sustancias endógenas con un bajo nivel de variación diurna, por ejemplo, citrato y usarse para la corrección de los sensores que se deterioran con el tiempo.

La parte implantable de tipo punta de los sensores de glucosa representados en la Figura 5c se hace de acero inoxidable 51 y tiene un extremo afilado electrolíticamente preparado en la punta y un hueco circular de 0,03 mm de profundidad y 1 mm de anchura en el vástago, con el centro del hueco de 1,0 ó 2,0 mm desde la punta. Después de la activación catódica para retirar la película de óxido de la superficie, el acero inoxidable se recubre con rodio 52 por electrodeposición galvanostática a corriente constante (50 A/m^{2}). La superficie exterior, excepto el área rebajada, se aisló con una capa 53 de poliimida. El área rebajada se recubrió con una capa sensora de glucosa siguiendo esencialmente la descripción de Wagner y cols. (Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95: 6379-6382). Se acumuló en una capa 54 de estructura de enzima trefilada, una membrana 55 de control de transporte de masa y cubierta con una película 56 de óxido polietileno.

La capa sensible a enzima "trefilada" se formó por reticulación de glucosa oxidasa a poli[1-vinilimidazol)osmio(4,4'-dimetilbipiridina)_{2}Cl] mediante polietilenglicol diglicidil éter 400 (Polysciences). La capa de restricción de flujo de glucosa se formó llenando secuencialmente los rebajes y curando dos veces con una solución al 1% de acetato de celulosa en ciclohexanona; una vez con una solución al 0,5% de Nafion (Aldrich) en n-propanol; y una vez con una solución recién preparada de acetato de poli(vinil piridina) (25 mg/ml en agua) y aziridina polifuncional (XAMA-7, E.I.T., Lakewillie, SC) (30 mg/ml en agua) en una proporción en volumen 1:2.

Todos los sensores de glucosa se conectan a un sistema amperométrico por multiplexación y se hacen funcionar como electrodos de trabajo en conexión con el contador de Pt y los electrodos de referencia de Ag/AgCl, preferiblemente a un potencial operativo bajo de -0,1 V. Las señales se procesan cada dos minutos en concentraciones de glucosa calculadas. Estos valores se almacenan en la memoria del microprocesador integrado para descarga fuera de línea y análisis por ordenador y se transmiten en paralelo de forma inalámbrica a un reloj de muñeca que convierte las señales en un mensaje de señal con código de color a través de una placa selectora de LCD para prevenir al paciente sobre su estado de glucosa actual y la tendencia de los cambios. Como alternativa esta señal transmitida inalámbrica puede usarse como elemento de control para una bomba de infusión de insulina.

Usando los mismos principios con enzimas selectivas apropiadas pueden medirse fácilmente no sólo otros analitos endógenos tales como lactato, urea, creatinina, etc., sino también fármacos y xenobióticos tales como alcohol.

Ejemplo 2 Aclaramiento de inulina para evaluar la función renal

Como ejemplo, el uso de antibióticos puede mejorarse en gran medida, especialmente en condiciones amenazantes para la vida mediante ajuste de dosis de acuerdo con la función renal. El éxito del tratamiento en infecciones nosocomiales graves a menudo es una cuestión de hallar la dosificación individualizada óptima que da como resultado niveles en plasma suficientemente altos durante un tiempo suficiente para matar los patógenos (tiempo sobre MIC). Por otro lado, efectos secundarios graves dependientes de la dosis pueden ser el resultado debido a la sobredosificación. La gravedad de la afección clínica y el uso de diversos antibióticos y otros fármacos en paralelo hacen la elección de la dosificación óptima incluso más problemática. Los resultados de un ensayo reciente de la universidad de Milán (F. Scaglione, 8^{th} ISAP Symposium, 2002) demostraron que el ajuste del tratamiento con antibióticos en una afección de acuerdo con el aclaramiento renal podría disminuir a la mitad la tasa de fallo y de las mortalidades (del 10% al 5%) y acortar la duración de la hospitalización en un tercio. No hay métodos convenientes disponibles para determinar el aclaramiento renal a pie de cama del paciente. Las muestras de sangre en serie y análisis de laboratorio relativamente complicados evitan la aplicación rutinaria de creatinina o el ensayo de aclaramiento de inulina para la función renal.

El ensayo de aclaramiento de inulina es el patrón de oro para evaluar la velocidad de filtración glomerular y puede medirse después de la inyección de un solo bolo de 5 g de inulina siguiendo la desaparición durante varias horas (K. Jung y cols. Clin. Chem. 1992, 38, 403-407). La inulina se equilibra fácilmente en el fluido intersticial y, por lo tanto, su excreción puede seguirse fácilmente con el dispositivo de diagnóstico subcutáneo de la presente invención.

El detector para determinar la concentración de inulina a lo largo del tiempo se construyó esencialmente de la misma manera que se ha indicado anteriormente para la glucosa en el Ejemplo 1. La determinación electroquímica selectiva para inulina usó una reacción enzimática de dos etapas, en primer lugar la hidrólisis de la inulina mediante inulinasa como se describe en Kuehnle y cols. (Nephron 1992; 62: 104-107) seguido de la determinación amperométrica de fructosa usando la enzima fructosa deshidrogenasa y el mediador tetratiafulvaleno co-inmovilizado por reticulación con glutaraldehído seguido del procedimiento descrito por S. Capuzano y cols. (Anal. Bioanal. Chem. 2003; 377: 600-607). La incorporación de sensores con la misma construcción pero omitiendo inulinasa en la serie permite la corrección de los valores medidos para señales no específicas.

La sensibilidad del electrodo puede mejorarse adicionalmente aumentando la capa sensora por medios tales como un vástago estriado o con indentaciones, nanotubos, recubrimientos porosos inorgánicos u orgánicos o polímeros.

En una realización para uso conveniente a pie de cama del paciente, el tapón del dispositivo está construido de manera que incorporaba una pantalla de LCD que mostraba el aclaramiento calculado en ml/min y la dosis recomendada correspondiente de los antibióticos seleccionados como % de la dosis convencional elegida por el médico, suponiendo una función renal normal. Un microprocesador en el dispositivo puede cargarse con los valores recomendados para diversos antibióticos y los antibióticos en uso real pueden recuperarse en la pantalla. Resulta obvio que son posibles muchas variaciones de acuerdo con la conveniencia de aplicación del dispositivo.

El ejemplo anterior describe únicamente una de las muchas posibles aplicaciones. La determinación de la función renal basada en el aclaramiento de inulina o usando sensores alternativos para creatinina, ácido p-aminohipúrico u otras sustancias bien establecidas clínicamente también puede ser muy importante para la dosificación correcta de otros fármacos y para propósitos de diagnóstico.

Ejemplo 3 Farmacocinética de fármacos para guiar la elección de la mejor alternativa de tratamiento y programa de dosificación

Se estimó conservativamente que las reacciones adversas de los fármacos eran responsables de hasta 2,2 millones de acontecimientos hospitalarios y de hasta 100.000 muertes al año sólo en Estados Unidos (Pomeranz, JAMA 1998; 279: 1216-1217). Una causa importante de dichas reacciones adversas de fármacos está provocada por una dosificación individual inadecuada debida a grandes variaciones en la farmacocinética de los fármacos en los diferentes individuos. Las razones para dichas variaciones son parcialmente la constitución genética, pero también juegan un papel importante los factores medioambientales, el estado general y los tratamientos con fármacos concomitantes de un paciente juegan un papel importante. Para muchos fármacos dichas variaciones impredecibles incluso entre individuos normales dan como resultado una desviación típica en los valores observados para los descriptores farmacocinéticos principales F, CL y Vss de aproximadamente el 20%, 50% y 30% respectivamente. Esto significa que el 95% del tiempo la concentración en plasma que se consigue con una dosis estándar estará entre el 35% y el 270% del valor diana; éste es un intervalo inaceptablemente amplio para un fármaco con un bajo índice terapéutico. La variación en una población con diversas enfermedades y tratamientos con fármacos concomitantes puede ser aún más pronunciada.

Son de particular interés en este contexto fármacos con un estrecho espacio terapéutico tales como por ejemplo, el diluyente de la sangre warfarina y las indicaciones en las que la eficacia del fármaco se hace evidente sólo después de un tratamiento prolongado de varias semanas, tales como antidepresivos y fármacos antipsicóticos.

Como ejemplo, se describe un dispositivo de diagnóstico para la determinación simultánea de la farmacocinética de 3 antidrepresivos usados frecuentemente, fluoxetina, paroxetina y venlafaxina, administradas a una dosis sub-terapéutica.

Los sensores para los tres fármacos se construyeron como sensores ópticos siguiendo esencialmente el diseño representado en la Figura 4c y descrito por S. Mansouri y J.S. Schultz (Biotechnology 1984, 2: 885). Se prepararon anticuerpos monoclonales contra conjugados albúmina-fármaco que servían como haptenos y se seleccionaron por su alta afinidad por el fármaco parental y su afinidad algo inferior por el conjugado para aumentar la sensibilidad de los sensores. Los anticuerpos se movilizaron en la pared interior de la fibra de diálisis Cuprophan (Enka, Wuppertal, Alemania) que constituía 1 mm de la parte implantada del detector. Los conjugados se marcaron con FITC y se introdujeron en la cámara de fibra porosa a una concentración que estaba casi totalmente unida por el anticuerpo inmovilizado. El sistema óptico usaba un diodo láser como fuente de luz y componentes miniaturizados disponibles en el mercado. El sistema óptico en su conjunto y la electrónica se pusieron en la parte reutilizable del dispositivo y el acoplamiento óptico con la parte desechable se consiguió mediante una sola fibra óptica.

Pueden realizarse diversas modificaciones y cambios sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, sustancias de mayor peso molecular como hormonas tales como insulina u otras proteínas pueden controlarse preferiblemente con sensores usando el principio de resonancia de plasmón superficial.

Es obvio que aparte de los principios electroquímicos descritos para los sensores en los ejemplos 1 y 2, los principios ópticos descritos anteriormente, especialmente en combinación con tecnologías establecidas tales como inmunodetección y electroquimioluminiscencia pueden formar una plataforma de detección común, que facilita en gran medida el diseño y construcción de dispositivos de acuerdo con la presente invención, y permite la determinación de diversos analitos en paralelo con sensores de diferentes selectividades. Con dicho diseño y la selección de paneles xenobióticos/fármacos que han resultado ser seguros si se administran a pacientes a una baja dosificación para fines de diagnóstico y abarcan la implicación de diversas rutas metabólicas para su eliminación, puede conseguirse un perfilado fenotípico de un paciente individual en un momento dado. Son ejemplos de dichos compuestos, entre otros, xantina, cafeína o antipirina, que dan como resultado tres metabolitos diferentes, dependiendo del patrón de isozima P450 individual y que pueden medirse en paralelo usando el dispositivo detector de la presente invención. Dicha fenotipificación da una representación global de la capacidad de metabolización de los fármacos por individuos, y cubre también, aunque no se restringe a, las funciones metabólicas hepáticas importantes, por ejemplo la interacción de las isozimas P450 que puede mostrar amplias variaciones entre individuos debidas al genotipo pero también debidas a factores individuales adquiridos, tales como el estilo de vida, el historial de enfermedades, las medicaciones concomitantes, el consumo de alcohol y otros factores ambientales. Los datos in vivo reales necesarios de un individuo pueden obtenerse convenientemente con dispositivos de diagnóstico adecuados de acuerdo con la presente invención. Los datos pueden descargarse a un sistema de información de diagnóstico usando herramientas de transmisión del estado de la técnica bien establecidas a través de Internet y medios de telecomunicación, para un procesamiento adicional. El uso de algoritmos avanzados tales como el modelado farmacocinético basado en la fisiología junto con datos de diagnóstico del paciente tales como por ejemplo la edad, el índice de masa corporal, y el tratamiento con fármacos, permite proporcionar al médico información pertinente para un tratamiento con fármacos individualizado y un programa de dosificación optimizado. La información adicional, por ejemplo de la función renal y la determinación del perfil genómico pueden mejorar adicionalmente las predicciones.

La invención se ha descrito con referencia a unas pocas realizaciones, técnicas y aplicaciones específicas y preferidas. Sin embargo, resultará evidente para un especialista habitual en la técnica que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones y adaptaciones a las aplicaciones y necesidades especiales permaneciendo dentro del alcance de la invención.

Claims (20)

1. Dispositivo para la medición in vivo de la concentración de un analito en un fluido corporal que comprende a) un componente con una superficie flexible, b) unos medios para asegurar la adherencia de esta superficie a la piel, c) una parte rígida que contiene uno o más sensores implantables subcutáneamente, d) unos medios para colocar la superficie flexible respecto a los sensores de manera que en una primera posición los sensores están ocultos por la superficie y en una segunda posición las partes implantables de los sensores están expuestas por encima de la superficie y e) un mecanismo para deformar la superficie hasta una forma convexa y doblarla de una posición a otra.

2. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que los medios de control y medición están integrados.

3. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, donde la parte implantable de un detector es un módulo con forma de punta fina, rígido e íntegro.

4. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, donde la parte implantable de un detector tiene un diámetro por debajo de 250 \mum y una profundidad de implante de 1 a 5 mm.

5. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, donde la parte implantable de un detector es una punta recubierta con una capa sensora.

6. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, donde la parte implantable de un detector incluye una sonda que sirve como interfaz semipermeable entre el fluido corporal y la capa sensora.

7. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, donde la parte implantable de un detector incluye un elemento conductor de luz.

8. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, donde la parte implantable de un detector es una sonda selectiva de iones.

9. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, donde la parte implantable de un detector es una sonda sónar.

10. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, donde la parte implantable de un detector es una sonda de resonancia de plasmón superficial.

11. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10, donde las partes implantables de los sensores consisten en más de un elemento funcionalmente similar o diferente.

12. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11, donde la parte implantable de los sensores tiene una superficie estructurada de manera que la superficie expuesta de la capa sensora se aumenta y se protege frente a la separación durante la inserción en la piel.

13. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, donde se usan diversos sensores, cada uno de los cuales es selectivo para un analito específico.

14. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13, donde los medios para asegurar la adherencia a la piel son una capa adhesiva para llevar temporalmente sobre el cuerpo, y la capa adhesiva se fija sobre la superficie flexible del dispositivo mediante una superficie reducida en comparación con la superficie adhesiva a la piel.

15. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14, donde los medios para doblar la superficie flexible en dos posiciones distintas respecto a la punta implantable de los sensores usan la flexibilidad de esta superficie para un movimiento rápido desde la primera a la segunda posición por relajación desde una posición tensa impuesta.

16. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15, donde los medios para doblar la superficie flexible en dos posiciones distintas son un mecanismo accionado presionando una protuberancia o el tapón del dispositivo, respectivamente.

17. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 16, donde los medios de control y medición a) supervisan el correcto funcionamiento del dispositivo b), transforman las señales del detector en medidas del analito, c) almacenan, presentan y transmiten medidas de analito en línea o de forma discontinua y d) dan señales de aviso si la medida del analito no está dentro de un intervalo predefinido.

18. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 17, donde el dispositivo está compuesto por una parte reutilizable que comprende todos los elementos de control y una parte desechable que comprende al menos los elementos para adhesión a la piel e inserción en la piel.

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19. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 18, donde la parte reutilizable puede combinarse con diversas partes desechables con diferentes sensores y hay un reconocimiento automático mediante un código en la parte desechable.

20. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 19, donde la parte desechable está alojada en una herramienta que permite, esencialmente mediante manipulaciones de compresión/tracción, el montaje con la parte reutilizable así como todas las operaciones para hacer que el dispositivo esté listo para usar y, después del uso, el desmontaje de las dos partes.