ES2310848T3 - Vacunas de virus enteros inactivados correspondientes a un subtipo para tratar pacientes con la infeccion vih. - Google Patents
Vacunas de virus enteros inactivados correspondientes a un subtipo para tratar pacientes con la infeccion vih. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de VIH entero de un subtipo específico inactivado por tratamiento con aldritiol-2 (AT-2) para producir una vacuna sin células para tratar un individuo con infección crónica por el VIH por administración intradérmica, en el que la vacuna induce una respuesta inmunitaria celular protectora en el individuo contra el mismo subtipo de VIH usado para producir la vacuna.
Description
Vacunas de virus enteros inactivados
correspondientes a un subtipo para tratar pacientes con la infección
VIH.
Esta invención se refiere al campo de las
vacunas para el tratamiento de una infección vírica, en particular
para el tratamiento de la infección por VIH en seres humanos.
Veinte años después del descubrimiento del virus
de inmunodeficiencia humana (VIH) no se encuentra disponible hasta
ahora una vacuna preventiva o terapéutica eficaz. Exposiciones
recientes de la Organización Mundial de la Salud y el Programa de
Naciones Unidas asociado sobre el VIH/SIDA indican que si la
pandemia progresa a la velocidad actual, habrá 45 millones de
infecciones nuevas en el 2010^{1}. Aunque se ha logrado un avance
significativo en la prolongación de la supervivencia de las personas
infectadas por el VIH y en la reducción de la transmisión del VIH
materna-recién nacido mediante terapia
antirretroviral, hay un número creciente de pacientes que
desarrollan resistencia a fármacos y/o efectos adversos graves
relacionados con los fármacos en la terapia antirretroviral a largo
plazo. Por lo tanto, se necesitan con urgencia estrategias
terapéuticas alternativas para proteger a los individuos infectados
por el VIH frente al avance de la enfermedad.
En un ensayo humano en fase III a gran escala,
recientemente una vacuna candidata destinada a provocar la
inmunidad humoral para neutralizar el VIH no ha conseguido demostrar
su eficacia^{2}. Esta falta de protección está de acuerdo con la
incapacidad conocida de los actuales diseños de vacunas para
provocar anticuerpos neutralizantes (Nab) eficaces contra el VIH
in vivo^{3}. Dicha incapacidad para aumentar los Nab
eficaces está determinada probablemente por la naturaleza del
agente infeccioso. Por ejemplo, hasta ahora no hay una vacuna
preventiva satisfactoria para infecciones crónicas tales como la
tuberculosis, lepra e infección por el virus de la hepatitis C. En
contraste, las vacunas satisfactorias previenen enfermedades por
infecciones agudas tales como polio, sarampión, difteria, tétano o
viruela, por la inducción de Nab que también pueden ser transferidos
a través de la placenta o la leche para proteger al feto y al
recién nacido frente a las infecciones.
Está bien establecido que la inmunidad celular
de larga duración puede controlar potencialmente la enfermedad en
situaciones en las que el agente infeccioso no está erradicado, tal
como en infecciones crónicas por tuberculosis, lepra, virus de
hepatitis B o C y VIH. En relación con esto, se mostró que las
respuestas de linfocitos T auxiliares de tipo 1 (ThI) CD4^{+}
específicos de virus vigorosos y de linfocitos T citotóxicos (CTL)
efectores (perforina^{+}) estaban asociadas con el control de la
viremia y el no avance a largo plazo en individuos con infección
crónica por VIH-1^{4-10}. Además,
la intervención temprana con terapia antirretroviral de gran
actividad (TARGA) durante o inmediatamente después de la infección
aguda se asoció con respuestas de células CD4^{+} Th1 específicas
de VIH-1 potenciadas^{11,12}. En contraste, en una
etapa posterior, la TARGA conducía a la disminución de las
respuestas de CTL y células CD4^{+} Th1 específicas de
VIH-1^{5,13,14}, lo que sugería que las
capacidades funcionales de las células presentadoras de antígeno
(APC) que capturan el VIH-1 (que son necesarias
para la inducción de la respuesta inmunitaria) se pierden
progresivamente a lo largo del transcurso de la
infección^{15-18}. En este contexto, una vacuna
terapéutica dirigida a provocar respuestas inmunitarias celulares
de larga duración específicas del VIH sería factible con dos
condiciones previas: 1) el descubrimiento de un inmunógeno adecuado
capaz de provocar una inmunidad celular protectora fuerte, amplia y
sostenida; y 2) la reconstitución de la función de las APC
deteriorada in vivo bien por transferencia adoptiva de APC
activadas ex vivo (es decir, estrategia de sustitución) o por
una activación in vivo directa de DC (tales como células de
Langerhans) menos deterioradas por combinación simultánea del
inmunógeno y las citoquinas o adyuvantes adecuados. El objetivo
final de una vacuna terapéutica satisfactoria es reducir de forma
sostenible la carga vírica de los pacientes infectados por el
VIH-1 a un nivel tan bajo como sea posible. Esto
los protegería del avance de la enfermedad, y por lo tanto reduciría
el requisito de fármacos antirretrovirales caros y dañinos. Además,
la reducción de forma sostenible de la carga vírica del VIH
minimizaría el riesgo de transmisión sexual del virus a personas
sanas^{19}.
Una respuesta inmunitaria protectora inducida
por vacuna puede diferir sustancialmente dependiendo de la
naturaleza del inmunógeno. Las vacunas vivas atenuadas provocan
tanto respuestas inmunitarias humorales como celulares, mientras
que las vacunas de virus muertos y las proteínas sintéticas
purificadas provocan con preferencia respuesta humoral
(anticuerpo). En un ensayo clínico multicentro dirigido a
desencadenar el arma celular del sistema inmunitario, los
investigadores quedaron decepcionados ya que solo el 20% de los 205
voluntarios inmunizados con una vacuna experimental hecha de ADN
bacteriano que contenía genes de VIH tuvieron una respuesta
inmunitaria celular específica de VIH significativa (aunque el
cebado de ADN funciona bien en experimentos con
ratones)^{20}. En este contexto, los autores de la
presente invención (y otros) recientemente han descubierto que el
VIH-1 entero inactivado, en el que se conserva la
estructura conformacional de la proteína de la envuelta gp120 (que
es el caso, por ejemplo, cuando el virus se trata con
aldritiol-2 [AT-2]), puede ser
procesado y presentado por células dendríticas (DC, las APC más
potentes) para inducir una potente respuesta de CTL restringida por
HLA-I in vitro^{21,22}. Varios estudios
también han demostrado que la transferencia adoptiva de DC autólogas
cargadas in vitro con VIH-1 entero
inactivado inducía inmunidad antivírica protectora en ratones
hu-PBL-SCID^{23,24}. Los autores
de la presente invención han mostrado previamente que una vacuna
terapéutica hecha de DC cargadas con virus de inmunodeficiencia de
simio (VIS) cepa mac251 (SIV mac251) entero inactivado, en ausencia
de cualquier otra terapia antivírica, condujo a una supresión
vírica espectacular en monos rhesus chinos inmunizados dos meses,
infectados con SIV mac251^{25}. Considerados juntos, estos
descubrimientos sugieren que el virus entero inactivado por AT se
podría usar como un inmunógeno de vacuna eficaz para provocar
respuestas protectoras de CTL específicas de VIH-1
en personas con infección crónica por VIH-1. Sin
embargo, la extensa variabilidad global del VIH-1
se opone al concepto del uso farmacéutico de una preparación de
virus entero inactivado de calidad GMP como una vacuna terapéutica
universal para el VIH-1.
Lifson J.D. et al. (Aids Research and
Human Retroviruses 20(7):772-787, Julio
2004) describen el uso de una vacuna sin células de VIS entero
inactivado por AT-2 que se administra por vía
intravenosa a macacos seronegativos.
La invención proporciona el uso de VIH entero de
un subtipo específico inactivado por tratamiento con
aldritiol-2 (AT-2) para producir
una vacuna sin células para tratar a un individuo infectado crónico
con el VIH por administración intradérmica, en el que la vacuna
induce una respuesta inmunitaria celular protectora en el individuo
contra el mismo subtipo de VIH usado para producir la vacuna. El
alcance de la invención se define en las reivindicaciones.
La fig. 1 muestra la actividad agresora de
linfocitos T citotóxicos (CTL) de las vacunas de la invención.
La fig. 2 muestra los efectos de la inmunización
intradérmica con VIS mac251 inactivado por AT-2 en
la carga vírica del plasma de macacos infectados por VIS mac251 de
forma crónica. Los datos representan la media geométrica de las
copias de ARN de VIS por mililitro de plasma antes y después de la
inmunización. El valor P representa el análisis estadístico de
datos emparejados antes y a los 3 ó 6 meses después de la
inmunización por el ensayo de Wilcoxon.
Hay dos grupos principales de VIH
(VIH-1 y VIH-2) y muchos subgrupos
porque el genoma del VIH muta constantemente. La principal
diferencia entre los grupos y subgrupos está en la envuelta vírica.
El VIH-1 se clasifica en el subgrupo principal (M)
y un 10º subgrupo marginal (O), en el que el subgrupo M se divide en
nueve subtipos (clados) designados de A a
J^{28-29}. La variación genética vista en el
genoma del VIH es el resultado de la mutación, recombinación,
inserción y deleción ^{29}.
Las vacunas contra el VIH, preferiblemente
subtipos del VIH-1 como los subtipos A, B, C o E
presentaban alta actividad agresora de los CTL con cepas víricas de
los correspondientes subtipos, mientras que se observó solo baja
actividad agresora con subtipos cruzados. Aunque la actividad
agresora con subtipos cruzados se observó solo en casos
individuales, la eficacia agresora de los CTL variaba ampliamente en
las cepas de virus de subtipos no correspondientes comparados con
las cepas de virus de subtipos correspondiente (véase el ejemplo 1
a continuación y la figura 1). Por lo tanto, en esta memoria se
describe una vacuna terapéutica para el VIH específica de subtipo
hecha con una preparación de VIH entero inactivado de un subtipo
dado. Las vacunas se pueden usar para tratar a un individuo con una
infección crónica por VIH, en el que las vacunas inducen una
respuesta inmunitaria celular protectora contra el mismo subtipo de
VIH usado para producir la vacuna.
El término "vacuna" tal como se usa en esta
memoria, se refiere a una composición que se administra para
producir o aumentar artificialmente la inmunidad para una
enfermedad particular.
Preferiblemente, las vacunas se producen con un
subtipo de VIH que no es autólogo del individuo que se va a tratar.
De hecho, los autores de la invención han mostrado que, de forma
inesperada, una vacuna con un subtipo de VIH que no es autólogo del
individuo que se va a tratar, es capaz de reducir significativamente
la carga vírica de dicho individuo.
Se puede tratar una infección crónica con
cualquier subtipo de VIH, por ejemplo, infecciones crónicas por
virus VIH seleccionados de uno de los subtipos A, B, C, D o E (y
otros) del grupo M, así como el grupo VIH-2 y
subgrupo VIH O.
La composición puede comprender varios subtipos
de VIH inactivado, p. ej. dos, tres, cuatro o más subtipos de VIH
inactivado diferentes.
Tal como se usa en esta memoria, "tratar"
un individuo con una infección crónica por VIH significa que se
previenen, reducen o inhiben los síntomas de la infección por VIH;
se reduce la carga vírica (en particular la carga vírica en el
plasma) después de administrar la vacuna; y/o se induce una
respuesta de CTL anti-VIH en el individuo. Se
entiende que "tratar" a un individuo la infección crónica por
VIH no requiere la erradicación completa del VIH del individuo.
Tal como se usa en esta memoria, "individuo
con una infección crónica por VIH" significa un individuo, que
se puede diagnosticar como infectado por el VIH.
Tal como se usa en esta memoria, "VIH entero
inactivado" significa una partícula de VIH completa, que se ha
inactivado y que ya no es infecciosa.
En la práctica, el VIH de un subtipo específico
se puede inactivar por cualquier técnica adecuada conocida por un
experto en la técnica, tal como irradiación ultravioleta,
tratamiento térmico o químico, como tratamiento con formaldehído,
paraformaldehído, propiolactona o AT-2.
De acuerdo con la presente invención, el VIH de
un subtipo específico se inactiva por exposición del VIH a un
tratamiento químico, y más preferiblemente a tratamiento con
AT-2. De forma inesperada, dicha inactivación con
AT-2 permite mantener la estructura conformacional
de las proteínas del VIH, y la inducción de una potente respuesta
de CTL real con no autólogo.
Se pueden usar de inmunógenos virus enteros
inactivados específicos de subtipo, para la carga ex vivo
(llamada también "pulsado") de células inmunitarias
presentadoras de antígeno (APC), tales como células dendríticas
(DC) maduras o inmaduras o células de Langerhans (LC), para producir
una vacuna terapéutica basada en APC, o para la inyección
intradérmica directa in vivo que permite que la carga in
vivo de LC produzca una vacuna sin células.
Las vacunas sin células de la invención se
administran, por ejemplo, por suministro directo (preferiblemente
sin aguja) del VIH específico de subtipo inactivado (p. ej., por un
inyector intradérmico) a la piel del paciente por métodos conocidos
en la técnica. Los dispositivos sin aguja para la administración de
vacunas intradérmicas son conocidos para el experto en la técnica,
e incluyen, como ejemplo, los dispositivos descritos en la patente
US 6.933.319 y la solicitud de patente internacional WO 2004/101025.
La vacunación a través de la piel (administración intradérmica) es
particularmente ventajosa, ya que la epidermis alberga gran número
de LC. Se sabe que las LC son la forma inmadura de las DC que están
situadas muy cerca de la capa más superficial de la piel, el
estrato córneo. Estas LC representan una red de células inmunitarias
que son la base del 25% del área superficial de la piel^{26} y
permanecen funcionalmente intactas durante la fase temprana o
asintomática de la infección crónica por VIH/VIS^{27}. Los
autores de la invención han mostrado que dicha administración
intradérmica de las vacunas sin células de la invención permite
disminuir significativamente la carga vírica de VIS.
En una realización, el método comprende una
etapa previa de determinación del subtipo de VIH que infecta al
paciente que se va a tratar, antes de administrar la composición de
la invención. Dicha determinación se puede hacer por métodos bien
conocidos en la técnica, tales como determinar el genotipo de un
área específica de la secuencia del VIH por análisis del VIH
presente en una muestra de sangre de dicho paciente.
Preferiblemente, a esta etapa de determinación del subtipo de VIH
le sigue la administración de vacunas sin células o basadas en APC
de la invención, que comprenden el mismo subtipo de VIH que el que
infecta al paciente que se va a tratar.
Un individuo se puede tratar con APC cargadas
con VIH inactivado de un subtipo específico. Primero se cargan las
APC con el VIH inactivado ex vivo, y después las APC cargadas
se administran al paciente por cualquier técnica adecuada. Las APC
cargadas se inyectan por vía subcutánea, intradérmica o
intramuscular al individuo. Más preferiblemente, las APC se
obtienen mediante una toma de muestra previa de PBMC del individuo
que se va a tratar con el fin de aislar los monocitos (CD14+) que
después se transforman con citoquinas conocidas en células
dendríticas inmaduras y después maduras. Dichos métodos son
conocidos para el experto en la técnica, y como ejemplo, se
describe uno de dichos métodos en el ejemplo 1.
A diferencia de los productos de bacterias, los
VIH enteros inactivados solos no son tan eficaces para inducir la
maduración de las DC^{25} para permitir una migración eficiente de
estas células a los nódulos linfáticos drenantes, donde ejecutan su
función inmunoestimuladora. Por lo tanto, preferiblemente se combina
una clase de moléculas potentes conocidas como adyuvantes con el
VIH entero inactivado para desencadenar la maduración óptima de
células inmunitarias tales como LC, permitiendo que se genere así
una respuesta inmunitaria celular eficaz contra el
VIH-1.
VIH-1.
El término "adyuvante" se refiere a una
sustancia añadida a una vacuna para mejorar la respuesta
inmunitaria.
Los adyuvantes adecuados incluyen adyuvante
complejo de Freund, adyuvante incompleto de Freund, saponina, geles
minerales tales como hidróxido de aluminio, sustancias tensioactivas
tales como lisolecitina, polioles plurónicos, polianiones,
péptidos, emulsiones de aceite o carbohidratos, hemocianinas de lapa
californiana, dinitrofenol, productos bacterianos convencionales
(tales como toxina del cólera, enterotoxina termolábil, BCG (bacilo
Calmetee-Guerin) muerto o atenuado y
Corynebacterium parvum o proteínas derivadas de BCG),
moléculas bioquímicas (tales como TNF-alfa,
IL-1-beta, IL-6,
PGE_{2} o CD40L), u oligodesoxinucleótidos que contienen un
motivo CpG. Se describen ejemplos de materiales adecuados para usar
en composiciones de vacunas, p. ej., Osol, A., ed., Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1980),
pp. 1324-1341.
Las células dendríticas tienen una función
fundamental en la regulación de la diferenciación de monocitos, y
más en especial en la regulación de la diferenciación del perfil
CD4-Th1 frente al perfil CD4-Th2.
Preferiblemente, la composición de la vacuna sin células de la
invención comprende adyuvantes que pueden estimular las células
dendríticas para inhibir la diferenciación celular en el perfil
CD4-Th2, que a menudo es inducido en la infección
crónica, y simultáneamente pueden estimular células dendríticas con
el fin de activar la diferenciación celular en el perfil
CD4-Th1. Dichos adyuvantes son conocidos para un
experto en la técnica, e incluyen productos bacterianos (tales como
algunas proteínas derivadas de BCG como Ag85B) o compuestos químicos
como compuestos con actividad anti-COX, y más en
especial con actividad anti-COX2 (tales como VIOX®,
CELEBREX® o RIBAVERIN®).
Las vacunas descritas en el presente documento
se pueden formular en composiciones farmacéuticas (también llamados
"medicamentos") para tratar un individuo infectado de forma
crónica por el VIH. Las composiciones farmacéuticas de la invención
son preferiblemente estériles y sin pirógenos, y también comprenden
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, soluciones
salinas (p. ej., solución salina fisiológica), agentes para ajustar
la viscosidad y otros excipientes farmacéuticos convencionales y/o
aditivos usados en la formulación de composiciones farmacéuticas
para usar en seres humanos. Los excipientes farmacéuticamente
adecuados incluyen estabilizantes, antioxidantes, agentes para
ajustar la osmolalidad, tampones, y agentes de ajuste del pH. Los
aditivos adecuados incluyen tampones fisiológicamente
biocompatibles (p. ej., hidrocloruro de trometamina y similares),
quelantes (p. ej., DTPA, DTPA-bisamida y
similares) o complejos de quelato de calcio (p. ej., DTPA de calcio,
CaNaDTPA-bisamida y similares), u opcionalmente,
adiciones de sales de calcio o sodio (p. ej., cloruro de calcio,
ascorbato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio y
similares). La formulación de las composiciones farmacéuticas
depende del experto en la técnica, por ejemplo, como se describe en
Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Co.,
Easton, Pa. (1985).
Un régimen típico para tratar a un individuo con
infección crónica por el VIH, al que se puede aliviar con una
respuesta inmunitaria celular por terapia activa, comprende
administrar una cantidad eficaz de una composición de vacuna como
se ha descrito antes, administrada como un solo tratamiento o
repetida como dosificaciones potenciadoras o refuerzo a lo largo de
un periodo de hasta e incluido una semana a aproximadamente 24
meses.
Una "cantidad eficaz" de una composición de
vacuna es una que sea suficiente para lograr el efecto biológico
deseado, en este caso al menos uno de una respuesta inmunitaria
celular o humoral contra el VIH, preferiblemente una respuesta
inmunitaria celular. Se entiende que la dosificación activa
dependerá de la edad, sexo, salud y peso del receptor, tipo de
tratamiento simultáneo, si lo hay, frecuencia de tratamiento y la
naturaleza del efecto deseado.
Los intervalos de dosis preferidos
proporcionados a continuación no se pretende que limitan la
invención y representan intervalos de dosis preferidos. Sin
embargo, la dosificación más preferida se diseñará para el sujeto
individual, según el criterio y según pueda determinar el experto en
la técnica, sin excesiva experimentación. Véase, p. ej., Berkow
(1987), más adelante, Goodman (1990), más adelante, Avery (1987),
más adelante, Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co.,
Boston, Mass. (1985), y Katsung (1992), más adelante.
Hablando en general, la dosificación para un
adulto humano será de aproximadamente
10^{6}-10^{14} partículas de VIH enteras
inactivadas por dosis, siendo preferida
10^{8}-10^{12}. Cualquiera que sea la dosis
usada, debe ser una cantidad segura y eficaz determinada por
métodos conocidos, como también se describe en esta memoria.
La invención ahora se ilustrará mediante los
siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo
1
Se obtuvieron cepas de VIH-1 por
cultivo de células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
disminuidas en CD8 de pacientes infectados con los subtipos del
VIH-1 A (n = 10), B (n = 10), C (n = 10) o E (n =
10). Estas cepas de subtipos de VIH-1 (A, B, C o E)
se inactivaron con AT-2 (Sigma, St Louis, Missouri)
como se describe en^{21}. Se prepararon DC derivadas de monocitos
de cada paciente por un cultivo de 7 días estandarizado^{25} en
condiciones de GMP. Brevemente, las PBMC recién recogidas se
sometieron a adherencia en plástico con una densidad de 10^{6}
células/cm^{2} en presencia de albúmina de suero humano de uso
clínico al 0,5% (LFB, Les Ulis, Francia). Después de 2 horas de
incubación a 37ºC en CO_{2} al 5%, se separaron las células no
adherentes por aclarado con tampón PBS estéril. Después, las células
adherentes se cultivaron durante 5 días en un medio completo que
contenía medio CellGro DC de calidad clínica (CellGenix, Freiburg,
Alemania) complementado con 2000 U/ml de GM-CSF
(Schering-Plough, Brinny, Irlanda) e
IL-4 50 ng/ml de calidad clínica (CellGenix). El
día 5 las DC se expusieron a virus autólogo inactivado con
AT-2 (10^{9} partículas víricas/ml) a 37ºC
durante 2 h. Después de 2 lavados para separar el virus inactivado
no unido, las células se cultivaron durante 2 días adicionales en
el medio completo complementado con citoquinas de calidad clínica
IL-1\beta (10 ng/ml) (CellGenix),
IL-6 (100 ng/ml) (CellGenix), y
TNF-\alpha (50 ng/ml) (CellGenix). El día 7, se
llevó a cabo el control de calidad (CC) de las DC por citometría de
flujo^{25}. Después, las DC viables aprobadas por el CC se usaron
para expandir los CTL específicos de virus autólogo por un protocolo
de cocultivo como se describe en^{21}, véase antes.
Las DC se pulsaron con
VIH-1-AT (10^{9}/ml) durante 90
min y después se marcaron con CFSE (Molecular Probes,
Poort-Gebouw, Holanda) (10 nM) durante 15 min y se
lavaron dos veces. Se marcaron DC no pulsadas con CFSE como control
de especificidad. Los CTL específicos de cepa de subtipo del
VIH-1 se pusieron en placa en Micro
Tubes-Bulk (Bio-Rad, Hercules, CA)
en presencia de células dendríticas (DC) pulsadas con
VIH-1-AT-2 de
subtipo correspondiente o no correspondiente marcadas con CFSE con
una relación E:T de 10:1 durante 4 h a 37ºC. Al final de la
incubación se añadieron 10 \mul de yoduro de propidio (PI, Sigma)
(20 \mug/ml) a cada tubo. La citolisis dirigida se analizó en un
dispositivo FACSCalibur (BD Immunocytometry System, San Jose, CA).
La actividad citolítica específica de virus se determinó calculando
el porcentaje de DC teñidas con CFSE/PI después de restar la
tinción no específica por CFSE/PI de DC no pulsadas.
Los datos afectados entre las actividades
agresoras de células de subtipo correspondiente o subtipo no
correspondiente de VIH-1 se compararon con la
prueba de Mann-Whitney.
Las vacunas de acuerdo con la presente invención
específica para los subtipos de VIH-1 A, B, C o E
presentaban una alta actividad agresora de CTL in vitro
(28-37%) con cepas de virus de subtipo
correspondiente (n=10), mientras que sólo se observó una actividad
agresora baja de subtipo cruzado (5-17%)
(P<0,001). Aunque la actividad agresora de subtipo cruzado se
observó en casos individuales, la eficacia agresora de CTL variaba
ampliamente en las cepas de virus de subtipo no correspondiente
(DT/media >50%) comparado con las cepas de virus de subtipo
correspondiente (DT/media<20%) (P<0,001) (Fig. 1). Estos
descubrimientos indican que se puede hacer una vacuna terapéutica
farmacéutica específica de subtipo para el VIH-1
mediante una preparación de virus entero inactivado de calidad de
GMP.
Ejemplo
2
Se identifican individuos con infección crónica
por VIH-1, y se determina el subtipo de VIH con el
que está infectado el individuo. Se determina la carga vírica en el
plasma para cada individuo antes del tratamiento con una vacuna de
la invención. Se obtiene el VIH del mismo subtipo que el subtipo con
el que están infectados los individuos, se cultiva y se inactiva
con AT-2 como se ha descrito antes en el ejemplo
1.
Los subtipos de VIH inactivados se administran a
un grupo de individuos con infección crónica por suministro
intradérmico sin aguja, y se mide la carga vírica en el plasma. Se
espera que la carga vírica en el plasma en los individuos con
infección crónica se reduzca significativamente tras la
administración de las presentes vacunas.
A otro grupo de individuos con infección crónica
se les administran células dendríticas que se han cargado con VIH
inactivado con AT-2 como se ha descrito antes en el
ejemplo 1. Las células dendríticas cargadas con
VIH-1 se administran a los individuos. Se espera que
la carga vírica en el plasma en los individuos con infección
crónica se reduzca significativamente tras la administración de las
células dendríticas cargadas.
Ejemplo
3
40 macacos con infección crónica con SIV mac251
(> 1 año) con una carga vírica en el plasma >1000 copias/ml
recibieron de forma aleatoria una inyección intradérmica mensual (25
cm^{2} en la espalda) de SIVac LA2.1 (2,5 ml de solución de NaCl
al 0,9% que contenía 10^{10} SIVmac251 inactivados por
AT-2) durante 5 meses usando una pistola de
inyección automática (AKRA DERMOJET, Pau, Francia) (100
\mul/cm^{2}/inyección) (n = 20); o recibieron mensualmente
inyección intradérmica de placebo (2,5 ml de solución de NaCl al
0,9% solo) durante 5 meses (n = 20). Se recogieron muestras de
plasma desde el valor inicial y cada mes hasta 6 meses y se
almacenaron a -80ºC hasta su uso. Finalmente se midió la carga de
ARN de VIS en el plasma por un ensayo de RT-PCR
cuantitativo (MUPROVAMA).
Las vacunas sin células descritas en esta
memoria y específicas de subtipo de VIS indujeron casi 30% de
reducción (fig. 2) en la carga vírica de la sangre a los 3 meses
(P=0,037), y a los 6 meses (P=0,013). Estos descubrimientos indican
que se puede hacer una vacuna terapéutica farmacéutica específica de
subtipo para el VIS mediante una preparación de virus entero
inactivado de calidad GMP.
Ejemplo
4
140 macacos con infección crónica con VIS mac251
(> 1 año) con una carga vírica en el plasma >1000 copias/ml
recibieron de forma aleatoria una inyección intradérmica mensual (25
cm^{2} en la espalda) de SIVac LA2.1 (2,5 ml de solución de NaCl
al 0,9% que contenía 10^{10} VIS mac251 inactivados por
AT-2) con diferentes adyuvantes (10^{5} UFC de
BCG atenuado o muerto por calor, Ag85B recombinante derivado de BCG)
durante 5 meses usando una pistola de inyección automática (AKRA
DERMOJET, Pau, Francia) (100 \mul/cm^{2}/inyección) con o sin
una administración oral diaria de 200 mg de CELEBREX® durante 4
semanas (n=20 para cada grupo); o recibieron mensualmente inyección
intradérmica de placebo (2,5 ml de solución de NaCl al 0,9% solo)
durante 5 meses (n = 20). Se recogieron muestras de plasma desde el
valor inicial y cada mes hasta 6 meses y se almacenaron a -80ºC
hasta su uso. Finalmente se midió la carga de ARN de VIS en el
plasma por un ensayo de RT-PCR cuantitativo
(MUPROVAMA).
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Claims (9)
1. El uso de VIH entero de un subtipo específico
inactivado por tratamiento con aldritiol-2
(AT-2) para producir una vacuna sin células para
tratar un individuo con infección crónica por el VIH por
administración intradérmica, en el que la vacuna induce una
respuesta inmunitaria celular protectora en el individuo contra el
mismo subtipo de VIH usado para producir la vacuna.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
VIH entero inactivado de un subtipo específico no es autólogo del
individuo que se va a tratar de la infección crónica por VIH.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que el
VIH entero inactivado de un subtipo específico se selecciona de
subtipos del grupo M, grupo VIH-2 y subgrupo VIH
O.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que el
subtipo del grupo M es A, B, C o E.
5. El uso de la reivindicación 1, que además
comprende un adyuvante.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que el
adyuvante estimula la maduración de células dendríticas.
7. El uso de la reivindicación 5, en el que el
adyuvante puede estimular células dendríticas con el fin de inhibir
la diferenciación celular en el perfil de
CD4-Th2.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que el
adyuvante puede estimular células dendríticas con el fin de activar
la diferenciación celular en el perfil de
CD4-Th1.
9. El uso de la reivindicación 6, en el que la
célula dendrítica es una célula de Langerhans.
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