ES2309209T3 - 1,4-benzodiazepinas sustituidas y uso de las mismas para el tratamiento del cancer. - Google Patents

1,4-benzodiazepinas sustituidas y uso de las mismas para el tratamiento del cancer. Download PDF

Info

Publication number
ES2309209T3
ES2309209T3 ES02778828T ES02778828T ES2309209T3 ES 2309209 T3 ES2309209 T3 ES 2309209T3 ES 02778828 T ES02778828 T ES 02778828T ES 02778828 T ES02778828 T ES 02778828T ES 2309209 T3 ES2309209 T3 ES 2309209T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
chloro
alkyl
optionally substituted
diazepin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02778828T
Other languages
English (en)
Inventor
Tianbao Lu
Louis V. Lafrance, Iii
Daniel J. Parks
Karen L. Milkiewicz
Raul R. Calvo
Maxwell David Cummings
Alexander J. Kim
Bruce L. Grasberger
Theodore E. Carver, Jr.
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho McNeil Janssen Pharmaceuticals Inc filed Critical Ortho McNeil Janssen Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2309209T3 publication Critical patent/ES2309209T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/141,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/161,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/181,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/55131,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04Antipruritics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/141,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: (Ver fórmula) o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde: X e Y son independientemente -C(O)-, -CH2- o -C(S)-; R 1 , R 2 , R 3 , y R 4 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 7, arilo C6 - 10 opcionalmente sustituido, ar C6 - 10-alquilo (C1 - 6) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C1 - 6) opcionalmente sustituido, alcoxi C1 - 6, ariloxi C6 - 10 opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ciano, amino, alcanoilamino, nitro, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo C1 - 6; o R 1 y R 2 , o R 2 y R 3 , o R 3 y R 4 se toman juntos para formar -(CH2)u-, donde u es 3-6, -CH=CH-CH=CH- o -CH2CH=CHCH2-; R 5 es hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, arilo C6 - 10 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ar C6 - 10-alquilo (C1 - 6) opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C1 - 6) opcionalmente sustituido, carboxialquilo (C1 - 6), alcoxicarbonilo C1 - 6, alcoxicarbonil C1 - 6-alquilo (C1 - 6), aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C1 - 6), alquilaminocarbonilo o alquilaminocarbonilalquilo C1 - 6; R 6 es cicloalquilo C3 - 7, arilo C6 - 10, heteroarilo, C3 - 7 cicloalquilalquilo (C1 - 6), ar C6 - 10-alquilo (C1 - 6), heteroarilalquilo (C1 - 6), o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido; R 7 y R 8 son independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 6; R 9 es cicloalquilo C3 - 7, arilo C6 - 10, heteroarilo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquil C3 - 7-(alquilo) (C1 - 6), ar C6 - 10-alquilo (C1 - 6) o heteroarilalquilo (C1 - 6), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido; y R 10 es -(CH2)n-CO2R b , -(CH2)m-CO2M, o -(CH2)i -OH donde R b es hidrógeno, alquilo C1 - 6, opcionalmente sustituido cicloalquilo C3 - 7 o heterociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido; M es un catión; y n es 0-8, m es 0-8, e i es 1-8; y donde el término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo o grupos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alquilenodioxi C1 - 6, aminoalquilo C1 - 6, hidroxialquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 4, alquinilo C2 - 4, arilo C6 - 10, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de 5-10 miembros, aminoalcoxi C1 - 6, amino, monoalquilamino (C1 - 4), dialquilamino (C1 - 4), alquilcarbonilamino C2 - 6, alcoxicarbonilamino C2 - 6, alcoxicarbonilo C2 - 6, alcoxicarbonilalquilo C2 - 6, carboxi, hidroxialcoxi C2 - 6, alcoxi (C1 - 6)-alcoxi (C2 - 6), monoalquilamino (C1 - 4)-alcoxi (C2 - 6), dialquilamino (C1 - 4)-alcoxi (C2 - 6), mono(carboxialquil)amino C2 - 10, bis(carboxialquil C2 - 10)amino, carboxialcoxi C2 - 6, carboxialquilo C2 - 6, carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo, ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.

Description

1,4-benzodiazepinas sustituidas y uso de las mismas para el tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención está en el área de nuevas 1,4-benzodiazepinas y sales de las mismas, su síntesis y su uso como inhibidores de las oncoproteínas MDM2 y HDM2.
Técnica relacionada
Esta invención se refiere a compuestos que se unen a la proteína humana HDM2 e interfieren con su interacción con otras proteínas, especialmente la proteína supresora de tumores p53. La HDM2 es el producto de expresión de hdm2, un oncogén que se sobreexpresa en una diversidad de cánceres, especialmente en sarcomas de tejidos blandos (Momand, J., et al., Nucl. Acids Res. 26: 3453-3459 (1998)).
p53 es un factor de transcripción que desempeña un papel fundamental en la regulación del equilibrio entre la proliferación celular y la detención del crecimiento celular o apoptosis. En condiciones normales, la vida media de p53 es muy corta y, por consiguiente, el nivel de p53 en las células es bajo. Sin embargo, en respuesta a daños en el ADN celular, agresión celular u otros factores, los niveles de p53 aumentan. Este aumento en los niveles de p53 aumenta a su vez la transcripción de varios genes que inducen a la célula a detener su crecimiento o experimentar apoptosis (es decir, muerte celular controlada). La función de p53 es prevenir la proliferación descontrolada de células y, por lo tanto, proteger al organismo del desarrollo de cáncer (para una revisión, véase Levine, A. J., Cell 88: 323-331 (1997)).
p53 es un factor de transcripción latente y de vida corta que se induce por, y es un punto de integración para, una variedad de agresiones celulares que incluyen daños en el ADN, daños UV, daños del huso, hipoxia, citoquinas inflamatorias, infección vírica, oncogenes activados y disminución de ribonucleótidos. La activación de p53 media un cambio en el equilibrio de la expresión génica, de tal modo que se reprime la expresión de muchos genes implicados en la proliferación, al tiempo que se activan una variedad de genes implicados en la detención del crecimiento (tales como p21WAF1 y GADD45), la reparación (tal como p53RE) y la apoptosis (tales como Bax, Killer/DR5 y PIG). El resultado biológico de la activación de p53 (ya sea una detención del crecimiento permanente o transitoria o apoptosis) es dependiente de varios factores, incluyendo el tipo y la intensidad de la agresión que la induce y el tipo de célula o tejido.
p53 y MDM2 existen en un bucle de retroalimentación reguladora negativa en el que p53 estimula la transcripción del gen mdm2, mientras que MDM2 se une a p53 y lo dirige para su degradación por el proteosoma 26S. El elemento clave en el proceso de inducción de p53 es la alteración del complejo p53-MDM2, que permite que p53 se acumule en el núcleo. Este mecanismo parece ser común a todas las rutas por las que se activa p53, aunque pruebas recientes han indicado que existe una variación considerable en los acontecimientos moleculares por lo que esto se consigue realmente.
La inactivación del supresor de tumores p53 es un acontecimiento frecuente en las neoplasias humanas. La inactivación puede producirse por mutación del gen de p53 o por unión a proteínas oncogénicas virales o celulares, tales como el antígeno T grande de SV40 y MDM2. Aunque el mecanismo por el que el p53 de tipo silvestre suprime el desarrollo de células tumorales todavía está muy poco definido, está claro que una característica clave de la supresión del crecimiento es la propiedad de p53 de actuar como un factor de transcripción (Farmer, G., et al., Nature 358: 83-86 (1992); Funk, W. D. et al., Mol. Cell. Biol. 12: 2866- 2871 (1992); Kern, S. E., et al., Science 256: 827-830 (1992)). Actualmente se están realizando esfuerzos considerables para identificar genes de control del crecimiento que estén regulados por la unión de p53 a elementos de la secuencia próximos o dentro de estos genes. Se han identificados varios de dichos genes. En casos tales como el gen de la creatina quinasa muscular (Weintraub, H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88: 4570-4571 (1991); Zambetti, G. P., et al., Genes Dev. 6: 1143-1152 (1992)) y un elemento retroviral de GLN (Zauberman, A., et al., EMBO J. 12: 2799-2808 (1993)), no está claro el papel que pueden desempeñar estos genes en la supresión del control del crecimiento. Existen otros ejemplos más, en concreto mdm2 (Barak, Y., et al. EMBO J. 12: 461-468 (1993); Wu, X., et al., Genes Dev. 7: 1126-1132 (1993)), GADD 45 (Kastan, M. B., et al., Cell 71: 587-597(1992)) y WAF1 o CIP1 (El-Beiry, W. S., et al., Cell 75: 817-825 (1993); Harper, J. W., et al., Cell 75: 805-816 (1993)), en los que se comprende mejor su implicación en la regulación del crecimiento celular.
El mdm2, un oncogén conocido, se descubrió originariamente en los cromosomas diminutos dobles de ratón (Cahilly-Snyder., L., et al., Somatic Cell Mol. Genet. 13: 235-244 (1987)). Posteriormente se descubrió que su producto proteico formaba un complejo con p53, lo cual se observó primero en una línea celular de fibroblastos de rata (Clon 6) previamente transfectada con un gen p53 de ratón sensible a la temperatura (Michalovitz, D., et al., Cell 62: 671-680 (1990)). La línea celular de rata crecía bien a 37ºC pero presentaba una detención en G1 cuando se cambiaba a 32ºC, que era totalmente coherente con un cambio dependiente de la temperatura observado en la conformación y la actividad de p53. Sin embargo, el complejo p53-MDM2 sólo se observó en abundancia a 32ºC, temperatura a la que p53 estaba predominantemente en una forma funcional o de "tipo silvestre" (Barak, Y. et al., EMBO J. 11: 2115-2121 (1992) y Momand, J., et al., Cell 69: 1237-1245 (1992)). Mediante el cambio de la línea celular de rata a 32ºC y el bloqueo de la síntesis proteica de novo, se demostró que sólo el p53 de "tipo silvestre" inducía la expresión del gen mdm2, explicando de este modo la abundancia diferencial del complejo en términos de actividad transcripcional de p53 (Barak, Y., et al., EMBO J. 12: 461-468 (1993)). La explicación se desarrolló adicionalmente mediante la identificación de un sitio de unión a ADN para el p53 de tipo silvestre dentro del primer intrón del gen mdm2 (Wu, X., et al., Genes Dev. 7: 1126-1132 (1993)). Construcciones indicadoras que empleaban este sitio de unión a ADN de p53 revelaron que estaban inactivadas cuando el p53 de tipo silvestre se coexpresaba con MDM2.
Esta inhibición de la actividad transcripcional de p53 puede causarse por el bloqueo por MDM2 del dominio de activación de p53 y/o del sitio de unión a ADN. Por consiguiente, se propuso que la expresión de mdm2 se autorregula a través del efecto inhibidor de la proteína MDM2 sobre la actividad transcripcional del p53 de tipo silvestre. Este bucle de retroalimentación autorreguladora de p53-mdm2 proporcionó una nueva percepción de cómo el crecimiento celular podría estar regulado por p53. Se considera que hasta un tercio de los sarcomas humanos vencen el control de crecimiento regulado por p53 por amplificación del gen hdm2 (el homólogo humano de mdm2) (Oliner, J. D., et al., Nature 358: 80-83 (1992)). Por lo tanto, la interacción entre p53 y HDM2 representa una diana terapéutica potencial clave. Un mecanismo por el que MDM2 puede promover la tumorogénesis es por su acción inhibidora sobre p53. Las funciones supresoras de tumores de p53 controlan un punto de control fundamental en el control del ciclo celular (revisado en Levine, A. J., Cell 88: 323-331 (1997)). p53 es un factor de transcripción para varias proteínas que causan detención del ciclo celular o muerte celular por apoptosis. El nivel y la actividad transcripcional de p53 se aumentan por daños en el ADN celular. La proteína MDM2 inhibe la función de p53 por unión a una hélice N-terminal anfipática de p53, aboliendo la interacción de p53 con otras proteínas y su actividad de transactivación. La interacción con MDM2 también dirige a p53 para su degradación proteica dependiente de ubiquitina. La MDM2 también presenta efectos independientes de p53 sobre el ciclo celular, posiblemente por interacción directa con alguno de los efectores aguas abajo, tal como pRB y EF2 (Revisado en Zhang, R. y Wang, H., Cur. Pharm. Des. 6: 393-416 (2000)).
El bloqueo de la unión de HDM2 a p53 sería terapéuticamente útil en la restauración del control del ciclo celular en células que sobreexpresan HDM2, como un tratamiento de primera línea contra el cáncer. Más en general, la inhibición de HDM2 puede aumentar la eficacia de la quimioterapia y la radiación en cánceres con p53 normal por aumento de las rutas de señalización de apoptosis y detención del crecimiento.
El documento WO 01/10799 describe métodos para preparar compuestos de N-[carbonilo(alifático o aromático)]-2-aminoacetamida y para ciclar dichos compuestos.
El documento US 5.817.751 describe un método para la síntesis de derivados de dicetopiperazina y dicetomorfina.
Existe la continua necesidad de pequeñas moléculas potentes que inhiban las interacciones entre HDM2 y p53.
Un primer aspecto de la presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula I, como se define en la reivindicación 1.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un método de inhibir la unión de una proteína codificada por hdm2 a la proteína p53, que comprende el contacto de p53 o una o más proteínas codificadas por mdm2, con uno o más compuestos de Fórmula I, en el que dicho método no es para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere al uso de al menos un compuesto de Fórmula I, o sal del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para inducir apoptosis en un animal.
Un quinto aspecto de la presente invención se refiere al uso de (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antineoplásico y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
Un sexto aspecto de la presente invención se refiere al uso de (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, (b) uno o más agentes que inducen o causan daños en el ADN y (c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
Un séptimo aspecto de la presente invención se refiere a un método de sintetizar compuestos de Fórmula I.
Se ha descubierto ahora una nueva clase de pequeñas moléculas que se unen a HDM2 y/o MDM2. Mediante la interferencia con las interacciones de HDM2-p53 o WM2-p53, estos compuestos aumentan la concentración intracelular de p53. Por lo tanto, estas pequeñas moléculas tienen una utilidad terapéutica en la sensibilización de células tumorales para quimioterapia. En tipos tumorales particularmente sensibles a un aumento en el p53 funcional, serán suficientes compuestos de este tipo para inducir la apoptosis. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de tipos tumorales en los que se sobreexpresa HDM2 o MDM2.
Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula I:
1
o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; donde:
\quad
X e Y son independientemente -C(O)-, -CH_{2}- o -C(S)-;
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-6}, ariloxi C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ciano, amino, alcanoilamino, nitro, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-6}; o
\quad
R^{1} y R^{2}, o R^{2} y R^{3}, o R^{3} y R^{4} se toman juntos para formar -(CH_{2})_{u}-, donde u es 3-6, -CH=CH-CH=CH- o -CH_{2}CH=CHCH_{2}-;
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, carboxialquilo (C_{1-6}), alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquilaminocarbonilo o alquilaminocarbonilalquilo C_{1-6};
\quad
R^{6} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, C_{3-7} cicloalquilalquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}), heteroarilalquilo (C_{1-6}), o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
\quad
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{9} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquil C_{3-7}-(alquilo) (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido; y
\quad
R^{10} es -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{b}, -(CH_{2})_{m}-CO_{2}M o -(CH_{2})_{i}-OH donde
\quad
R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido cicloalquilo C_{3-7} o heterociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido;
\quad
M es un catión; y
\quad
n es 0-8, m es 0-8, e i es 1-8;
y donde el término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo o grupos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilenodioxi C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de 5-10 miembros, aminoalcoxi C_{1-6}, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}), alquilcarbonilamino C_{2-6}, alcoxicarbonilamino C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilalquilo C_{2-6}, carboxi, hidroxialcoxi C_{2-6}, alcoxi (C_{1-6})-alcoxi (C_{2-6}), monoalquilamino (C_{1-4})-alcoxi (C_{2-6}), dialquilamino (C_{1-4})-alcoxi (C_{2-6}), mono(carboxialquil)amino C_{2-10}, bis(carboxialquil C_{2-10})amino, carboxialcoxi C_{2-6}, carboxialquilo C_{2-6}, carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo, ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos incluyen compuestos de Fórmula I, o sales de los mismos, donde:
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-6}, ariloxi C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ciano, amino, alcanoilamino, nitro, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-6}; o
\quad
R^{1} y R^{2}, o R^{2} y R^{3}, o R^{3} y R^{4} se toman juntos para formar -CH=CH-CH=CH- o -CH_{2}CH=CHCH_{2}-;
\quad
R^{5} es hidrógeno, C_{1-6,} alquilo, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, carboxialquilo (C_{1-6}), alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquilaminocarbonil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6});
\quad
R^{6} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de los anillos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilenodioxi C_{1-4}, halo, haloalquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, tio, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}) y nitro;
\quad
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{9} es cicloalquilo C_{3-7}, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, arilo C_{6-10}, heteroarilo, cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilenodioxi C_{1-4}, carboxi, halo, haloalquilo C_{1-4}, trifluorometoxi, alquiltio C_{1-4}, tio, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}) y nitro; y
\quad
R^{10} es -(CH_{2})n-CO_{2}R^{b}, -(CH_{2})_{m}-CO_{2}M, -(CH_{2})_{i}-OH o -(CH_{2})_{j}-CONR^{c}R^{d}, donde
\quad
R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido o un heterociclo saturado o insaturado opcionalmente sustituido;
\quad
M es un catión;
\quad
R^{c} y R^{d} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; y
\quad
n es 0-4, m es 0-4, i es 1-4 y j es 0-4.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida:
\quad
R^{1} y R^{4} son los dos hidrógeno;
\quad
R^{2} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, acetilamino, ciano, amino, alcoxi C_{1-6}, fenilo, tienilo, furanilo y pirrolilo, donde dichos fenilo, tienilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino, metilenodioxi y etilendioxi;
\quad
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo, o halo; o
\quad
R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar -CH=CH-CH=CH-;
\quad
R^{5} es hidrógeno; alquilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; carboxialquilo (C_{1-6}); alquilcarbamoil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}); alcoxicarbonilamino C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}); cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}); arilo C_{6-10}, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o halo; ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o halo; y piridilalquilo (C_{1-4});
\quad
R^{6} es arilo C_{6-10}, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo, piridilo, quinolinilo, cicloalquenilo C_{3-7} o cubanilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi (C_{1-4}), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilsulfanilo C_{1-4}, trifluorometilsulfanilo, ciano, tienilo, fenilo, halofenilo, trifluorometilfenilo, fenoxi, benciloxi y pirrolidinilo;
\quad
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{9} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido en la porción del anillo; y
\quad
R^{10} es -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{b} o -(CH_{2})_{m}-CO_{2}M, donde R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, M es un catión y n y m son independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; o
\quad
R^{10} es -(CH_{2})_{i}-OH o -(CH_{2})_{j}-CONR^{c}R^{d}, donde
\quad
R^{c} y R^{d} son independientemente hidrógeno, hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido; e i es 1, 2, 3 ó 4, y j es 0, 1, 2, 3 ó 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que R^{1} es hidrógeno.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que R^{4} es hidrógeno.
Los valores útiles de R^{2} incluyen hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, acetilamino, alcoxi C_{1-6}, fenilo, halofenilo, hidroxifenilo, alcoxifenilo C_{1-6}, alquilfenilo C_{1-6}, aminofenilo, alquilenodioxi C_{1-6}-fenilo, hidroxicarbonilfenilo, tienilo, alquiltienilo C_{1-6}, furanilo, pirrolilo, amino, hidroxialquilo C_{1-6} y ciano.
Los valores útiles de R^{2} también incluyen hidrógeno, yodo, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, sec-butilo, ciclopropilo, etinilo, acetilamino, metoxi, fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 3-aminofenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 4-hidroxi-carbonilfenilo, tien-3-ilo, 4-metiltien-2-ilo, furan-2-ilo, 1H-pirrol-3-ilo, amino, 2-hidroxietilo, hidroximetilo, furan-3-ilo, vinilo y ciano.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que R^{2} es halo o fenilo. Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en los que R^{2} es yodo.
Los valores útiles de R^{3} incluyen hidrógeno, fenilo, flúor, cloro, yodo y metilo. Los compuestos preferidos son aquellos en los que R^{3} es hidrógeno.
Los valores útiles de R^{5} incluyen hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, carboxialquilo (C_{1-6}), alquilfenilo C_{1-6}, alquilbencilo C_{1-6}, fenetilo, fenilalquilo (C_{1-6}), naftilalquilo (C_{1-6}), cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), piridilalquilo (C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}-carbonilaminoalquilo (C_{1-6}) y alquilcarbamoil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}).
Los valores útiles de R^{5} también incluyen hidrógeno, metilo, carboximetilo, 3-metilbutilo, 2-metilpropilo, isopropilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, naftalen-2-ilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, 2-metil-bencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-carboxietilo, 2-t-butoxicarbonilaminoetilo, 2-pirid-2-iletilo, metilcarbamoilmetilo y 2,3-dihidroxipropilo.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que R^{5} es hidrógeno.
Los valores útiles de R^{6} incluyen arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido.
Los valores útiles de R^{6} también incluyen trifluorometilfenilo, halofenilo, alquilfenilo C_{1-6}, alcoxifenilo C_{1-6}, haloalcoxifenilo (C_{1-4}), naftilo, benciloxifenilo, fenoxifenilo, dihidrobenzodioxinilo, trifluorometil-halofenilo, piridilo, tienilo, alquiltienilo C_{1-6}, halotienilo, bitienilo, alquilbenzotienilo C_{1-6}, (halofenil)furanilo, quinolinilo, bifenilo, indolilo, (trifluorometilsulfanil)fenilo, (trifluorometilfenil)furanilo, haloalcoxifenilo (C_{1-4}), benzofuranilo, cianofenilo, halopiridilo, (metilsulfanil)fenilo, pirrolidinilfenilo, alquenil C_{2-6}-cicloalquenilo (C_{3-7}), cubanilo y halocubanilo.
Los valores útiles de R^{6} también incluyen 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-yodofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-isopropilfenilo, fenilo, 4-metoxi-fenilo, naftalen-2-ilo, 4-terc-butilfenilo, 4-benciloxifenilo, 4-fenoxifenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-6-ilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tien-3-ilo, 5-metiltien-2-ilo, 3-metil-tien-2-ilo, 4-bromotien-2-ilo, 5-[2,2']bitienilo, 3-metilbenzo[b]tiofen-2-ilo, 5-(2-clorofenil)-furan-2-ilo, 5-(3-clorofenil)-furan-2-ilo, quinolin-3-ilo, bifen-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 4-trifluorometilsulfanilfenilo, 5-(3-trifluorometilfenil)furan-2-ilo, 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilo, 4-difluorometoxifenilo, benzofuran-2-ilo, 4-cianofenilo, 6-cloropirid-3-ilo, 4-metilsulfanilfenilo, 4-pirrolidin-1-ilfenilo, 5-clorotien-2-ilo, 4-isopropenilciclohex-1-enilo y 1-clorocuban-4-ilo.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que R^{6} es 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometoxifenilo. Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en los que R^{6} es 4-clorofenilo.
Los valores útiles de R^{7} incluyen hidrógeno y metilo. Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que R^{7} es hidrógeno.
Los valores útiles de R^{8} incluyen hidrógeno y metilo. Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que R^{8} es hidrógeno.
Los valores útiles de R^{9} incluyen arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido y ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido.
Los valores útiles de R^{9} también incluyen fenilo, 4-clorofenilo, 4-clorobencilo, bencilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 4-hidroxifenilo, piridilmetilo, 4-fluorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-yodobencilo, 4-bromobencilo, tien-2-ilo, tien-2-ilmetilo, naft-2-ilmetilo, pirid-2-iletilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-hidroxicarbonilfenilo, naftalen-2-ilo, naftalen-1-ilo, 4-yodofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-clorofenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-isopropilfenilo, 3-clorofenilo, 4-trifluorometoxifenilo y 3-hidroxifenilo, 4-hidroxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, naft-1-ilmetilo, 6-cloropirid-3-ilo y 6-metilpirid-3-ilo.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que R^{9} es halofenilo o halobencilo. Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en los que R^{9} es fenilo o 4-clorofenilo.
Los valores útiles de R^{10} incluyen -COOR^{b} y -CH_{2}-COOR^{b}, donde R^{b} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y -COOM y -CH_{2}-COOM, donde M es Na^{+} o K^{+}.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que R^{10} es -COOR^{b} o -CH_{2}-COOR^{b}, donde R^{b} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o terc-butilo.
Los compuestos preferidos también incluyen aquellos en los que R^{10} es -COOH o -COOM, donde M es Na^{+} o K^{+}.
Los valores útiles de R^{10} también incluyen -CH_{2}OH y -CH_{2}CH_{2}OH: y -CH_{2}-CONR^{c}R^{d} y -CONR^{c}R^{d}, donde R^{c} y R^{d} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, t-butilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o bencilo.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que R^{10} es -CH_{2}-CONR^{c}R^{d} o -CONR^{c}R^{d}, donde R^{c} y R^{d} son independientemente hidrógeno, metilo, hidroxietilo, 3-carboxipropilo, 1-carboxi-2-metilpropilo, hidroxi, 4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo, 2-(metoxicarbonil)etilo o 2-(hidroxiguanidino)etilo.
En cada una de las realizaciones anteriores, X e Y son independientemente -C(O)-, -CH_{2}- o -C(S)-, más preferiblemente -C(O)- o -C(S)-, aún más preferiblemente -C(O)-.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden
a)
al menos un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b)
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la composición farmacéutica es estéril.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un método para inhibir la unión de una proteína codificada por mdm2 en la proteína p53, que comprende poner en contacto p53 o una o más proteínas codificadas por mdm2 con uno o más compuestos de Fórmula 1, donde R^{1}-R^{10} son como se han definido anteriormente, y donde dicho método no es para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere al uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, donde R^{1}-R^{10} son como se han definido anteriormente, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para inducir la apoptosis en un animal.
Un quinto aspecto de la presente invención se refiere al uso de (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente antineoplásico, y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, donde R^{1} - R^{10}, son como se han definido anteriormente, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, junto con (a), (b), o (a) y (b), para la preparación de un medicamento para tratar el cáncer.
Un sexto aspecto de la presente invención se refiere a (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, (b) uno o más agentes que inducen o provocan daños en el ADN, y opcionalmente (c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para tratar el cáncer.
Un séptimo aspecto de la presente invención se refiere a un método para preparar compuestos de Fórmula I.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos dentro del alcance de la invención se describen en los Ejemplos. Los ejemplos de compuestos preferidos incluyen:
ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido 2-[7-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-(4-cloro-fenil)-
propiónico;
2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acetamida:
ácido [7-cloro-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-etinil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-p-tolil-acético;
ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-etil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-isopropil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido (4-bromo-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-isopropil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido [3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido [3-(4-clorofenil)-7-fenil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenilacético;
ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-acético;
ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-
acético;
ácido (4-cloro-fenil)-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido (4-cloro-fenil)-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-4-il]-
acético;
ácido [3-(4-bromo-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-isopropil-fenil)-acético;
ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-ciano-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
3-(4-cloro-fenil)-4-(3-hidroxi-1-fenil-propil)-7-yodo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona;
2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-N-hidroxi-
acetamida;
ácido [7-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido [8-cloro-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-
acético;
ácido 5-{2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-
acetilamino}-pentanoico;
ácido 3-{2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-
acetilamino}-propiónico;
ácido 5-[4-[carboxi-(4-cloro-fenil)-metil]-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-1-il]-pentanoico;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos de compuestos preferidos incluyen:
ácido (4-clorofenil)-[3-(4-clorofenil)-7-yodo-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]acético;
ácido 3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-propiónico;
ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-5-oxo-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
3-(4-cloro-fenil)-4-[1-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7-yodo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
3-(4-cloro-fenil)-4-[1-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención descrita en este documento también pretende incluir los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. dichos productos se identifican típicamente preparando un compuesto radiomarcado de la invención, administrándolo por vía parenteral en una dosis detectable a un animal, tal como una rata, ratón, cobaya, mono, o a un ser humano, dejando tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo y aislando sus productos de conversión a partir de la orina, sangre u otras muestras biológicas.
Algunos de los compuestos descritos en este documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto dan lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas. La presente invención también pretende incluir todas estas formas posibles así como las formas racémicas y resueltas y mezclas de las mismas. Cuando los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se entiende que incluyen los isómeros geométricos E y Z. Todos los tautómeros también pretenden incluirse por la presente invención.
Como se usa en este documento, el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares entre sí (diastereómeros).
El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que se unen cuatro grupos diferentes, o un átomo de azufre al que se unen tres grupos diferentes, donde el átomo de azufre y sus grupos unidos forman un sulfóxido, éster sulfínico, sal sulfonio o sulfito.
El término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no es superimponible sobre su imagen especular y que por lo tanto es ópticamente activa cuando el enantiómero rota el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen especular rota el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.
El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y que es ópticamente inactiva.
El término "resolución" se refiere a la separación, concentración o depleción de una de las dos formas enantioméricas de una molécula. La expresión "exceso enantiomérico" se refiere a una mezcla en la que un enantiómero está presente en una concentración mayor que su molécula imagen especular.
Los compuestos de Fórmula I también pueden estar solvatados, especialmente hidratados. La hidratación puede realizarse durante la fabricación de los compuestos o composiciones que comprenden los compuestos, o la hidratación puede realizarse con el tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos.
Ciertos compuestos dentro del alcance de la Fórmula I son derivados denominados "profármacos". La expresión "profármaco" se refiere a un derivado de un fármaco de actuación directa conocido, donde el derivado tiene características de liberación mejoradas y valor terapéutico en comparación con el fármaco, y se transforma en el fármaco activo por un proceso enzimático o químico. Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos metabólicamente escindibles y que se convierten por solvólisis o en condiciones fisiológicas en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Por ejemplo, los derivados de éster de compuestos de esta invención normalmente son activo in vivo, pero no in vitro. Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en su forma ácida como de derivado de ácido, pero la forma de derivado de ácido normalmente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberación retrasada en el organismo del mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, págs. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos por los practicantes de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del ácido parental con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto de ácido parental con una amina. Los ésteres alifáticos o aromáticos simples obtenidos a partir de grupos ácidos colgantes de los compuestos de esta invención son profármacos preferidos. En algunos casos, es deseable preparar profármacos de tipo doble éster tales como (aciloxi)alquil ésteres o ((alcoxicarbonil)oxi)alquil ésteres. Los profármacos útiles son aquellos en los que R^{b} es alquilo, alquenilo, alquinilo o arilalquilo.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Definiciones
El término "alquilo" como se emplea en este documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 10 carbonos, a menos que la longitud de la cadena se limite de otra forma, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo o decilo.
El término "alquenilo" se usa en este documento para indicar un radical de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena se limite de otra forma, donde hay al menos un doble enlace entre dos de los átomos de carbono de la cadena, incluyendo, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares. Preferiblemente, la cadena alquenilo tiene una longitud de 2 a 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente una longitud de 2 a 4 átomos de carbono.
El término "alquinilo" se usa en este documento para indicar un radical de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena se limite de otra forma, donde hay al menos un triple enlace entre dos de los átomos de carbono de la cadena, incluyendo, pero sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y similares. Preferiblemente, la cadena alquinilo tiene una longitud de 2 a 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente una longitud de 2 a 4 átomos de carbono.
En todos los casos de este documento en los que hay un resto alquenilo o alquinilo como grupo sustituyente, el enlace insaturado, es decir,el enlace de vinilo o etenilo, preferiblemente no está unido directamente a un resto de nitrógeno, oxígeno o azufre.
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores unido a un átomo de oxígeno. Son ejemplos típicos metoxi, etoxi, isopropiloxi, sec-butiloxi y t-butiloxi.
El término "arilo" como se emplea en este documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, que contienen de 6 a 12 carbonos en la porción del anillo, preferiblemente 6-10 carbonos en la porción del anillo. Los ejemplos típicos incluyen fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.
El término "aralquilo" o "arilalquilo" como se emplea en este documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos alquilo C_{1-6} como se han analizado anteriormente que tienen un sustituyente arilo, tal como bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo.
El término "heteroarilo" como se emplea en este documento se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo; 6, 10 ó 14 electrones pi compartidos en una serie cíclica; y que contienen átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre (donde son ejemplos de heteroarilo: grupos tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isoben-zofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4 aH-carbazolilo, carbazolilo, b-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo y tetrazolilo).
La expresión "heterociclo saturado o parcialmente insaturado" como se emplea en este documento, por sí misma o como parte de otro grupo, se refiere a un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo seleccionados entre átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos saturados típicos incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, piperidilo, piperazinilo, quinuclidinilo, morfolinilo y dioxaciclohexilo. Los ejemplos parcialmente insaturados típicos incluyen pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo y dihidropiranilo. Cualquiera de estos sistemas puede estar opcionalmente condensado con un anillo de benceno.
Las expresiones "heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" como se emplean en este documento se refieren a un grupo heteroarilo unido a un grupo alquilo. Los ejemplos típicos incluyen 2-(3-piridil)etilo, 3-(2-furil)-n-propilo, 3-(3-tienil)-n-propilo y 4-(1-isoquinolinil)-n-butilo.
El término "cicloalquilo" como se emplea en este documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 9 átomos de carbono. Son ejemplos típicos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
El término "cicloalquilalquilo" o "cicloalquil(alquilo)" como se emplea en este documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un grupo alquilo. Son ejemplos típicos 2-ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclopentil-metilo, 3-ciclohexil-n-propilo y 5-ciclobutil-n-pentilo.
El término "cicloalquenilo" como se emplea en este documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos cicloalquenilo que contienen de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos típicos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, ciclooctatrienilo, ciclononenilo y ciclononadienilo.
El término "halógeno" o "halo" como se emplea en este documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo.
El término "monoalquilamina" o "monoalquilamino" como se emplea en este documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere al grupo NH_{2} en el que un hidrógeno se ha reemplazado por un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente.
El término "dialquilamina" o "dialquilamino" como se emplea en este documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere al grupo NH_{2} en el que los dos hidrógenos se han reemplazado por grupos alquilo, como se ha definido anteriormente.
El término "hidroxialquilo" como se emplea en este documento se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores en los que uno o más hidrógenos de los mismos están sustituidos con uno o más restos hidroxilo.
El término "haloalquilo" como se emplea en este documento se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores en los que uno o más hidrógenos de los mismos están sustituidos con uno o más restos halo. Los ejemplos típicos incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, tricloroetilo, trifluoroetilo, fluoropropilo y bromobutilo.
El término "carboxialquilo" como se emplea en este documento se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores en los que uno o más hidrógenos de los mismos están sustituidos con uno o más restos ácido carboxílico.
El término "heteroátomo" se usa en este documento para indicar un átomo de oxígeno ("O"), un átomo de azufre ("S") o un átomo de nitrógeno ("N"). Se reconocerá que cuando el heteroátomo es nitrógeno, éste puede formar un resto NR^{a}R^{b}, donde R^{a} y R^{b} son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo de C_{1} a C_{8}, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado.
La expresión "opcionalmente sustituido", cuando no se define explícitamente, se refiere a un grupo o grupos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilenodioxi C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de 5-10 miembros, aminoalcoxi C_{1-6}, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}), alquilcarbonilamino C_{2-6}, alcoxicarbonilamino C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{2-6}, alcoxi C_{2-6}-carbonilalquilo, carboxi, hidroxialcoxi C_{2-6}, alcoxi (C_{1-6})- (C_{2-6})alcoxi, monoalquilamino (C_{1-4})-alcoxi (C_{2-6}), dialquilamino (C_{1-4})-alcoxi (C_{2-6}), mono(carboxialquil)amino C_{2-10}, bis(carboxialquil C_{2-10})amino, carboxialcoxi C_{2-6}, carboxialquilo C_{2-6}, carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo, ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitro, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, halo, haloalquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, tio, amino, monoalquilamino(C_{1-4}) y dialquilamino (C_{1-4}).
El término "mdm2" se usa en la presente memoria para referirse al gen diminuto doble murino 2 y a genes homólogos que se encuentran en otros animales.
El término "MDM2" se usa en la presente memoria para referirse a una proteína obtenida como resultado de la expresión del oncogén mdm2. Dentro del significado de este término, se entenderá que MDM2 incluye a todas las proteínas codificadas por mdm2, mutantes del mismo, proteínas de corte y empalme alternativo del mismo y proteínas fosforiladas del mismo. Además, como se usa en la presente memoria, se entenderá que el término "MDM2" incluye a los homólogos de MDM2 de otros animales (por ejemplo, HDM2). El término "hdm2" se usa en la presente memoria para referirse al gen humano que es homólogo al mdm2 de ratón.
El término "HDM2" se usa en la presente memoria para referirse a una proteína obtenida como resultado de la expresión del oncogén hdm2. Dentro del significado de este término, se entenderá que HDM2 incluye a todas las proteínas codificadas por el hdm2, mutantes del mismo, proteínas de corte y empalme alternativo del mismo y proteínas fosforiladas del mismo.
La expresión "agente antineoplásico" se usa en la presente memoria para referirse a cualquier agente que se usa para tratar o prevenir el cáncer u otras afecciones que comprenden una proliferación y un crecimiento de células descontrolado. Los agentes antineoplásicos incluyen agentes anticancerosos.
La expresión "que contiene una o más proteínas" se usa en la presente memoria para referirse a la colocación de un compuesto de la presente invención en una solución con una o más proteínas de interés. Un compuesto de Fórmula I y una o más proteínas de interés pueden estar en solución juntas en una solución acuosa, solución no acuosa o combinación de una solución acuosa y una solución no acuosa. Pueden estar presentes otras proteínas en solución junto con el compuesto de Fórmula I y la proteína de interés. Pueden estar presentes otras moléculas inorgánicas u orgánicas en la solución. Dichas moléculas inorgánicas y orgánicas incluyen, pero sin limitación, NaCl, HEPES, y octil glucosida. La solución puede estar dentro de una célula animal o fuera de una célula animal.
La expresión "que inhibe la unión" se usa en la presente memoria para referirse a que previene o reduce la asociación directa o indirecta de una o más moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores; o prevenir o reducir la actividad normal de una o más moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores.
La expresión "que induce apoptosis" se usa en la presente memoria para referirse a que causa directa o indirectamente que una célula de origen animal experimente apoptosis, un proceso de muerte celular controlada o programada.
La expresión "inhibidor de HDM2" se usa en la presente memoria para describir un agente que inhibe la función de HDM2 en el ensayo descrito en el Ejemplo 217.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I (en la forma de productos solubles o dispersables en agua o en aceite) incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de dichas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y etc. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico puede cuaternizarse con dichos agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los ácidos preferidos para formar sales de adición de ácido incluyen HCl, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido fumárico.
Composiciones y Métodos de Uso
Las composiciones de la presente invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, en el que R^{1}-R^{10} se han definido anteriormente, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Son composiciones preferidas de la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto seleccionado de un grupo preferido de compuestos de Fórmula I,como se han definido anteriormente, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Principalmente entre dichos animales están los seres humanos, aunque la invención no pretende limitarse a ellos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio que logre su propósito deseado. Por ejemplo, la administración puede ser por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, bucal u ocular, por vía rectal, parenteral, intrasistémica, intravaginal, tópica (como mediante polvos, pomadas, gotas o parche transdérmico), o como una pulverización oral o nasal. Como alternativa, o al mismo tiempo, la administración puede ser por la vía oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, salud y peso del destinatario, de la clase de tratamiento simultáneo si existe, de la frecuencia de tratamiento y de la naturaleza del efecto deseado.
Además de los compuestos farmacológicamente activos, las nuevas preparaciones farmacéuticas pueden contener vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y adyuvantes que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de una forma que sea, por sí misma, conocida, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, preparación de grageas, disolución o liofilización. Por lo tanto, pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para uso oral por combinación de los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir adyuvantes adecuados si se desea o son necesarios, para obtener núcleos de comprimidos o grageas.
Son excipientes adecuados, en particular, cargas tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrogenofosfato cálcico, así como aglutinantes, tales como pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como los almidones mencionados anteriormente y también almidón carboximetílico, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico, o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Son adyuvantes, sobre todo, agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tal como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o propilenglicol. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Con este fin, pueden usarse soluciones concentradas de sacáridos que pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Para producir recubrimientos resistentes a jugos gástricos, se usan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse sustancias colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas, por ejemplo, para la identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo.
Otras preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas enchufables hechas de gelatina, así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas enchufables pueden contener los compuestos activos en la forma de gránulos que pueden mezclarse con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos preferiblemente se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos o parafina líquida. Además, pueden añadirse estabilizantes.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en una forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones alcalinas y complejos de inclusión de ciclodextrina. Son sales alcalinas especialmente preferidas sales de amonio preparadas, por ejemplo, con Tris, hidróxido de colina, Bis-Tris-propano, N-metilglucamina o arginina. Pueden emplearse una o más ciclodextrinas modificadas o no modificadas para estabilizar y aumentar la solubilidad en agua de los compuestos de la presente invención. Se describen ciclodextrinas útiles para este fin en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.727.064, 4.764.604 y 5.024.998.
Además, pueden administrarse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones para inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400). Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyente inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
La administración tópica incluye la administración en la piel o mucosa, incluyendo las superficies de los pulmones y de los ojos. Pueden prepararse composiciones para la administración tópica, incluyendo aquellas para inhalación, como un polvo seco que puede estar presurizado o no presurizado. En composiciones de polvo no presurizado, los ingredientes activos en forma finamente dividida pueden usarse en una mezcla con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable de mayor tamaño que comprende partículas que tienen un tamaño, por ejemplo, de hasta 100 micrómetros de diámetro. Los vehículos inertes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa. Idealmente, al menos el 95% en peso de las partículas del ingrediente activo tienen un tamaño de partícula eficaz en el intervalo de 0,01 a 10 micrómetros.
Como alternativa, la composición puede estar presurizada y contener un gas comprimido, tal como nitrógeno o un propulsor de gas licuado. El medio propulsor licuado y, de hecho, la composición total, son preferiblemente de tal modo que los ingredientes activos no se disuelven en el mismo en un grado sustancial. La composición presurizada también puede contener un agente tensioactivo. El agente tensioactivo puede ser un agente tensioactivo no iónico líquido o sólido o puede ser un agente tensioactivo aniónico sólido. Se prefiere usar el agente tensioactivo aniónico sólido en la forma de una sal sódica.
Una forma adicional de administración tópica es en el ojo. Los compuestos y composiciones de la presente invención se administran en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable de tal modo que los compuestos se mantienen en contacto con la superficie ocular durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que los compuestos penetren en las regiones corneales e internas del ojo, como por ejemplo en la cámara anterior, cámara posterior, cuerpo vítreo, humor acuoso, humor vítreo, córnea, iris o cuerpo ciliar, cristalino, membrana coroidea o retina y esclerótica. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, una pomada, aceite vegetal o un material encapsulante.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse por mezcla de los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que sea sólida a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y, por lo tanto, se funda en el recto o en la cavidad vaginal y libere los fármacos.
Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse en la forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas se obtienen generalmente a partir de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que están dispersos en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido metabolizable no tóxico y fisiológicamente aceptable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas. Se conocen en la técnica métodos para formar liposomas (véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Meth. Cell Biol. 14: 33 (1976)).
Los compuestos de la presente invención pueden usarse solos o en combinación con uno o más agentes antineoplásicos adicionales. Cuando un compuesto de la presente invención se usa junto con uno o más agentes antineoplásicos adicionales, el compuesto de la presente invención puede formularse con el otro agente o agentes antineoplásicos de tal modo que se administre una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de Fórmula I y uno o más agentes antineoplásicos adicionales a un animal. Como alternativa, el compuesto de Fórmula I puede administrarse como una composición farmacéutica separada de la composición que comprende el uno o más agentes antineoplásicos adicionales. Los agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen compuestos seleccionados de los siguientes compuestos y clases de agentes antineoplásicos:
1. fluoropirimidinas, tales como 5-FU (5-fluorouracilo), fluorodesoxiuridina, ftorafur, 5'-desoxifluorouridina, UFT y S-1 capecitabina;
2. nucleósidos de pirimidina, tales como desoxicitidina, arabinósido de citosina, citarabina, azacitidina, 5-azacitosina, gencitabina y 5-azacitosina-arabinósido;
3. purinas, tales como 6-mercaptopurina, tioguanina, azatioprina, alopurinol, cladribina, fludarabina, pentostatina y 2-cloroadenosina;
4. análogos de platino, tales como cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, tetraplatino, platino-DACH, ormaplatino y CI-973, JM-216;
5. antraciclinas/antracenodionas, tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y mitoxantrona;
6. epipodofilotoxinas, tales como etopósido y tenipósido;
7. camptotecinas, tales como irinotecán, topotecán, 9-amino camptotecina, 10,11-metilenodioxi camptotecina, 9-nitro camptotecina y TAS 103;
8. hormonas y análogos hormonales, tales como dietilestilbestrol, tamoxifeno, toremefina, tolmudex, thymitaq, flutamida, fluoximesterona, bicalutamida, finasterida, estradiol, trioxifeno, dexametasona, acetato de leuproelina, estramustina, droloxifeno, medroxiprogesterona, acetato de megesterol, aminoglutetimida, testolactona, testosterona, dietilestilbestrol e hidroxiprogesterona;
9. enzimas, proteínas y anticuerpos, tales como asparaginasa, interleuquinas, interferones, leuprolida y pegaspargasa;
10. alcaloides de vinca, tales como vincristina, vinblastina, vinorelbina y vindesina;
11. taxanos, tales como paclitaxel, taxotere y docetaxel.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención también incluyen compuestos seleccionados de las siguientes clases basadas en el mecanismo:
1. antihormonales -véase la clasificación para hormonas y análogos hormonales anterior, anastrozol, goserelina y aminoglutetimida;
2. antifolatos, tales como metotrexato, leucovorina, aminopterina, trimetrexato, trimetoprim, piritrexim, pirimetamina, edatrexato y MDAM;
3. agentes antimicrotúbulos, tales como taxanos, alcaloides de vinca y vinorelbina;
\newpage
4. agentes alquilantes (clásicos y no clásicos), tales como nitrógenos mostaza (mecloretamina, clorambucilo, melfalán, mostaza uracilo), oxazafosforinas (ifosfamida, ciclofosfamida, perfosfamida, trofosfamida), alquilsulfonatos (busulfán), nitrosoureas (carmustina, lomustina, estreptozocina), tiotepa y dacarbazina;
5. antimetabolitos, tales como purinas, pirimidinas y análogos de nucleósidos, enumerados anteriormente;
6. antibióticos tales como antraciclinas/antracenodionas, bleomicina, dactinomicina, mitomicina, plicamicina, pentoestatina y estreptozocina;
7. inhibidores de la topoisomerasa, tales como camptotecinas (Topo I), epipodofilotoxinas, AMSA, VP-16 y elipticinas (Topo II);
8. antivirales, tales como AZT, aciclovir, penciclovir, famciclovir, dideshidrodidesoxitimidina, didesoxicitidina, -SddC, ganciclovir, didesoxiinosina e inhibidores de proteasa específicos de virus;
9. agentes citotóxicos diversos, tales como hidroxiurea, mitotano, toxinas de fusión, PZA, briostatina, retinoides, ácido butírico y derivados, pentosán, fumagilina, mitoxantrona, factores de crecimiento de la médula ósea y procarbazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la proliferación descontrolada de células y/o cáncer. Los compuestos de la presente invención pueden producir efectos citostáticos y/o citotóxicos beneficiosos. Los efectos citostáticos incluyen la inhibición del crecimiento celular adicional y/o de la división celular. Los efectos citotóxicos incluyen la inducción de la muerte celular por mecanismo que incluyen la apoptosis y la necrosis celular. En concreto, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de los siguientes cánceres: cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer endometrial, coriocarcinoma, sarcomas de tejidos blandos, osteosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiomas, leiomiosarcomas, cánceres de cabeza y cuello, carcinomas pulmonares y broncogénicos, tumores cerebrales, neuroblastomas, cáncer esofágico, adenocarcinomas colorrectales, cáncer de vejiga, cánceres uroteliales, leucemia, linfoma, melanomas malignos, carcinoma escamoso de la cavidad oral, hepatoblastoma, glioblastoma, astrocitoma, meduloblastoma, sarcoma de Ewing, lipoma, liposarcoma, histoma de fibroblastos maligno, schwannoma maligno, cánceres testiculares, cánceres tiroideos, tumor de Wilms, cánceres pancreáticos, adenocarcinoma colorrectal, carcinoma de lengua, carcinoma gástrico y cánceres nasofaríngeos. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se usan para tratar los cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de mama, coriocarcinoma, sarcomas de tejido blandos, osteosarcomas, rabdomiosarcomas, lipoma y liposarcoma. Los cánceres y enfermedades enumerados anteriormente se mencionan simplemente para que sean ilustrativos y de ningún modo pretende ser una lista limitante o exhaustiva.
Además, los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria son útiles para tratar cualquier afección no deseada o perjudicial que sea el resultado de la inhibición por la proteína HDM2 o por la proteína MDM2 de la función de p53 u otras proteínas celulares que inducen apoptosis, inducen muerte celular o regulan el ciclo
celular.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en la inhibición de la interacción entre p53 y HDMX y/o MDMX. MDMX, también conocida como MDM4, es una proteína celular implicada en la regulación del ciclo celular. Por ejemplo, véase Riemenschneider et al., Cancer Res. 59 (24): 6091-6 (1999).
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento y la prevención de afecciones inflamatorias. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse como agentes antiinflamatorios que reducen el grado de o eliminan la inflamación de los tejidos.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones autoinmunes. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse para reducir o eliminar los síntomas de una enfermedad autoinmune. Las enfermedades autoinmunes incluyen cualquier enfermedad en la que el sistema inmune de un animal reacciona adversamente contra un autoantígeno. Un autoantígeno es cualquier antígeno que se encuentra normalmente en el cuerpo del animal. Las enfermedades autoinmunes representativas incluyen la tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, esclerosis múltiple, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, diabetes mellitus insulinodependiente, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE o lupus), dermatomiositis, enfermedad de Crohn, granulomatosis de Wegener, enfermedad antimembrana basal glomerular, síndrome antifosfolípido, dermatitis herpetiforme, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, glomerulonefritis membranosa, síndrome de Goodpasture, Lambert-Eaton, síndrome miasténico, miastenia grave, penfigoide bulloso, poliendocrinopatías, enfermedad de Reiter y síndrome de la persona rígida. Preferiblemente, la presente invención se usa para tratar la artritis reumatoide o el lupus eritematoso sistémico.
También son útiles inhibidores de la interacción de HDM2 y/o MDM2 y p53 para el tratamiento del cáncer, la inhibición del crecimiento o la replicación celular y la inducción de apoptosis y necrosis celular, cuando se administran junto con agentes que causan o inducen daños en el ADN (véase Chen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 195-200 (1998)). Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar el cáncer, inhibir el crecimiento o la replicación celular e inducir la apoptosis y necrosis celular, por administración de un compuesto de la presente invención junto con agentes que causen o induzcan daños en el ADN. Los agentes que inducen daños en el ADN incluyen la radiación y agentes químicos. La radiación puede administrarse internamente o externamente. Los agentes químicos incluyen cualquier compuesto o elemento que cause o induzca daños en el ADN.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de 0,01 mg/kg a 300 mg/kg, preferiblemente entre 1,0 mg/kg y 100 mg/kg de peso corporal. Los compuestos de la presente invención puede administrarse en una dosis diaria única o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de Compuestos
La presente invención también se refiere a la síntesis de ácidos 1,4-benzodiazepin-2,5-dionacarboxílicos sustituidos. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse utilizando la modificación de los productos de condensación de Ugi, de acuerdo con la ruta sintética que se muestra en el Esquema 1 o en el Esquema 2, y como se detalla en Keating y Armstrong, J. Am. Chem. Soc., 118: 2574-2583 (1996).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
2
\newpage
Esquema 2
3
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos antranílicos apropiadamente sustituidos o sin sustituir 1 u 11, las aminas 3, aldehídos o cetonas 2 pueden usarse para preparar los compuestos de la presente invención, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} se han definido anteriormente. Los compuestos ácidos de la presente invención pueden prepararse por hidrólisis opcional de éster usando una base, tal como NaOH, en un disolvente apropiado, tal como metanol/agua. En el Esquema 2, pueden usarse condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki convencionales (Miyaura, N; Yana T.; Suzuki, A., Synth. Commun., 11: 513 (1981)) para introducir R^{2} (del compuesto 12 al 6). Mientras que R^{5} se selecciona como un grupo distinto de hidrógeno. R^{5} puede introducirse usando R^{5}Br en presencia de una base, tal como NaH, y un disolvente, tal como THF, o usando un procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu (Mitsuno O., Synthesis, 1, (1981)) tales como azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF. El compuesto 7 puede convertirse en el compuesto 8 ó 9 usando un reactivo reductor apropiado, tal como BH_{3}\cdotS(Me)_{2}, en un disolvente tal como THF. El compuesto 10 puede prepararse por reacción del compuesto 7 con reactivo de Lawesson (2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano) en un disolvente tal como THF.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Los compuestos de los ejemplos que se muestran a continuación se sintetizaron por los siguientes procedimientos generales.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la síntesis de ácidos antranílicos no disponibles en el mercado
Una solución de la anilina apropiada (50,0 mmol) en ácido acético (30,0 ml) se calentó a 45ºC. Después, se añadió gota a gota bromo (55,5 mmol, 2,8 ml) a una velocidad suficiente para mantener la temperatura entre 50-55ºC. La temperatura se mantuvo a 50ºC durante 1,5 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en hielo con agitación. Se añadió bisulfito sódico (1,0 g) y se agitó durante 30 min. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 50,0 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite de color oscuro. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 5-10% en hexanos) para dar el bromuro de arilo en forma de un aceite de color pardo claro.
Una solución de bromuro de arilo (12,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (8,0 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió cianuro de cobre (15,0 mmol, 1,3 g) y la reacción se calentó a 155ºC durante 4 h. La reacción se dejó enfriar, se vertió en una solución de etilendiamina (0,1 ml) en agua (130,0 ml) y se agitó durante 30 min. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 70,0 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con cloruro de amonio saturado y salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano) para dar el cianuro de arilo en forma de un aceite de color naranja.
A una solución del cianuro de arilo (1,5 mmol) en ácido acético (2,0 ml) se le añadió ácido sulfúrico al 50% (6,0 ml) La reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en hielo (50,0 g). La solución se neutralizó con hidróxido potásico (6 M) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40,0 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se secaron al vacío para dar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, de acetato de etilo al 15% en cloruro de metileno a metanol al 8% en cloruro de metileno) para dar el ácido antranílico en forma de un sólido de color blanco.
A una solución del ácido antranílico (4,2 mmol) en 1,4-dioxano (20,0 ml) y hidróxido sódico al 10% (5,0 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (12,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después, la reacción se concentró al vacío y se vertió en agua (25,0 ml) y acetato de etilo (50,0 ml). Después, se acidificó con ácido cítrico frío al 10%. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se filtraron. Los extractos orgánicos se concentraron al vacío para dar un sólido y se trituraron con hexano. Los sólidos se filtraron, se lavaron con hexano y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento general para la síntesis de compuestos de benzodiazepina
Una solución del aldehído (0,20 mmol) y el amino éster (0,20 mmol) en metanol (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A esta solución se le añadió una solución de ciclohexeno-1-isonitrilo (0,21 mmol) en hexanos, seguido del ácido antranílico (0,20 mmol). Después, la solución se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente cloruro de acetilo (0,2 ml). Después, la solución se agitó durante 3 h más y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando cartuchos de sílice precargados (de cloruro de metileno a acetato de etilo al 10% en cloruro de metileno). Después, el éster puro se concentró de nuevo al vacío, se disolvió en metanol (1,5 ml) y se añadió hidróxido sódico al 10% (0,15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la solución se concentró al vacío y se acidificó con ácido clorhídrico (1 M). Los precipitados se extrajeron con acetato de etilo, se separaron y los extractos orgánicos se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando cartuchos de sílice precargados (de acetato de etilo al 8% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno) para dar los compuestos del título (0,015-0,050 g).
Procedimiento general para la alquilación de compuestos de benzodiazepina
A una solución de la benzodiazepina (0,1 mmol) y alcohol (0,2 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) se le añadió trifenilfosfina (0,2 mmol, 0,052 g) en tetrahidrofurano (1,0 ml). La solución se agitó 5 minutos y después se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,2 mmol, 0,040 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en cloruro de metileno, banda del fondo). El éster aislado se disolvió en metanol (1 ml), se añadió hidróxido sódico (1 M, 0,2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró al vacío y se añadió agua (0,5,ml), seguido de acidificación con ácido clorhídrico (1 M, 0,3 ml). El precipitado resultante se extrajo con acetato de etilo (1 ml) y se separó. Los extractos orgánicos se secaron al vacío y los residuos se purificaron usando una cromatografía de placa preparativa (gel de sílice, metanol al 8% en cloruro de metileno, banda del fondo) para dar los compuestos del título (0,012-0,030 g).
Procedimiento general para el acoplamiento cruzado de ácido borónico de compuestos de benzodiazepina
Se pusieron benzodiazepina (0,05 mmol), ácido borónico (3 equiv., 0,15 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,04 equiv., 0,002 mmol) en un vial de 2 ml equipado con una barra de agitación magnética. El vial se equipó con un tapón de goma, después se evacuó y se lavó abundantemente de nuevo con N_{2} seco. Al vial se le añadieron tetrahidrofurano (THF, 0,8 ml) y Na_{2}CO_{3} 2 M (0,2 ml) mediante una jeringa. El recipiente de reacción se tapó fuertemente en una purga de N_{2} y después se calentó a 50ºC durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. Después, el residuo se purificó por Sep-Pak (10 g gel de sílice, de cloruro de metileno a acetato de etilo al 10% en cloruro de metileno) para dar el compuesto del título.
Procedimiento general para la reducción de 1,4-benzodiazepinas
1)
El éster de benzodiazepina (0,070 mmol) se puso en un vial de 4 ml equipado con una barra de agitación magnética. El vial se equipó con un tapón de goma, después se evacuó y se lavó abundantemente de nuevo con N_{2} seco. Se añadió dimetilsulfuro de borano (4 equiv., 0,28 mmol, 0,14 ml de una solución 2 M de THF) mediante una jeringa. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y después el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaOH 1 M y después la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. Los productos mono- y di-reducidos se separaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos para dar el compuesto del título.
2)
El ácido de benzodiazepina (0,023 mmol) se puso en un vial de 4 ml equipado con una barra de agitación magnética. El vial se equipó con un tapón de goma, después se evacuó y se lavó abundantemente de nuevo con N_{2}. Se añadieron sucesivamente THF seco (1 ml) y dimetilsulfuro de borano (4 equiv., 0,093 mmol, 46 \mul de una solución 2 M de THF) mediante una jeringa y una microjeringa, respectivamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se a la reacción se le añadió más cantidad de dimetilsulfuro de borano (8 equiv., 0,186 mmol, 92 \mul de una solución 2 M de THF). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas más y después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando una columna SEP-pak de 5 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en diclorometano. Los productos de reducción de amida se separaron adicionalmente por TLC preparativa en una placa de gel de sílice de 1000 micrómetros, desarrollada con acetato de etilo al 20% en hexanos para dar el compuesto del título.
Procedimiento general para la preparación de 1,4-benzodiazepina amidas
El ácido 1,4-benzodiazepinacarboxílico (0,057 mmol) y EDC (1,5 equiv., 0,086 mmol, 16,5 mg) se pusieron en un vial de 4 ml equipado con una barra de agitación magnética. El vial se equipó con un tapón de goma, después se evacuó y se lavó abundantemente de nuevo con N_{2} seco. Se añadió diclorometano seco (2 ml) mediante una jeringa. Cuando se disolvieron todos los sólidos, se añadieron sucesivamente la amina (1,5 equiv., 0,086 mmol) y trietilamina (2,5 equiv., 0,143 mmol, 20 \mul) mediante una microjeringa. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después los volátiles se retiraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando una columna SEP-pak de 5 g de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en diclorometano.
Ejemplo 1 Ácido [7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]fenilacético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,68 (s, 0,4H), 10,52 (s, 0,6H), 7,79 (s, 0,4H), 7,72 (s, 0,6H), 7,52-7,22 (m, 9H), 7,00 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H) 6,36 (s, 1H), 5,96 (s, 0,6H), 5,28 (s, 0,4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{16}F_{3}N_{2}O_{4}I: 580,0; Encontrado: 580,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Ácido [3-(4-clorofenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]fenilacético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (s, 0,6H), 10,56 (s, 0,4H), 7,78-6,89 (m, 11H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 0,6H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 0,4H), 6,30 (s a, 1H), 5,65 (s, 0,4H), 5,14 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}ICl: 546,0; Encontrado: 546,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Ácido [3-(4-etil-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,57 (s, 0,5H), 10,40 (s, 0,5H), 7,78-6,54 (m, 12H), 6,35 (s, 0,5H), 6,31 (s, 0,5H), 5,89 (s, 0,5H), 5,18 (s, 0,5H), 2,38 (m, 2 H), 1,00 (m, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{21}N_{2}O_{4}I: 540,1; Encontrado: 540,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Ácido [7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,77 (s, 0,6H), 10,55 (s, 0,4H), 7,69-6,99 (m, 11H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 0,6H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,31 (s a,1H), 5,63 (s, 0,4H), 5,18 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{16}F_{3}N_{2}O_{5}I: 596,0; Encontrado: 596,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Ácido [7-yodo-3-(4-isopropil-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,58 (s, 0,6H), 10,40 (s, 0,4H), 7,63-6,54 (m, 12H), 6,30 (s a, 1 H), 5,64 (s, 0,4H), 5,08 (s, 0,6H), 2,60 (m, 1H), 0,96 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{23}N_{2}O_{4}I: 554,1; Encontrado: 554,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Ácido [2,5-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,70 (s, 0,6H), 10,2 (s, 0,4H), 7,7-6,9 (m, 13H), 6,42 (s, 0,4H), 6,39 (s, 0,6H), 5,86 (s, 0,4H), 5,30 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{17}F_{3}N_{2}O_{4}: 454,1; Encontrado: 455,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Ácido 2-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-fenil-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,81 (s, 0,6H), 10,56 (s, 0,4H), 7,70-7,10 (m, 11H), 6,55 (m, 1H), 5,79 (s, 0,6H), 5,59 (s a, 0,6H), 5,51 (s, 0,4H), 5,31 (s a, 0,4H), 3,35 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{18}F_{3}N_{2}O_{4}I: 594,0; Encontrado: 595,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Ácido (7-yodo-2,5-dioxo-3-fenil-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,69 (s, 0,6H), 10,47 (s, 0,4H), 7,78-6,79 (m, 12H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 0,6H), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, 0,4H), 6,38 (s, 0,6H), 6,34 (s, 0,4H), 5,83 (s, 0,4H), 5,23 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{17}N_{2}O_{4}I: 512,0; Encontrado: 513,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Ácido [7-yodo-2,5-dioxo-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,76 (s, 0,6H), 10,53 (s, 0,4H), 7,81-6,90 (m, 11H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 0,6H), 6,54 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,40 (s, 0,6H), 6,36 (s, 0,4H), 5,78 (s, 0,4H), 5,40 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{16}F_{3}N_{2}O_{4}I: 580,0; Encontrado: 580,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Ácido (7-yodo-2,5-dioxo-3-p-tolil-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-4-il)-fenilacético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,64 (s, 0,6H), 10,45 (s, 0,4H), 7,78-6,54 (m, 11H), 6,37 (s, 0,6H), 6,30 (s, 0,4H), 5,77 (s, 0,4H), 5,16 (s, 0,6H), 5,12 (s, 1H), 2,05 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{19}N_{2}O_{4}I: 526,0; Encontrado: 526,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Ácido [7-yodo-3-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,64 (s, 0,6H), 10,44 (s, 0,4H), 7,78-6,54 (m, 12H), 6,37 (s, 0,6H), 6,30 (s, 0,4H), 5,72 (s, 0,4H), 5,16 (s, 0,6H), 3,61 (s, 1H), 3,55 (s, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{19}N_{2}O_{5}I: 542,0; Encontrado: 542,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 12 Ácido (7-yodo-3-naftalen-2-il-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,83 (s, 0,75H), 10,72 (s, 0,25H), 8,01-7,00 (m, 14H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 0,75H), 6,57 (d, J = 8,3 Hz, 0,25H), 6,44 (s, 0,75H), 6,21 (s, 0,25H), 5,52 (s, 0,25H), 5,26 (s, 0,75H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{19}N_{2}O_{4}I: 562,0; Encontrado: 562,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Ácido [3-(4-terc-butil-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,61 (s, 0,6H), 10,41 (s, 0,4H), 7,78-6,54 (m, 12H), 6,32 (s, 0,6H), 6,27 (s, 0,4H), 5,76 (s, 0,4H), 5,13 (s, 0,6H), 1,12 (s, 3 H), 1,07 (s, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{25}N_{2}O_{4}I: 568,1; Encontrado: 568,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Ácido [3-(2-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,66 (s, 0,4H), 10,53 (s, 0,6H), 7,81-6,90 (m, 11H), 6,72 (s, 0,4H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 0,4H), 6,54 (d, J = 8,6 Hz, 0,6H), 6,36 (s, 0,6H), 5,22 (s, 0,6H), 5,12 (s, 0,4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}ICl: 546,0; Encontrado: 547,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Ácido [3-(3-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (s, 0,6H), 10,53 (s, 0,4H), 7,79-6,76 (m, 11H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 0,6H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,34 (s, 0,6H), 6,31 (s, 0,4H), 5,72 (s, 0,4H), 5,25 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}I: 546,0; Encontrado: 546,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Ácido [3-(4-benciloxi-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,66 (s, 0,7H), 10,47 (s, 0,3H), 7,78-6,56 (m, 17H), 6,35 (s, 0,7H), 6,28 (s, 0,3H), 5,66 (s, 0,3H), 5,13 (s, 0,7H), 4,95 (s, 0,5H), 4,89 (s, 1,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{30}H_{23}N_{2}O_{5}I: 618,1; Encontrado: 618,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Ácido [7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-fenoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,61 (s, 0,5H), 10,41 (s, 0,5H), 7,80-6,55 (m, 17H), 6,33 (s, 0,5H), 5,88 (s, 0,5H), 5,36 (s, 0,5H), 5,22 (s, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{21}N_{2}O_{5}I: 604,0; Encontrado: 604,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Ácido [7-yodo-2,5-dioxo-3-(2-trifluorometil-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,72 (s, 0,5H), 10,61 (s, 0,5H), 7,81-6,54 (m, 12H), 6,40 (s, 0,5H), 5,35 (s, 0,5H), 5,29 (s, 0,5H), 5,08 (s, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{16}F_{3}N_{2}O_{4}I: 580,0; Encontrado: 580,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,79 (s, 0,8H), 10,58 (s, 0,2H), 7,81-6,84 (m, 10H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 0,8H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 0,2H), 6,33 (s, 0,8H), 6,31 (s, 0,2H), 5,35 (s, 0,2H), 5,24 (s, 0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}N_{2}O_{4}ICl_{2}: 579,9; Encontrado: 580,8 (M+H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Ácido [3-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,64 (s, 0,5H), 10,41 (s, 0,5H), 7,81-7,22 (m, 10H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 6,55 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 6,42 (s, 0,5H), 6,12 (s, 0,5H), 5,62 (s, 0,5H) 5,30 (s, 0,5H), 3,54 (s, 3H), 3,43 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{21}N_{2}O_{6}I: 572,0; Encontrado: 572,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Ácido [3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,65 (s, 0,7H), 10,46 (s, 0,3H), 7,78-6,47 (m, 11H), 6,32 (s, 0,8 H), 6,25 (s, 0,8H), 6,23 (s, 0,2H), 5,10 (s, 0,2H), 4,07 (s a, 4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{19}N_{2}O_{6}I: 570,; Encontrado: 570,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Ácido [3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (s, 0,6H), 10,47 (s, 0,4H), 7,81-7,01 (m, 10H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 0,6H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,26 (s, 0,4H), 6,13 (s, 0,6H) 5,77 (s, 0,4H), 5,14 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}N_{2}O_{4}IBrF: 607,9; Encontrado: 608,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Ácido [3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,76 (s, 0,8H), 10,47 (s, 0,2H), 7,81-6,81 (m, 10H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 6,31 (s, 0,2H), 6,16 (s, 0,8H) 6,02 (s, 0,2H), 5,29 (s, 0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{15}N_{2}O_{4}IF_{4}: 598,0; Encontrado: 598,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 Ácido [3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,82 (s, 0,8H), 10,61 (s, 0,2H), 7,81-6,90 (m, 10H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 0,8H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 0,2H), 6,31 (s, 0,2H), 6,29 (s, 0,8H) 5,74 (s, 0,2H), 5,29 (s, 0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{15}N_{2}O_{4}IF_{4}: 598,0; Encontrado: 598,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Ácido [3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,75 (s, 0,8H), 10,57 (s, 0,2H), 7,81-6,60 (m, 11H), 6,27 (s a, 1H), 5,67 (s, 0,2H), 5,22 (s, 0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}N_{2}O_{4}IClF: 564,0; Encontrado: 564,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Ácido [3-(4-bromo-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,76 (s, 0,6H), 10,57 (s, 0,4H), 7,80-6,82 (m, 11H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 0,6H), 6,54 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,32 (s, 0,6H), 6,27 (s, 0,4H) 5,58 (s, 0,4H), 5,10 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}IBr: 589,9; Encontrado: 591,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 27 Ácido [8-cloro-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,78 (s, 0,8H), 10,58 (s, 0,2H), 7,53-6,83 (m, 12H), 6,34 (s, 0,8H), 6,30 (s, 0,2H), 5,66 (s, 0,2H), 5,14 (s, 0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 454,0; Encontrado: 454,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Ácido [7-cloro-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,79 (s, 0,7H), 10,58 (s, 0,3H), 7,50-6,77 (m, 12H), 6,34 (s, 0,7H), 6,31 (s, 0,3H), 5,69 (s, 0,3H), 5,15 (s, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}ICl_{2}: 454,0; Encontrado: 454,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Ácido [7-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,81 (s, 0,7H), 10,61 (s, 0,3H), 7,59-6,92 (m, 11H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 0,7H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 0,3H), 6,33 (s, 0,7H), 6,29 (s, 0,3H) 5,60 (s, 0,3H), 5,13 (s, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}CIBr: 498,0; Encontrado: 499,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-metoxi-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,52 (s, 0,7H), 10,33 (s, 0,3H), 7,50-6,81 (m, 11H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 0,7H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 0,3H), 6,32 (s, 0,7H), 6,29 (s, 0,3H) 5,47 (s, 0,3H), 5,11 (s, 0,7H), 3,64 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{19}N_{2}O_{5}Cl: 450,1; Encontrado: 450,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-metil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,59 (s, 0,6H), 10,39 (s, 0,4H), 7,50-6,85 (m, 11H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 0,7H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 0,3H), 6,33 (s, 0,7H), 6,29 (s, 0,3H) 5,55 (s, 0,3H), 5,14 (s, 0,7H), 2,14 (s, 2H), 2,13 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{19}N_{2}O_{4}Cl: 434,1; Encontrado: 435,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-nafto[2,3-e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,87 (s, 0,6H), 10,71 (s, 0,4H), 8,21-6,98 (m, 12H), 6,38 (s, 0,6H), 6,32 (s, 0,4H) 5,52 (s, 0,4H), 5,20 (s, 0,6H) 2,14 (s, 2H) 2,13 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{19}N_{2}O_{4}Cl: 470,1; Encontrado: 471,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Ácido [8-cloro-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,76 (s, 0,9H), 10,55 (s, 0,1H), 7,53-6,80 (m, 12H), 6,32 (s, 1H), 5,18 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{16}N_{2}O_{5}Cl_{2}F_{3}: 504,1; Encontrado: 505,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Ácido [7-cloro-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
1H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,81 (s, 0,5H), 10,59 (s,0 .5H), 7,50-7,00 (m, 11H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 6,32 (s, 1H), 5,67 (s, 0,5H), 5,18 (s, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{16}N_{2}O_{5}ClF_{3}: 504,1; Encontrado: 504,9 (M+H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Ácido [7-bromo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,78 (s, 0,9H), 10,56 (s, 0,1H), 7,58-6,98 (m, 11H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 0,9H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 0,1H), 6,33 (s, 1H), 5,75 (s, 0,1H), 5,20 (s, 0,9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{16}N_{2}O_{5}BrF_{3}: 548,0; Encontrado: 548,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Ácido [7-metoxi-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,52 (s, 0,6H), 10,30 (s, 0,4H), 7,52-6,79 (m, 11H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 0,4H), 6,33 (s, 0,4H), 6,30 (s, 0,6H) 5,56 (s, 0,4H), 5,16 (s, 0,6H), 3,62 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{19}N_{2}O_{6}F_{3}: 500,1; Encontrado: 500,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Ácido [7-metil-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,60 (s, 0,6H), 10,41 (s, 0,4H), 7,51-7,00 (m, 11H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 0,6H), 6,64 (d, J = 8,2 Hz, 0,4H), 6,30 (s, 1H), 5,51 (s, 0,4H), 5,16 (s, 0,6H), 2,11 (s, 2H), 2,10 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{19}N_{2}O_{5}F_{3}: 484,1; Encontrado: 485,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Ácido [2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-nafto[2,3-e][1,4]diazepin-4-il-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,86 (s, 0,8H), 10,51 (s, 0,2H), 7,72-6,90 (m, 15H), 6,37 (s, 1H), 5,57 (s, 0,4H), 5,25 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{19}N_{2}O_{5}F_{3}: 520,1; Encontrado: 521,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Ácido 2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-fenil-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,76 (s, 0,6H), 10,51 (s, 0,4H), 7,72-6,95 (m, 11H), 6,57 (d, J = 8,9 Hz, 0,4H), 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 0,6H), 5,57 (s a, 1H), 5,39 (s, 0,6H) 5,28 (s, 0,4H), 3,41 (d, J = 4,2 Hz, 0,8H), 3,37 (d, J = 4,2 Hz, 1,2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{18}N_{2}O_{4}ICl: 560,0; Encontrado: 560,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,76 (s, 0,8H), 10,54 (s, 0,2H), 7,72-6,95 (m, 10H), 6,58(d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 5,54 (s a, 1,4H), 5,35 (s, 0,2H), 5,13 (s, 0,4H), 3,41 (d, J = 4,4 Hz, 0,8H), 3,37 (d, J = 4,4 Hz, 1,2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{17}N_{2}O_{4}ICl_{2}: 594,0; Encontrado: 594,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Ácido 2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-(4-hidroxi-fenil)-pro-piónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,74 (s, 0,9H), 10,55 (s, 0,1H), 9,16 (s, 0,1H), 9,11 (s, 0,9H), 7,71 (s, 0,2H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 0,8H), 7,49 (m, 1H), 7,15-6,96 (m, 6H), 6,57(m, 3H), 5,63 (s a, 0,8H), 5,46 (s a, 0,8H), 5,21 (s a, 0,4H), 3,25 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{18}N_{2}O_{5}ICl: 576,0; Encontrado: 576,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Ácido 2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-ciclohexil-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,96 (s, 0,9H), 10,84 (s, 0,1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,51 (s a, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,87-0,83(m, 13H), 3,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 566,0; Encontrado: 566,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Ácido 2-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-fenil-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,77 (s, 0,8H), 10,52 (s, 0,2H), 7,72-6,95 (m, 11H), 6,57 (d, J = 8,6 Hz, 0,2H), 6,52 (d, J = 8,6 Hz, 0,8H), 5,58 (s a, 1,2H), 5,44 (s, 0,4H), 5,29 (s, 0,4H), 3,42 (d, J = 5,5 Hz, 0,8H), 3,39 (d, J = 5,5 Hz, 1,2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{18}N_{2}O_{5}IF_{3}: 610,0; Encontrado: 610,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,76 (s, 0,8H), 10,54 (s, 0,2H), 7,72-6,95 (m, 10H), 6,57(d, J = 8,6 Hz, 0,2H), 6,52 (d, J = 8,6 Hz, 0,8H), 5,59 (s a, 1,4H), 5,54 (s, 0,2H), 5,40 (s, 0,2H), 5,16 (s, 0,2H), 3,42 (d, J = 5,2 Hz, 0,8H), 3,39 (d, J = 5,2 Hz, 1,2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{17}N_{2}O_{5}IF_{3}: 644,0; Encontrado: 644,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,76 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 4H), 7,48 (dd, J = 1,9 Hz, 8,4 Hz, 3H), 7,05 (m, 3H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 0,6H), 6,54 (d, J = 8,5 Hz, 0,4H), 5,53 (s a, 2H), 3,28 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{18}N_{2}O_{6}IF_{3}: 626,0; Encontrado: 626,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Ácido 3-ciclohexil-2-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,94 (s, 0,9H), 10,84 (s, 0,1H), 7,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,1 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,51 (s a, 2H), 1,87-0,83 (m, 13H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{24}N_{2}O_{5}IF_{3}: 616,1; Encontrado: 616,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Ácido [1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,62-6,97 (m, 17H), 6,22 (s, 0,6H), 6,19 (s, 0,4H), 5,65 (s a, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,80 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{30}H_{22}N_{2}O_{4}ICl: 636,0; Encontrado: 636,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1-fenetil-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,31 (m, 8H), 7,05 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,85 (s, 0,4H), 5,31 (s, 0,6H), 4,23 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,85 (m, 0,5H), 2,62 (m, 1,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{31}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 650,0; Encontrado: 650,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 49 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-1-isobutil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,68 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,51 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,12 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,26 (s, 0,6H), 6,13 (s, 0,4H), 5,57 (s, 0,6H), 5,34 (s, 0,4H), 4,10 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,65 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 602,0; Encontrado: 602,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-1-(3-metil-butil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,68 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,06 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,04 (m, 1,6H), 5,35 (s, 0,4H), 4,07 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 0,75 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{26}N_{2}O_{4}ICl: 616,1; Encontrado: 616,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-1-ciclobutilmetil-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,65 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,11 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,23 (s, 0,7H), 6,10 (s, 0,7H), 5,56 (s, 0,3H), 5,33 (s, 0,3H), 4,18 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,68 (m, 4H), 1,40 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 614,0; Encontrado: 614,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-1-ciclopentilmetil-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,66 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (s, 4H), 7,02 (m, 3H), 6,85 (m, 1H), 6,34 (s, 0,7H), 6,10 (s a, 1H), 5,44 (s, 0,3H), 4,02 (m, 1,3H), 3,48 (m, 0,7H), 1,34 (m, 6H), 0,77 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{26}N_{2}O_{4}ICl: 628,1; Encontrado: 628,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-1-ciclohexilmetil-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 4H), 7,05 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,34 (s, 0,7H), 6,06 (s a, 1H), 5,47 (s, 0,3H), 4,98 (m, 0,7H), 3,23 (m, 1,3H), 1,53-0,6 (m, 11H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{30}H_{28}N_{2}O_{4}ICl: 642,9; Encontrado: 643,0(M).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-1-(2-metil-bencil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,68 (s, 0,4H), 7,60 (s, 0,6H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,05 (m, 6H), 6,87 (m, 2H), 6,29 (s, 0,7H), 6,17 (s, 1H), 5,55 (s, 0,3H), 5,34 (d, J = 15,8 Hz, 0,3H), 5,27 (d, J = 15,8 Hz, 0,7H), 4,93 (d, J = 15,8 Hz, 0,3H), 4,68 (d, J = 15,8 Hz, 0,7H), 2,20 (s, 1H), 1,98 (s, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{31}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 650,0; Encontrado: 650,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-1-(3-metil-bencil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,62 (s, 0,4H), 7,59 (s, 0,6H), 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,09 (m, 5H), 6,90 (m, 3H), 6,74 (s, 0,6H), 6,34 (s, 0,4H), 6,17 (m, 1H), 5,53 (d, J = 15,6 Hz, 0,4H), 5,27 (d, J = 15,6 Hz, 0,6H), 4,83 (d, J = 15,6 Hz, 0,4H), 4,64 (d, J = 15,6 Hz, 0,6H), 2,18 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{31}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 650,0; Encontrado: 650,9 (M+H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-1-(4-metil-bencil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,57 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,31 (m, 4H), 7,10 (m, 3H), 6,99 (m, 3H), 6,84 (m, 2H), 6,35 (s, .4H), 6,19 (s, 1H), 5,55 (d, J = 15,1 Hz, 0,4H), 5,42 (s, 0,6H), 5,27 (d, J = 15,1 Hz, 0,6H), 4,77 (d, J = 15,1 Hz, 0,4H), 4,59 (d, J = 15,1 Hz, 0,6H), 2,20 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{31}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 650,0; Encontrado: 650,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-1-naftalen-2-ilmetil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (m, 4H), 7,58 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,31 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,36 (m, 0,6H), 6,23 (s, 1H), 5,76 (d, J = 15,8 Hz, 0,4H), 5,47 (d, J = 15,8 Hz, 0,6H), 5,44 (s, 0,4H), 5,00 (d, J = 15,8 Hz, 0,4H), 4,84 (d, J = 15,8 Hz, 0,6H), 2,20 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{34}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 686,0; Encontrado: 686,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1-piridin-2-ilmetil-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (m, 1H), 7,73(m,2H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,34 (m, 4H), 7,09 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,32 (s, 0,6H), 6,20 (s, 1H), 5,89 (s a, 0,4H), 5,36-4,89 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{21}N_{3}O_{4}ICl: 637,0; Encontrado: 638,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1-piridin-3-ilmetil-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,27 (m, 4H), 7,11 (m, 4H), 6,96 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,33 (s, 0,6H), 6,24 (s, 0,4H), 6,15 (s, 0,6H), 5,69 (m, 0,4H), 5,35 (s, 0,6H), 5,31 (m, 0,4H), 4,85 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{21}N_{3}O_{4}ICl: 637,0; Encontrado: 63 8,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1-piridin-4-ilmetil-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,41 (s a, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,32 (m, 4H), 7,11 (m, 3H), 6,91 (m, 3H), 6,34 (s, 0,6H), 6,23 (s, 0,4H), 6,16 (s, 0,4H), 5,60 (d, J = 15,5 Hz, 0,4H), 5,38 (s, 0,6H), 5,26 (d, J = 15,5 Hz, 0,6H), 4,90 (d, J = 15,5 Hz, 0,4H), 4,77 (d, J = 15,5 Hz, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{21}N_{3}O_{4}ICl: 637,0; Encontrado: 638,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético éster metílico del
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04 (m, 1,7H), 7,87 (m, 0,3H), 7,50 (s, 1H), 7,42-7,10 (m, 6H), 7,00 (m, 1H), 6,83 (s, 0,8H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1,2H), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 6,37 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 5,34 (m, 0,2H), 5,28 (s, 0,8H), 3,84 (s, 0,6H), 3,83 (s, 2,4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{17}N_{2}O_{4}ICl_{21}: 594,0; Encontrado: 594,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,64 (s, 0,6H), 10,53 (s, 0,4H), 7,81 (s, 0,6H) 7,73 (s, 0,4H), 7,52-7,15 (m, 4H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 6,81 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 0,6H), 6,54 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,25 (m, 1H), 5,81 (s a, 0,4H), 5,22 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}N_{2}O_{4}ICl_{2}: 579,9; Encontrado: 580,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-1-metil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,63 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,09 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,92 (s, 0,5H) 5,31 (s, 0,5H), 3,12 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{18}N_{2}O_{4}ICl: 560,0; Encontrado: 560,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1-(3-fenil-propil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,70 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,17 (m, 11H), 6,80 (s, 2H), 6,36 (m, 0,6H), 6,15 (s, 0,4H), 6,01 (s, 0,6H), 5,31 (s, 0,4H), 4,50 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,58, (m, 1H), 1,45 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{32}H_{26}N_{2}O_{4}ICl: 664,1; Encontrado: 665,2 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Ácido 2-{2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acetilamino}-3-metil-butírico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,80-7,75 (m, 1H), 7,58-7,40 (m, 5H), 7,17-7,11 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67-6,52 (m, 2H), 5,15 (s, 0,5 H) 4,94 (s, 0,5H), 4,07-3,95 (m, 1H), 2,05 (s, 1H), 0,84 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,79-0,71 (m, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{24}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 679,01; Encontrado: 679,69 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Ácido 3-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-fenil-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,90 (s, 0,8H), 10,71 (s, 0,2H), 7,81 (s, 1H) 7,66 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,42-7,27 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1,6 H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 0,4H), 6,50 (m, 2H), 5,24 (s, 1H), 3,18 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{18}N_{2}O_{4}ICl: 560,0; Encontrado: 560,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-N-metil-2-fenil-acetamida
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 0,8H), 8,02 (m, 0,6H), 7,98 (s, 0,6H), 7,50-7,30 (m, 6H), 716-7,07 (m, 4H), 6,50 (m, 1H), 6,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,96 (m, 0,5H), 5,61 (s, 0,5H), 2,91 (s, 1,5H), 2,90 (s, 1,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{19}N_{3}O_{3}ICl: 559,0; Encontrado: 559,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 Ácido (7-yodo-2,5-dioxo-3-piridin-2-il-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,60 (s, 0,6H), 10,52 (s, 0,4H), 8,56 (m, 0,4H), 8,46 (m, 0,6H), 8,06 (s, 0,4H), 7,85 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,61 (m, 0,6H), 7,51 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 0,6H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 5,67 (s, 0,4H), 5,58 (s,0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{22}H_{16}N_{3}O_{4}I: 513,0; Encontrado: 514,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 Ácido (7-yodo-2,5-dioxo-3-piridin-3-il-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,72 (s, 0,5H), 10,56 (s, 0,5H), 8,33 (m, 1H), 8,35-7,00 (m, 10H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 0,6H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,35 (s, 1H), 5,82 (s, 0,4H), 5,30 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{22}H_{16}N_{3}O_{4}I: 513,0; Encontrado: 514,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Ácido (7-yodo-2,5-dioxo-3-tiofen-3-il-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,59 (s, 0,9H), 10,43 (s, 0,1H), 7,78 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 715 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,15 (s, 0,1H), 5,12 (s, 0,9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{21}H_{15}N_{2}O_{4}IS: 518,0; Encontrado: 518,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 Ácido [7-yodo-3-(5-metil-tiofen-2-il)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,56 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 2,11 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}IS: 532,0; Encontrado: 532,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 Ácido [7-yodo-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 1,69 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}IS: 532,0; Encontrado: 532,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 Ácido [3-(4-bromo-tiofen-2-il)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,71 (s, 0,7H), 10,57 (s, 0,3H), 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 0,7H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 0,3H), 7,65 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 0,7H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 0,3H), 6,36 (s, 0,7H), 6,24 (s, 0,3H), 5,87 (s, 0,3H), 5,32 (s, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{21}H_{14}N_{2}O_{4}ISBr: 595,9; Encontrado: 596,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 Ácido (3-[2,2']bitiofenil-5-il-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,73 (s, 0,8H), 10,57 (s, 0,2H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 0,8H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 0,2H), 7,63 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,39 (m, 5H), 7,01 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,88 (s, 0,2H), 5,30 (s, 0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{17}N_{2}O_{4}IS_{2}: 600,0; Encontrado: 601,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 Ácido [7-yodo-3-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,74 (s, 0,5H), 10,56 (s, 0,5H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, 4H), 6,94 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,70 (s, 0,5H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,28 (s, 0,5H), 5,60 (s, 0,5H), 5,48 (s, 0,5H), 1,90 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{19}N_{2}O_{4}IS: 582,0; Encontrado: 583,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 Ácido {3-[5-(2-cloro-fenil)-furan-2-il]-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il}-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,70 (s, 0,8H), 10,59 (s, 0,2H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,1 Hz, 8,3 Hz, 2H), 7,37 (m, 5H), 6,85 (m, 4H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz 1H), 6,41 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,32 (s, 1H.). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{18}N_{2}O_{5}ICl: 612,0; Encontrado: 613,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 Ácido {3-[5-(3-cloro-fenil)-furan-2-il]-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il}-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,70 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 2,1 Hz, 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30 (m, 5H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,35 (s, 1H.). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{18}N_{2}O_{5}ICl: 612,0; Encontrado: 612,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 Ácido (7-yodo-2,5-dioxo-3-quinolin-3-il-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,72 (s, 0,8H), 10,61 (s, 0,2H), 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1,5 H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 0,5H), 8,45 (s, 1,5 H), 8,36 (s, 0,5H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1,5H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 7,84-6,84 (m, 7H), 6,72 (s, 0,8H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 0,8H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 0,2H), 6,45 (s, 0,2H), 5,68 (s, 0,2H), 5,10 (s, 0,8H.). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{18}N_{3}O_{4}I: 563,0; Encontrado: 564,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 Ácido [7-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,79 (s, 0,5H), 10,63 (s, 0,5H), 7,58 (m, 1H) 7,52 (d, J = 8,6 Hz 1H), 7,41 (m, 4H), 7,17 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 0,5H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 0,5H), 6,29 (s, 0,5H), 6,24 (s, 0,5H), 5,68 (s, 0,5H), 5,23 (s, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}N_{2}O_{4}BrCl_{2}: 534,0; Encontrado: 534,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 Ácido 2-[7-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-(4-trifluorometil-fe-nil)-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,77 (s, 0,8H), 10,51 (s, 0,2H), 7,30-7,20 (m, 6H), 7,35 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,96 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 5,60 (s a, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{17}N_{2}O_{4}BrF_{3}Cl: 580,0; Encontrado: 581,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 Ácido 2-[7-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-fenil-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,81 (s, 0,8H), 10,56 (s, 0,2H), 7,48 (s, 1H) 7,42-7,30 (m, 4H), 7,22 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 5,54(m, 1,4H), 5,40 (s, 0,3H), 5,30 (s a, 0,3H), 3,40 (m, 1,5H), 3,20 (m, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{18}N_{2}O_{4}BrCl: 512,0; Encontrado: 513,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 Ácido 2-[7-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-(4-cloro-fenil)-pro-piónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,80 (s, 0,8H), 10,58 (s, 0,2H), 7,50 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,22-7,12 (m, 4H), 6,92 (m, 2H), 6,69 (m, 1H), 5,57(m, 0,8H), 5,53 (s, 0,8H), 5,37 (s, 0,2H), 5,16 (s a, 0,2H), 3,40 (m, 1,5H), 3,20 (m, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{17}N_{2}O_{4}BrCl_{2}: 546,0; Encontrado: 547,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 Ácido 2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acetamida
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,75 (s, 0,6H), 10,65 (s, 0,4H), 7,77 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,38-7,07 (m, 4H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64-6,55 (m, 1H), 6,41 (s, 0,6H), 5,51 (s, 0,4H), 4,96 (s, 0,6H), 4,70 (s, 0,4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{16}N_{3}O_{3}ICl_{2}: 579,0; Encontrado: 580,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 Ácido [7-cloro-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,77 (s, 0,8H), 10,61 (s, 0,2H), 7,52 (m, 1H) 7,46-7,39 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 6,28 (s, 0,4H), 6,23 (s, 0,6H), 5,72 (s a, 0,4H), 5,23 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}N_{2}O_{4}Cl_{3}: 488,0; Encontrado: 489,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-metil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,53 (s, 0,6H), 10,37 (s, 0,4H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 4H), 7,17-7,00 (m, 4H), 6,91 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 6,34 (s, 0,4H), 6,25 (s, 0,6H), 5,71 (s, 0,4H), 5,25 (s, .6H), 2,14 (s, 2H), 2,12 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{18}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 468,1; Encontrado: 469,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-nafto[2,3-e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,79 (s, 0,6H), 10,64 (s, 0,4H), 8,21 (s, 0,6H), 8,17 (s, 0,4H), 7,88 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49-7,39 (m, 4H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,41 (s, 0,4H), 632 (s, 0,6H), 5,81 (s, 0,4H), 5,32 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{18}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 504,1; Encontrado: 505,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 Ácido [8-cloro-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,73 (s, 0,8H), 10,58 (s, 0,2H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,14 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 6,91 (m, 3H), 6,30 (s, 0,2H), 6,25 (s, 0,8H) 5,76 (s, 0,2H), 5,22 (s, 0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}N_{2}O_{4}Cl_{3}: 488,0; Encontrado: 489,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-etinil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,83 (s, 0,5H), 10,66 (s, 0,5H), 7,52 (m, 2H) 7,43-7,29 (m, 4H), 7,15 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 6,29 (s, 0,4H), 6,23 (s, 0,6H), 5,74 (s a, 0,4H), 5,21 (s, 0,6H), 4,16 (s, 0,6H), 4,14 (s, 0,4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}ICl_{2}: 478,0; Encontrado: 479,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-p-tolil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,64 (s, 0,8H), 10,46 (s, 0,2H), 7,81 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,83 (s a, 0,2H), 5,16 (s, 0,8H), 2,22 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{18}N_{2}O_{4}ICl: 560,0; Encontrado: 561,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 Ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,65 (s, 0,9H), 10,60 (s, 0,1H), 7,79 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,29 (s, 0,1H), 6,14 (s, 0,9H), 5,80 (s, 0,1H), 5,29 (s, 0,9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{14}N_{2}O_{4}ICl_{2}F: 597,9; Encontrado: 598,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,65 (s a, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74-7,53 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,60 (s, 0,1H), 5,24 (s, 0,9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{14}N_{2}O_{4}IClF_{4}: 632,0; Encontrado: 633,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-etil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,50 (s, 0,8H), 10,32 (s, 0,2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,17-7,03 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6, 7 2 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,37 (s, 0,2H), 6,29 (m, 0,8H), 5,74 (s, 0,2H), 5,26 (s, 0,8H), 2,42 (m, 2H), 1,00 (m, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{20}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 482,1; Encontrado: 483,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-isopropil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,49 (s, 0,8H), 10,27 (s, 0,2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,36 (m, 2H), 7,17-7,03 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 0,2H), 6,31 (m, 0,8H), 5,76 (s, 0,2H), 5,29 (s, 0,8H), 2,72 (m, 1H), 1,02 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{20}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 496,1; Encontrado: 497,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 Ácido [7-terc-butil-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,45 (s, 0,8H), 10,25 (s, 0,2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,22-7,03 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,37 (s, 0,2H), 6,29 (m, 0,8H), 5,75 (s, 0,2H), 5,27 (s, 0,8H), 1,13 (s, 8H), 1,11 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{24}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 510,1; Encontrado: 511,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-etil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,58 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 2,43 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{21}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 448,1; Encontrado: 449,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-isopropil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,55 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,07 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 2,74 (m, 1H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{23}N_{2}O_{4}Cl: 462,1; Encontrado: 463,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 Ácido [7-terc-butil-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,54 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,24 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 1,13 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{25}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 476,2; Encontrado: 477,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Ácido [7-sec-butil-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,51 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 7,03 (m, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,28 (m, 1H), 1,06 (m, 3H), 0,45 (m, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{25}N_{2}O_{4}Cl: 476,2; Encontrado: 477,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 Ácido [7-sec-butil-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,54 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,21-6,99 (m, 5H), 6,71 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,05 (m, 3H), 0,45 (m, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{24}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 510,1; Encontrado: 511,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Ácido (4-bromo-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-isopropil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,53 (s, 0,7H), 10,34 (s, 0,3H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 0,3H), 6,30 (s, 0,3H), 6,17 (s, 0,7H), 5,65 (s, 0,3H), 5,24 (s, 0,7H), 2,72 (m, 1H), 1,03 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{22}N_{2}O_{4}ClBr: 540,0; Encontrado: 541,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Ácido [3-(4-bromo-fenil)-7-isopropil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,52 (s, 0,7H), 10,34 (s, 0,3H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 0,7H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 0,3H), 6,30 (s, 0,3H), 6,17 (s, 0,7H), 5,65 (s, 0,3H), 5,24 (s, 0,7H), 2,73 (m, 1H), 1,03 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{22}N_{2}O_{4}ClBr: 540,0; Encontrado: 541,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,53 (s, 0,7H), 10,35 (s, 0,3H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 4H), 6,92 (m, 3H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 0,3H), 6,31 (s, 0,3H), 6,22 (s, 0,7H), 5,67 (s, 0,3H), 5,23 (s, 0,7H), 1,80 (m, 1H), 0,86 (m, 2H), 0,5 (m, 1H), 0,42 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{20}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 494,1; Encontrado: 495,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,51 (s, 0,7H), 10,30 (s, 0,3H), 7,47 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,38-7,08 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 0,3H), 6,34 (s a, 1H), 5,71 (s, 0,3H), 5,16 (s, 0,7H), 1,79 (m, 1H), 0,85 (m, 2H), 0,53 (m, 1H), 0,44(m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{21}N_{2}O_{4}Cl: 460,1; Encontrado: 461,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 Ácido [3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,56 (s, 0,9H), 10,36 (s, 0,1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,05-6,80 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 5,19 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{14}N_{2}O_{4}Cl_{2}F: 597,9; Encontrado: 598,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 Ácido (2,5-dioxo-3-fenil-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,79 (s, 0,9H), 10,61 (s, 0,1H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 7,03 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 0,9H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 0,1H), 6,27 (s, 0,1H), 6,16 (s, 0,9H), 5,64 (s, 0,1H), 5,30 (s, 0,9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{18}N_{2}O: 386,1; Encontrado: 387,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Ácido [3-(4-clorofenil)-7-fenil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenilacético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,60 (s, 0,8H), 10,50 (s, 0,2H), 7,82 (s, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,41 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,39 (s a, 1H), 5,25 (s a, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{21}ClN_{2}O_{4}: 496,10, Encontrado: 497,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 Ácido [3-(4-clorofenil)-7-(4-metilfenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenilacético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,67 (s a, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,41 (m, 4H), 7,25 (m, 4H), 7,06 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,39 (s a, 1H), 5,20 (s a, 1H), 2,32 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{30}H_{23}ClN_{2}O_{4}: 510,10, Encontrado: 511,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 Ácido [3-(4-clorofenil)-7-(3-metilfenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenilacético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,60 (s a, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,29 (m, 5H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,53 (s a, 1H), 5,40 (s a, 1H), 2,40 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{30}H_{23}ClN_{2}O_{4}: 510,10, Encontrado: 511,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 Ácido [3-(4-clorofenil)-7-(4-hidroxifenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenilacético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,73 (s a, 0,85H), 10,56 (s, 0,15H), 9,62 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,36 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,37 (s a, 1H), 5,14 (s a, 1H), 2,40, Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{21}CIN_{2}O_{5}: 512,15, Encontrado: 513,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 Ácido [3-(4-clorofenil)-7-(4-hidroxicarbonilfenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenilacético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,1 (s a, 1H), 10,80 (s a, 0,4H), 10,59 (s, 0,6H), 7,98 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,37 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{30}H_{21}CIN_{2}O_{6}: 540,16, Encontrado: 541,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 Ácido (4-clorofenil)-[3-(4-clorofenil)-7-yodo-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]acético
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): Principal (75%) \delta 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (m a, 1H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,15 (s a, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,89 (m a, 2H). Secundario (25%): 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 2H), 6,93 (m a, 1H), 6,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,15 (s a, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,89 (m a, 2H). Espectro de Masas (LCMS, ESI pos.): Calc. para C_{23}H_{17}Cl_{2}IN_{2}O_{3}: 565,97; encontrado: 566,94 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 Ácido [3-(4-clorofenil)-2,5-dioxo-8-fenil-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenilacético
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,41 (s, 1H), 7,73-7,61 (m, 1H), 7,57-7,32 (m, 8H), 7,28-7,02 (m, 5H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,29 (s, 1H). Espectro de Masas (LCMS, ESI pos.): Calc. para C_{29}H_{21}ClN_{2}O_{4}: 496,12; encontrado: 497,12 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 Ácido [7-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenilacético
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): Principal (67%) \delta 10,84 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56-7,34 (m, 9H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,20 (s, 1H). Secundario (33%): 10,69 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56-7,34 (m, 9H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,40 (s, 1H). Espectro de Masas (LCMS, ESI pos.): Calc. para C_{31}H_{21}F_{3}N_{2}O_{6}: 574,14; encontrado: 574,98 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 Ácido 3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-6,96 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39-6,29 (m, 1H), 6,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,08-3,96 (m, 1H), 3,46-3,36 (m, 2H), 2,93-2,75 (m,2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{19}Cl_{2}IN_{2}O_{3}: 579,98; Encontrado 580,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 Ácido 2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-naftalen-2-il-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,77 (s, 0,7 H), 10,42 (s, 0,3 H), 7,87-7,84 (m, 1,0 H), 7,82-7,68 (m, 3,0 Hz), 7,66-7,62 (m, 0,7 H), 7,58 (s a, 0,3 H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1,0 H), 7,51-7,36 (m, 3,0H), 7,20-7,07 (m, 3,0 H), 6,92 (s a, 1,0H), 6,56-6,52 (m, 1,0 H), 5,80 (s a, 0,7 H), 5,58 (s a, 0,7H), 5,44 (s a, 0,3H), 5,38 (s a, 0,3H) 3,62-3,08 (m, 2,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{20}ClIN_{2}O_{4}: 610,02 Encontrado: 610,94 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 Ácido 2-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-naftalen-2-il-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,77 (s, 0,7H), 10,44 (s, 0,3H), 7,92-7,55 (m, 5,0 H), 7,56-7,36 (m, 4,OH), 7,31-7,19 (s a, 1,0 H), 7,12-6,96 (m, 2,0H), 6,93-6,82 (m, 1,0H), 6,58-6,46 (m, 1,0H), 5,80 (s a, 0,7H), 5,67-5,57 (m, 0,7H), 5,49 (s, 0,3H), 5,43-5,35 (m, 0,3H), 3,71-3,52 (m, 1,0H), 3,21-3,08 (m, 1,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{20}F_{3}IN_{2}O_{5}: 660,04, Encontrado: 660,98 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 Ácido 2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-naftalen-1-il-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,94 (s, 0,7H), 10,39 (s, 0,3H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 0,7 H), 8,27-8,15 (m, 0,3H), 7,97-7,83 (m, 1,0H), 7,84-7,73 (m, 0,3H), 7,73-7,65 (m, 0,7H), 7,62-7,44 (m, 3,0H), 7,40-7,23 (m, 3,0H), 7,22-7,07 (m, 3,0H), 6,64-6,54 (m, 1,0H), 5,87 (s a, 1,0H), 5,62 (s a, 1,0H), 5,36 (s a, 0,6H), 5,20 (s a, 0,4H), 3,89-3,52 (m, 2,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{20}ClIN_{2}O_{4}: 610,02, Encontrado: 610,92 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 Ácido 2-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-naftalen-1-il-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,94 (s, 0,7H), 10,40 (s, 0,3H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H), 8,21 (s a, 0,3H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1,0H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 0,3H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H), 7,72-7,68 (m, 5,0H), 7,67-7,22 (m, 4,0H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 7,04-7,00 (m, 0,3H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 0,7H), 5,90 (s a, 0,7H), 5,70-5,63 (m, 0,7H), 5,46-5,37 (m, 0,3H), 5,26-5,16 (m, 0,3H), 3,97-3,60 (m, 2,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{20}F_{3}IN_{2}O_{5}: 660,04; Encontrado: 660,99 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,62 (s, 0,6H), 10,50 (s, 0,4H), 7,80 (d, J = 2 Hz, 0,6H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 0,4H), 7,58-7,47 (m, 2,0H), 7,44-7,32 (m, 1,0H), 7,25-7,03 (m, 4,0H), 6,87-6,75 (m, 1,0H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 6,29 (d, J = 6 Hz, 1,0H), 5,80 (s, 0,6H), 5,76 (s, 0,4H), 5,22 (1,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}ClFIN_{2}O_{4}: 563,97; Encontrado: 564,84 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 Ácido (4-Fluoro-fenil)-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,63 (s, 0,7H), 10,48 (s, 0,3H), 7,75 (d, J = 2 Hz, 0,7H), 7,67 (d, J = 2 Hz, 0,3H), 7,59-7,46 (m, 2,3H), 7,43-7,36 (m, 0,7H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H), 7,16-7,06 (m, 2,3H), 7,03-6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 6,93-6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 0,7H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 0,3H), 6,32 (s, 0,3H), 6,28 (s, 0,7H), 5,83 (s, 1,0H), 5,76 (s, 0,3H), 5,25 (s, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{15}F_{4}IN_{2}O_{5}: 614,00; Encontrado: 614,94 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 Ácido 2-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5 tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-(4-yodo-fenil)-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,72 (s, 0,8H), 10,49 (s, 0,2H), 7,68 (s, 0,4H), 7,60-7,49 (m, 2,6H), 7,49-7,43 (m, 1,0H), 7,27-7,20 (m, 3,0H), 7,11-7,04 (m, 3,0H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 0,2H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 0,8H), 5,73 (s, 1,0H), 5,56-5,45 (m, 0,8H), 5,40 (s, 0,2H), 2,95-2,84 (m, 2,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{17}F_{3}I_{2}N_{2}O_{5}: 735,92, Encontrado: 736,83 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 Ácido 3-(4-bromo-fenil)-2-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,70 (s, 0,4H), 10,47 (s, 0,6H), 7,69 (d, J = 2 Hz, 0,6H), 7,48 (d, J = 2 Hz, 0,4H), 7,51-7,43 (m, 1,0H), 7,39-7,33 (m, 2,0H), 7,29-7,12 (m, 3,0H), 7,09-6,99 (m, 2,0H), 6,60-6,50 (m, 1,0H), 5,76 (s, 1,0H), 5,53 (s a, 0,6H), 5,39 (s, 0,4H), 5,10 (s a, 1,0H), 3,17 (d, J = 5,12 Hz, 2,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{17}BrF_{3}IN_{2}O_{5}: 687,93, Encontrado: 688,80 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 Ácido 3-(4-bromo-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,73 (s, 0,6H), 10,50 (s, 0,4H), 7,73 (d, J = 2 Hz, 0,4H), 7,60 (d, J = 2 Hz, 0,6H), 7,55-7,45 (m, 1,0H), 7,41-7,32 (m, 2,0H), 7,25-7,03 (m, 6,0H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 5,70 (s, 0,6H), 5,55-5,46 (m, 0,6H), 5,35 (s, 0,4H), 5,10 (s a, 0,4H), 3,20-2,84 (m, 2,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{17}BrClIN_{2}O_{4}: 637,91, Encontrado: 638,82 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 Ácido 2-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-tiofen-2-il-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,83 (s, 0,7H), 10,59 (s, 0,3H), 7,73 (s a, 0,3H), 7,70-7,66 (m, 0,7H), 7,60-7,55 (m, 0,3H), 7,51 (dd, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz, 0,7H), 7,32 (d, J = 5,2 Hz, 0,3H), 7,30-7,25 (m, 1,7H), 7,19-7,04 (m, 4,0H), 6,92-6,84 (m, 2,0H), 5,69 (s, 0,7H), 5,48-5,41 (m, 1,0H), 5,19 (s a, 0,3H), 3,56-3,15 (m, 2,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{16}F_{3}IN_{2}O_{5}S: 615,98, Encontrado: 616,75 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,61 (s, 0,6H), 10,58 (s, 0,4H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 0,6H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 0,4H), 7,72-7,62 (m, 3,OH), 7,58-7,50 (m, 2,0H), 7,18 (s, 2,0H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1,OH), 6,88-6,82 (m, 1,OH), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 6,37 (s, 0,4H), 6,27 (s, 0,6H), 5,76 (s, 0,4H), 5,28 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{15}ClF_{3}N_{2}O_{4}: 613,97, Encontrado: 614,86 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 Ácido 2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-tiofen-2-il-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,85 (s, 0,7H), 10,59 (s, 0,3H), 7,75-7,71 (m, 1,0H), 7,70-7,66 (m, 1,0H), 7,60-7,49 (m, 1,0H), 7,32 (d, J = 5,2 Hz, 0,3H), 7,30-7,25 (m, 0,7H), 7,19-7,03 (m, 3,0H), 6,93-6,84 (m, 1,0H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 0,7H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 0,3H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 5,57 (s, 0,7H), 5,53-5,47 (m, 0,7H), 5,41 (s, 0,3H), 5,28-5,21 (s a, 0,3H), 3,62-3,54 (m, 2,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{22}H_{16}ClIN_{2}O_{4}S: 565,96, Encontrado: 566,90 (M+H), 591,32 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 Ácido [7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,66 (s, 0,8H), 10,57 (s, 0,2H), 7,79-7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1,0H), 7,73-7,61 (m, 4,0H), 7,56-7,49 (dd, J = 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1,0H), 7,03-6,92 (m, 3,0H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 6,27 (s a, 1,0H), 5,93 (s, 0,4H), 5,38 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{15}F_{6}IN_{2}O_{5}: 663,99. Encontrado 664,89 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 Ácido (4-cloro-fenil)-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,53 (s, 0,6H), 10,49 (s, 0,4H), 7,74 (d, J = 2,3 Hz, 0,6H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 0,4H), 7,53-7,47 (m, 2,0H), 7,38-7,32 (m, 2,OH), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 7,05-6,88 (m, 3,0H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 6,53 (d, J = 9,6 Hz, 0,4H), 6,28 (s, 0,4H), 6,20 (s, 0,6H), 5,89 (s, 0,4H), 5,23 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{15}ClF_{3}IN_{2}O_{5}: 629,97. Encontrado 630,89 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 Ácido (4-cloro-fenil)-[7-yodo-2,5-dioxo,-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,60 (s, 0,6H), 10,53 (s, 0,4H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 0,6H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 0,4H), 7,56-7,45 (m, 3,OH), 7,43-7,31 (m, 4,0H), 7,10-7,00 (m, 1,0H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 6,31 (s, 0,4H), 6,24 (s, 0,6H), 6,02-5,96 (m, 0,4H), 5,31-5,25 (m, 1,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{15}ClF_{3}IN_{2}O_{4}: 613,97. Encontrado 614,86 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 Ácido [3-(4-bromo-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,60 (s, 0,7H), 10,48 (s, 0,3H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 0,3H), 7,56-7,45 (m, 2,0H), 7,40-7,27 (m, 3,0H), 7,25-7,18 (m, 1,0H), 7,15-7,09 (m, 1,0H), 6,77 (m, 1,0H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 0,3H), 6,54 (d, J = 4,8 Hz, 0,7H), 6,27 (s, 0,3H), 6,22 (s, 0,7H), 5,84 (s a, 1,0H), 5,16 (s, 1,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}BrClIN_{2}O_{4}: 623,89. Encontrado 626,77 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 Ácido [3-(4-bromo-fenil)-2,5-dioxo-7-fenil-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,67 (s, 0,7H), 10,53 (s, 0,3H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 0,7H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 0,3H), 7,58-7,49 (m, 4,0H), 7,47-7,40 (m, 3,0H), 7,38-7,30 (m, 3,0H), 7,29-7,24 (m, 1,0H), 7,21-7,14 (m, 2,0H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 6,86-6,79 (m, 1,0H), 6,40 (s, 0,3H), 6,34 (s, 0,7H), 5,81 (s, 0,3H), 5,26 (s, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{20}BrClN_{2}O_{4}: 574,03. Encontrado 574,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 Ácido (4-cloro-fenil)-[2,5-dioxo-7-fenil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,69 (s, 0,5H), 10,55 (s, 0,5H), 7,79-7,68 (m, 2,0H), 7,58-7,29 (m, 11,0H), 7,16 (s a, 2,0H), 6,94-6,85 (m, 0,5H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 6,40 (s a, 0,5H), 6,30 (s a, 0,5H), 5,95 (s a, 0,5H), 5,33 (s a, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{30}H_{20}ClF_{3}N_{2}O_{4}: 564,11. Encontrado 565,02
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 Ácido (4-cloro-fenil)-[2,5-dioxo-7-fenil-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,63 (s, 0,4H), 10,50 (s, 0,6H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 0,4H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 0,6H), 7,60-7,28 (m, 11,0H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 6,99 (s, 1,0H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 6,40 (s a, 0,6H), 6,29 (s a, 0,4H), 5,87 (s a, 0,6H), 5,30 (s a, 0,4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{30}H_{20}ClF_{3}N_{2}O_{5}: 580,10. Encontrado 581,00 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-7-fenil-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,62 (s, 0,4H), 10,51 (s, 0,6H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 0,4H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 0,6H), 7,59-7,48 (m, 4,0H), 7,47-7,30 (m, 5,0H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2,0H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1,0H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 6,39 (s a, 0,6H), 6,33 (s a, 0,4H), 5,84 (s a, 0,4H), 5,27 (s a, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{4}: 530,08. Encontrado 531,01
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-tiofen-2-il-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,62 (s, 0,8H), 10,52 (s, 0,2H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H), 7,56-7,51 (m, 1,0H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 7,19-7,15 (m, 1,0H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2,0H), 6,95-6,91 (m, 1,0H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 6,65 (d, J = 8,6 Hz, 0,8H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 6,44 (s a, 0,6H), 5,85 (s a, 0,4H), 5,50 (s a, 1,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{21}H_{14}ClIN_{2}O_{4}S: 551,94. Encontrado 552,83 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 Ácido [7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-tiofen-2-il-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,65 (s, 0,8H), 10,52 (s, 0,2H), 7,74 (d, 2,0 Hz, 0,8H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 0,2H), 7,55-7,49 (m, 1,0H), 7,42-7,37 (m, 1,0H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 0,8H), 7,13-6,99 (m, 2,0H), 6,96-6,87 (m, 3,0H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 0,8H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 0,2H), 6,44 (s a, 0,8H), 5,88 (s a, 0,2H), 5,55 (s a, 1,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{22}H_{14}F_{3}N_{2}O_{5}S: 601,96. Encontrado 602,81
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 Ácido (3-bifenil-4-il-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,63 (s, 0,7H), 10,52 (s, 0,3H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 0,7H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 7,57-7,22 (m, 12,0H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 2,0H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 0,7H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 0,3H), 6,33 (s a, 0,7H), 5,95 (s a, 0,3H), 5,29 (s a, 1,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{20}ClIN_{2}O_{4}: 622,02. Encontrado 622,91 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-etil-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,68 (s, 0,8H), 10,51 (s, 0,2H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 0,8H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 0,2H), 7,56-7,49 (m, 1,0H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2,0H), 7,29-7,15 (m, 1,0H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2,0H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 2,0H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 0,2H), 6,30 (s a, 1,0H), 5,82 (s a, 0,2H), 5,21 (s a, 0,8H), 2,62-2,51 (m, 2,0H), 1,21-1,14 (m, 3,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{20}ClIN_{2}O_{4}: 574,02. Encontrado 574,94 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(3,4-dicloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,70 (s, 0,6H), 10,64 (s, 0,4H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1,0H), 7,81-7,78 (m, 1,0H), 7,61-7,46 (m, 2,0H), 7,40-7,31 (m, 1,0H), 7,18 (s, 1,0H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 7,04-7,00 (m, 1,0H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 6,29 (s a, 0,4H), 6,12 (s a, 0,6H), 5,80 (s a, 0,4H), 5,32 (s a, 1,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{14}Cl_{3}IN_{2}O_{4}: 613,91. Encontrado 614,84 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 Ácido (2-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,61 (s, 0,2H), 10,55 (s, 0,8H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1,0H), 7,60-7,49 (m, 2,0H), 7,44-7,30 (m, 4,0H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 0,8H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 6,29 (s a, 1,0H), 5,23 (s a, 0,8H), 5,10 (s a, 0,2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}Cl_{2}IN_{2}O_{4}: 579,95. Encontrado 580,92 (M+H).
\newpage
Ejemplo 141 Ácido (4-terc-butil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,62 (s, 0,7H), 10,55 (s, 0,3H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 0,7H), 7,75-7,67 (m, 0,3H), 7,55-7,48 (m, 1,0H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 7,25-7,14 (m, 1,0H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2,0H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 0,3H), 6,73-6,62 (m, 3,0H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H), 6,27 (s, 1,0H), 5,92 (s a, 0,3H), 5,27 (s a, 0,7H), 1,27 (s, 1,0H), 1,20 (s, 9,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{24}ClIN_{2}O_{4}: 602,05. Encontrado 602,99 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-isopropil-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,69 (s, 0,8H), 10,54 (s, 0,2H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 0,8H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 0,2H), 7,57-7,50 (m, 1,0H), 7,39(d, J = 8,0 Hz, 2,0H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 0,8H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2,0H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 0,2H), 6,30 (s a, 0,8H), 5,86 (s a, 0,2H), 5,27 (s a, 0,8H), 2,88-2,76 (m, 1,0H), 1,18 (d, J = 8,8 Hz, 1,2H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 6,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{22}ClIN_{2}O_{4}: 588,03. Encontrado 588,95
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 Ácido (3-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,69 (s, 0,7H), 10,60 (s, 0,3H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 0,7H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz 0,3H), 7,57-7,50 (m, 2,0H), 7,49-7,44 (m, 0,7H), 7,41 (s, 0,3H), 7,35-7,29 (m, 3,0H), 7,18 (s, 1,0H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2,0H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 0,7H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 0,3H), 6,31 (s a, 0,3H), 6,23 (s a, 0,7H), 5,84 (s a, 0,3H), 5,26 (s a, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}Cl_{2}IN_{2}O_{4}: 579,95. Encontrado 581,00
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,72 (s, 0,8H), 10,59 (s, 0,2H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 0,8H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 0,2H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2,0H), 7,57-7,48 (m, 2,0H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 7,18 (s, 1,0H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 6,85-6,12 (m, 1,0H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 6,35 (s a, 0,2H), 6,31 (s a, 0,8H), 5,77 (s a, 0,2H), 5,31 (s a, 0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{15}ClF_{3}IN_{2}O_{5}: 629,97. Encontrado 630,95 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 Ácido (4-bromo-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,69 (s, 0,7H), 10,56 (s, 0,3H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 0,7H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 0,3H), 7,58-7,41(m, 5,0H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1,OH), 7,23 (s, 1,OH), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 6,94-6,85 (m, 1,0H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H), 6,55 (d, J = 8,0 Hz, 0,3H), 6,29 (s a, 0,3H), 6,23 (s a, 0,7H), 5,78 (s a, 0,3H), 5,23 (s a, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}BrClIN_{2}O_{4}: 623,89. Encontrado 624,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(3-hidroxi-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,48 (s, 1,0H), 9,50, (s, 1,0H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1,0H), 7,54 (dd, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz, 1,0H),7,08 (d, J = 8,4 Hz, 3,0H), 6,91 (s, 2,0H), 6,84-6,76 (m, 2,0H), 6,69-6,59 (m, 2,0H), 6,26 (s a, 1,0H), 5,24 (s a, 1,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{16}ClN_{2}O_{5}: 561,98. Encontrado 562,89
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-hidroxi-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,58 (s, 0,7H), 10,43 (s, 0,3H), 9,43 (s, 0,7H), 9,38 (s, 0,3H) 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1,0H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 0,3H), 7,50 (m, 0,7H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 7,23-7,11 (m, 3,0H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1,0H), 6,83-6,76 (m, 1,0H), 6,68-6,60 (m, 2,0H), 6,22 (s a, 1,0H), 6,17 (s a, 0,3H), 5,14 (s a, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{16}ClIN_{2}O_{5}: 561,98. Encontrado 562,80 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,80 (s, 0,6H), 10,63 (s, 0,4H), 7,76-7,69 (m, 1,0H), 7,61-7,44 (m, 3,0H), 7,40 (s, 1,0H), 7,36-7,21 (m, 1,0H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1,0H), 6,67-6,51 (m, 2,0H), 6,38-6,19 (m, 1,0H), 5,63 (s a, 0,4H), 5,50 (s a, 0,6H), 5,17 (s a, 1,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{14}Cl_{2}F_{3}IN_{2}O_{4}: 647,93. Encontrado 648,91 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-ciclohexil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,99 (s, 1,0H, 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1,0H), 7,57 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1,0H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2,0H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 5,90 (s a, 1,0H), 5,17-5,10 (m, 1,0H), 1,89-0,87 (m, 11,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{22}ClIN_{2}O_{4}: 552,03. Encontrado 552,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-8-metil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,63 (s, 0,4H), 10,51 (s, 0,6H), 7,93 (s, 0,4H), 7,85 (s, 0,6H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 7,41-7,31 (m, 3,0H), 7,18 (s, 2,0H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 6,86-6,81 (m, 0,6H), 6,77 (s, 0,4H), 6,68 (s, 1,0H), 6,35-6,27 (m, 1,0H), 5,78 (s a, 0,6H), 5,25 (s a, 0,4H) 2,18 (s, 1,8H), 2,17 (s, 1,2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{17}Cl_{2}IN_{2}O_{4}: 593,96 (M+H). Encontrado 594,89.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7,8-difluoro-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,6-7,7 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 6,9-7,0 (m, 2H), 6,6-6,8 (m, 4H), 5,7 (s, 0,13H), 5,4 (s, 0,87H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}ClF_{2}N_{2}O_{4}: 456,1; Encontrado: 457,0 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152 Ácido [7,8-difluoro-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,6 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H), 6,6-6,9 (m, 6H), 5,8 (s, 0,1H), 5,4 (s, 0,9H). (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{15}F_{5}N_{2}O_{5}: 506,1; Encontrado: 507,1 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,6-7,7 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,9-7,1 (m, 2H), 6,6-6,9 (m, 6H), 5,7 (m, 0,1H), 5,4-5,5 (s, 0,9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{16}ClFN_{2}O_{4}: 438,1; Encontrado: 439,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 154 Ácido [7-fluoro-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,6-7,7 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,9-7,0 (m, 2H), 6,6-6,9 (m, 7H), 5,7 (s, 0,2H), 5,5 (s, 0,8H). ). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{16}F_{4}N_{2}O_{5}: 488,1; Encontrado: 489,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155 Ácido [7-acetilamino-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-S-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,4-7,9 (m, 5H), 7,0-7,3 (m, 3H), 6,6-6,9 (m, 7H), 5,4-5,8 (m, 1H), 1,9-2,2 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{20}ClN_{3}O_{5}: 477,1; Encontrado: 478,0 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156 Ácido [7-acetilamino-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,6-7,9 (m, 3H), 7,2-7,5 (m, 5H), 6,6-6,9 (m, 6H), 5,7 (s a, 1H), 1,9-2,2 (s, 1H). (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{20}F_{3}N_{3}O_{6}: 527,1; Encontrado: 528,1 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-(3-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,8-7,9 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 8H), 6,8-6,9 (m, 3H), 6,7-6,8 (m, 3H), 5,4 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{4}: 530,1; Encontrado: 531,0 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-(4-metil-tiofen-2-il)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,8 (s, 1H), 7,6-7,7 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H), 7,2-7,4 (m, 2H), 6,6-6,9 (m, 5H), 5,7 (s, 0,4H), 5,4-5,5 (s, 0,6H), 2,2 (3 H, s). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{21}ClN_{2}O_{4}S: 516,1; Encontrado: 517,0 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-7-tiofen-3-il-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,9 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,4-7,55 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,0-7,1 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 6,7-6,8 (m, 2H), 5,7 (s, 0,5H), 5,4 (s, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{19}ClN_{2}O_{4}S: 502,1; Encontrado: 503,0 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 160 Éster metílico del ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-furan-3-il-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,4-7,7 (m, 8H), 7,0-7,3 (m, 3H), 6,7-6,9 (m, 3H), 5,3 (s, 0,4H), 5,2 (s, 0,6H,), 3,8 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{21}ClN_{2}O_{5}: 500,0; Encontrado: 501,0 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-furan-3-il-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,8-7,9 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,0-7,1 (m, 1H), 6,6-6,9 (m, 5H), 5,7 (s, 0,4H), 5,5 (m, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{19}ClN_{2}O_{5}: 486,1; Encontrado: 487,0 (M + H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162 Éster metílico del ácido [3,7-bis-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,8-7,9 (s, 1H), 7,4-7,7 (m, 11H), 7,1-7,2 (m, 1H), 6,8-7,0 (m, 4H), 6,7 (m, 1H), 5,3 (s, 0,18H), 5,25 (s, 0,82H), 3,8 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{30}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{4}: 544,1; Encontrado: 545,0 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163 Ácido [3,7-bis-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,8-7,9 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,0-7,1 (m, 1H), 6,7-6,9 (m, 4H), 5,7 (s, 0,5H), 5,45 (s, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{4}: 530,1; Encontrado: 531,0 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164 Ácido [7-(3-amino-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,8-7,9 (m, 1H), 7,6-7,7 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H), 7,0-7,1 (m, 4H), 6,5-6,9 (m, 6H), 5,7 (s, 0,4H), 5,5 (s a, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{22}ClN_{3}O_{4}: 511,1; Encontrado: 512,1 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-(3-isopropil-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenil-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,8-7,9 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,0-7,1 (m, 1H), 6,6-6,9 (m, 5H), 5,7 (s, 0,3H), 5,5 (s, 0,7H), 2,9-3,0 (m, 1H), 1,2-1,3 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{32}H_{27}ClN_{2}O_{4}: 538,2; Encontrado: 539,1 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-5-oxo-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,3-12,5 (s a, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,1-7,2 (m, 2H), 6,6-6,8 (m, 1H), 6,4 (s, 0,7H), 6,2 (s, 0,7H), 5,7 (m, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}Cl_{2}IN_{2}O_{3}S: 595,9; Encontrado: 596,9 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-7-vinil-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 10,67 (s, 0,6H), 10,52 (s, 0,4H), 7,54-7,36 (m, 6H), 7,19-7,05 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 6,64-6,55 (m, 1H), 6,32 (s a, 0,6H), 6,25 (s a, 0,4H), 5,73 (s a, 0,4H), 5,70-5,66 (m, 1H), 5,26 (s, 0,6H), 5,19-5,16 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{18}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 480,06; Encontrado: 481,07 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-ciano-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 11,13 (s, 0,7H), 10,97 (s, 0,3H), 7,88 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,50-7,41 (m, 4H), 7,17 (m, 3H), 7,01 (m, 2H), 6,28 (s a, 0,3H), 6,27 (s a, 0,7H), 5,70 (s a, 0,3H), 5,25 (s, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{15}N_{3}O_{4}Cl_{2}: 479,04; Encontrado: 479,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169 Ácido [3-(1-clorocuban-4-il)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 10,64 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4 Hz y J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,80-3,73 (m, 3H), 3,70-3,64 (m, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calc. para C_{25}H_{17}Cl_{2}IN_{2}O_{4}: 605,96; encontrado: 606,99 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 170 Ácido 3-(4-cloro-fenil)-4-[1-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7-yodo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,50 (s a, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3 Hz y J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,89 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,02-1,99 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calc. para C_{23}H_{19}Cl_{2}IN_{2}O_{2}: 551,99; encontrado: 552,90
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171 3-(4-Cloro-fenil)-4-[1-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,6 Hz y J = 2,2 Hz, 1H), 7,20-7,14 (m, 4H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,48-5,45 (m, 1H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,47-4,40 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 4,22-4,15 (m, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,14-3,08 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calc. para C_{23}H_{19}Cl_{2}IN_{2}O_{2}: 551,99; encontrado: 552,84 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172 3-(4-Clorofenil)-4-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-7-yodo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 10,82 (s a, 1H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5 Hz y J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,40-7,26 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,64-6,58 (m, 3H), 6,13-6,05 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,05 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,11-3,97 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calc. para C_{23}H_{18}ClIN_{2}O_{3}: 532,01; encontrado: 532,95 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173 3-(4-Cloro-fenil)-4-(3-hidroxi-1-fenil-propil)-7-yodo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 10,94 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,3, 2H), 7,54 (dd, J = 8,5 Hz y J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,61 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,48-3,39 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calc. para C_{24}H_{20}ClIN_{2}O_{3}: 546,02; encontrado: 546,91
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 174 2-(4-Cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 10,73 (s, 1H), 8,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5 Hz y J = 2,1 Hz, 1H), 7,50-7,43 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,65 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,42-3,37 (m, 2H), 3,29-3,05 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calc. para C_{25}H_{20}Cl_{2}IN_{3}O_{41}: 622,99; encontrado: 623,75 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175 Ácido 3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,90 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{17}Cl_{2}IN_{2}O_{4}: 593,96; Encontrado 594,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(6-cloro-piridin-3-il)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,64 (s, 0,7H), 10,61 (s, 0,3H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 7,93-7,90 (m, 0,7H), 7,81-7,80 (m, 0,3H), 7,78 (d, J = 2 Hz, 0,7H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2,6H), 7,04-7,02 (m, 1,4H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 0,7H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 0,3H), 6,25 (s, 0,3H), 6,04 (s, 0,7H), 5,81 (s, 0,3H), 5,40 (s, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{22}H_{14}Cl_{2}IN_{3}O_{4}: 580,94; Encontrado 581,93 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177 2-(4-Cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-N-hidroxi-acetamida
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,83 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,24 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI neg.) Calc. para C_{23}H_{16}Cl_{2}IN_{3}O_{4}: 594,96; Encontrado 578,9,
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178 Ácido [7-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,68 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93-6,85 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,22 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}BrCl_{2}N_{2}O_{4}: 531,96; Encontrado 532,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179 Ácido [8-cloro-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,78 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 5,21 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{14}Cl_{3}IN_{2}O_{4}: 613,91; Encontrado 614,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180 Ácido 2-{2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-ace-tilamino}-3-metil-butírico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,80-10,69 (m, 1H), 8,58-8,47 (m, 1H), 7,62-7,29 (m, 3H), 7,25-6,83 (m, 5H), 6,80-6,50 (m, 2H), 5,04 (s, 0,5H), 4,86 (s, 0,5H), 4,27-4,08 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 0,92-0,81 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{24}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 679,01; Encontrado 679,66 (M+H).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 181 Ácido 3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,88 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,64-6,58 (m, 3H), 6,42-6,36 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 182 Ácido 5-{2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-ace-tilamino}-pentanoico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,50-7,41 (m, 4H), 7,13 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 2H), 6,90 (dd, J = 8,0 Hz, 1,2 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,22-2,98 (m, 2H), 2,23-2,17 (m, 2H), 1,52-1,34 (m, 4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{24}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 679,01; Encontrado 679,86 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 183 Ácido 3-{2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-ace-tilamino}-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,73 (s, 1H), 8,37-8,28 (m, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 3,17 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,42-2,38 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{20}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 650,98; Encontrado 651,68 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184 Ácido (4-cloro-fenil)-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{15}ClF_{3}IN_{2}O_{4}S\cdot 645,94; Encontrado 646,96 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-7-(1H-pirrol-3-il)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,94 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 7,66-7,35 (m, 6H), 7,22-7,03 (m, 5H), 6,79-6,72 (m, 2H), 6,34-6,28 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,25 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{4}: 519,08; Encontrado 520,00 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 186 Ácido 3-[4-[carboxi-(4-cloro-fenil)-metil]-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-1-il]-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD-d_{6}) \delta 8,06-7,89 (m, 1,2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 7,74-7,68 (m, 0,6H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47-7,24 (m, 3H), 7,08-6,93 (m, 2H), 6,82-6,57 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{19}Cl_{2}IN_{2}O_{6}: 651,97; Encontrado 652,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187 Ácido 6-{2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-ace-tilamino}-hexanoico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,98 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,29-8,15 (m, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,51-7,42 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,20-2,95 (m, 2H), 2,16 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,53-1,31 (m, 4H), 1,26-1,15 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{26}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 693,03; Encontrado 693,82 (M+H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188 Ácido [1-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{31}H_{28}Cl_{2}IN_{3}O_{6}: 723,04; Encontrado 723,70 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189 Ácido (4-cloro-fenil)-{7-yodo-2,5-dioxo-3-[5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-il]-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]di-azepin-4-il}-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,03 (s, 1H), 7,68-7,56 (m, 4H), 7,57-7,44 (m, 4H), 7,40-7,33 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz,1H), 6,73 (s, 1H), 6,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,61-5,57 (m, 1H), 5,49 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{17}ClF_{3}IN_{2}O_{5}: 679,98; Encontrado 680,77 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 190 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1-(2-piridin-2-il-etil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]di-azepin-4-il]-acético
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{30}H_{22}Cl_{2}IN_{3}O_{4}: 685,00; Encontrado 686,18 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 191 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-1-metilcarbamoilmetil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]di-azepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,84-7,81 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,33-7,27 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,50 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{20}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 650,98; Encontrado 651,94 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 192 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-difluorometoxi-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 0,6H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 0,4H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 7,37-7,30 (m, 2,4H), 7,13-7,05 (m, 0,4H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 6,82-6,70 (m, 2,3H), 6,68-6,65 (m, 0,6H), 6,64-6,58 (m, 1H), 5,70 (s, 0,3H), 5,37 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{16}ClF_{2}IN_{2}O_{5}: 611,98; Encontrado 612,80 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193 Ácido [1-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57-7,45 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (d. J = 8,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,11-3,98 (m, 1H), 3,78-3,65 (m, 1H), 3,16-3,08 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{30}H_{28}Cl_{2}IN_{3}O_{6}: 723,04; Encontrado 745,90 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 194 Ácido (3-benzofuran-2-il-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,26-6,95 (m, 4H), 6,83-6,72 (m, 1H), 5,92 (s, 0,7H), 5,80 (s, 0,3H), 5,64 (s 0,3H), 5,56 (s, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{16}ClIN_{2}O_{5}: 585,98; Encontrado 586,93 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 195 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-1-metil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,8 Hz, 1,2 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,44 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{17}Cl_{2}IN_{2}O_{4}: 593,96; Encontrado 594,95 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-ciano-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55-7,42 (m, 3H), 7,39-7,27 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 5,77 (s, 0,5H), 5,44 (s, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{15}ClIN_{3}O_{4}: 570,98; Encontrado 571,80 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 197 Éster metílico del ácido [1-carboximetil-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,73-6,75 (m, 11H), 6,24 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,53-4,25 (m, 1H), 4,16-3,86 (m, 1H), 3,78 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{19}Cl_{2}IN_{2}O_{6}: 651,97; Encontrado 652,87 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-(2-hidroxi-etil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,46 (s, 1H), 7,62-7,26 (m, 4H), 7,08-6,96 (m, 3H), 6,82-6,66 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,45-3,39 (m, 2H), 2,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{5}: 498,07; Encontrado 498,95 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 199 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-1-(2(R),3-dihidroxi-propil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{21}Cl_{2}IN_{2}O_{6}: 653,98; Encontrado 654,81 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(6-cloro-piridin-3-il)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,63-7,57 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,78-6,65 (m, 4H), 5,41 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,52 (s, 1H), 7,57-7,42 (m, 2H), 7,41-7,23 (m, 3H), 7,22-6,96 (m, 4H), 6,87-6,67 (m, 3H), 6,33 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,38-4,27 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{5}: 484,06; Encontrado 485,00 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202 Ácido (4-cloro-fenil)-{7-yodo-2,5-dioxo-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-fenil]-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]di-azepin-4-il}-acético
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 0,4H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 0,6H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29-7,12 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (t, J = 8,0 Hz, 1,8H), 6,62 (s, 0,7H), 5,96 (s, 0,6H), 5,79 (s, 0,4H), 5,36-5,28 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{16}ClF_{4}IN_{2}O_{5}: 661,97; Encontrado 662,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203 Ácido (4-cloro-fenil)-[7-yodo-3-(4-metilsulfanil-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,92 (s, 0,7H), 7,88 (s, 0,3H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,41 (m, 1,7H), 7,38=7,29 (m, 1,7H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 0,7H), 7,08 (d, J = 8,0 _{Hz}, 0,3H), 7,02-6,89 (m, 1H), 6,86-6,69 (m, 1H), 6,70-6,63 (m, 1,3H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 0,7H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 0,3H), 5,70 (s, 0,3H), 5,35 (s, 0,7H), 2,34 (s, 1H), 2,29 (s, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{18}ClIN_{2}O_{4}S: 591,97; Encontrado 592,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204 Ácido (4-cloro-fenil)-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,18-8,08 (m, 1H), 7,98-7,85 (m, 1H), 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74-6,45 (m, 1H), 6,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 8,0 Hz, 1,2 Hz, 1H), 5,66 (s, 0,5H), 5,_{36} (s, 0,5H), 3,17-3,02 (m, 4H), 1,99-1,87 (m, 4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{23}ClIN_{3}O_{4}: 615,04; Encontrado 616,07 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205 2-(4-Cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-acetamida
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (s, 0,5H), 8,20 (s, 0,5H), 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 0,5H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 0,5H), 7,52-7,42 (m, 2,5H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 5,6 Hz, 1H), 7,10-6,99 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H), 6,46-6,35 (m, 1H), 5,32 (s, 0,5H), 5,12 (s, 0,5H), 4,04-3,06 (m, 8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{24}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 667,01; Encontrado 667,85 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206 Ácido (4-cloro-fenil)-{7-yodo-2,5-dioxo-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-fenil]-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il}-acético
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,83-7,74 (m, 0,7H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 7,52-7,45 (m, 0,7H), 7,42-7,30 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,09-6,97 (m, 3H), 6,89-6,78 (m, 2H), 6,63 (s, 0,6H), 6,46 (s, 0,4H), 5,97 (s, 0,5H), 5,60-5,51 (m, 0,6H), 5,37-5,27 (m, 0,7H), 4,66-4,58 (m, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{16}ClF_{4}IN_{2}O_{5}: 661,97; Encontrado 662,89 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207 Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(6-metil-piridin-3-il)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,76 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,26-7,16 (m, 3H), 7,10-7,03 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 2,42 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{17}ClIN_{3}O_{4}: 561,00; Encontrado 562,01 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208 Éster metílico del ácido 3-{2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acetilamino}-propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,74 (s, 1H), 8,35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61-7,51 (m, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz 2H), 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,48-3,36 (m, 1H), 3,31-3,21 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{22}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 665,00; Encontrado 665,70 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209 Ácido [7-amino-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 7,53-7,35 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 7,19-6,96 (m, 2,8H), 6,88-6,66 (m, 1,2H), 6,54-6,39 (m, 1,4H), 6,10 (s, 0,7H), 5,18 (s, 0,8H), 5,00 (s, 1,0H), 4,42 (s, 0,4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{4}: 469,06; Encontrado 470,00 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210 2-(4-Cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-N-(2-hidroxiguanidino-etil)-acetamida
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,95 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,46-3,36 (m, 4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{23}Cl_{2}IN_{6}O_{4}: 680,02; Encontrado 681,00 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(5-cloro-tiofen-2-il)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,99-7,89 (m, 1H), 7,67-7,51 (m, 2H), 7,44-7,32 (m, 2H), 7,27-6,99 (m, 1H), 6,90-6,82 (m, 0,5H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 6,67-6,41 (m, 2H), 6,23-6,18 (m, 0,5H), 5,44-5,38 (m, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{21}H_{13}Cl_{2}IN_{2}O_{4}S: 585,90; Encontrado 586,72 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212 Ácido (4-cloro-fenil)-[7-yodo-3-(4-isopropenil-ciclohex-1-enil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (s, 0,8H), 10,15 (s, 0,2H), 7,93-7,78 (m, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 7,44-7,24 (m, 4H), 6,83-6,73 (m, 1H), 6,20-6,11 (m, 1H), 5,05-4,93 (m, 1H), 4,57-4,44 (m, 2H), 4,35-4,24 (m, 1H), 1,71-1,21 (m, 10H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{24}ClIN_{2}O_{4}: 590,05; Encontrado 591,00 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213 Ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-1-(2(S),3-dihidroxi-propil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,87-7,80 (m, 1H), 7,61-7,45 (m, 3H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,19-6,91 (m, 4H), 6,80-6,71 (m, 1H), 6,62 (s, 0,3H), 5,89 (s, 0,6H), 4,30-3,38 (m, 5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{21}Cl_{2}IN_{2}O_{6}: 653,98; Encontrado 637,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214 Ácido 5-[4-[Carboxi-(4-cloro-fenil)-metil]-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]di-azepin-1-il]-pentanoico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,97-7,91 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 4H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,48, (s, 1H), 4,57-4,45 (m, 1H), 3,75-3,65 (m,1H), 2,49-2,39 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{23}Cl_{2}IN_{2}O_{6}: 680,00; Encontrado 680,85 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215 Ácido 5-{3-(4-cloro-fenil)-4-[1-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7-yodo-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]di-azepin-1-il}-pentanoico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,85 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,61-7,52 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97-6,87 (m, 3H), 6,58 (dd, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz, 2H), 6,28-6,20 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,36-4,24 (m, 2H), 4,20-4,12 (m, 1H), 3,83-3,72 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 2H), 1,84-1,65 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{25}Cl_{2}IN_{2}O_{5}: 666,02; Encontrado 666,97 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216 Ácido 5-{3-(4-cloro-fenil)-4-[(4-cloro-fenil)-dietilcarbamoil-metil]-7-yodo-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-1-il}-pentanoico
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 3H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,94-6,87 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,24-4,14 (m, 1H), 3,74-3,63 (m, 1H), 3,57-3,47 (m, 2H), 3,17-3,08 (m, 2H), 2,23-2,13 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,49-1,40 (m, 2H), 1,10-0,98 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{32}H_{32}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 735,08; Encontrado 735,82 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217 Ensayo de Péptido Fluorescente
La inhibición de la unión de MDM2 a p53 se midió usando un análogo peptídico de p53 que se une a los restos 17-125 de MDM2. La estructura cristalina publicada de este complejo (Kussie et al., Science 274: 948-953 (1996)) valida que este fragmento contiene el sitio de unión a p53 y se ha resuelto la estructura de rayos x del análogo peptídico de p53 MPRFMDYWEGLN, que se ha descrito que es un inhibidor peptídico de la interacción MDM2-p53 (Bottger et al., J. Mol. Biol. 269: 744-756 (1997)). El ensayo usa un péptido RFMDYWEGL con fluoresceína N-terminal (FI 9mer).
El mdm2 17-125 se produjo como una fusión con glutatión S transferasa de la forma siguiente: el ADNc que codifica los restos 17-125 se clonó en pGEX4t-3 (Pharmacia) de la forma siguiente. Se realizó una PCR usando como molde el artículo de ATCC número 384988 que contiene la secuencia parcial del mdm2 humano y los siguientes cebadores: Directo: 5'-CTC TCT CGG ATC CCA GAT TCC AGC TTC GGA ACA AGA G; Inverso: 5'-TAT ATA TCT CGA GTC AGT TCT CAC TCA CAG ATG TAC CTG AG. El producto de PCR se digirió después con BamHI y XhoI (subrayados en los cebadores los sitios de reconocimiento en la secuencia), se purificó en gel y se ligó en pGEX4t-3 que también se había digerido con BamHI y XhoI. Los plásmidos se usaron para transfectar la cepa X90 de E. coli, se cultivaron hasta una DO de 1,0 en TB con glucosa al 0,2% y ampicilina 100 \mug/ml y se indujeron con IPTG 1 mM. Las células se recogieron 5 horas después de la inducción, se centrifugaron y se resuspendieron en PBS 10 ml/g de pasta de células. Las células se lisaron en un microfluidificador Avestin, se centrifugaron y el sobrenadante se unió a una resina de glutatión sepharose 4B (Pharmacia). La resina se lavó con PBS y el MDM2 17-125 se escindió de la GST por adición de trombina 2 \mug/ml (Enzyme Research Labs). La MDM2 escindida se purificó adicionalmente sobre resina Sepharose SP Fast Flow (Pharmacia), eluyendo con HEPES 20 mM a pH 7,5 con NaCl 150 mM. Se añadió Glutatión hasta 5 mM y la proteína se almacenó a -70ºC.
El compuesto de ensayo se incubó durante 15 minutos con péptido con fluoresceína FI 9mer 30 nM y MDM2 17-125 120 nM en HEPES 50 mM a pH 7,5 con NaCl 150 mM y octil glucosida 3 mM. La polarización del marcador de fluoresceína se midió posteriormente por excitación a 485 nm y emisión a 530 nm. La polarización se expresó como un porcentaje de un control sin compuesto, usando tampón con FI 9mer pero sin MDM2 como fondo.
Los compuestos de la presente invención inhibieron la unión de p53 a MDM2. La potencia de los compuestos se midió como la CI_{50}, que es una medida de la concentración del compuesto de ensayo necesaria para inhibir el 50% de la unión entre MDM2 y p53. Los valores de CI_{50} para los compuestos de la presente invención variaron de 0,1 \muM a >100 \muM. La Tabla 1 proporciona datos representativos para los compuestos de la invención.
TABLA 1 Inhibición de la unión de MDM2 a p53
4
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218 Preparación de Comprimido
Se preparan comprimidos que contienen 25,0, 50,0 y 100,0 mg, respectivamente, del compuesto del Ejemplo 1 ("compuesto activo"), como se ilustra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimido para dosis que contienen de 25-100 mg del compuesto activo
5
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los compuestos activos, la celulosa y una porción del almidón de maíz se mezclan y se granulan en una pasta de almidón de maíz al 10%. La granulación resultante se tamiza, se seca y se mezcla con el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio. La granulación resultante se comprime después en comprimidos que contienen 25,0, 50,0 y 100,0 mg, respectivamente, de ingrediente activo por comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219 Preparación de Solución Intravenosa
Se prepara una forma de dosificación intravenosa del compuesto del Ejemplo 1 ("compuesto activo") de la forma siguiente:
Compuesto activo
0,5-10,0 mg
Citrato de sodio
5-50 mg
Ácido cítrico
1-15 mg
Cloruro sódico
1-8 mg
Agua para inyección (USP)
c. s. hasta 1 ml
Utilizando las cantidades anteriores, el compuesto activo se disuelve a temperatura ambiente en una solución previamente preparada de cloruro sódico, ácido cítrico y citrato de sodio en agua para inyección (USP, véase la página 1636 de United States Pharmacopeia/National Formulary para 1995, publicado por United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Mariland (1994)).

Claims (53)

1. Un compuesto de Fórmula I:
6
o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde:
\quad
X e Y son independientemente -C(O)-, -CH_{2}- o -C(S)-;
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-6}, ariloxi C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ciano, amino, alcanoilamino, nitro, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-6}; o
\quad
R^{1} y R^{2}, o R^{2} y R^{3}, o R^{3} y R^{4} se toman juntos para formar -(CH_{2})_{u}-, donde u es 3-6, -CH=CH-CH=CH- o -CH_{2}CH=CHCH_{2}-;
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, carboxialquilo (C_{1-6}), alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquilaminocarbonilo o alquilaminocarbonilalquilo C_{1-6};
\quad
R^{6} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, C_{3-7} cicloalquilalquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}), heteroarilalquilo (C_{1-6}), o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
\quad
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{9} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquil C_{3-7}-(alquilo) (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido; y
\quad
R^{10} es -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{b}, -(CH_{2})_{m}-CO_{2}M, o -(CH_{2})_{i}-OH donde
\quad
R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido cicloalquilo C_{3-7} o heterociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido;
\quad
M es un catión; y
\quad
n es 0-8, m es 0-8, e i es 1-8;
y donde el término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo o grupos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilenodioxi C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de 5-10 miembros, aminoalcoxi C_{1-6}, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}), alquilcarbonilamino C_{2-6}, alcoxicarbonilamino C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilalquilo C_{2-6}, carboxi, hidroxialcoxi C_{2-6}, alcoxi (C_{1-6})-alcoxi (C_{2-6}), monoalquilamino (C_{1-4})-alcoxi (C_{2-6}), dialquilamino (C_{1-4})-alcoxi (C_{2-6}), mono(carboxialquil)amino C_{2-10}, bis(carboxialquil C_{2-10})amino, carboxialcoxi C_{2-6}, carboxialquilo C_{2-6}, carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo, ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X e Y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en-C(S)-y -C(O)-.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-6}, ariloxi C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ciano, amino, alcanoilamino, nitro, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-6}; o
\quad
R^{1} y R^{2}, o R^{2} y R^{3}, o R^{3} y R^{4} se toman juntos para formar -CH=CH-CH=CH- o -CH_{2}CH=CHCH_{2}-;
\quad
R^{5} es hidrógeno, C_{1-6,} alquilo, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, carboxialquilo (C_{1-6}), alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquilaminocarbonil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6});
\quad
R^{6} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de los anillos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilenodioxi C_{1-4}, halo, haloalquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, tio, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}) y nitro;
\quad
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{9} es cicloalquilo C_{3-7}, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, arilo C_{6-10}, heteroarilo, cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilenodioxi C_{1-4}, carboxi, halo, haloalquilo C_{1-4}, trifluorometoxi, alquiltio C_{1-4}, tio, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}) y nitro; y
\quad
R^{10} es -(CH_{2})n-CO_{2}R^{b}, -(CH_{2})_{m}-CO_{2}M, -(CH_{2})_{i}-OH o -(CH_{2})_{j}-CONR^{c}R^{d}, donde
\quad
R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido;
\quad
M es un catión; y
\quad
n es 0-4, m es 0-4, e i es 1-4;
y donde el término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo o grupos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilenodioxi C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de 5-10 miembros, aminoalcoxi C_{1-6}, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}), alquilcarbonilamino C_{2-6}, alcoxicarbonilamino C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilalquilo C_{2-6}, carboxi, hidroxialcoxi C_{2-6}, alcoxi (C_{1-6})-alcoxi (C_{2-6}), monoalquilamino (C_{1-4})-alcoxi (C_{2-6}), dialquilamino (C_{1-4})-alcoxi (C_{2-6})-mono(carboxialquil)amino C_{2-10}, bis(carboxialquil C_{2-10})amino, carboxialcoxi C_{2-6}, carboxialquilo C_{2-6}, carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo, ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que:
\quad
R^{1} y R^{4} son los dos hidrógeno;
\quad
R^{2} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, acetilamino, ciano, amino, alcoxi C_{1-6}, fenilo, tienilo, furanilo y pirrolilo, donde dichos fenilo, tienilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino, metilenodioxi y etilendioxi;
\quad
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo, o halo; o
\quad
R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar -CH=CH-CH=CH-;
\quad
R^{5} es hidrógeno; alquilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; carboxialquilo (C_{1-6}); alquilcarbamoil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}); alcoxi C_{1-6}-carbonilaminoalquilo (C_{1-6}); cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}); arilo C_{6-10}, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o halo; ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o halo; o piridilalquilo (C_{1-4});
\quad
R^{6} es arilo C_{6-10}, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo, piridilo, quinolinilo, cicloalquenilo C_{3-7} o cubanilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi (C_{1-4}), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilsulfanilo C_{1-4}, trifluorometilsulfanilo, ciano, tienilo, fenilo, halofenilo, trifluorometilfenilo, fenoxi, benciloxi y pirrolidinilo;
\quad
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{9} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido en la porción del anillo; y
\quad
R^{10} es -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{b} o -(CH_{2})_{m}-CO_{2}M, donde R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, M es un catión y n y m son independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; o R^{10} es -(CH_{2})_{i}-OH, donde i es 1, 2, 3 ó 4;
y donde el término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo o grupos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilenodioxi C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de 5-10 miembros, aminoalcoxi C_{1-6}, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}), alquilcarbonilamino C_{2-6}, alcoxicarbonilamino C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilalquilo C_{2-6}, carboxi, hidroxialcoxi C_{2-6}, alcoxi (C_{1-6})-alcoxi (C_{2-6}), monoalquilamino (C_{1-4})-alcoxi (C_{2-6}), dialquilamino (C_{1-4})-alcoxi (C_{2-6})-mono(carboxialquil)amino C_{2-10}, bis(carboxialquil C_{2-10})amino, carboxialcoxi C_{2-6}, carboxialquilo C_{2-6}, carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo, ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, acetilamino, alcoxi C_{1-6}, fenilo, halofenilo, hidroxifenilo, alcoxifenilo C_{1-6}, alquilfenilo C_{1-6}, aminofenilo, C_{1-6} alquilenodioxifenilo, hidroxicarbonilfenilo, tienilo, alquiltienilo C_{1-6}, furanilo, pirrolilo, amino, hidroxialquilo C_{1-6} o ciano.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es hidrógeno, yodo, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, sec-butilo, ciclopropilo, etinilo, acetilamino, metoxi, fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 3-aminofenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 4-hidroxicarbonilfenilo, tien-3-ilo, 4-metiltien-2-ilo, furan-2-ilo, 1H-pirrol-3-ilo, amino, 2-hidroxietilo, hidroximetilo, furan-3-ilo, vinilo o ciano.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es halo o fenilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es yodo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidrógeno, fenilo, flúor, cloro, yodo o metilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidrógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, carboxialquilo (C_{1-6}), alquilfenilo C_{1-6}, alquilbencilo C_{1-6}, fenetilo, fenilalquilo (C_{1-6}), naftilalquilo (C_{1-6}), cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), piridilalquilo (C_{1-6}), alcoxicarbonilamino C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), o alquilcarbamoil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}).
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{5} es hidrógeno, metilo, carboximetilo, 3-metilbutilo, 2-metilpropilo, isopropilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, naftalen-2-ilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-carboxietilo, 2-t-butoxicarbonilaminoetilo, 2-pirid-2-iletilo, metil-carbamoilmetilo o 2,3-dihidroxipropilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{5} es hidrógeno.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{6} es arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido y en el que el término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo o grupos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilenodioxi C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de 5-10 miembros, aminoalcoxi C_{1-6}, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}), alquilcarbonil C_{2-6}-amino, alcoxicarbonilamino C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilalquilo C_{2-6}, carboxi, hidroxialcoxi C_{2-6}, alcoxi (C_{1-6})-alcoxi (C_{2-6}), monoalquilamino (C_{1-4})-alcoxi (C_{2-6}), dialquilamino (C_{1-4})-alcoxi (C_{2-6})-mono(carboxialquil)amino C_{2-10}, bis(carboxialquil C_{2-10})amino, carboxialcoxi C_{2-6}, carboxialquilo C_{2-6}, carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo, ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
\newpage
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{6} es trifluorometilfenilo, halofenilo, alquilfenilo C_{1-6}, alcoxifenilo C_{1-6}, haloalcoxifenilo (C_{1-4}), naftilo, benciloxifenilo, fenoxifenilo, dihidrobenzodioxinilo, trifluorometil-halofenilo, piridilo, tienilo, alquiltienilo C_{1-6}, halotienilo, bitienilo, alquilbenzotienilo C_{1-6}, (halofenil)furanilo, quinolinilo, bifenilo, indolilo, (trifluorometilsulfanil)fenilo, (trifluorometilfenil)furanilo, haloalcoxifenilo (C_{1-4}), benzofuranilo, cianofenilo, halopiridilo, (metilsulfanil)fenilo, pirrolidinilfenilo, alquenil C_{2-6}-cicloalquenilo (C_{3-7}), cubanilo o halocubanilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{6} es 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-yodofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-isopropilfenilo, fenilo, 4-metoxi-fenilo, naftalen-2-ilo, 4-terc-butilfenilo, 4-benciloxifenilo, 4-fenoxifenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tien-3-ilo, 5-metil-tien-2-ilo, 3-metiltien-2-ilo, 4-bromotien-2-ilo, 5-[2,2']bitienilo, 3-metilbenzo[b]tiofen-2-ilo, 5-(2-clorofenil)-furan-2-ilo, 5-(3-clorofenil)-furan-2-ilo, quinolin-3-ilo, bifen-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 4-trifluorometilsulfanilfenilo, 5-(3-trifluorometilfenil)furan-2-ilo, 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilo, 4-difluorometoxifenilo, benzofuran-2-ilo, 4-cianofenilo, 6-cloropirid-3-ilo, 4-metilsulfanilfenilo, 4-pirrolidin-1-ilfenilo, 5-clorotien-2-ilo, 4-isopropenilciclohex-1-enilo o 1-clorocuban-4-ilo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{6} es 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometoxifenilo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{6} es 4-clorofenilo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o metilo.
20. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{9} es arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido o ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido y en el que el término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo o grupos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilenodioxi C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de 5-10 miembros, aminoalcoxi C_{1-6}, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}), alquilcarbonilamino C_{2-6}, alcoxicarbonilamino C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilalquilo C_{2-6}, carboxi, hidroxialcoxi C_{2-6}, alcoxi(C_{1-6})-alcoxi (C_{2-6}), monoalquilamino (C_{1-4})-alcoxi (C_{2-6}), dialquilamino (C_{1-4})-alcoxi (C_{2-6})-mono(carboxialquil)amino C_{2-10}, bis(carboxialquil C_{2-10})amino, carboxialcoxi C_{2-6}, carboxialquilo C_{2-6}, carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo, ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
22. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{9} es fenilo, 4-clorofenilo, 4-clorobencilo, bencilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 4-hidroxifenilo, piridilmetilo, 4-fluorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-yodobencilo, 4-bromobencilo, tien-2-ilo, tien-2-ilmetilo, naft-2-ilmetilo, pirid-2-iletilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-hidroxicarbonilfenilo, naftalen-2-ilo, naftalen-1-ilo, 4-yodofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-clorofenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-isopropilfenilo, 3-clorofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, naft-1-ilmetilo, 6-cloropirid-3-ilo o 6-metilpirid-3-ilo.
23. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{9} es halofenilo o halobencilo.
24. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{9} es fenilo o 4-clorofenilo.
25. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{10} es -COOR^{b} o -CH_{2}-COOR^{b}, donde R^{b} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o R^{10} es -COOM, o -CH_{2}-COOM, donde M es Na^{+} o K^{+}.
26. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{10} es -COOR^{b} o -CH_{2}-COOR^{b}, donde R^{b} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o terc-butilo.
27. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{10} es -COOH o -COOM, donde M es Na^{+} o K^{+}.
28. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{10} es -CH_{2}OH o -CH_{2}CH_{2}OH.
29. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido 2-[7-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo [e] [1,4] diazepin-4-il]-3-(4-cloro-fenil)-propiónico;
2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo [e] [1,4] diazepin-4-il]-acetamida;
ácido [7-cloro-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-etinil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-p-tolil-acético;
ácido (4-cloro-3-fluoro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-etil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-isopropil-2,S-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo [e] [1,4] diazepin-4-il]-acético;
ácido (4-bromo-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-isopropil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo [e] [1 , 4] diazepin-4-il]-acético;
ácido [3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido [3-(4-clorofenil)-7-fenil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenilacético;
ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-acético;
ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-
acético;
ácido (4-cloro-fenil)-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido (4-cloro-fenil)-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e] [1,4]diazepin-4-il]-
acético;
ácido [3-(4-bromo-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-isopropil-fenil)-acético;
ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-ciano-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
3-(4-cloro-fenil)-4-(3-hidroxi-1-fenil-propil)-7-yodo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona;
2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-N-hidroxi-
acetamida;
ácido [7-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido [8-cloro-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-
acético;
ácido 5-{2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-
acetilamino}-pentanoico;
ácido 3-{2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-
acetilamino}-propiónico;
ácido 5-[4-[carboxi-(4-cloro-fenil)-metil]-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-1-il]-pentanoico;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Un compuesto seleccionado el grupo que consiste en:
ácido (4-clorofenil)-[3-(4-clorofenil)-7-yodo-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]acético;
ácido 3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-propiónico;
ácido (4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-5-oxo-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo [e] [1,4] diazepin-4-il]-acético;
3-(4-cloro-fenil)-4-[1-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7-yodo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
3-(4-cloro-fenil)-4-[1-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en forma de una sal clorhidrato, acetato, trifluoroacetato o fumarato.
32. Una composición farmacéutica, que comprende:
(a)
un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-31 o una sal o hidrato del mismo; y
(b)
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
33. La composición de la reivindicación 32, donde la composición es estéril.
34. La composición de la reivindicación 32, que comprende adicionalmente:
(c)
al menos una sustancia adicional seleccionada entre el grupo que consiste en sinergistas, sustancias etabilizantes, agentes antineoplásicos, agentes contra el cáncer y agentes citostáticos.
35. La composición de la reivindicación 32, en la que dicho compuesto está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 y 100 miligramos.
36. La composición de la reivindicación 32, adecuada para la administración por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, bucal u ocular, por vía rectal, parenteral, intrasistémica, intravaginal, tópica, oral o en forma de una nebulización oral o nasal.
37. La composición de la reivindicación 32, adecuada para administración parenteral, en la que dicho compuesto está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 y 100 miligramos.
38. La composición de la reivindicación 32, adecuada para administración parenteral, en la que dicho compuesto está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 y 10 miligramos.
39. La composición de la reivindicación 32, adecuada para administración oral, en la que dicho compuesto está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 y 100 miligramos.
40. La composición de la reivindicación 32, adecuada para administración oral, en la que dicho compuesto está presente en una cantidad comprendida entre 25 y 100 miligramos.
41. Un método para inhibir la unión de p53 a una proteína codificada por HDM2, que comprende poner en contacto p53 o una o más proteínas codificadas por HDM2, con uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-31, o una sal o hidrato del mismo, donde dicho método no es para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia.
42. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-31, o una sal o hidrato del mismo, en la preparación de un medicamento para inhibir la unión de p53 a una proteína codificada por HDM2.
43. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-31 en la preparación de un medicamento para tratar una afección que resulta de la inhibición de una o más funciones de una proteína celular que induce la apoptosis, induce la muerte celular o regula el ciclo celular por una proteína HDM2.
44. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o hidrato del mismo, para la fabricación de una composición para inducir la apoptosis en un animal.
45. Uso de acuerdo con la reivindicación 44, donde dicha composición comprende adicionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
46. Uso de (a) una composición que comprende un agente antineoplásico, y (b) un compuesto de la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el cáncer o una afección que es el resultado de la proliferación incontrolada de células.
\newpage
47. Uso de acuerdo con la reivindicación 46, donde dicho cáncer o afección se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma cervical, carcinoma de endometrio, coriocarcinoma, sarcomas de tejidos blandos, osteosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiomas, leiomiosarcomas, cánceres de cabeza y cuello, carcinomas de pulmón y broncogénicos, tumores cerebrales, neuroblastomas, cáncer de esófago, adenocarcinomas colorrectales, cáncer de vejiga, cánceres uroteliales, leucemia, linfoma, melanomas malignos, carcinoma escamoso oral, hepatoblastoma, glioblastoma, astrocitoma, meduloblastoma, sarcoma de Ewing, lipoma, liposarcoma, histoma de fibroblastos maligno, Schwannoma maligno, cánceres testiculares, cánceres de tiroides, tumor de Wilms, cánceres pancreáticos, adenocarcinoma colorrectal, carcinoma de lengua, carcinoma gástrico y cánceres nasofaríngeos.
48. Uso de acuerdo con la reivindicación 46, donde dicho cáncer o afección se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama, coriocarcinoma, sarcomas de tejidos blandos, osteosarcomas, rabdomiosarcomas, lipoma y liposarcoma.
49. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-31, en la preparación de un medicamento para tratar una afección inflamatoria.
50. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-31, en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección autoinmune.
51. Uso de acuerdo con la reivindicación 50, donde dicha enfermedad o afección autoinmune se selecciona entre el grupo que consiste en tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, esclerosis múltiple, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, diabetes mellitus insulinodependiente, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE o lupus), y dermatomiositis, enfermedad de Crohn, granulomatosis de Wegener, enfermedad antimembrana basal glomerular, síndrome antifosfolípido, dermatitis herpetiforme, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, glomerulonefritis membranosa, síndrome de Goodpasture, Lambert-Eaton, síndrome miasténico, miastenia grave, penfigoide bulloso, poliendocrinopatías, enfermedad de Reiter y síndrome de la persona rígida.
52. Uso de acuerdo con la reivindicación 50, donde dicha enfermedad o afección autoinmune es artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico.
53. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42-52, donde dicho medicamento es para administración del compuesto en una cantidad de entre 1,0 y 100 miligramos por kilogramo al día.
ES02778828T 2001-11-13 2002-11-13 1,4-benzodiazepinas sustituidas y uso de las mismas para el tratamiento del cancer. Expired - Lifetime ES2309209T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33123501P 2001-11-13 2001-11-13
US331235P 2001-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2309209T3 true ES2309209T3 (es) 2008-12-16

Family

ID=23293137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02778828T Expired - Lifetime ES2309209T3 (es) 2001-11-13 2002-11-13 1,4-benzodiazepinas sustituidas y uso de las mismas para el tratamiento del cancer.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7067512B2 (es)
EP (1) EP1443937B1 (es)
JP (1) JP4497921B2 (es)
KR (1) KR20050044413A (es)
CN (1) CN1596114A (es)
AT (1) ATE398453T1 (es)
AU (1) AU2002340464B2 (es)
BR (1) BR0214048A (es)
CA (1) CA2466055A1 (es)
CY (1) CY1108352T1 (es)
DE (1) DE60227185D1 (es)
DK (1) DK1443937T3 (es)
ES (1) ES2309209T3 (es)
HR (1) HRP20040415A2 (es)
HU (1) HUP0402003A3 (es)
IL (1) IL161692A0 (es)
MX (1) MXPA04004500A (es)
NO (1) NO20042146L (es)
NZ (1) NZ532463A (es)
PL (1) PL370176A1 (es)
PT (1) PT1443937E (es)
RU (1) RU2004118243A (es)
SI (1) SI1443937T1 (es)
UA (1) UA76798C2 (es)
WO (1) WO2003041715A1 (es)
ZA (1) ZA200403082B (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040197893A1 (en) * 2002-10-16 2004-10-07 Carsten Schubert HDM2-inhibitor complexes and uses thereof
US20050227932A1 (en) * 2002-11-13 2005-10-13 Tianbao Lu Combinational therapy involving a small molecule inhibitor of the MDM2: p53 interaction
US7358241B2 (en) * 2003-01-21 2008-04-15 Thallion Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods comprising farnesyl dibenzodiazepinones for treating neoplastic cells and conditions
US7655646B2 (en) * 2003-01-21 2010-02-02 Thallion Pharmaceuticals, Inc. Dibenzodiazepinone analogues, processes for their production and their use as pharmaceuticals
US7186713B2 (en) 2003-01-21 2007-03-06 Ecopia Biosciences, Inc. Farnesyl dibenzodiazepinones and methods of treating cancer using same
WO2005005424A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság Aztreonam l-lysine and methods for the preparation thereof
CA2577060A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
SI1809622T1 (sl) 2004-09-22 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitorji interakcije med MDM in P
CN101065397B (zh) 2004-09-28 2015-10-21 詹森药业有限公司 一种细菌atp合酶的结合结构域
US7763604B2 (en) * 2005-05-16 2010-07-27 Thallion Pharma Ceuticals, Inc. Methods for administration of a farnesyl dibenzodiazepinone
EP2604269B1 (en) * 2005-11-01 2014-09-24 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties
JP5162574B2 (ja) 2006-03-22 2013-03-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Mdm2及びp53間の相互作用のインヒビターとしての環式アルキルアミン誘導体
CA2644643C (en) 2006-03-22 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
US8614192B2 (en) 2006-07-28 2013-12-24 Leiden University Medical Center Method for treating ocular cancer
US8470785B2 (en) 2006-07-28 2013-06-25 St. Jude Children's Research Hospital Method for treating ocular cancer
MX2009006397A (es) 2006-12-14 2009-08-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivados de imidazotiazol.
CN101679220A (zh) * 2007-04-09 2010-03-24 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
WO2008141081A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Amr Technology, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2008144981A1 (fr) 2007-05-25 2008-12-04 Topharman Shanghai Co., Ltd. Procédés et intermédiaires pour préparer une 4-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1h-1,4-benzodiazépine
EP2662353A3 (en) * 2007-06-12 2014-04-02 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
WO2009019274A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
AU2009216079B2 (en) * 2008-02-22 2013-08-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine compound and pharmaceutical composition
WO2009151069A1 (ja) 2008-06-12 2009-12-17 第一三共株式会社 4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
ES2639752T3 (es) 2009-02-04 2017-10-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53
FR2967072B1 (fr) 2010-11-05 2013-03-29 Univ Dundee Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza
CN102321034B (zh) * 2011-06-07 2014-08-13 中国人民解放军第二军医大学 硫代苯二氮卓类化合物及其作为药物的用途
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
CN105693634B (zh) * 2016-03-17 2018-12-11 清华大学 化合物及其用途
WO2017214359A1 (en) * 2016-06-10 2017-12-14 Venenum Biodesign Llc Novel clostridium difficile toxin inhibitors
WO2018138673A1 (en) * 2017-01-25 2018-08-02 Sorrento Therapeutics, Inc. Cell penetrating peptide inhibitors of p53-mdm2 interaction
CN110317294B (zh) * 2018-03-30 2021-06-18 长春理工大学 一种三苯胺类温敏荧光聚合物及其制备方法
CN111995576A (zh) * 2020-08-31 2020-11-27 三峡大学 多取代含氮杂环化合物的制备方法
WO2023174374A1 (zh) * 2022-03-16 2023-09-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN117263873A (zh) * 2022-06-15 2023-12-22 复旦大学 1,4-苯二氮䓬类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5389631A (en) 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5441952A (en) 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1995028399A1 (en) 1994-04-15 1995-10-26 Glaxo Wellcome Inc. A method of inducing cholecystokinin agonist activity using 1,4-benzodiazepine compounds
US5817751A (en) * 1994-06-23 1998-10-06 Affymax Technologies N.V. Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives
DE19653645A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6492553B1 (en) * 1998-01-29 2002-12-10 Aventis Pharamaceuticals Inc. Methods for preparing N-[(aliphatic or aromatic)carbonyl)]-2-aminoaetamide compounds and for cyclizing such compounds
WO1999038844A1 (en) 1998-01-29 1999-08-05 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Method for preparing an n-[(aliphatic or aromatic)carbonyl]-2-aminoacetamide compound and a cyclyzed compound
WO2000056721A1 (en) 1999-03-23 2000-09-28 Axys Pharmaceuticals, Inc. Solid phase synthesis of benzodiazepine diones
US6440959B1 (en) * 1999-04-21 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolobenzodiazepines
EP1143946B1 (en) 1999-04-30 2004-01-28 The Regents Of The University Of Michigan Use of benzodiazepines for treating autoimmune diseases induced by apoptosis
AU5826100A (en) 1999-07-13 2001-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepinones and quinazolines
US6600016B1 (en) * 1999-08-24 2003-07-29 Advanced Syntech Llc Multifunctionalized solid support resins for synthesis of combinatorial libraries and method for using the same
AU2882801A (en) * 2000-01-28 2001-08-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Azepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ532463A (en) 2007-02-23
EP1443937A1 (en) 2004-08-11
JP2005509005A (ja) 2005-04-07
IL161692A0 (en) 2004-09-27
RU2004118243A (ru) 2006-01-10
SI1443937T1 (sl) 2009-02-28
UA76798C2 (uk) 2006-09-15
AU2002340464B2 (en) 2008-03-13
ATE398453T1 (de) 2008-07-15
CY1108352T1 (el) 2014-02-12
HUP0402003A2 (hu) 2005-02-28
US20030109518A1 (en) 2003-06-12
CA2466055A1 (en) 2003-05-22
HUP0402003A3 (en) 2005-06-28
DE60227185D1 (de) 2008-07-31
JP4497921B2 (ja) 2010-07-07
CN1596114A (zh) 2005-03-16
HRP20040415A2 (en) 2005-04-30
US7067512B2 (en) 2006-06-27
PT1443937E (pt) 2008-09-23
PL370176A1 (en) 2005-05-16
EP1443937B1 (en) 2008-06-18
WO2003041715A1 (en) 2003-05-22
MXPA04004500A (es) 2004-08-11
DK1443937T3 (da) 2008-10-20
ZA200403082B (en) 2005-04-22
KR20050044413A (ko) 2005-05-12
US20060148792A1 (en) 2006-07-06
BR0214048A (pt) 2004-10-13
NO20042146L (no) 2004-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2309209T3 (es) 1,4-benzodiazepinas sustituidas y uso de las mismas para el tratamiento del cancer.
AU2002340464A1 (en) Substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
WO2003095625A2 (en) Method for cytoprotection through mdm2 and hdm2 inhibition
CN100357278C (zh) 作为激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物
JP2007525457A (ja) 置換1,4−ジアゼピン及びその使用
US20050227932A1 (en) Combinational therapy involving a small molecule inhibitor of the MDM2: p53 interaction
US20060235007A1 (en) Substituted 1,4-diazepines and uses thereof
JP2002542235A (ja) FabI阻害剤
ES2332575T3 (es) Derivados sulfonilo de aminoacido farmaceuticamente activos.
BRPI0717374A2 (pt) Inibidores de mapk/erk quinase
KR20040041092A (ko) 우울증 및/또는 불안증의 치료를 위한 gal3 수용체길항물질의 용도 및 상기와 같은 방법에 유용한 화합물
AU2002249872B2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
KR100501424B1 (ko) 축합환 화합물 및 그 의약 용도
AU2002249872A1 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
UA81271C2 (en) 2-pyridone derivatives as inhibitors of neutrophile elastase, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon
EP1712550A2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors