ES2309209T3 - 1,4-benzodiazepinas sustituidas y uso de las mismas para el tratamiento del cancer. - Google Patents
1,4-benzodiazepinas sustituidas y uso de las mismas para el tratamiento del cancer. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2309209T3 ES2309209T3 ES02778828T ES02778828T ES2309209T3 ES 2309209 T3 ES2309209 T3 ES 2309209T3 ES 02778828 T ES02778828 T ES 02778828T ES 02778828 T ES02778828 T ES 02778828T ES 2309209 T3 ES2309209 T3 ES 2309209T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- chloro
- alkyl
- optionally substituted
- diazepin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 18
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 312
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 186
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 69
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004689 alkyl amino carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 14
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 262
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 106
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 65
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 claims description 51
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 20
- 102100032257 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 16
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 13
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 claims description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 4
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006485 halo alkoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XFHSDCGHXLFOLE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)NO)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XFHSDCGHXLFOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYSYJPPVVBYROP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)N)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KYSYJPPVVBYROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNSOOUQDLUJYBN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chloro-3-fluorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 GNSOOUQDLUJYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZKXRSTPTJOYKLR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZKXRSTPTJOYKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NECDGFPGXYNUFB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(4-propan-2-ylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C(O)=O)N1C(=O)C2=CC(I)=CC=C2NC(=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NECDGFPGXYNUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VRMBPINFWNLAHR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4-[1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-7-iodo-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(CO)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 VRMBPINFWNLAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCXJEASXJVUJKY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4-[1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-7-iodo-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(CO)N1CC2=CC(I)=CC=C2NC(=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QCXJEASXJVUJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- JZCGYILLYGVPOY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCGYILLYGVPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOQXYBMEUFDBJX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-5-oxo-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-4-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WOQXYBMEUFDBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPTIWDDFHMXPTF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-5-oxo-2-sulfanylidene-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=S)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GPTIWDDFHMXPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVPXEANMBNRDLB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-bromophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Br)C=C1 UVPXEANMBNRDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGVARMTWYVYGL-UHFFFAOYSA-N 2-[7-bromo-3-(4-chlorophenyl)-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(Br)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 VGGVARMTWYVYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJWYYGATIFNFFR-UHFFFAOYSA-N 2-[7-chloro-3-(4-chlorophenyl)-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 LJWYYGATIFNFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006483 4-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1I)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 claims description 2
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006377 halopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000025358 tongue carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- KWGRMMPDQISVRT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-[3-(4-chlorophenyl)-2,5-dioxo-7-propan-2-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(C)C)=CC=C2NC(=O)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(C(O)=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KWGRMMPDQISVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 claims 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical class [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 claims 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 claims 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 214
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 197
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 60
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 101150024228 mdm2 gene Proteins 0.000 description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 6
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 4
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLOCKJOKPOVQRA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]-2,5-dioxo-3h-1,4-benzodiazepin-4-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1C(=O)N(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=C(I)C=C2C(=O)N1C(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VLOCKJOKPOVQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVCVKRUISHXTQV-UHFFFAOYSA-N 2-[3,7-bis(4-chlorophenyl)-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(=CC=C1NC1=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BVCVKRUISHXTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910020314 ClBr Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 2
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical group O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-chloro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QCLDSHDOWCMFBV-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminopteridin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 QCLDSHDOWCMFBV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IEFNEZUQHDYNRM-UHFFFAOYSA-L (4-azanidyl-2-methylbutyl)azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC(C)CC[NH-].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 IEFNEZUQHDYNRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- PHNMUQYFHNMYGN-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepine-2-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)=CN=CC2=CC=CC=C21 PHNMUQYFHNMYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150028074 2 gene Proteins 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYYXCIUQPCQTCH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1h-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)O)=NC(=O)C2=CC=CC=C21 XYYXCIUQPCQTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFSRQYHMEMDRLE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxo-3-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl)-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=CC=C1 ZFSRQYHMEMDRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYVRNFAHVBNCBN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-n,n-bis(2-hydroxyethyl)acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)N(CCO)CCO)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NYVRNFAHVBNCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWPFTTITCVNHHF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-n-(2-hydroxyethyl)acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)NCCO)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RWPFTTITCVNHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWIVOSOJSOCUOL-UHFFFAOYSA-N 2-(7-iodo-2,5-dioxo-3-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl)-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=CC=C1 BWIVOSOJSOCUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFYBNGORFMSAID-UHFFFAOYSA-N 2-(7-iodo-2,5-dioxo-3-pyridin-2-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl)-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=CC=N1 NFYBNGORFMSAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIBJQHGJXXNCF-UHFFFAOYSA-N 2-(7-iodo-2,5-dioxo-3-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl)-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=CN=C1 UIIBJQHGJXXNCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHILBZCDKHGAR-UHFFFAOYSA-N 2-(7-iodo-2,5-dioxo-3-quinolin-3-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl)-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1C1C(=O)NC2=CC=C(I)C=C2C(=O)N1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 RSHILBZCDKHGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHKYYVQIJQYTGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-iodo-2,5-dioxo-3-thiophen-3-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl)-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C=1C=CSC=1 QHKYYVQIJQYTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKVVKGLDSLRJN-UHFFFAOYSA-N 2-(7-iodo-3-naphthalen-2-yl-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl)-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C1C(=O)NC2=CC=C(I)C=C2C(=O)N1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WJKVVKGLDSLRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGQMFSXASTVFRU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(carboxymethyl)-3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-3h-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1C(=O)N(CC(=O)O)C2=CC=C(I)C=C2C(=O)N1C(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NGQMFSXASTVFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHAWYLGUNWKVSN-UHFFFAOYSA-N 2-[2,5-dioxo-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OHAWYLGUNWKVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHBUYZFUBWIMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1C1C(=O)NC2=CC=C(I)C=C2C(=O)N1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 NMHBUYZFUBWIMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFOWDHWYELFKHP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl BFOWDHWYELFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLSYSIQBBYSJRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 ZLSYSIQBBYSJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUHALZOZAOXKHT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-bromophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Br)C=C1 VUHALZOZAOXKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLQWGINJULKKV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorocuban-1-yl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound ClC12C3C4C2C2C1C3C24C1C(=O)NC2=CC=C(I)C=C2C(=O)N1C(C(=O)O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OTLQWGINJULKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQVNUEUECBCLGA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-2,5-dioxo-1,3-dihydrobenzo[h][1,4]benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC2=CC=CC=C2C=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 DQVNUEUECBCLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQJFNCTTWPBGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-2,5-dioxo-7-propan-2-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(C)C)=CC=C2NC(=O)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PRQJFNCTTWPBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOKFMMBMZINFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-(4-methylthiophen-2-yl)-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC1=CSC(C=2C=C3C(=O)N(C(C(O)=O)C=4C=CC=CC=4)C(C(=O)NC3=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 QAOKFMMBMZINFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUWDRUOYQREZFW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-cyclopropyl-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(=CC=C1NC1=O)C2CC2)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 SUWDRUOYQREZFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFQMCVRMBGOOT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-ethyl-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound O=C1C2=CC(CC)=CC=C2NC(=O)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YKFQMCVRMBGOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKFDGOANFMUPTN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(F)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 AKFDGOANFMUPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLQOJUYYMHDVNU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-1-(3-methylbutyl)-2,5-dioxo-3h-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=C(I)C=C2C(=O)N1C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WLQOJUYYMHDVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLVEAMLWWEIRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-1-(naphthalen-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3h-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1N(CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GDLVEAMLWWEIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKYWWXQNPZXDO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-1-[(2-methylphenyl)methyl]-2,5-dioxo-3h-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C(=O)C2=CC(I)=CC=C21 QIKYWWXQNPZXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJLYHJONXFQTFL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-1-[(3-methylphenyl)methyl]-2,5-dioxo-3h-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CN2C(C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)N(C(C(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C(=O)C3=CC(I)=CC=C32)=O)=C1 KJLYHJONXFQTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROGVPKHOEQBMPU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-1-[(4-methylphenyl)methyl]-2,5-dioxo-3h-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C(=O)C2=CC(I)=CC=C21 ROGVPKHOEQBMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZFLNKLRVGBCO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NRZFLNKLRVGBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYMDKWRQCYVOC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(3-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XEYMDKWRQCYVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYQUSVZAJJDNR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(4-ethylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(C(O)=O)N1C(=O)C2=CC(I)=CC=C2NC(=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 IZYQUSVZAJJDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIRUIDHYCYOOFR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RIRUIDHYCYOOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDDXEITALWNIU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=C(F)C=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NDDDXEITALWNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRLDAFNANPYSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KMRLDAFNANPYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLAINUWPADNNIT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-cyclohexylacetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1C(=O)NC2=CC=C(I)C=C2C(=O)N1C(C(=O)O)C1CCCCC1 VLAINUWPADNNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USUXQUOGXMZAPR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-n-methyl-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)NC)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 USUXQUOGXMZAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCJVUXNTBTXHPS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1-(3-phenylpropyl)-3h-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1N(CCCC=1C=CC=CC=1)C1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FCJVUXNTBTXHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZCGLQMXAOPSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1-(pyridin-2-ylmethyl)-3h-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1N(CC=1N=CC=CC=1)C1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 VYZCGLQMXAOPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFUFBLQPQSGDIN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1N(CC=1C=NC=CC=1)C1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NFUFBLQPQSGDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTYGCSAHGGBJSY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1-(pyridin-4-ylmethyl)-3h-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1N(CC=1C=CN=CC=1)C1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MTYGCSAHGGBJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMFPDQHEGJNCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-methoxy-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2NC(=O)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WAMFPDQHEGJNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVLSOKPQORROV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-7-methyl-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C)=CC=C2NC(=O)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVVLSOKPQORROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLYHYSXVKYCIB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-ethylphenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1C(=O)NC2=CC=C(I)C=C2C(=O)N1C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZWLYHYSXVKYCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKANPKQGHTYFTO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-(2-chlorophenyl)furan-2-yl]-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C(O1)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl WKANPKQGHTYFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQLEHLWDQNBBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-(3-chlorophenyl)furan-2-yl]-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C(O1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 PYQLEHLWDQNBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAIZXRXMRIQCCU-UHFFFAOYSA-N 2-[7-acetamido-2,5-dioxo-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound O=C1C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2NC(=O)C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)N1C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PAIZXRXMRIQCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUJYAMNDGMHFIX-UHFFFAOYSA-N 2-[7-bromo-2,5-dioxo-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(Br)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 FUJYAMNDGMHFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLAHBSSGBUBYLM-UHFFFAOYSA-N 2-[7-bromo-3-(4-chlorophenyl)-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(Br)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KLAHBSSGBUBYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSAUBMQLXYXFAB-UHFFFAOYSA-N 2-[7-butan-2-yl-3-(4-chlorophenyl)-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(C)CC)=CC=C2NC(=O)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DSAUBMQLXYXFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRLNEMWCMWGMY-UHFFFAOYSA-N 2-[7-chloro-2,5-dioxo-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 MZRLNEMWCMWGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVTYOZGUJBNWQX-UHFFFAOYSA-N 2-[7-chloro-3-(4-chlorophenyl)-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WVTYOZGUJBNWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJVLWMJZSODCHG-UHFFFAOYSA-N 2-[7-fluoro-2,5-dioxo-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(F)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 NJVLWMJZSODCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDJFLCUCCPXBV-UHFFFAOYSA-N 2-[7-iodo-2,5-dioxo-3-(4-phenoxyphenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VBDJFLCUCCPXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBBCNYLQHXITI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-iodo-2,5-dioxo-3-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FLBBCNYLQHXITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTTRNKYMICLIFV-UHFFFAOYSA-N 2-[7-iodo-2,5-dioxo-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(=O)NC2=CC=C(I)C=C2C(=O)N1C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JTTRNKYMICLIFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNJBXDLDMOELSK-UHFFFAOYSA-N 2-[7-iodo-2,5-dioxo-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F SNJBXDLDMOELSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPJQCKZMLAPANY-UHFFFAOYSA-N 2-[7-iodo-2,5-dioxo-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XPJQCKZMLAPANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYKJVJJGPYPSHR-UHFFFAOYSA-N 2-[7-iodo-2,5-dioxo-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 MYKJVJJGPYPSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMNOQXOCNDWHJI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-iodo-2,5-dioxo-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VMNOQXOCNDWHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFSMEYFADIEHTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[7-iodo-3-(3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C(C(NC1=CC=C(I)C=C1C1=O)=O)N1C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HFSMEYFADIEHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAWKYRACHCSBSK-UHFFFAOYSA-N 2-[7-iodo-3-(4-methoxyphenyl)-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)NC2=CC=C(I)C=C2C(=O)N1C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IAWKYRACHCSBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKRMAEPOWTUVPV-UHFFFAOYSA-N 2-[7-methoxy-2,5-dioxo-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2NC(=O)C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)N1C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AKRMAEPOWTUVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBZVPWFNGWOND-UHFFFAOYSA-N 2-[7-methyl-2,5-dioxo-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C)=CC=C2NC(=O)C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)N1C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WOBZVPWFNGWOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQOQGSONRZTIDI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-tert-butyl-3-(4-chlorophenyl)-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(C)(C)C)=CC=C2NC(=O)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOQGSONRZTIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXCSURSALWNYIO-UHFFFAOYSA-N 2-[8-chloro-2,5-dioxo-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 JXCSURSALWNYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPMEPICSRMJMU-UHFFFAOYSA-N 2-[8-chloro-3-(4-chlorophenyl)-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BHPMEPICSRMJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOQUWWZUQBEUTE-UHFFFAOYSA-N 2-[8-chloro-3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)N(C(C1=CC(I)=C(Cl)C=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QOQUWWZUQBEUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVJJYMWOCLIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methyl-5-pyridin-4-ylsulfanyl-1h-quinazolin-4-one;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 PJKVJJYMWOCLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical class N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- IBAUWVOQHJJSMG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-7-iodo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 IBAUWVOQHJJSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 4-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-tritiopyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C([3H])=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dimethoxy-benzyl)-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=NC=2)C)=C1 VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAYAYGFVSIWSGQ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(dimethylamino)ethylamino]-3-hydroxyindeno[2,1-c]quinolin-7-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C1=CC=C(O)C=C1N=C2NCCN(C)C HAYAYGFVSIWSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037057 G1 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 102000054184 GADD45 Human genes 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000944380 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001015963 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 1
- 101001066158 Homo sapiens Growth arrest and DNA damage-inducible protein GADD45 alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000980354 Homo sapiens Protein Mdm4 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000017274 MDM4 Human genes 0.000 description 1
- 108050005300 MDM4 Proteins 0.000 description 1
- 108010059343 MM Form Creatine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100462520 Mus musculus Tp53 gene Proteins 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100024314 Protein Mdm4 Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 108091006627 SLC12A9 Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006058 Ugi-reaction Methods 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940056854 bio-statin Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001945 cyclooctatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000055302 human MDM2 Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N mdo-cpt Chemical compound C1=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=CC2=C1OCO2 RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- IHTOGFWTKYUAEX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]acetate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)OC)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 IHTOGFWTKYUAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AIUDRRZWGJAZRN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[amino-(hydroxyamino)methylidene]amino]ethyl]-2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(4-chlorophenyl)-7-iodo-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-4-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)NCCNC(N)=NO)N(C(C1=CC(I)=CC=C1NC1=O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 AIUDRRZWGJAZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229950009351 perfosfamide Drugs 0.000 description 1
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical class O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950001030 piritrexim Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014848 ubiquitin-dependent protein catabolic process Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto de Fórmula I: (Ver fórmula) o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde: X e Y son independientemente -C(O)-, -CH2- o -C(S)-; R 1 , R 2 , R 3 , y R 4 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 7, arilo C6 - 10 opcionalmente sustituido, ar C6 - 10-alquilo (C1 - 6) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C1 - 6) opcionalmente sustituido, alcoxi C1 - 6, ariloxi C6 - 10 opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ciano, amino, alcanoilamino, nitro, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo C1 - 6; o R 1 y R 2 , o R 2 y R 3 , o R 3 y R 4 se toman juntos para formar -(CH2)u-, donde u es 3-6, -CH=CH-CH=CH- o -CH2CH=CHCH2-; R 5 es hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, arilo C6 - 10 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ar C6 - 10-alquilo (C1 - 6) opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C1 - 6) opcionalmente sustituido, carboxialquilo (C1 - 6), alcoxicarbonilo C1 - 6, alcoxicarbonil C1 - 6-alquilo (C1 - 6), aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C1 - 6), alquilaminocarbonilo o alquilaminocarbonilalquilo C1 - 6; R 6 es cicloalquilo C3 - 7, arilo C6 - 10, heteroarilo, C3 - 7 cicloalquilalquilo (C1 - 6), ar C6 - 10-alquilo (C1 - 6), heteroarilalquilo (C1 - 6), o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido; R 7 y R 8 son independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 6; R 9 es cicloalquilo C3 - 7, arilo C6 - 10, heteroarilo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquil C3 - 7-(alquilo) (C1 - 6), ar C6 - 10-alquilo (C1 - 6) o heteroarilalquilo (C1 - 6), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido; y R 10 es -(CH2)n-CO2R b , -(CH2)m-CO2M, o -(CH2)i -OH donde R b es hidrógeno, alquilo C1 - 6, opcionalmente sustituido cicloalquilo C3 - 7 o heterociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido; M es un catión; y n es 0-8, m es 0-8, e i es 1-8; y donde el término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo o grupos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alquilenodioxi C1 - 6, aminoalquilo C1 - 6, hidroxialquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 4, alquinilo C2 - 4, arilo C6 - 10, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de 5-10 miembros, aminoalcoxi C1 - 6, amino, monoalquilamino (C1 - 4), dialquilamino (C1 - 4), alquilcarbonilamino C2 - 6, alcoxicarbonilamino C2 - 6, alcoxicarbonilo C2 - 6, alcoxicarbonilalquilo C2 - 6, carboxi, hidroxialcoxi C2 - 6, alcoxi (C1 - 6)-alcoxi (C2 - 6), monoalquilamino (C1 - 4)-alcoxi (C2 - 6), dialquilamino (C1 - 4)-alcoxi (C2 - 6), mono(carboxialquil)amino C2 - 10, bis(carboxialquil C2 - 10)amino, carboxialcoxi C2 - 6, carboxialquilo C2 - 6, carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo, ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
Description
1,4-benzodiazepinas sustituidas
y uso de las mismas para el tratamiento del cáncer.
La presente invención está en el área de nuevas
1,4-benzodiazepinas y sales de las mismas, su
síntesis y su uso como inhibidores de las oncoproteínas MDM2 y
HDM2.
Esta invención se refiere a compuestos que se
unen a la proteína humana HDM2 e interfieren con su interacción con
otras proteínas, especialmente la proteína supresora de tumores p53.
La HDM2 es el producto de expresión de hdm2, un oncogén que se
sobreexpresa en una diversidad de cánceres, especialmente en
sarcomas de tejidos blandos (Momand, J., et al., Nucl. Acids
Res. 26: 3453-3459 (1998)).
p53 es un factor de transcripción que desempeña
un papel fundamental en la regulación del equilibrio entre la
proliferación celular y la detención del crecimiento celular o
apoptosis. En condiciones normales, la vida media de p53 es muy
corta y, por consiguiente, el nivel de p53 en las células es bajo.
Sin embargo, en respuesta a daños en el ADN celular, agresión
celular u otros factores, los niveles de p53 aumentan. Este aumento
en los niveles de p53 aumenta a su vez la transcripción de varios
genes que inducen a la célula a detener su crecimiento o
experimentar apoptosis (es decir, muerte celular controlada). La
función de p53 es prevenir la proliferación descontrolada de
células y, por lo tanto, proteger al organismo del desarrollo de
cáncer (para una revisión, véase Levine, A. J., Cell 88:
323-331 (1997)).
p53 es un factor de transcripción latente y de
vida corta que se induce por, y es un punto de integración para,
una variedad de agresiones celulares que incluyen daños en el ADN,
daños UV, daños del huso, hipoxia, citoquinas inflamatorias,
infección vírica, oncogenes activados y disminución de
ribonucleótidos. La activación de p53 media un cambio en el
equilibrio de la expresión génica, de tal modo que se reprime la
expresión de muchos genes implicados en la proliferación, al tiempo
que se activan una variedad de genes implicados en la detención del
crecimiento (tales como p21WAF1 y GADD45), la reparación (tal como
p53RE) y la apoptosis (tales como Bax, Killer/DR5 y PIG). El
resultado biológico de la activación de p53 (ya sea una detención
del crecimiento permanente o transitoria o apoptosis) es
dependiente de varios factores, incluyendo el tipo y la intensidad
de la agresión que la induce y el tipo de célula o tejido.
p53 y MDM2 existen en un bucle de
retroalimentación reguladora negativa en el que p53 estimula la
transcripción del gen mdm2, mientras que MDM2 se une a p53 y lo
dirige para su degradación por el proteosoma 26S. El elemento clave
en el proceso de inducción de p53 es la alteración del complejo
p53-MDM2, que permite que p53 se acumule en el
núcleo. Este mecanismo parece ser común a todas las rutas por las
que se activa p53, aunque pruebas recientes han indicado que existe
una variación considerable en los acontecimientos moleculares por lo
que esto se consigue realmente.
La inactivación del supresor de tumores p53 es
un acontecimiento frecuente en las neoplasias humanas. La
inactivación puede producirse por mutación del gen de p53 o por
unión a proteínas oncogénicas virales o celulares, tales como el
antígeno T grande de SV40 y MDM2. Aunque el mecanismo por el que el
p53 de tipo silvestre suprime el desarrollo de células tumorales
todavía está muy poco definido, está claro que una característica
clave de la supresión del crecimiento es la propiedad de p53 de
actuar como un factor de transcripción (Farmer, G., et al.,
Nature 358: 83-86 (1992); Funk, W. D. et al.,
Mol. Cell. Biol. 12: 2866- 2871 (1992); Kern, S. E., et al.,
Science 256: 827-830 (1992)). Actualmente se están
realizando esfuerzos considerables para identificar genes de
control del crecimiento que estén regulados por la unión de p53 a
elementos de la secuencia próximos o dentro de estos genes. Se han
identificados varios de dichos genes. En casos tales como el gen de
la creatina quinasa muscular (Weintraub, H., et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88: 4570-4571 (1991);
Zambetti, G. P., et al., Genes Dev. 6:
1143-1152 (1992)) y un elemento retroviral de GLN
(Zauberman, A., et al., EMBO J. 12:
2799-2808 (1993)), no está claro el papel que pueden
desempeñar estos genes en la supresión del control del crecimiento.
Existen otros ejemplos más, en concreto mdm2 (Barak, Y., et
al. EMBO J. 12: 461-468 (1993); Wu, X., et
al., Genes Dev. 7: 1126-1132 (1993)), GADD 45
(Kastan, M. B., et al., Cell 71:
587-597(1992)) y WAF1 o CIP1
(El-Beiry, W. S., et al., Cell 75:
817-825 (1993); Harper, J. W., et al., Cell
75: 805-816 (1993)), en los que se comprende mejor
su implicación en la regulación del crecimiento celular.
El mdm2, un oncogén conocido, se descubrió
originariamente en los cromosomas diminutos dobles de ratón
(Cahilly-Snyder., L., et al., Somatic Cell
Mol. Genet. 13: 235-244 (1987)). Posteriormente se
descubrió que su producto proteico formaba un complejo con p53, lo
cual se observó primero en una línea celular de fibroblastos de rata
(Clon 6) previamente transfectada con un gen p53 de ratón sensible
a la temperatura (Michalovitz, D., et al., Cell 62:
671-680 (1990)). La línea celular de rata crecía
bien a 37ºC pero presentaba una detención en G1 cuando se cambiaba
a 32ºC, que era totalmente coherente con un cambio dependiente de la
temperatura observado en la conformación y la actividad de p53. Sin
embargo, el complejo p53-MDM2 sólo se observó en
abundancia a 32ºC, temperatura a la que p53 estaba
predominantemente en una forma funcional o de "tipo silvestre"
(Barak, Y. et al., EMBO J. 11: 2115-2121
(1992) y Momand, J., et al., Cell 69:
1237-1245 (1992)). Mediante el cambio de la línea
celular de rata a 32ºC y el bloqueo de la síntesis proteica de
novo, se demostró que sólo el p53 de "tipo silvestre"
inducía la expresión del gen mdm2, explicando de este modo la
abundancia diferencial del complejo en términos de actividad
transcripcional de p53 (Barak, Y., et al., EMBO J. 12:
461-468 (1993)). La explicación se desarrolló
adicionalmente mediante la identificación de un sitio de unión a ADN
para el p53 de tipo silvestre dentro del primer intrón del gen mdm2
(Wu, X., et al., Genes Dev. 7: 1126-1132
(1993)). Construcciones indicadoras que empleaban este sitio de
unión a ADN de p53 revelaron que estaban inactivadas cuando el p53
de tipo silvestre se coexpresaba con MDM2.
Esta inhibición de la actividad transcripcional
de p53 puede causarse por el bloqueo por MDM2 del dominio de
activación de p53 y/o del sitio de unión a ADN. Por consiguiente, se
propuso que la expresión de mdm2 se autorregula a través del efecto
inhibidor de la proteína MDM2 sobre la actividad transcripcional del
p53 de tipo silvestre. Este bucle de retroalimentación
autorreguladora de p53-mdm2 proporcionó una nueva
percepción de cómo el crecimiento celular podría estar regulado por
p53. Se considera que hasta un tercio de los sarcomas humanos
vencen el control de crecimiento regulado por p53 por amplificación
del gen hdm2 (el homólogo humano de mdm2) (Oliner, J. D., et
al., Nature 358: 80-83 (1992)). Por lo tanto, la
interacción entre p53 y HDM2 representa una diana terapéutica
potencial clave. Un mecanismo por el que MDM2 puede promover la
tumorogénesis es por su acción inhibidora sobre p53. Las funciones
supresoras de tumores de p53 controlan un punto de control
fundamental en el control del ciclo celular (revisado en Levine, A.
J., Cell 88: 323-331 (1997)). p53 es un factor de
transcripción para varias proteínas que causan detención del ciclo
celular o muerte celular por apoptosis. El nivel y la actividad
transcripcional de p53 se aumentan por daños en el ADN celular. La
proteína MDM2 inhibe la función de p53 por unión a una hélice
N-terminal anfipática de p53, aboliendo la
interacción de p53 con otras proteínas y su actividad de
transactivación. La interacción con MDM2 también dirige a p53 para
su degradación proteica dependiente de ubiquitina. La MDM2 también
presenta efectos independientes de p53 sobre el ciclo celular,
posiblemente por interacción directa con alguno de los efectores
aguas abajo, tal como pRB y EF2 (Revisado en Zhang, R. y Wang, H.,
Cur. Pharm. Des. 6: 393-416 (2000)).
El bloqueo de la unión de HDM2 a p53 sería
terapéuticamente útil en la restauración del control del ciclo
celular en células que sobreexpresan HDM2, como un tratamiento de
primera línea contra el cáncer. Más en general, la inhibición de
HDM2 puede aumentar la eficacia de la quimioterapia y la radiación
en cánceres con p53 normal por aumento de las rutas de señalización
de apoptosis y detención del crecimiento.
El documento WO 01/10799 describe métodos para
preparar compuestos de N-[carbonilo(alifático o
aromático)]-2-aminoacetamida y para
ciclar dichos compuestos.
El documento US 5.817.751 describe un método
para la síntesis de derivados de dicetopiperazina y
dicetomorfina.
Existe la continua necesidad de pequeñas
moléculas potentes que inhiban las interacciones entre HDM2 y
p53.
Un primer aspecto de la presente invención se
refiere a nuevos compuestos de Fórmula I, como se define en la
reivindicación 1.
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un
compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, y uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Un tercer aspecto de la presente invención se
refiere a un método de inhibir la unión de una proteína codificada
por hdm2 a la proteína p53, que comprende el contacto de p53 o una o
más proteínas codificadas por mdm2, con uno o más compuestos de
Fórmula I, en el que dicho método no es para el tratamiento del
cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere al
uso de al menos un compuesto de Fórmula I, o sal del mismo, y uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de
un medicamento para inducir apoptosis en un animal.
Un quinto aspecto de la presente invención se
refiere al uso de (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un
agente antineoplásico y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de
al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, y uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de
un medicamento para tratar el cáncer.
Un sexto aspecto de la presente invención se
refiere al uso de (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de al
menos un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, (b) uno o más
agentes que inducen o causan daños en el ADN y (c) uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar el cáncer.
Un séptimo aspecto de la presente invención se
refiere a un método de sintetizar compuestos de Fórmula I.
Se ha descubierto ahora una nueva clase de
pequeñas moléculas que se unen a HDM2 y/o MDM2. Mediante la
interferencia con las interacciones de HDM2-p53 o
WM2-p53, estos compuestos aumentan la concentración
intracelular de p53. Por lo tanto, estas pequeñas moléculas tienen
una utilidad terapéutica en la sensibilización de células tumorales
para quimioterapia. En tipos tumorales particularmente sensibles a
un aumento en el p53 funcional, serán suficientes compuestos de
este tipo para inducir la apoptosis. Los compuestos de la presente
invención también son útiles en el tratamiento de tipos tumorales en
los que se sobreexpresa HDM2 o MDM2.
Los compuestos de la presente invención incluyen
compuestos de Fórmula I:
o un solvato, hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos;
donde:
- \quad
- X e Y son independientemente -C(O)-, -CH_{2}- o -C(S)-;
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-6}, ariloxi C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ciano, amino, alcanoilamino, nitro, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-6}; o
- \quad
- R^{1} y R^{2}, o R^{2} y R^{3}, o R^{3} y R^{4} se toman juntos para formar -(CH_{2})_{u}-, donde u es 3-6, -CH=CH-CH=CH- o -CH_{2}CH=CHCH_{2}-;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, carboxialquilo (C_{1-6}), alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquilaminocarbonilo o alquilaminocarbonilalquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{6} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, C_{3-7} cicloalquilalquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}), heteroarilalquilo (C_{1-6}), o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{9} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquil C_{3-7}-(alquilo) (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido; y
- \quad
- R^{10} es -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{b}, -(CH_{2})_{m}-CO_{2}M o -(CH_{2})_{i}-OH donde
- \quad
- R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido cicloalquilo C_{3-7} o heterociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido;
- \quad
- M es un catión; y
- \quad
- n es 0-8, m es 0-8, e i es 1-8;
y donde el término "opcionalmente
sustituido" se refiere a un grupo o grupos que están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro,
trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilenodioxi C_{1-6},
aminoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, arilo
C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de
5-10 miembros, aminoalcoxi
C_{1-6}, amino, monoalquilamino
(C_{1-4}), dialquilamino
(C_{1-4}), alquilcarbonilamino
C_{2-6}, alcoxicarbonilamino
C_{2-6}, alcoxicarbonilo
C_{2-6}, alcoxicarbonilalquilo
C_{2-6}, carboxi, hidroxialcoxi
C_{2-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alcoxi
(C_{2-6}), monoalquilamino
(C_{1-4})-alcoxi
(C_{2-6}), dialquilamino
(C_{1-4})-alcoxi
(C_{2-6}), mono(carboxialquil)amino
C_{2-10}, bis(carboxialquil
C_{2-10})amino, carboxialcoxi
C_{2-6}, carboxialquilo C_{2-6},
carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo,
ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos incluyen compuestos de
Fórmula I, o sales de los mismos, donde:
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-6}, ariloxi C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ciano, amino, alcanoilamino, nitro, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-6}; o
- \quad
- R^{1} y R^{2}, o R^{2} y R^{3}, o R^{3} y R^{4} se toman juntos para formar -CH=CH-CH=CH- o -CH_{2}CH=CHCH_{2}-;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, C_{1-6,} alquilo, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, carboxialquilo (C_{1-6}), alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquilaminocarbonil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6});
- \quad
- R^{6} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de los anillos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilenodioxi C_{1-4}, halo, haloalquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, tio, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}) y nitro;
- \quad
- R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{9} es cicloalquilo C_{3-7}, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, arilo C_{6-10}, heteroarilo, cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilenodioxi C_{1-4}, carboxi, halo, haloalquilo C_{1-4}, trifluorometoxi, alquiltio C_{1-4}, tio, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}) y nitro; y
- \quad
- R^{10} es -(CH_{2})n-CO_{2}R^{b}, -(CH_{2})_{m}-CO_{2}M, -(CH_{2})_{i}-OH o -(CH_{2})_{j}-CONR^{c}R^{d}, donde
- \quad
- R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido o un heterociclo saturado o insaturado opcionalmente sustituido;
- \quad
- M es un catión;
- \quad
- R^{c} y R^{d} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; y
- \quad
- n es 0-4, m es 0-4, i es 1-4 y j es 0-4.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida:
- \quad
- R^{1} y R^{4} son los dos hidrógeno;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, acetilamino, ciano, amino, alcoxi C_{1-6}, fenilo, tienilo, furanilo y pirrolilo, donde dichos fenilo, tienilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino, metilenodioxi y etilendioxi;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo, o halo; o
- \quad
- R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar -CH=CH-CH=CH-;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno; alquilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; carboxialquilo (C_{1-6}); alquilcarbamoil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}); alcoxicarbonilamino C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}); cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}); arilo C_{6-10}, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o halo; ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o halo; y piridilalquilo (C_{1-4});
- \quad
- R^{6} es arilo C_{6-10}, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo, piridilo, quinolinilo, cicloalquenilo C_{3-7} o cubanilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi (C_{1-4}), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilsulfanilo C_{1-4}, trifluorometilsulfanilo, ciano, tienilo, fenilo, halofenilo, trifluorometilfenilo, fenoxi, benciloxi y pirrolidinilo;
- \quad
- R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{9} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido en la porción del anillo; y
- \quad
- R^{10} es -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{b} o -(CH_{2})_{m}-CO_{2}M, donde R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, M es un catión y n y m son independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; o
- \quad
- R^{10} es -(CH_{2})_{i}-OH o -(CH_{2})_{j}-CONR^{c}R^{d}, donde
- \quad
- R^{c} y R^{d} son independientemente hidrógeno, hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido; e i es 1, 2, 3 ó 4, y j es 0, 1, 2, 3 ó 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en
los que R^{1} es hidrógeno.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en
los que R^{4} es hidrógeno.
Los valores útiles de R^{2} incluyen
hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, acetilamino, alcoxi
C_{1-6}, fenilo, halofenilo, hidroxifenilo,
alcoxifenilo C_{1-6}, alquilfenilo
C_{1-6}, aminofenilo, alquilenodioxi
C_{1-6}-fenilo,
hidroxicarbonilfenilo, tienilo, alquiltienilo
C_{1-6}, furanilo, pirrolilo, amino,
hidroxialquilo C_{1-6} y ciano.
Los valores útiles de R^{2} también incluyen
hidrógeno, yodo, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, t-butilo, sec-butilo, ciclopropilo,
etinilo, acetilamino, metoxi, fenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo,
3-metoxifenilo, 4-metilfenilo,
3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo,
3-aminofenilo,
3,4-metilenodioxifenilo,
4-hidroxi-carbonilfenilo,
tien-3-ilo,
4-metiltien-2-ilo,
furan-2-ilo,
1H-pirrol-3-ilo, amino,
2-hidroxietilo, hidroximetilo,
furan-3-ilo, vinilo y ciano.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en
los que R^{2} es halo o fenilo. Los compuestos más preferidos
incluyen aquellos en los que R^{2} es yodo.
Los valores útiles de R^{3} incluyen
hidrógeno, fenilo, flúor, cloro, yodo y metilo. Los compuestos
preferidos son aquellos en los que R^{3} es hidrógeno.
Los valores útiles de R^{5} incluyen
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, carboxialquilo
(C_{1-6}), alquilfenilo C_{1-6},
alquilbencilo C_{1-6}, fenetilo, fenilalquilo
(C_{1-6}), naftilalquilo
(C_{1-6}), cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
(C_{1-6}), piridilalquilo
(C_{1-6}), alcoxi
C_{1-6}-carbonilaminoalquilo
(C_{1-6}) y alquilcarbamoil
C_{1-6}-alquilo
(C_{1-6}).
Los valores útiles de R^{5} también incluyen
hidrógeno, metilo, carboximetilo, 3-metilbutilo,
2-metilpropilo, isopropilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, fenilo, bencilo, fenetilo,
3-fenilpropilo,
naftalen-2-ilmetilo,
ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo,
pirid-2-ilmetilo,
pirid-3-ilmetilo,
pirid-4-ilmetilo,
2-metil-bencilo,
3-metilbencilo, 4-metilbencilo,
2-carboxietilo,
2-t-butoxicarbonilaminoetilo,
2-pirid-2-iletilo,
metilcarbamoilmetilo y 2,3-dihidroxipropilo.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en
los que R^{5} es hidrógeno.
Los valores útiles de R^{6} incluyen arilo
C_{6-10} opcionalmente sustituido.
Los valores útiles de R^{6} también incluyen
trifluorometilfenilo, halofenilo, alquilfenilo
C_{1-6}, alcoxifenilo C_{1-6},
haloalcoxifenilo (C_{1-4}), naftilo,
benciloxifenilo, fenoxifenilo, dihidrobenzodioxinilo,
trifluorometil-halofenilo, piridilo, tienilo,
alquiltienilo C_{1-6}, halotienilo, bitienilo,
alquilbenzotienilo C_{1-6},
(halofenil)furanilo, quinolinilo, bifenilo, indolilo,
(trifluorometilsulfanil)fenilo,
(trifluorometilfenil)furanilo, haloalcoxifenilo
(C_{1-4}), benzofuranilo, cianofenilo,
halopiridilo, (metilsulfanil)fenilo, pirrolidinilfenilo,
alquenil C_{2-6}-cicloalquenilo
(C_{3-7}), cubanilo y halocubanilo.
Los valores útiles de R^{6} también incluyen
2-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-bromofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
4-yodofenilo, 4-metilfenilo,
4-etilfenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-isopropilfenilo, fenilo,
4-metoxi-fenilo,
naftalen-2-ilo,
4-terc-butilfenilo, 4-benciloxifenilo,
4-fenoxifenilo, 3,4-diclorofenilo,
3,4-dimetoxifenilo, 2,3-dihidrobenzo
[1,4]dioxin-6-ilo,
4-bromo-2-fluorofenilo,
2-fluoro-4-trifluorometilfenilo,
3-fluoro-4-trifluorometilfenilo,
4-cloro-3-trifluorometilfenilo,
4-cloro-3-fluorofenilo,
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
tien-3-ilo,
5-metiltien-2-ilo,
3-metil-tien-2-ilo,
4-bromotien-2-ilo,
5-[2,2']bitienilo,
3-metilbenzo[b]tiofen-2-ilo,
5-(2-clorofenil)-furan-2-ilo,
5-(3-clorofenil)-furan-2-ilo,
quinolin-3-ilo,
bifen-4-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
4-trifluorometilsulfanilfenilo,
5-(3-trifluorometilfenil)furan-2-ilo,
4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilo,
4-difluorometoxifenilo,
benzofuran-2-ilo,
4-cianofenilo,
6-cloropirid-3-ilo,
4-metilsulfanilfenilo,
4-pirrolidin-1-ilfenilo,
5-clorotien-2-ilo,
4-isopropenilciclohex-1-enilo
y
1-clorocuban-4-ilo.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en
los que R^{6} es 4-clorofenilo,
4-bromofenilo,
4-trifluorometilfenilo o
4-trifluorometoxifenilo. Los compuestos más
preferidos incluyen aquellos en los que R^{6} es
4-clorofenilo.
Los valores útiles de R^{7} incluyen hidrógeno
y metilo. Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que
R^{7} es hidrógeno.
Los valores útiles de R^{8} incluyen hidrógeno
y metilo. Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que
R^{8} es hidrógeno.
Los valores útiles de R^{9} incluyen arilo
C_{6-10} opcionalmente sustituido y ar
C_{6-10}-alquilo
(C_{1-6}) opcionalmente sustituido.
Los valores útiles de R^{9} también incluyen
fenilo, 4-clorofenilo,
4-clorobencilo, bencilo, ciclohexilo,
ciclohexilmetilo, 4-hidroxifenilo, piridilmetilo,
4-fluorofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-yodobencilo, 4-bromobencilo,
tien-2-ilo,
tien-2-ilmetilo,
naft-2-ilmetilo,
pirid-2-iletilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
4-etilfenilo,
4-cloro-3-fluorofenilo,
2-fluoro-4-trifluorometilfenilo,
4-hidroxicarbonilfenilo,
naftalen-2-ilo,
naftalen-1-ilo,
4-yodofenilo, 4-bromofenilo,
3,4-diclorofenilo, 2-clorofenilo,
4-terc-butilfenilo, 4-isopropilfenilo,
3-clorofenilo,
4-trifluorometoxifenilo y
3-hidroxifenilo, 4-hidroxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
naft-1-ilmetilo,
6-cloropirid-3-ilo y
6-metilpirid-3-ilo.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en
los que R^{9} es halofenilo o halobencilo. Los compuestos más
preferidos incluyen aquellos en los que R^{9} es fenilo o
4-clorofenilo.
Los valores útiles de R^{10} incluyen
-COOR^{b} y -CH_{2}-COOR^{b}, donde R^{b} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y -COOM y
-CH_{2}-COOM, donde M es Na^{+} o K^{+}.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en
los que R^{10} es -COOR^{b} o
-CH_{2}-COOR^{b}, donde R^{b} es hidrógeno,
metilo, etilo, propilo o terc-butilo.
Los compuestos preferidos también incluyen
aquellos en los que R^{10} es -COOH o -COOM, donde M es Na^{+} o
K^{+}.
Los valores útiles de R^{10} también incluyen
-CH_{2}OH y -CH_{2}CH_{2}OH: y
-CH_{2}-CONR^{c}R^{d} y -CONR^{c}R^{d},
donde R^{c} y R^{d} son independientemente hidrógeno, metilo,
etilo, propilo, t-butilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo,
carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, fenilo o bencilo.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en
los que R^{10} es -CH_{2}-CONR^{c}R^{d} o
-CONR^{c}R^{d}, donde R^{c} y R^{d} son independientemente
hidrógeno, metilo, hidroxietilo, 3-carboxipropilo,
1-carboxi-2-metilpropilo,
hidroxi, 4-carboxibutilo,
5-carboxipentilo, 2-(metoxicarbonil)etilo o
2-(hidroxiguanidino)etilo.
En cada una de las realizaciones anteriores, X e
Y son independientemente -C(O)-, -CH_{2}- o -C(S)-,
más preferiblemente -C(O)- o -C(S)-, aún más
preferiblemente -C(O)-.
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden
- a)
- al menos un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- b)
- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la composición farmacéutica es
estéril.
Un tercer aspecto de la presente invención se
refiere a un método para inhibir la unión de una proteína codificada
por mdm2 en la proteína p53, que comprende poner en contacto p53 o
una o más proteínas codificadas por mdm2 con uno o más compuestos
de Fórmula 1, donde R^{1}-R^{10} son como se han
definido anteriormente, y donde dicho método no es para el
tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o
terapia.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere al
uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un
compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, donde
R^{1}-R^{10} son como se han definido
anteriormente, y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para inducir la apoptosis en un animal.
Un quinto aspecto de la presente invención se
refiere al uso de (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un
agente antineoplásico, y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz
de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, donde
R^{1} - R^{10}, son como se han definido anteriormente, y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
junto con (a), (b), o (a) y (b), para la preparación de un
medicamento para tratar el cáncer.
Un sexto aspecto de la presente invención se
refiere a (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un
compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, (b) uno o más agentes
que inducen o provocan daños en el ADN, y opcionalmente (c) uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de
un medicamento para tratar el cáncer.
Un séptimo aspecto de la presente invención se
refiere a un método para preparar compuestos de Fórmula I.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos dentro del alcance de la
invención se describen en los Ejemplos. Los ejemplos de compuestos
preferidos incluyen:
ácido
(4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido
2-[7-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-3-(4-cloro-fenil)-
propiónico;
propiónico;
2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acetamida:
ácido
[7-cloro-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido
(4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-etinil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-p-tolil-acético;
ácido
(4-cloro-3-fluoro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido
(4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-etil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido
(4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-isopropil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido
(4-bromo-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-isopropil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido
[3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido
[3-(4-clorofenil)-7-fenil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenilacético;
ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-acético;
ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-
acético;
acético;
ácido
(4-cloro-fenil)-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido
(4-cloro-fenil)-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-4-il]-
acético;
acético;
ácido
[3-(4-bromo-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-isopropil-fenil)-acético;
ácido
(4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-ciano-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
3-(4-cloro-fenil)-4-(3-hidroxi-1-fenil-propil)-7-yodo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona;
2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-N-hidroxi-
acetamida;
acetamida;
ácido
[7-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido
[8-cloro-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-
acético;
acético;
ácido
5-{2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-
acetilamino}-pentanoico;
acetilamino}-pentanoico;
ácido
3-{2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-
acetilamino}-propiónico;
acetilamino}-propiónico;
ácido
5-[4-[carboxi-(4-cloro-fenil)-metil]-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-1-il]-pentanoico;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos de compuestos preferidos
incluyen:
ácido
(4-clorofenil)-[3-(4-clorofenil)-7-yodo-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]acético;
ácido
3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-propiónico;
ácido
(4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-5-oxo-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
3-(4-cloro-fenil)-4-[1-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7-yodo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
3-(4-cloro-fenil)-4-[1-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención descrita en este documento también
pretende incluir los productos metabólicos in vivo de los
compuestos descritos. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo,
de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y
similares del compuesto administrado, principalmente debido a
procesos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye
compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto
un compuesto de esta invención con un mamífero durante un periodo
de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del
mismo. dichos productos se identifican típicamente preparando un
compuesto radiomarcado de la invención, administrándolo por vía
parenteral en una dosis detectable a un animal, tal como una rata,
ratón, cobaya, mono, o a un ser humano, dejando tiempo suficiente
para que se produzca el metabolismo y aislando sus productos de
conversión a partir de la orina, sangre u otras muestras
biológicas.
Algunos de los compuestos descritos en este
documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo
tanto dan lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas
estereoisoméricas. La presente invención también pretende incluir
todas estas formas posibles así como las formas racémicas y
resueltas y mezclas de las mismas. Cuando los compuestos descritos
en este documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros
centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra
cosa, se entiende que incluyen los isómeros geométricos E y Z.
Todos los tautómeros también pretenden incluirse por la presente
invención.
Como se usa en este documento, el término
"estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros
de moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación
de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de
compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes
especulares entre sí (diastereómeros).
El término "centro quiral" se refiere a un
átomo de carbono al que se unen cuatro grupos diferentes, o un
átomo de azufre al que se unen tres grupos diferentes, donde el
átomo de azufre y sus grupos unidos forman un sulfóxido, éster
sulfínico, sal sulfonio o sulfito.
El término "enantiómero" o
"enantiomérico" se refiere a una molécula que no es
superimponible sobre su imagen especular y que por lo tanto es
ópticamente activa cuando el enantiómero rota el plano de luz
polarizada en una dirección y su imagen especular rota el plano de
luz polarizada en la dirección opuesta.
El término "racémico" se refiere a una
mezcla de partes iguales de enantiómeros y que es ópticamente
inactiva.
El término "resolución" se refiere a la
separación, concentración o depleción de una de las dos formas
enantioméricas de una molécula. La expresión "exceso
enantiomérico" se refiere a una mezcla en la que un enantiómero
está presente en una concentración mayor que su molécula imagen
especular.
Los compuestos de Fórmula I también pueden estar
solvatados, especialmente hidratados. La hidratación puede
realizarse durante la fabricación de los compuestos o composiciones
que comprenden los compuestos, o la hidratación puede realizarse
con el tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los
compuestos.
Ciertos compuestos dentro del alcance de la
Fórmula I son derivados denominados "profármacos". La expresión
"profármaco" se refiere a un derivado de un fármaco de
actuación directa conocido, donde el derivado tiene características
de liberación mejoradas y valor terapéutico en comparación con el
fármaco, y se transforma en el fármaco activo por un proceso
enzimático o químico. Los profármacos son derivados de los
compuestos de la invención que tienen grupos metabólicamente
escindibles y que se convierten por solvólisis o en condiciones
fisiológicas en los compuestos de la invención que son
farmacéuticamente activos in vivo. Por ejemplo, los
derivados de éster de compuestos de esta invención normalmente son
activo in vivo, pero no in vitro. Otros derivados de
los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en su forma
ácida como de derivado de ácido, pero la forma de derivado de ácido
normalmente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con
tejidos o liberación retrasada en el organismo del mamífero (véase,
Bundgard, H., Design of Prodrugs, págs. 7-9,
21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos
incluyen derivados de ácido bien conocidos por los practicantes de
la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción
del ácido parental con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por
reacción del compuesto de ácido parental con una amina. Los ésteres
alifáticos o aromáticos simples obtenidos a partir de grupos ácidos
colgantes de los compuestos de esta invención son profármacos
preferidos. En algunos casos, es deseable preparar profármacos de
tipo doble éster tales como (aciloxi)alquil ésteres o
((alcoxicarbonil)oxi)alquil ésteres. Los profármacos
útiles son aquellos en los que R^{b} es alquilo, alquenilo,
alquinilo o arilalquilo.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez
en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada
caso es independiente de su definición en cualquier otro caso.
Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables
sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos
estables.
El término "alquilo" como se emplea en este
documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a
radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 10 carbonos, a
menos que la longitud de la cadena se limite de otra forma, tales
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo,
isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo,
4,4-dimetilpentilo, octilo,
2,2,4-trimetilpentilo, nonilo o decilo.
El término "alquenilo" se usa en este
documento para indicar un radical de cadena lineal o ramificada de
2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de
la cadena se limite de otra forma, donde hay al menos un doble
enlace entre dos de los átomos de carbono de la cadena, incluyendo,
pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo y similares.
Preferiblemente, la cadena alquenilo tiene una longitud de 2 a 8
átomos de carbono, aún más preferiblemente una longitud de 2 a 4
átomos de carbono.
El término "alquinilo" se usa en este
documento para indicar un radical de cadena lineal o ramificada de
2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de
la cadena se limite de otra forma, donde hay al menos un triple
enlace entre dos de los átomos de carbono de la cadena, incluyendo,
pero sin limitación, etinilo, 1-propinilo,
2-propinilo y similares. Preferiblemente, la cadena
alquinilo tiene una longitud de 2 a 8 átomos de carbono, aún más
preferiblemente una longitud de 2 a 4 átomos de carbono.
En todos los casos de este documento en los que
hay un resto alquenilo o alquinilo como grupo sustituyente, el
enlace insaturado, es decir,el enlace de vinilo o etenilo,
preferiblemente no está unido directamente a un resto de nitrógeno,
oxígeno o azufre.
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se
refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores unido a un
átomo de oxígeno. Son ejemplos típicos metoxi, etoxi, isopropiloxi,
sec-butiloxi y t-butiloxi.
El término "arilo" como se emplea en este
documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a
grupos aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, que contienen de 6 a
12 carbonos en la porción del anillo, preferiblemente
6-10 carbonos en la porción del anillo. Los ejemplos
típicos incluyen fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.
El término "aralquilo" o "arilalquilo"
como se emplea en este documento por sí mismo o como parte de otro
grupo se refiere a grupos alquilo C_{1-6} como se
han analizado anteriormente que tienen un sustituyente arilo, tal
como bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo.
El término "heteroarilo" como se emplea en
este documento se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 átomos en
el anillo; 6, 10 ó 14 electrones pi compartidos en una serie
cíclica; y que contienen átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4
heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre (donde son ejemplos de
heteroarilo: grupos tienilo, benzo[b]tienilo,
nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo,
furilo, piranilo, isoben-zofuranilo, benzoxazolilo,
cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo,
3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo,
4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4
aH-carbazolilo, carbazolilo, b-carbolinilo,
fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo,
fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo,
fenoxazinilo y tetrazolilo).
La expresión "heterociclo saturado o
parcialmente insaturado" como se emplea en este documento, por sí
misma o como parte de otro grupo, se refiere a un sistema de
anillos saturado o parcialmente insaturado que tiene de 5 a 14
átomos en el anillo seleccionados entre átomos de carbono y 1, 2, 3
ó 4 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos
saturados típicos incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo,
piperidilo, piperazinilo, quinuclidinilo, morfolinilo y
dioxaciclohexilo. Los ejemplos parcialmente insaturados típicos
incluyen pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo,
dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo y dihidropiranilo.
Cualquiera de estos sistemas puede estar opcionalmente condensado
con un anillo de benceno.
Las expresiones "heteroarilalquilo" o
"heteroaralquilo" como se emplean en este documento se refieren
a un grupo heteroarilo unido a un grupo alquilo. Los ejemplos
típicos incluyen 2-(3-piridil)etilo,
3-(2-furil)-n-propilo,
3-(3-tienil)-n-propilo
y
4-(1-isoquinolinil)-n-butilo.
El término "cicloalquilo" como se emplea en
este documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a
grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 9 átomos de carbono. Son
ejemplos típicos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
El término "cicloalquilalquilo" o
"cicloalquil(alquilo)" como se emplea en este documento,
por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo
cicloalquilo unido a un grupo alquilo. Son ejemplos típicos
2-ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo,
ciclopentil-metilo,
3-ciclohexil-n-propilo
y
5-ciclobutil-n-pentilo.
El término "cicloalquenilo" como se emplea
en este documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se
refiere a grupos cicloalquenilo que contienen de 3 a 9 átomos de
carbono y de 1 a 3 dobles enlaces carbono-carbono.
Los ejemplos típicos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo,
cicloheptadienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo,
ciclooctatrienilo, ciclononenilo y ciclononadienilo.
El término "halógeno" o "halo" como se
emplea en este documento por sí mismo o como parte de otro grupo se
refiere a cloro, bromo, flúor o yodo.
El término "monoalquilamina" o
"monoalquilamino" como se emplea en este documento por sí mismo
o como parte de otro grupo se refiere al grupo NH_{2} en el que
un hidrógeno se ha reemplazado por un grupo alquilo, como se ha
definido anteriormente.
El término "dialquilamina" o
"dialquilamino" como se emplea en este documento por sí mismo o
como parte de otro grupo se refiere al grupo NH_{2} en el que los
dos hidrógenos se han reemplazado por grupos alquilo, como se ha
definido anteriormente.
El término "hidroxialquilo" como se emplea
en este documento se refiere a cualquiera de los grupos alquilo
anteriores en los que uno o más hidrógenos de los mismos están
sustituidos con uno o más restos hidroxilo.
El término "haloalquilo" como se emplea en
este documento se refiere a cualquiera de los grupos alquilo
anteriores en los que uno o más hidrógenos de los mismos están
sustituidos con uno o más restos halo. Los ejemplos típicos
incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
tricloroetilo, trifluoroetilo, fluoropropilo y bromobutilo.
El término "carboxialquilo" como se emplea
en este documento se refiere a cualquiera de los grupos alquilo
anteriores en los que uno o más hidrógenos de los mismos están
sustituidos con uno o más restos ácido carboxílico.
El término "heteroátomo" se usa en este
documento para indicar un átomo de oxígeno ("O"), un átomo de
azufre ("S") o un átomo de nitrógeno ("N"). Se reconocerá
que cuando el heteroátomo es nitrógeno, éste puede formar un resto
NR^{a}R^{b}, donde R^{a} y R^{b} son, independientemente
entre sí, hidrógeno o alquilo de C_{1} a C_{8}, o junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7
miembros, saturado o insaturado.
La expresión "opcionalmente sustituido",
cuando no se define explícitamente, se refiere a un grupo o grupos
que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en
hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, alquilenodioxi
C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
arilo C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de
5-10 miembros, aminoalcoxi
C_{1-6}, amino, monoalquilamino
(C_{1-4}), dialquilamino
(C_{1-4}), alquilcarbonilamino
C_{2-6}, alcoxicarbonilamino
C_{2-6}, alcoxicarbonilo
C_{2-6}, alcoxi
C_{2-6}-carbonilalquilo, carboxi,
hidroxialcoxi C_{2-6}, alcoxi
(C_{1-6})-
(C_{2-6})alcoxi, monoalquilamino
(C_{1-4})-alcoxi
(C_{2-6}), dialquilamino
(C_{1-4})-alcoxi
(C_{2-6}), mono(carboxialquil)amino
C_{2-10}, bis(carboxialquil
C_{2-10})amino, carboxialcoxi
C_{2-6}, carboxialquilo
C_{2-6}, carboxialquilamino, guanidinoalquilo,
hidroxiguanidinoalquilo, ciano, trifluorometoxi o
perfluoroetoxi.
Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo que consiste en nitro, hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, halo,
haloalquilo C_{1-4}, alquiltio
C_{1-4}, tio, amino,
monoalquilamino(C_{1-4}) y dialquilamino
(C_{1-4}).
El término "mdm2" se usa en la presente
memoria para referirse al gen diminuto doble murino 2 y a genes
homólogos que se encuentran en otros animales.
El término "MDM2" se usa en la presente
memoria para referirse a una proteína obtenida como resultado de la
expresión del oncogén mdm2. Dentro del significado de este término,
se entenderá que MDM2 incluye a todas las proteínas codificadas por
mdm2, mutantes del mismo, proteínas de corte y empalme alternativo
del mismo y proteínas fosforiladas del mismo. Además, como se usa
en la presente memoria, se entenderá que el término "MDM2"
incluye a los homólogos de MDM2 de otros animales (por ejemplo,
HDM2). El término "hdm2" se usa en la presente memoria para
referirse al gen humano que es homólogo al mdm2 de ratón.
El término "HDM2" se usa en la presente
memoria para referirse a una proteína obtenida como resultado de la
expresión del oncogén hdm2. Dentro del significado de este término,
se entenderá que HDM2 incluye a todas las proteínas codificadas por
el hdm2, mutantes del mismo, proteínas de corte y empalme
alternativo del mismo y proteínas fosforiladas del mismo.
La expresión "agente antineoplásico" se usa
en la presente memoria para referirse a cualquier agente que se usa
para tratar o prevenir el cáncer u otras afecciones que comprenden
una proliferación y un crecimiento de células descontrolado. Los
agentes antineoplásicos incluyen agentes anticancerosos.
La expresión "que contiene una o más
proteínas" se usa en la presente memoria para referirse a la
colocación de un compuesto de la presente invención en una solución
con una o más proteínas de interés. Un compuesto de Fórmula I y una
o más proteínas de interés pueden estar en solución juntas en una
solución acuosa, solución no acuosa o combinación de una solución
acuosa y una solución no acuosa. Pueden estar presentes otras
proteínas en solución junto con el compuesto de Fórmula I y la
proteína de interés. Pueden estar presentes otras moléculas
inorgánicas u orgánicas en la solución. Dichas moléculas inorgánicas
y orgánicas incluyen, pero sin limitación, NaCl, HEPES, y octil
glucosida. La solución puede estar dentro de una célula animal o
fuera de una célula animal.
La expresión "que inhibe la unión" se usa
en la presente memoria para referirse a que previene o reduce la
asociación directa o indirecta de una o más moléculas, péptidos,
proteínas, enzimas o receptores; o prevenir o reducir la actividad
normal de una o más moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o
receptores.
La expresión "que induce apoptosis" se usa
en la presente memoria para referirse a que causa directa o
indirectamente que una célula de origen animal experimente
apoptosis, un proceso de muerte celular controlada o programada.
La expresión "inhibidor de HDM2" se usa en
la presente memoria para describir un agente que inhibe la función
de HDM2 en el ensayo descrito en el Ejemplo 217.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de Fórmula I (en la forma de productos solubles o
dispersables en agua o en aceite) incluyen las sales no tóxicas
convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman, por
ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas. Los
ejemplos de dichas sales de adición de ácido incluyen acetato,
adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato,
butirato, citrato, canforato, canforsulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato,
hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato,
2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato,
metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato,
nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato,
succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales
alcalinos tales como sales de sodio y de potasio, sales de metales
alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con
bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina
y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y etc. Además,
los grupos que contienen nitrógeno básico puede cuaternizarse con
dichos agentes como haluros de alquilo inferior, tales como
cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo;
sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y
diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y
yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de
aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los ácidos
preferidos para formar sales de adición de ácido incluyen HCl, ácido
acético, ácido trifluoroacético y ácido fumárico.
Las composiciones de la presente invención
incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de
Fórmula I, en el que R^{1}-R^{10} se han
definido anteriormente, y uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables. Son composiciones preferidas de la presente invención
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
seleccionado de un grupo preferido de compuestos de Fórmula I,como
se han definido anteriormente, y uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden administrarse a cualquier animal que pueda experimentar los
efectos beneficiosos de los compuestos de la invención.
Principalmente entre dichos animales están los seres humanos, aunque
la invención no pretende limitarse a ellos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden administrarse por cualquier medio que logre su
propósito deseado. Por ejemplo, la administración puede ser por vía
subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, bucal u
ocular, por vía rectal, parenteral, intrasistémica, intravaginal,
tópica (como mediante polvos, pomadas, gotas o parche
transdérmico), o como una pulverización oral o nasal. Como
alternativa, o al mismo tiempo, la administración puede ser por la
vía oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, salud
y peso del destinatario, de la clase de tratamiento simultáneo si
existe, de la frecuencia de tratamiento y de la naturaleza del
efecto deseado.
Además de los compuestos farmacológicamente
activos, las nuevas preparaciones farmacéuticas pueden contener
vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables que comprenden
excipientes y adyuvantes que facilitan el procesamiento de los
compuestos activos en preparaciones que pueden usarse
farmacéuticamente.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente
invención se fabrican de una forma que sea, por sí misma, conocida,
por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla,
granulación, preparación de grageas, disolución o liofilización.
Por lo tanto, pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para uso
oral por combinación de los compuestos activos con excipientes
sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando
la mezcla de gránulos, después de añadir adyuvantes adecuados si se
desea o son necesarios, para obtener núcleos de comprimidos o
grageas.
Son excipientes adecuados, en particular, cargas
tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o
sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por
ejemplo, fosfato tricálcico o hidrogenofosfato cálcico, así como
aglutinantes, tales como pasta de almidón, usando, por ejemplo,
almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de
patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o
polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden añadirse agentes
disgregantes, tales como los almidones mencionados anteriormente y
también almidón carboximetílico, polivinilpirrolidona reticulada,
agar o ácido algínico, o una sal del mismo, tal como alginato de
sodio. Son adyuvantes, sobre todo, agentes reguladores del flujo y
lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del
mismo, tal como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o
propilenglicol. Los núcleos de grageas se proporcionan con
recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los
jugos gástricos. Con este fin, pueden usarse soluciones
concentradas de sacáridos que pueden contener goma arábiga, talco,
polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio,
soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de
disolventes. Para producir recubrimientos resistentes a jugos
gástricos, se usan soluciones de preparaciones de celulosa
adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse sustancias colorantes o
pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas, por
ejemplo, para la identificación o para caracterizar combinaciones de
dosis de compuesto activo.
Otras preparaciones farmacéuticas que pueden
usarse por vía oral incluyen cápsulas enchufables hechas de
gelatina, así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y
un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas
enchufables pueden contener los compuestos activos en la forma de
gránulos que pueden mezclarse con cargas tales como lactosa,
aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o
estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las
cápsulas blandas, los compuestos activos preferiblemente se
disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites
grasos o parafina líquida. Además, pueden añadirse
estabilizantes.
Las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en una forma soluble en agua, por ejemplo, sales
solubles en agua, soluciones alcalinas y complejos de inclusión de
ciclodextrina. Son sales alcalinas especialmente preferidas sales de
amonio preparadas, por ejemplo, con Tris, hidróxido de colina,
Bis-Tris-propano,
N-metilglucamina o arginina. Pueden emplearse una o más
ciclodextrinas modificadas o no modificadas para estabilizar y
aumentar la solubilidad en agua de los compuestos de la presente
invención. Se describen ciclodextrinas útiles para este fin en las
Patentes de Estados Unidos Nº 4.727.064, 4.764.604 y 5.024.998.
Además, pueden administrarse suspensiones de los
compuestos activos como suspensiones para inyección oleosas
apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen
aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo o ésteres de ácidos
grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o
polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles
en PEG-400). Las suspensiones para inyección acuosas
pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la
suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o
dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener
estabilizantes.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los
compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden
contener diluyente inertes usados comúnmente en la técnica tales
como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes
y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico,
carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de
bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol,
dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de
algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo),
glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y
ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos, pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo,
alcoholes isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y
ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de
aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y
mezclas de los mismos.
La administración tópica incluye la
administración en la piel o mucosa, incluyendo las superficies de
los pulmones y de los ojos. Pueden prepararse composiciones para la
administración tópica, incluyendo aquellas para inhalación, como un
polvo seco que puede estar presurizado o no presurizado. En
composiciones de polvo no presurizado, los ingredientes activos en
forma finamente dividida pueden usarse en una mezcla con un vehículo
inerte farmacéuticamente aceptable de mayor tamaño que comprende
partículas que tienen un tamaño, por ejemplo, de hasta 100
micrómetros de diámetro. Los vehículos inertes adecuados incluyen
azúcares tales como lactosa. Idealmente, al menos el 95% en peso de
las partículas del ingrediente activo tienen un tamaño de partícula
eficaz en el intervalo de 0,01 a 10 micrómetros.
Como alternativa, la composición puede estar
presurizada y contener un gas comprimido, tal como nitrógeno o un
propulsor de gas licuado. El medio propulsor licuado y, de hecho, la
composición total, son preferiblemente de tal modo que los
ingredientes activos no se disuelven en el mismo en un grado
sustancial. La composición presurizada también puede contener un
agente tensioactivo. El agente tensioactivo puede ser un agente
tensioactivo no iónico líquido o sólido o puede ser un agente
tensioactivo aniónico sólido. Se prefiere usar el agente
tensioactivo aniónico sólido en la forma de una sal sódica.
Una forma adicional de administración tópica es
en el ojo. Los compuestos y composiciones de la presente invención
se administran en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable
de tal modo que los compuestos se mantienen en contacto con la
superficie ocular durante un periodo de tiempo suficiente para
permitir que los compuestos penetren en las regiones corneales e
internas del ojo, como por ejemplo en la cámara anterior, cámara
posterior, cuerpo vítreo, humor acuoso, humor vítreo, córnea, iris
o cuerpo ciliar, cristalino, membrana coroidea o retina y
esclerótica. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede
ser, por ejemplo, una pomada, aceite vegetal o un material
encapsulante.
Las composiciones para la administración rectal
o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse
por mezcla de los compuestos de la presente invención con
excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca
de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que sea sólida
a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y, por
lo tanto, se funda en el recto o en la cavidad vaginal y libere los
fármacos.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse en la forma de liposomas. Como se sabe
en la técnica, los liposomas se obtienen generalmente a partir de
fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están
formados por cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que
están dispersos en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido
metabolizable no tóxico y fisiológicamente aceptable capaz de
formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas
pueden contener, además de los compuestos de la presente invención,
estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos
preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas
(lecitinas), tanto naturales como sintéticas. Se conocen en la
técnica métodos para formar liposomas (véase, por ejemplo,
Prescott, Ed., Meth. Cell Biol. 14: 33 (1976)).
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse solos o en combinación con uno o más agentes antineoplásicos
adicionales. Cuando un compuesto de la presente invención se usa
junto con uno o más agentes antineoplásicos adicionales, el
compuesto de la presente invención puede formularse con el otro
agente o agentes antineoplásicos de tal modo que se administre una
composición farmacéutica que comprenda un compuesto de Fórmula I y
uno o más agentes antineoplásicos adicionales a un animal. Como
alternativa, el compuesto de Fórmula I puede administrarse como una
composición farmacéutica separada de la composición que comprende el
uno o más agentes antineoplásicos adicionales. Los agentes
antineoplásicos que pueden usarse en combinación con los compuestos
de la presente invención incluyen compuestos seleccionados de los
siguientes compuestos y clases de agentes antineoplásicos:
1. fluoropirimidinas, tales como
5-FU (5-fluorouracilo),
fluorodesoxiuridina, ftorafur,
5'-desoxifluorouridina, UFT y S-1
capecitabina;
2. nucleósidos de pirimidina, tales como
desoxicitidina, arabinósido de citosina, citarabina, azacitidina,
5-azacitosina, gencitabina y
5-azacitosina-arabinósido;
3. purinas, tales como
6-mercaptopurina, tioguanina, azatioprina,
alopurinol, cladribina, fludarabina, pentostatina y
2-cloroadenosina;
4. análogos de platino, tales como cisplatino,
carboplatino, oxaliplatino, tetraplatino,
platino-DACH, ormaplatino y CI-973,
JM-216;
5. antraciclinas/antracenodionas, tales como
doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y
mitoxantrona;
6. epipodofilotoxinas, tales como etopósido y
tenipósido;
7. camptotecinas, tales como irinotecán,
topotecán, 9-amino camptotecina,
10,11-metilenodioxi camptotecina,
9-nitro camptotecina y TAS 103;
8. hormonas y análogos hormonales, tales como
dietilestilbestrol, tamoxifeno, toremefina, tolmudex, thymitaq,
flutamida, fluoximesterona, bicalutamida, finasterida, estradiol,
trioxifeno, dexametasona, acetato de leuproelina, estramustina,
droloxifeno, medroxiprogesterona, acetato de megesterol,
aminoglutetimida, testolactona, testosterona, dietilestilbestrol e
hidroxiprogesterona;
9. enzimas, proteínas y anticuerpos, tales como
asparaginasa, interleuquinas, interferones, leuprolida y
pegaspargasa;
10. alcaloides de vinca, tales como vincristina,
vinblastina, vinorelbina y vindesina;
11. taxanos, tales como paclitaxel, taxotere y
docetaxel.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes antineoplásicos que pueden usarse en
combinación con compuestos de la invención también incluyen
compuestos seleccionados de las siguientes clases basadas en el
mecanismo:
1. antihormonales -véase la clasificación para
hormonas y análogos hormonales anterior, anastrozol, goserelina y
aminoglutetimida;
2. antifolatos, tales como metotrexato,
leucovorina, aminopterina, trimetrexato, trimetoprim, piritrexim,
pirimetamina, edatrexato y MDAM;
3. agentes antimicrotúbulos, tales como taxanos,
alcaloides de vinca y vinorelbina;
\newpage
4. agentes alquilantes (clásicos y no clásicos),
tales como nitrógenos mostaza (mecloretamina, clorambucilo,
melfalán, mostaza uracilo), oxazafosforinas (ifosfamida,
ciclofosfamida, perfosfamida, trofosfamida), alquilsulfonatos
(busulfán), nitrosoureas (carmustina, lomustina, estreptozocina),
tiotepa y dacarbazina;
5. antimetabolitos, tales como purinas,
pirimidinas y análogos de nucleósidos, enumerados anteriormente;
6. antibióticos tales como
antraciclinas/antracenodionas, bleomicina, dactinomicina,
mitomicina, plicamicina, pentoestatina y estreptozocina;
7. inhibidores de la topoisomerasa, tales como
camptotecinas (Topo I), epipodofilotoxinas, AMSA,
VP-16 y elipticinas (Topo II);
8. antivirales, tales como AZT, aciclovir,
penciclovir, famciclovir, dideshidrodidesoxitimidina,
didesoxicitidina, -SddC, ganciclovir, didesoxiinosina e inhibidores
de proteasa específicos de virus;
9. agentes citotóxicos diversos, tales como
hidroxiurea, mitotano, toxinas de fusión, PZA, briostatina,
retinoides, ácido butírico y derivados, pentosán, fumagilina,
mitoxantrona, factores de crecimiento de la médula ósea y
procarbazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de la proliferación descontrolada de
células y/o cáncer. Los compuestos de la presente invención pueden
producir efectos citostáticos y/o citotóxicos beneficiosos. Los
efectos citostáticos incluyen la inhibición del crecimiento celular
adicional y/o de la división celular. Los efectos citotóxicos
incluyen la inducción de la muerte celular por mecanismo que
incluyen la apoptosis y la necrosis celular. En concreto, los
compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de
los siguientes cánceres: cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer
cervical, cáncer endometrial, coriocarcinoma, sarcomas de tejidos
blandos, osteosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiomas,
leiomiosarcomas, cánceres de cabeza y cuello, carcinomas pulmonares
y broncogénicos, tumores cerebrales, neuroblastomas, cáncer
esofágico, adenocarcinomas colorrectales, cáncer de vejiga, cánceres
uroteliales, leucemia, linfoma, melanomas malignos, carcinoma
escamoso de la cavidad oral, hepatoblastoma, glioblastoma,
astrocitoma, meduloblastoma, sarcoma de Ewing, lipoma, liposarcoma,
histoma de fibroblastos maligno, schwannoma maligno, cánceres
testiculares, cánceres tiroideos, tumor de Wilms, cánceres
pancreáticos, adenocarcinoma colorrectal, carcinoma de lengua,
carcinoma gástrico y cánceres nasofaríngeos. Preferiblemente, los
compuestos de la presente invención se usan para tratar los
cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de mama,
coriocarcinoma, sarcomas de tejido blandos, osteosarcomas,
rabdomiosarcomas, lipoma y liposarcoma. Los cánceres y enfermedades
enumerados anteriormente se mencionan simplemente para que sean
ilustrativos y de ningún modo pretende ser una lista limitante o
exhaustiva.
Además, los compuestos y composiciones descritos
en la presente memoria son útiles para tratar cualquier afección no
deseada o perjudicial que sea el resultado de la inhibición por la
proteína HDM2 o por la proteína MDM2 de la función de p53 u otras
proteínas celulares que inducen apoptosis, inducen muerte celular o
regulan el ciclo
celular.
celular.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en la inhibición de la interacción entre p53 y HDMX y/o
MDMX. MDMX, también conocida como MDM4, es una proteína celular
implicada en la regulación del ciclo celular. Por ejemplo, véase
Riemenschneider et al., Cancer Res. 59 (24):
6091-6 (1999).
Los compuestos de la presente invención también
son útiles para el tratamiento y la prevención de afecciones
inflamatorias. Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse como agentes antiinflamatorios que reducen el grado de
o eliminan la inflamación de los tejidos.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones
autoinmunes. Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse para reducir o eliminar los síntomas de una
enfermedad autoinmune. Las enfermedades autoinmunes incluyen
cualquier enfermedad en la que el sistema inmune de un animal
reacciona adversamente contra un autoantígeno. Un autoantígeno es
cualquier antígeno que se encuentra normalmente en el cuerpo del
animal. Las enfermedades autoinmunes representativas incluyen la
tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, esclerosis múltiple,
anemia perniciosa, enfermedad de Addison, diabetes mellitus
insulinodependiente, artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico (SLE o lupus), dermatomiositis, enfermedad de Crohn,
granulomatosis de Wegener, enfermedad antimembrana basal glomerular,
síndrome antifosfolípido, dermatitis herpetiforme, encefalomielitis
alérgica, glomerulonefritis, glomerulonefritis membranosa, síndrome
de Goodpasture, Lambert-Eaton, síndrome miasténico,
miastenia grave, penfigoide bulloso, poliendocrinopatías,
enfermedad de Reiter y síndrome de la persona rígida.
Preferiblemente, la presente invención se usa para tratar la
artritis reumatoide o el lupus eritematoso sistémico.
También son útiles inhibidores de la interacción
de HDM2 y/o MDM2 y p53 para el tratamiento del cáncer, la
inhibición del crecimiento o la replicación celular y la inducción
de apoptosis y necrosis celular, cuando se administran junto con
agentes que causan o inducen daños en el ADN (véase Chen et
al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 195-200
(1998)). Los compuestos de la presente invención pueden usarse para
tratar el cáncer, inhibir el crecimiento o la replicación celular e
inducir la apoptosis y necrosis celular, por administración de un
compuesto de la presente invención junto con agentes que causen o
induzcan daños en el ADN. Los agentes que inducen daños en el ADN
incluyen la radiación y agentes químicos. La radiación puede
administrarse internamente o externamente. Los agentes químicos
incluyen cualquier compuesto o elemento que cause o induzca daños en
el ADN.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en una cantidad eficaz dentro del intervalo de
dosificación de 0,01 mg/kg a 300 mg/kg, preferiblemente entre 1,0
mg/kg y 100 mg/kg de peso corporal. Los compuestos de la presente
invención puede administrarse en una dosis diaria única o la
dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de
dos, tres o cuatro veces al día.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se refiere a la
síntesis de ácidos
1,4-benzodiazepin-2,5-dionacarboxílicos
sustituidos. Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse utilizando la modificación de los productos de
condensación de Ugi, de acuerdo con la ruta sintética que se muestra
en el Esquema 1 o en el Esquema 2, y como se detalla en Keating y
Armstrong, J. Am. Chem. Soc., 118: 2574-2583
(1996).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos antranílicos apropiadamente
sustituidos o sin sustituir 1 u 11, las aminas 3, aldehídos o
cetonas 2 pueden usarse para preparar los compuestos de la presente
invención, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} se han definido anteriormente.
Los compuestos ácidos de la presente invención pueden prepararse
por hidrólisis opcional de éster usando una base, tal como NaOH, en
un disolvente apropiado, tal como metanol/agua. En el Esquema 2,
pueden usarse condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki
convencionales (Miyaura, N; Yana T.; Suzuki, A., Synth. Commun., 11:
513 (1981)) para introducir R^{2} (del compuesto 12 al 6).
Mientras que R^{5} se selecciona como un grupo distinto de
hidrógeno. R^{5} puede introducirse usando R^{5}Br en presencia
de una base, tal como NaH, y un disolvente, tal como THF, o usando
un procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu (Mitsuno O.,
Synthesis, 1, (1981)) tales como azodicarboxilato de dietilo y
trifenilfosfina en THF. El compuesto 7 puede convertirse en el
compuesto 8 ó 9 usando un reactivo reductor apropiado, tal como
BH_{3}\cdotS(Me)_{2}, en un disolvente tal como
THF. El compuesto 10 puede prepararse por reacción del compuesto 7
con reactivo de Lawesson (2,4-disulfuro de
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano)
en un disolvente tal como THF.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de los ejemplos que se muestran a
continuación se sintetizaron por los siguientes procedimientos
generales.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la anilina apropiada (50,0 mmol)
en ácido acético (30,0 ml) se calentó a 45ºC. Después, se añadió
gota a gota bromo (55,5 mmol, 2,8 ml) a una velocidad suficiente
para mantener la temperatura entre 50-55ºC. La
temperatura se mantuvo a 50ºC durante 1,5 h. La reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se vertió en hielo con agitación.
Se añadió bisulfito sódico (1,0 g) y se agitó durante 30 min. La
solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 50,0 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico
saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y
se concentraron al vacío para dar un aceite de color oscuro. El
aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
acetato de etilo al 5-10% en hexanos) para dar el
bromuro de arilo en forma de un aceite de color pardo claro.
Una solución de bromuro de arilo (12,0 mmol) en
N,N-dimetilformamida (8,0 ml) se agitó a temperatura
ambiente. Se añadió cianuro de cobre (15,0 mmol, 1,3 g) y la
reacción se calentó a 155ºC durante 4 h. La reacción se dejó
enfriar, se vertió en una solución de etilendiamina (0,1 ml) en agua
(130,0 ml) y se agitó durante 30 min. La solución se extrajo con
acetato de etilo (2 x 70,0 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con cloruro de amonio saturado y salmuera,
se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío. Después,
el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, acetato de etilo al 10% en hexano) para dar el cianuro de
arilo en forma de un aceite de color naranja.
A una solución del cianuro de arilo (1,5 mmol)
en ácido acético (2,0 ml) se le añadió ácido sulfúrico al 50% (6,0
ml) La reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h. La reacción se
dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en hielo (50,0 g).
La solución se neutralizó con hidróxido potásico (6 M) y se extrajo
con acetato de etilo (2 x 40,0 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico,
se filtraron y se secaron al vacío para dar un sólido. El sólido se
purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, de acetato
de etilo al 15% en cloruro de metileno a metanol al 8% en cloruro de
metileno) para dar el ácido antranílico en forma de un sólido de
color blanco.
A una solución del ácido antranílico (4,2 mmol)
en 1,4-dioxano (20,0 ml) y hidróxido sódico al 10%
(5,0 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (12,0
mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días.
Después, la reacción se concentró al vacío y se vertió en agua (25,0
ml) y acetato de etilo (50,0 ml). Después, se acidificó con ácido
cítrico frío al 10%. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se
secaron con sulfato sódico y se filtraron. Los extractos orgánicos
se concentraron al vacío para dar un sólido y se trituraron con
hexano. Los sólidos se filtraron, se lavaron con hexano y se secaron
a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido
de color blanco.
Una solución del aldehído (0,20 mmol) y el amino
éster (0,20 mmol) en metanol (2,0 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 30 min. A esta solución se le añadió una solución
de ciclohexeno-1-isonitrilo (0,21
mmol) en hexanos, seguido del ácido antranílico (0,20 mmol).
Después, la solución se agitó durante 3 días a temperatura
ambiente. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió
lentamente cloruro de acetilo (0,2 ml). Después, la solución se
agitó durante 3 h más y se concentró al vacío. El residuo se
purificó usando cartuchos de sílice precargados (de cloruro de
metileno a acetato de etilo al 10% en cloruro de metileno). Después,
el éster puro se concentró de nuevo al vacío, se disolvió en
metanol (1,5 ml) y se añadió hidróxido sódico al 10% (0,15 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. Después, la solución se concentró al vacío y se acidificó
con ácido clorhídrico (1 M). Los precipitados se extrajeron con
acetato de etilo, se separaron y los extractos orgánicos se
concentraron al vacío. El residuo se purificó usando cartuchos de
sílice precargados (de acetato de etilo al 8% en cloruro de
metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno) para dar los
compuestos del título (0,015-0,050 g).
A una solución de la benzodiazepina (0,1 mmol) y
alcohol (0,2 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) se le añadió
trifenilfosfina (0,2 mmol, 0,052 g) en tetrahidrofurano (1,0 ml). La
solución se agitó 5 minutos y después se añadió azodicarboxilato de
diisopropilo (0,2 mmol, 0,040 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. La reacción se concentró al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía de placa preparativa (gel de
sílice, acetato de etilo al 20% en cloruro de metileno, banda del
fondo). El éster aislado se disolvió en metanol (1 ml), se añadió
hidróxido sódico (1 M, 0,2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró al
vacío y se añadió agua (0,5,ml), seguido de acidificación con ácido
clorhídrico (1 M, 0,3 ml). El precipitado resultante se extrajo con
acetato de etilo (1 ml) y se separó. Los extractos orgánicos se
secaron al vacío y los residuos se purificaron usando una
cromatografía de placa preparativa (gel de sílice, metanol al 8% en
cloruro de metileno, banda del fondo) para dar los compuestos del
título (0,012-0,030 g).
Se pusieron benzodiazepina (0,05 mmol), ácido
borónico (3 equiv., 0,15 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4}
(0,04 equiv., 0,002 mmol) en un vial de 2 ml equipado con una barra
de agitación magnética. El vial se equipó con un tapón de goma,
después se evacuó y se lavó abundantemente de nuevo con N_{2}
seco. Al vial se le añadieron tetrahidrofurano (THF, 0,8 ml) y
Na_{2}CO_{3} 2 M (0,2 ml) mediante una jeringa. El recipiente de
reacción se tapó fuertemente en una purga de N_{2} y después se
calentó a 50ºC durante 12 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. Después, el
residuo se purificó por Sep-Pak (10 g gel de sílice,
de cloruro de metileno a acetato de etilo al 10% en cloruro de
metileno) para dar el compuesto del título.
- 1)
- El éster de benzodiazepina (0,070 mmol) se puso en un vial de 4 ml equipado con una barra de agitación magnética. El vial se equipó con un tapón de goma, después se evacuó y se lavó abundantemente de nuevo con N_{2} seco. Se añadió dimetilsulfuro de borano (4 equiv., 0,28 mmol, 0,14 ml de una solución 2 M de THF) mediante una jeringa. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y después el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaOH 1 M y después la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. Los productos mono- y di-reducidos se separaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos para dar el compuesto del título.
- 2)
- El ácido de benzodiazepina (0,023 mmol) se puso en un vial de 4 ml equipado con una barra de agitación magnética. El vial se equipó con un tapón de goma, después se evacuó y se lavó abundantemente de nuevo con N_{2}. Se añadieron sucesivamente THF seco (1 ml) y dimetilsulfuro de borano (4 equiv., 0,093 mmol, 46 \mul de una solución 2 M de THF) mediante una jeringa y una microjeringa, respectivamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se a la reacción se le añadió más cantidad de dimetilsulfuro de borano (8 equiv., 0,186 mmol, 92 \mul de una solución 2 M de THF). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas más y después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando una columna SEP-pak de 5 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en diclorometano. Los productos de reducción de amida se separaron adicionalmente por TLC preparativa en una placa de gel de sílice de 1000 micrómetros, desarrollada con acetato de etilo al 20% en hexanos para dar el compuesto del título.
El ácido
1,4-benzodiazepinacarboxílico (0,057 mmol) y EDC
(1,5 equiv., 0,086 mmol, 16,5 mg) se pusieron en un vial de 4 ml
equipado con una barra de agitación magnética. El vial se equipó con
un tapón de goma, después se evacuó y se lavó abundantemente de
nuevo con N_{2} seco. Se añadió diclorometano seco (2 ml) mediante
una jeringa. Cuando se disolvieron todos los sólidos, se añadieron
sucesivamente la amina (1,5 equiv., 0,086 mmol) y trietilamina (2,5
equiv., 0,143 mmol, 20 \mul) mediante una microjeringa. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después
los volátiles se retiraron a presión reducida. El producto en bruto
se purificó por cromatografía en columna usando una columna
SEP-pak de 5 g de gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo al 50% en diclorometano.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,68 (s, 0,4H), 10,52 (s,
0,6H), 7,79 (s, 0,4H), 7,72 (s, 0,6H), 7,52-7,22 (m,
9H), 7,00 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz,
0,6H) 6,36 (s, 1H), 5,96 (s, 0,6H), 5,28 (s, 0,4H). Espectro de
masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{16}F_{3}N_{2}O_{4}I: 580,0; Encontrado: 580,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (s, 0,6H), 10,56 (s,
0,4H), 7,78-6,89 (m, 11H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz,
0,6H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 0,4H), 6,30 (s a, 1H), 5,65 (s, 0,4H),
5,14 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}ICl: 546,0; Encontrado: 546,8
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,57 (s, 0,5H), 10,40 (s,
0,5H), 7,78-6,54 (m, 12H), 6,35 (s, 0,5H), 6,31 (s,
0,5H), 5,89 (s, 0,5H), 5,18 (s, 0,5H), 2,38 (m, 2 H), 1,00 (m, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{25}H_{21}N_{2}O_{4}I: 540,1; Encontrado: 540,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,77 (s, 0,6H), 10,55 (s,
0,4H), 7,69-6,99 (m, 11H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz,
0,6H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,31 (s a,1H), 5,63 (s, 0,4H),
5,18 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{16}F_{3}N_{2}O_{5}I: 596,0; Encontrado: 596,8
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,58 (s, 0,6H), 10,40 (s,
0,4H), 7,63-6,54 (m, 12H), 6,30 (s a, 1 H), 5,64
(s, 0,4H), 5,08 (s, 0,6H), 2,60 (m, 1H), 0,96 (m, 6H). Espectro de
masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{23}N_{2}O_{4}I:
554,1; Encontrado: 554,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,70 (s, 0,6H), 10,2 (s,
0,4H), 7,7-6,9 (m, 13H), 6,42 (s, 0,4H), 6,39 (s,
0,6H), 5,86 (s, 0,4H), 5,30 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{24}H_{17}F_{3}N_{2}O_{4}: 454,1;
Encontrado: 455,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,81 (s, 0,6H), 10,56 (s,
0,4H), 7,70-7,10 (m, 11H), 6,55 (m, 1H), 5,79 (s,
0,6H), 5,59 (s a, 0,6H), 5,51 (s, 0,4H), 5,31 (s a, 0,4H), 3,35 (m,
2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{25}H_{18}F_{3}N_{2}O_{4}I: 594,0; Encontrado: 595,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,69 (s, 0,6H), 10,47 (s,
0,4H), 7,78-6,79 (m, 12H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz,
0,6H), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, 0,4H), 6,38 (s, 0,6H), 6,34 (s, 0,4H),
5,83 (s, 0,4H), 5,23 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{23}H_{17}N_{2}O_{4}I: 512,0; Encontrado: 513,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,76 (s, 0,6H), 10,53 (s,
0,4H), 7,81-6,90 (m, 11H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz,
0,6H), 6,54 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,40 (s, 0,6H), 6,36 (s, 0,4H),
5,78 (s, 0,4H), 5,40 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{24}H_{16}F_{3}N_{2}O_{4}I: 580,0;
Encontrado: 580,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,64 (s, 0,6H), 10,45 (s,
0,4H), 7,78-6,54 (m, 11H), 6,37 (s, 0,6H), 6,30 (s,
0,4H), 5,77 (s, 0,4H), 5,16 (s, 0,6H), 5,12 (s, 1H), 2,05 (s, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{19}N_{2}O_{4}I: 526,0; Encontrado: 526,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,64 (s, 0,6H), 10,44 (s,
0,4H), 7,78-6,54 (m, 12H), 6,37 (s, 0,6H), 6,30 (s,
0,4H), 5,72 (s, 0,4H), 5,16 (s, 0,6H), 3,61 (s, 1H), 3,55 (s, 2H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{19}N_{2}O_{5}I: 542,0; Encontrado: 542,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,83 (s, 0,75H), 10,72 (s,
0,25H), 8,01-7,00 (m, 14H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz,
0,75H), 6,57 (d, J = 8,3 Hz, 0,25H), 6,44 (s, 0,75H), 6,21 (s,
0,25H), 5,52 (s, 0,25H), 5,26 (s, 0,75H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{19}N_{2}O_{4}I: 562,0;
Encontrado: 562,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,61 (s, 0,6H), 10,41 (s,
0,4H), 7,78-6,54 (m, 12H), 6,32 (s, 0,6H), 6,27 (s,
0,4H), 5,76 (s, 0,4H), 5,13 (s, 0,6H), 1,12 (s, 3 H), 1,07 (s, 6H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{27}H_{25}N_{2}O_{4}I: 568,1; Encontrado: 568,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,66 (s, 0,4H), 10,53 (s,
0,6H), 7,81-6,90 (m, 11H), 6,72 (s, 0,4H), 6,61 (d,
J = 8,7 Hz, 0,4H), 6,54 (d, J = 8,6 Hz, 0,6H), 6,36 (s, 0,6H), 5,22
(s, 0,6H), 5,12 (s, 0,4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc.
para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}ICl: 546,0; Encontrado: 547,8
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (s, 0,6H), 10,53 (s,
0,4H), 7,79-6,76 (m, 11H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz,
0,6H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,34 (s, 0,6H), 6,31 (s, 0,4H),
5,72 (s, 0,4H), 5,25 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}I: 546,0; Encontrado: 546,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,66 (s, 0,7H), 10,47 (s,
0,3H), 7,78-6,56 (m, 17H), 6,35 (s, 0,7H), 6,28 (s,
0,3H), 5,66 (s, 0,3H), 5,13 (s, 0,7H), 4,95 (s, 0,5H), 4,89 (s,
1,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{30}H_{23}N_{2}O_{5}I: 618,1; Encontrado: 618,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,61 (s, 0,5H), 10,41 (s,
0,5H), 7,80-6,55 (m, 17H), 6,33 (s, 0,5H), 5,88 (s,
0,5H), 5,36 (s, 0,5H), 5,22 (s, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{29}H_{21}N_{2}O_{5}I: 604,0; Encontrado:
604,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,72 (s, 0,5H), 10,61 (s,
0,5H), 7,81-6,54 (m, 12H), 6,40 (s, 0,5H), 5,35 (s,
0,5H), 5,29 (s, 0,5H), 5,08 (s, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{24}H_{16}F_{3}N_{2}O_{4}I: 580,0;
Encontrado: 580,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,79 (s, 0,8H), 10,58 (s,
0,2H), 7,81-6,84 (m, 10H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz,
0,8H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 0,2H), 6,33 (s, 0,8H), 6,31 (s, 0,2H),
5,35 (s, 0,2H), 5,24 (s, 0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{23}H_{15}N_{2}O_{4}ICl_{2}: 579,9;
Encontrado: 580,8 (M+H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,64 (s, 0,5H), 10,41 (s,
0,5H), 7,81-7,22 (m, 10H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz,
0,5H), 6,55 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 6,42 (s, 0,5H), 6,12 (s, 0,5H),
5,62 (s, 0,5H) 5,30 (s, 0,5H), 3,54 (s, 3H), 3,43 (s, 3H). Espectro
de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{25}H_{21}N_{2}O_{6}I: 572,0; Encontrado: 572,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,65 (s, 0,7H), 10,46 (s,
0,3H), 7,78-6,47 (m, 11H), 6,32 (s, 0,8 H), 6,25
(s, 0,8H), 6,23 (s, 0,2H), 5,10 (s, 0,2H), 4,07 (s a, 4H). Espectro
de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{25}H_{19}N_{2}O_{6}I: 570,; Encontrado: 570,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (s, 0,6H), 10,47 (s,
0,4H), 7,81-7,01 (m, 10H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz,
0,6H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,26 (s, 0,4H), 6,13 (s, 0,6H)
5,77 (s, 0,4H), 5,14 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{23}H_{15}N_{2}O_{4}IBrF: 607,9; Encontrado:
608,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,76 (s, 0,8H), 10,47 (s,
0,2H), 7,81-6,81 (m, 10H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz,
0,8H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 6,31 (s, 0,2H), 6,16 (s, 0,8H)
6,02 (s, 0,2H), 5,29 (s, 0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{24}H_{15}N_{2}O_{4}IF_{4}: 598,0;
Encontrado: 598,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,82 (s, 0,8H), 10,61 (s,
0,2H), 7,81-6,90 (m, 10H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz,
0,8H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 0,2H), 6,31 (s, 0,2H), 6,29 (s, 0,8H)
5,74 (s, 0,2H), 5,29 (s, 0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{24}H_{15}N_{2}O_{4}IF_{4}: 598,0;
Encontrado: 598,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,75 (s, 0,8H), 10,57 (s,
0,2H), 7,81-6,60 (m, 11H), 6,27 (s a, 1H), 5,67 (s,
0,2H), 5,22 (s, 0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{23}H_{15}N_{2}O_{4}IClF: 564,0; Encontrado: 564,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,76 (s, 0,6H), 10,57 (s,
0,4H), 7,80-6,82 (m, 11H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz,
0,6H), 6,54 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,32 (s, 0,6H), 6,27 (s, 0,4H)
5,58 (s, 0,4H), 5,10 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}IBr: 589,9; Encontrado:
591,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,78 (s, 0,8H), 10,58 (s,
0,2H), 7,53-6,83 (m, 12H), 6,34 (s, 0,8H), 6,30 (s,
0,2H), 5,66 (s, 0,2H), 5,14 (s, 0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 454,0;
Encontrado: 454,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,79 (s, 0,7H), 10,58 (s,
0,3H), 7,50-6,77 (m, 12H), 6,34 (s, 0,7H), 6,31 (s,
0,3H), 5,69 (s, 0,3H), 5,15 (s, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}ICl_{2}: 454,0;
Encontrado: 454,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,81 (s, 0,7H), 10,61 (s,
0,3H), 7,59-6,92 (m, 11H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz,
0,7H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 0,3H), 6,33 (s, 0,7H), 6,29 (s, 0,3H)
5,60 (s, 0,3H), 5,13 (s, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}CIBr: 498,0; Encontrado:
499,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,52 (s, 0,7H), 10,33 (s,
0,3H), 7,50-6,81 (m, 11H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz,
0,7H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 0,3H), 6,32 (s, 0,7H), 6,29 (s, 0,3H)
5,47 (s, 0,3H), 5,11 (s, 0,7H), 3,64 (s, 3H). Espectro de masas
(LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{19}N_{2}O_{5}Cl: 450,1;
Encontrado: 450,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,59 (s, 0,6H), 10,39 (s,
0,4H), 7,50-6,85 (m, 11H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz,
0,7H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 0,3H), 6,33 (s, 0,7H), 6,29 (s, 0,3H)
5,55 (s, 0,3H), 5,14 (s, 0,7H), 2,14 (s, 2H), 2,13 (s, 1H). Espectro
de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{19}N_{2}O_{4}Cl: 434,1; Encontrado: 435,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,87 (s, 0,6H), 10,71 (s,
0,4H), 8,21-6,98 (m, 12H), 6,38 (s, 0,6H), 6,32 (s,
0,4H) 5,52 (s, 0,4H), 5,20 (s, 0,6H) 2,14 (s, 2H) 2,13 (s, 1H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{27}H_{19}N_{2}O_{4}Cl: 470,1; Encontrado: 471,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,76 (s, 0,9H), 10,55 (s,
0,1H), 7,53-6,80 (m, 12H), 6,32 (s, 1H), 5,18 (s,
1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{16}N_{2}O_{5}Cl_{2}F_{3}: 504,1; Encontrado:
505,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
1H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 10,81 (s, 0,5H), 10,59 (s,0 .5H), 7,50-7,00
(m, 11H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H),
6,32 (s, 1H), 5,67 (s, 0,5H), 5,18 (s, 0,5H). Espectro de masas
(LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{16}N_{2}O_{5}ClF_{3}:
504,1; Encontrado: 504,9 (M+H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,78 (s, 0,9H), 10,56 (s,
0,1H), 7,58-6,98 (m, 11H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz,
0,9H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 0,1H), 6,33 (s, 1H), 5,75 (s, 0,1H),
5,20 (s, 0,9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{16}N_{2}O_{5}BrF_{3}: 548,0; Encontrado: 548,8
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,52 (s, 0,6H), 10,30 (s,
0,4H), 7,52-6,79 (m, 11H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz,
0,6H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 0,4H), 6,33 (s, 0,4H), 6,30 (s, 0,6H)
5,56 (s, 0,4H), 5,16 (s, 0,6H), 3,62 (s, 3H). Espectro de masas
(LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{19}N_{2}O_{6}F_{3}:
500,1; Encontrado: 500,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,60 (s, 0,6H), 10,41 (s,
0,4H), 7,51-7,00 (m, 11H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz,
0,6H), 6,64 (d, J = 8,2 Hz, 0,4H), 6,30 (s, 1H), 5,51 (s, 0,4H),
5,16 (s, 0,6H), 2,11 (s, 2H), 2,10 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{19}N_{2}O_{5}F_{3}: 484,1;
Encontrado: 485,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,86 (s, 0,8H), 10,51 (s,
0,2H), 7,72-6,90 (m, 15H), 6,37 (s, 1H), 5,57 (s,
0,4H), 5,25 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{28}H_{19}N_{2}O_{5}F_{3}: 520,1; Encontrado: 521,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,76 (s, 0,6H), 10,51 (s,
0,4H), 7,72-6,95 (m, 11H), 6,57 (d, J = 8,9 Hz,
0,4H), 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 0,6H), 5,57 (s a, 1H), 5,39 (s, 0,6H)
5,28 (s, 0,4H), 3,41 (d, J = 4,2 Hz, 0,8H), 3,37 (d, J = 4,2 Hz,
1,2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{18}N_{2}O_{4}ICl: 560,0; Encontrado: 560,8
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,76 (s, 0,8H), 10,54 (s,
0,2H), 7,72-6,95 (m, 10H), 6,58(d, J = 8,4
Hz, 0,2H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 5,54 (s a, 1,4H), 5,35 (s,
0,2H), 5,13 (s, 0,4H), 3,41 (d, J = 4,4 Hz, 0,8H), 3,37 (d, J = 4,4
Hz, 1,2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{17}N_{2}O_{4}ICl_{2}: 594,0; Encontrado: 594,8
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,74 (s, 0,9H), 10,55 (s,
0,1H), 9,16 (s, 0,1H), 9,11 (s, 0,9H), 7,71 (s, 0,2H), 7,62 (d, J =
1,9 Hz, 0,8H), 7,49 (m, 1H), 7,15-6,96 (m, 6H),
6,57(m, 3H), 5,63 (s a, 0,8H), 5,46 (s a, 0,8H), 5,21 (s a,
0,4H), 3,25 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{18}N_{2}O_{5}ICl: 576,0; Encontrado: 576,8
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,96 (s, 0,9H), 10,84 (s,
0,1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz, 1H),
7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 5,51 (s a, 1H), 5,43 (s, 1H),
1,87-0,83(m, 13H), 3,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 566,0; Encontrado: 566,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,77 (s, 0,8H), 10,52 (s,
0,2H), 7,72-6,95 (m, 11H), 6,57 (d, J = 8,6 Hz,
0,2H), 6,52 (d, J = 8,6 Hz, 0,8H), 5,58 (s a, 1,2H), 5,44 (s, 0,4H),
5,29 (s, 0,4H), 3,42 (d, J = 5,5 Hz, 0,8H), 3,39 (d, J = 5,5 Hz,
1,2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{25}H_{18}N_{2}O_{5}IF_{3}: 610,0; Encontrado: 610,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,76 (s, 0,8H), 10,54 (s,
0,2H), 7,72-6,95 (m, 10H), 6,57(d, J = 8,6
Hz, 0,2H), 6,52 (d, J = 8,6 Hz, 0,8H), 5,59 (s a, 1,4H), 5,54 (s,
0,2H), 5,40 (s, 0,2H), 5,16 (s, 0,2H), 3,42 (d, J = 5,2 Hz, 0,8H),
3,39 (d, J = 5,2 Hz, 1,2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc.
para C_{25}H_{17}N_{2}O_{5}IF_{3}: 644,0; Encontrado:
644,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,76 (s, 1H), 9,15 (s, 1H),
7,60 (d, J = 1,6 Hz, 4H), 7,48 (dd, J = 1,9 Hz, 8,4 Hz, 3H), 7,05
(m, 3H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 0,6H), 6,54 (d, J = 8,5 Hz, 0,4H),
5,53 (s a, 2H), 3,28 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{25}H_{18}N_{2}O_{6}IF_{3}: 626,0;
Encontrado: 626,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,94 (s, 0,9H), 10,84 (s,
0,1H), 7,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,1 Hz, 8,4 Hz, 1H),
7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 5,51 (s a, 2H), 1,87-0,83 (m, 13H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{25}H_{24}N_{2}O_{5}IF_{3}: 616,1; Encontrado: 616,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,62-6,97 (m,
17H), 6,22 (s, 0,6H), 6,19 (s, 0,4H), 5,65 (s a, 1H), 5,40 (m, 1H),
4,80 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{30}H_{22}N_{2}O_{4}ICl: 636,0; Encontrado: 636,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71
(s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,31 (m, 8H), 7,05 (m, 5H), 6,89 (s, 1H),
6,20 (s, 1H), 5,85 (s, 0,4H), 5,31 (s, 0,6H), 4,23 (m, 1H), 3,85 (m,
1H), 2,85 (m, 0,5H), 2,62 (m, 1,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{31}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 650,0;
Encontrado: 650,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,68 (m, 1H), 7,59 (m, 1H),
7,51 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,12 (m, 1H), 6,95 (m, 3H),
6,26 (s, 0,6H), 6,13 (s, 0,4H), 5,57 (s, 0,6H), 5,34 (s, 0,4H), 4,10
(m, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,65 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{27}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 602,0;
Encontrado: 602,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,68 (m, 1H), 7,53 (m, 2H),
7,30 (m, 4H), 7,06 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,04 (m,
1,6H), 5,35 (s, 0,4H), 4,07 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 1,40 (m, 1H),
1,24 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 0,75 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{26}N_{2}O_{4}ICl: 616,1;
Encontrado: 616,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,65 (m, 1H), 7,58 (m, 1H),
7,49 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,11 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,23 (s,
0,7H), 6,10 (s, 0,7H), 5,56 (s, 0,3H), 5,33 (s, 0,3H), 4,18 (m, 1H),
3,52 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,68 (m, 4H), 1,40 (m, 2H). Espectro de
masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{24}N_{2}O_{4}ICl:
614,0; Encontrado: 614,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,66 (m, 1H), 7,53 (m, 3H),
7,38 (s, 1H), 7,25 (s, 4H), 7,02 (m, 3H), 6,85 (m, 1H), 6,34 (s,
0,7H), 6,10 (s a, 1H), 5,44 (s, 0,3H), 4,02 (m, 1,3H), 3,48 (m,
0,7H), 1,34 (m, 6H), 0,77 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{29}H_{26}N_{2}O_{4}ICl: 628,1;
Encontrado: 628,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 3H),
7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 4H), 7,05 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,34 (s,
0,7H), 6,06 (s a, 1H), 5,47 (s, 0,3H), 4,98 (m, 0,7H), 3,23 (m,
1,3H), 1,53-0,6 (m, 11H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{30}H_{28}N_{2}O_{4}ICl: 642,9;
Encontrado: 643,0(M).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,68 (s, 0,4H), 7,60 (s,
0,6H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,26
(m, 4H), 7,05 (m, 6H), 6,87 (m, 2H), 6,29 (s, 0,7H), 6,17 (s, 1H),
5,55 (s, 0,3H), 5,34 (d, J = 15,8 Hz, 0,3H), 5,27 (d, J = 15,8 Hz,
0,7H), 4,93 (d, J = 15,8 Hz, 0,3H), 4,68 (d, J = 15,8 Hz, 0,7H),
2,20 (s, 1H), 1,98 (s, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc.
para C_{31}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 650,0; Encontrado: 650,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,62 (s, 0,4H), 7,59 (s,
0,6H), 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,09
(m, 5H), 6,90 (m, 3H), 6,74 (s, 0,6H), 6,34 (s, 0,4H), 6,17 (m, 1H),
5,53 (d, J = 15,6 Hz, 0,4H), 5,27 (d, J = 15,6 Hz, 0,6H), 4,83 (d, J
= 15,6 Hz, 0,4H), 4,64 (d, J = 15,6 Hz, 0,6H), 2,18 (s, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{31}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 650,0; Encontrado: 650,9
(M+H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,57 (m, 1H), 7,43 (m, 3H),
7,31 (m, 4H), 7,10 (m, 3H), 6,99 (m, 3H), 6,84 (m, 2H), 6,35 (s,
.4H), 6,19 (s, 1H), 5,55 (d, J = 15,1 Hz, 0,4H), 5,42 (s, 0,6H),
5,27 (d, J = 15,1 Hz, 0,6H), 4,77 (d, J = 15,1 Hz, 0,4H), 4,59 (d, J
= 15,1 Hz, 0,6H), 2,20 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{31}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 650,0; Encontrado:
650,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (m, 4H), 7,58 (m, 2H),
7,46 (m, 4H), 7,31 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,90 (m,
1H), 6,36 (m, 0,6H), 6,23 (s, 1H), 5,76 (d, J = 15,8 Hz, 0,4H), 5,47
(d, J = 15,8 Hz, 0,6H), 5,44 (s, 0,4H), 5,00 (d, J = 15,8 Hz, 0,4H),
4,84 (d, J = 15,8 Hz, 0,6H), 2,20 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{34}H_{24}N_{2}O_{4}ICl: 686,0;
Encontrado: 686,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (m, 1H),
7,73(m,2H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,34 (m, 4H), 7,09
(m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,32 (s, 0,6H), 6,20 (s, 1H), 5,89 (s a,
0,4H), 5,36-4,89 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{21}N_{3}O_{4}ICl: 637,0;
Encontrado: 638,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (m, 1H), 7,52 (m, 3H),
7,27 (m, 4H), 7,11 (m, 4H), 6,96 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,33 (s,
0,6H), 6,24 (s, 0,4H), 6,15 (s, 0,6H), 5,69 (m, 0,4H), 5,35 (s,
0,6H), 5,31 (m, 0,4H), 4,85 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{29}H_{21}N_{3}O_{4}ICl: 637,0;
Encontrado: 63 8,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,41 (s a, 1H), 7,64 (m, 1H),
7,48 (m, 4H), 7,32 (m, 4H), 7,11 (m, 3H), 6,91 (m, 3H), 6,34 (s,
0,6H), 6,23 (s, 0,4H), 6,16 (s, 0,4H), 5,60 (d, J = 15,5 Hz, 0,4H),
5,38 (s, 0,6H), 5,26 (d, J = 15,5 Hz, 0,6H), 4,90 (d, J = 15,5 Hz,
0,4H), 4,77 (d, J = 15,5 Hz, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{29}H_{21}N_{3}O_{4}ICl: 637,0;
Encontrado: 638,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04
(m, 1,7H), 7,87 (m, 0,3H), 7,50 (s, 1H), 7,42-7,10
(m, 6H), 7,00 (m, 1H), 6,83 (s, 0,8H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1,2H),
6,44 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 6,37 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 5,34 (m,
0,2H), 5,28 (s, 0,8H), 3,84 (s, 0,6H), 3,83 (s, 2,4H). Espectro de
masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{17}N_{2}O_{4}ICl_{21}: 594,0; Encontrado: 594,8
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,64 (s, 0,6H), 10,53 (s,
0,4H), 7,81 (s, 0,6H) 7,73 (s, 0,4H), 7,52-7,15 (m,
4H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 6,81 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz,
0,6H), 6,54 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,25 (m, 1H), 5,81 (s a, 0,4H),
5,22 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{23}H_{15}N_{2}O_{4}ICl_{2}: 579,9; Encontrado: 580,8
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,63 (m, 2H), 7,49 (m, 1H),
7,29 (m, 4H), 7,09 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H),
6,72 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,92 (s, 0,5H) 5,31 (s, 0,5H), 3,12 (s,
3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{18}N_{2}O_{4}ICl: 560,0; Encontrado: 560,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,70 (m, 1H), 7,49 (m, 3H),
7,17 (m, 11H), 6,80 (s, 2H), 6,36 (m, 0,6H), 6,15 (s, 0,4H), 6,01
(s, 0,6H), 5,31 (s, 0,4H), 4,50 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,31 (m, 1H),
2,24 (m, 1H), 1,58, (m, 1H), 1,45 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{32}H_{26}N_{2}O_{4}ICl: 664,1;
Encontrado: 665,2 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,80-7,75 (m,
1H), 7,58-7,40 (m, 5H), 7,17-7,11
(m, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
6,67-6,52 (m, 2H), 5,15 (s, 0,5 H) 4,94 (s, 0,5H),
4,07-3,95 (m, 1H), 2,05 (s, 1H), 0,84 (d, J = 6 Hz,
3H), 0,79-0,71 (m, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{28}H_{24}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 679,01;
Encontrado: 679,69 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,90 (s, 0,8H), 10,71 (s,
0,2H), 7,81 (s, 1H) 7,66 (m, 1H), 7,61-7,53 (m,
3H), 7,42-7,27 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1,6 H),
6,61 (d, J = 8,7 Hz, 0,4H), 6,50 (m, 2H), 5,24 (s, 1H), 3,18 (m,
2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{18}N_{2}O_{4}ICl: 560,0; Encontrado: 560,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06
(d, J = 2,1 Hz, 0,8H), 8,02 (m, 0,6H), 7,98 (s, 0,6H),
7,50-7,30 (m, 6H), 716-7,07 (m, 4H),
6,50 (m, 1H), 6,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,96 (m, 0,5H), 5,61 (s,
0,5H), 2,91 (s, 1,5H), 2,90 (s, 1,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{24}H_{19}N_{3}O_{3}ICl: 559,0;
Encontrado: 559,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,60 (s, 0,6H), 10,52 (s,
0,4H), 8,56 (m, 0,4H), 8,46 (m, 0,6H), 8,06 (s, 0,4H), 7,85 (m,
1H), 7,76 (dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,61 (m, 0,6H), 7,51 (m,
1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 6,63
(d, J = 8,6 Hz, 0,6H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 5,67 (s, 0,4H),
5,58 (s,0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{22}H_{16}N_{3}O_{4}I: 513,0; Encontrado: 514,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,72 (s, 0,5H), 10,56 (s,
0,5H), 8,33 (m, 1H), 8,35-7,00 (m, 10H), 6,63 (d, J
= 8,6 Hz, 0,6H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,35 (s, 1H), 5,82 (s,
0,4H), 5,30 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{22}H_{16}N_{3}O_{4}I: 513,0; Encontrado: 514,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,59 (s, 0,9H), 10,43 (s,
0,1H), 7,78 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 715 (m, 1H), 6,72
(m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,15 (s, 0,1H), 5,12 (s, 0,9H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{21}H_{15}N_{2}O_{4}IS: 518,0; Encontrado: 518,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,56 (s, 1H), 7,83 (s, 1H),
7,61 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
6,33 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 2,11 (s,
3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}IS: 532,0; Encontrado: 532,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H),
7,68 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,39 (m,
1H), 6,27 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 1,69 (s, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}IS: 532,0; Encontrado: 532,8
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,71 (s, 0,7H), 10,57 (s,
0,3H), 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 0,7H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 0,3H), 7,65
(m, 1H), 7,47 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 6,78
(d, J = 8,6 Hz, 0,7H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 0,3H), 6,36 (s, 0,7H),
6,24 (s, 0,3H), 5,87 (s, 0,3H), 5,32 (s, 0,7H). Espectro de masas
(LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{21}H_{14}N_{2}O_{4}ISBr:
595,9; Encontrado: 596,8 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,73 (s, 0,8H), 10,57 (s,
0,2H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 0,8H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 0,2H), 7,63
(m, 1H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,39 (m, 5H), 7,01 (m, 1H), 6,79
(m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,88 (s, 0,2H), 5,30 (s, 0,8H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{25}H_{17}N_{2}O_{4}IS_{2}: 600,0; Encontrado: 601,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,74 (s, 0,5H), 10,56 (s,
0,5H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, 4H), 6,94
(m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,70 (s, 0,5H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
6,28 (s, 0,5H), 5,60 (s, 0,5H), 5,48 (s, 0,5H), 1,90 (s, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{26}H_{19}N_{2}O_{4}IS: 582,0; Encontrado: 583,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,70 (s, 0,8H), 10,59 (s,
0,2H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,1 Hz, 8,3 Hz, 2H),
7,37 (m, 5H), 6,85 (m, 4H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz 1H), 6,41 (s, 1H),
5,62 (s, 1H), 5,32 (s, 1H.). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{27}H_{18}N_{2}O_{5}ICl: 612,0; Encontrado:
613,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,70 (s, 1H), 7,91 (d, J =
2,3 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 2,1 Hz, 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,2
Hz, 2H), 7,30 (m, 5H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,5
Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,35 (s, 1H.). Espectro de
masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{18}N_{2}O_{5}ICl:
612,0; Encontrado: 612,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,72 (s, 0,8H), 10,61 (s,
0,2H), 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1,5 H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 0,5H),
8,45 (s, 1,5 H), 8,36 (s, 0,5H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1,5H), 7,98
(d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 7,84-6,84 (m, 7H), 6,72 (s,
0,8H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 0,8H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 0,2H), 6,45
(s, 0,2H), 5,68 (s, 0,2H), 5,10 (s, 0,8H.). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{18}N_{3}O_{4}I: 563,0;
Encontrado: 564,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,79 (s, 0,5H), 10,63 (s,
0,5H), 7,58 (m, 1H) 7,52 (d, J = 8,6 Hz 1H), 7,41 (m, 4H), 7,17 (m,
3H), 6,98 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 0,5H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz,
0,5H), 6,29 (s, 0,5H), 6,24 (s, 0,5H), 5,68 (s, 0,5H), 5,23 (s,
0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{23}H_{15}N_{2}O_{4}BrCl_{2}: 534,0; Encontrado: 534,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,77 (s, 0,8H), 10,51 (s,
0,2H), 7,30-7,20 (m, 6H), 7,35 (m, 1H), 7,15 (m,
3H), 6,96 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 5,60 (s a, 2H). Espectro de masas
(LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{25}H_{17}N_{2}O_{4}BrF_{3}Cl: 580,0; Encontrado: 581,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,81 (s, 0,8H), 10,56 (s,
0,2H), 7,48 (s, 1H) 7,42-7,30 (m, 4H), 7,22 (m,
3H), 7,13 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 5,54(m, 1,4H),
5,40 (s, 0,3H), 5,30 (s a, 0,3H), 3,40 (m, 1,5H), 3,20 (m, 0,5H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{18}N_{2}O_{4}BrCl: 512,0; Encontrado: 513,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,80 (s, 0,8H), 10,58 (s,
0,2H), 7,50 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 3H),
7,22-7,12 (m, 4H), 6,92 (m, 2H), 6,69 (m, 1H),
5,57(m, 0,8H), 5,53 (s, 0,8H), 5,37 (s, 0,2H), 5,16 (s a,
0,2H), 3,40 (m, 1,5H), 3,20 (m, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{24}H_{17}N_{2}O_{4}BrCl_{2}: 546,0;
Encontrado: 547,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,75 (s, 0,6H), 10,65 (s,
0,4H), 7,77 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,56 (m, 1H),
7,52-7,45 (m, 3H), 7,38-7,07 (m,
4H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64-6,55 (m, 1H),
6,41 (s, 0,6H), 5,51 (s, 0,4H), 4,96 (s, 0,6H), 4,70 (s, 0,4H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{23}H_{16}N_{3}O_{3}ICl_{2}: 579,0; Encontrado: 580,1
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,77 (s, 0,8H), 10,61 (s,
0,2H), 7,52 (m, 1H) 7,46-7,39 (m, 4H), 7,32 (m,
2H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz,
0,6H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 6,28 (s, 0,4H), 6,23 (s, 0,6H),
5,72 (s a, 0,4H), 5,23 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{23}H_{15}N_{2}O_{4}Cl_{3}: 488,0;
Encontrado: 489,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,53 (s, 0,6H), 10,37 (s,
0,4H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 4H),
7,17-7,00 (m, 4H), 6,91 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,4
Hz, 0,6H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 6,34 (s, 0,4H), 6,25 (s,
0,6H), 5,71 (s, 0,4H), 5,25 (s, .6H), 2,14 (s, 2H), 2,12 (s, 1H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{18}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 468,1; Encontrado: 469,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,79 (s, 0,6H), 10,64 (s,
0,4H), 8,21 (s, 0,6H), 8,17 (s, 0,4H), 7,88 (m, 3H), 7,69 (m, 1H),
7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49-7,39 (m, 4H), 7,29
(s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,41 (s, 0,4H), 632 (s, 0,6H),
5,81 (s, 0,4H), 5,32 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{27}H_{18}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 504,1;
Encontrado: 505,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,73 (s, 0,8H), 10,58 (s,
0,2H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,14 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 6,91
(m, 3H), 6,30 (s, 0,2H), 6,25 (s, 0,8H) 5,76 (s, 0,2H), 5,22 (s,
0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{23}H_{15}N_{2}O_{4}Cl_{3}: 488,0; Encontrado: 489,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,83 (s, 0,5H), 10,66 (s,
0,5H), 7,52 (m, 2H) 7,43-7,29 (m, 4H), 7,15 (m, 3H),
6,96 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz,
0,4H), 6,29 (s, 0,4H), 6,23 (s, 0,6H), 5,74 (s a, 0,4H), 5,21 (s,
0,6H), 4,16 (s, 0,6H), 4,14 (s, 0,4H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}ICl_{2}: 478,0;
Encontrado: 479,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,64 (s, 0,8H), 10,46 (s,
0,2H), 7,81 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20
(m, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,83 (s a, 0,2H), 5,16 (s, 0,8H), 2,22 (s,
3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{18}N_{2}O_{4}ICl: 560,0; Encontrado: 561,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,65 (s, 0,9H), 10,60 (s,
0,1H), 7,79 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,95
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,29 (s, 0,1H), 6,14
(s, 0,9H), 5,80 (s, 0,1H), 5,29 (s, 0,9H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{14}N_{2}O_{4}ICl_{2}F:
597,9; Encontrado: 598,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,65 (s a, 1H), 7,80 (s,
1H), 7,74-7,53 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H),
5,60 (s, 0,1H), 5,24 (s, 0,9H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{24}H_{14}N_{2}O_{4}IClF_{4}: 632,0;
Encontrado: 633,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,50 (s, 0,8H), 10,32 (s,
0,2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 3H),
7,17-7,03 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 6, 7 2 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,37 (s, 0,2H),
6,29 (m, 0,8H), 5,74 (s, 0,2H), 5,26 (s, 0,8H), 2,42 (m, 2H), 1,00
(m, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{25}H_{20}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 482,1; Encontrado: 483,1
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,49 (s, 0,8H), 10,27 (s,
0,2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,36 (m, 2H),
7,17-7,03 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 0,2H), 6,31
(m, 0,8H), 5,76 (s, 0,2H), 5,29 (s, 0,8H), 2,72 (m, 1H), 1,02 (m,
6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{25}H_{20}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 496,1; Encontrado: 497,1
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,45 (s, 0,8H), 10,25 (s,
0,2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H),
7,40-7,31 (m, 3H), 7,22-7,03 (m,
3H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J
= 8,6 Hz, 1H), 6,37 (s, 0,2H), 6,29 (m, 0,8H), 5,75 (s, 0,2H), 5,27
(s, 0,8H), 1,13 (s, 8H), 1,11 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{27}H_{24}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 510,1;
Encontrado: 511,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,58 (s, 1H), 7,48 (d, J =
7,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J =
8,1 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,12 (s, 1H),
2,43 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de
masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{25}H_{21}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 448,1; Encontrado: 449,1
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,55 (s, 1H), 7,48 (d, J =
7,0 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,07 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 2,74 (m, 1H),
1,03 (d, J = 7,0 Hz, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc.
para C_{26}H_{23}N_{2}O_{4}Cl: 462,1; Encontrado: 463,1
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,54 (s, 1H), 7,50 (d, J =
7,0 Hz, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,24 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 2H), 7,06 (d,
J = 8,6 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
6,32 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 1,13 (s, 9H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{25}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 476,2;
Encontrado: 477,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,51 (s, 1H), 7,49 (d, J =
7,0 Hz, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 7,03 (m, 3H), 6,86 (m, 1H),
6,73 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,44 (m,
1H), 1,28 (m, 1H), 1,06 (m, 3H), 0,45 (m, 3H). Espectro de masas
(LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{25}N_{2}O_{4}Cl: 476,2;
Encontrado: 477,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,54 (s, 1H), 7,53 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,21-6,99 (m, 5H), 6,71
(m, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,45 (m, 1H),
1,29 (m, 1H), 1,05 (m, 3H), 0,45 (m, 3H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{24}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 510,1;
Encontrado: 511,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,53 (s, 0,7H), 10,34 (s,
0,3H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
7,36-7,24 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,72
(d, J = 8,4 Hz, 0,7H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 0,3H), 6,30 (s, 0,3H),
6,17 (s, 0,7H), 5,65 (s, 0,3H), 5,24 (s, 0,7H), 2,72 (m, 1H), 1,03
(m, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{26}H_{22}N_{2}O_{4}ClBr: 540,0; Encontrado: 541,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,52 (s, 0,7H), 10,34 (s,
0,3H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H),
7,28-7,21 (m, 3H), 7,12-7,03 (m,
2H), 6,91 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 0,7H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz,
0,3H), 6,30 (s, 0,3H), 6,17 (s, 0,7H), 5,65 (s, 0,3H), 5,24 (s,
0,7H), 2,73 (m, 1H), 1,03 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{26}H_{22}N_{2}O_{4}ClBr: 540,0;
Encontrado: 541,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,53 (s, 0,7H), 10,35 (s,
0,3H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H),
7,21-7,09 (m, 4H), 6,92 (m, 3H), 6,70 (d, J = 8,4
Hz, 0,7H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 0,3H), 6,31 (s, 0,3H), 6,22 (s,
0,7H), 5,67 (s, 0,3H), 5,23 (s, 0,7H), 1,80 (m, 1H), 0,86 (m, 2H),
0,5 (m, 1H), 0,42 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc.
para C_{26}H_{20}N_{2}O_{4}Cl_{2}: 494,1; Encontrado:
495,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,51 (s, 0,7H), 10,30 (s,
0,3H), 7,47 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,38-7,08 (m, 5H),
7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H),
6,61 (d, J = 8,4 Hz, 0,3H), 6,34 (s a, 1H), 5,71 (s, 0,3H), 5,16 (s,
0,7H), 1,79 (m, 1H), 0,85 (m, 2H), 0,53 (m, 1H), 0,44(m, 1H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{26}H_{21}N_{2}O_{4}Cl: 460,1; Encontrado: 461,1
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,56 (s, 0,9H), 10,36 (s,
0,1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,17 (m, 2H),
7,05-6,80 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 5,19 (s, 1H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{23}H_{14}N_{2}O_{4}Cl_{2}F: 597,9; Encontrado: 598,9
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,79 (s, 0,9H), 10,61 (s,
0,1H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 7,03 (m, 2H), 6,81
(m, 2H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 0,9H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 0,1H),
6,27 (s, 0,1H), 6,16 (s, 0,9H), 5,64 (s, 0,1H), 5,30 (s, 0,9H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{23}H_{18}N_{2}O: 386,1; Encontrado: 387,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,60 (s, 0,8H), 10,50 (s,
0,2H), 7,82 (s, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,41 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,02
(d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,39 (s
a, 1H), 5,25 (s a, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc.
para C_{29}H_{21}ClN_{2}O_{4}: 496,10, Encontrado: 497,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,67 (s a, 1H), 7,77 (m,
1H), 7,49 (m, 3H), 7,41 (m, 4H), 7,25 (m, 4H), 7,06 (m, 2H), 6,90
(d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,39 (s a, 1H), 5,20 (s a, 1H), 2,32 (s, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{30}H_{23}ClN_{2}O_{4}: 510,10, Encontrado: 511,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,60 (s a, 1H), 7,92 (m,
1H), 7,63 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,29 (m, 5H), 7,16 (m, 1H), 7,04
(m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,53 (s a, 1H), 5,40 (s a, 1H), 2,40 (s, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{30}H_{23}ClN_{2}O_{4}: 510,10, Encontrado: 511,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,73 (s a, 0,85H), 10,56 (s,
0,15H), 9,62 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,36 (m, 4H), 7,17
(m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,5
Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,37 (s a, 1H), 5,14 (s a, 1H),
2,40, Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{29}H_{21}CIN_{2}O_{5}: 512,15, Encontrado: 513,1
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,1 (s a, 1H), 10,80 (s a,
0,4H), 10,59 (s, 0,6H), 7,98 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9,5
Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,24
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 6,94 (m, 1H), 6,37 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H). Espectro
de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{30}H_{21}CIN_{2}O_{6}: 540,16, Encontrado: 541,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): Principal (75%) \delta 8,25
(d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 8,8 Hz,
J = 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
6,93 (m a, 1H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
6,15 (s a, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,89 (m a, 2H). Secundario (25%): 7,97
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz,
2H), 6,93 (m a, 1H), 6,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,15 (s a, 1H), 5,23
(s, 1H), 3,89 (m a, 2H). Espectro de Masas (LCMS, ESI pos.): Calc.
para C_{23}H_{17}Cl_{2}IN_{2}O_{3}: 565,97; encontrado:
566,94 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,41 (s, 1H),
7,73-7,61 (m, 1H), 7,57-7,32 (m,
8H), 7,28-7,02 (m, 5H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,29 (s, 1H). Espectro de
Masas (LCMS, ESI pos.): Calc. para C_{29}H_{21}ClN_{2}O_{4}:
496,12; encontrado: 497,12 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): Principal (67%) \delta 10,84
(s, 1H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56-7,34 (m,
9H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H),
6,99-6,93 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37
(s, 1H), 5,20 (s, 1H). Secundario (33%): 10,69 (s, 1H), 7,70 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 7,56-7,34 (m, 9H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 7,09 (s, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,81 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,40 (s, 1H). Espectro de Masas (LCMS,
ESI pos.): Calc. para C_{31}H_{21}F_{3}N_{2}O_{6}: 574,14;
encontrado: 574,98 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-6,96 (m, 4H), 6,75
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39-6,29 (m, 1H), 6,21 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,08-3,96 (m,
1H), 3,46-3,36 (m, 2H), 2,93-2,75
(m,2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{19}Cl_{2}IN_{2}O_{3}: 579,98; Encontrado 580,8
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,77 (s, 0,7 H), 10,42 (s,
0,3 H), 7,87-7,84 (m, 1,0 H),
7,82-7,68 (m, 3,0 Hz), 7,66-7,62 (m,
0,7 H), 7,58 (s a, 0,3 H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1,0 H),
7,51-7,36 (m, 3,0H), 7,20-7,07 (m,
3,0 H), 6,92 (s a, 1,0H), 6,56-6,52 (m, 1,0 H), 5,80
(s a, 0,7 H), 5,58 (s a, 0,7H), 5,44 (s a, 0,3H), 5,38 (s a, 0,3H)
3,62-3,08 (m, 2,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{28}H_{20}ClIN_{2}O_{4}: 610,02
Encontrado: 610,94 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,77 (s, 0,7H), 10,44 (s,
0,3H), 7,92-7,55 (m, 5,0 H),
7,56-7,36 (m, 4,OH), 7,31-7,19 (s a,
1,0 H), 7,12-6,96 (m, 2,0H),
6,93-6,82 (m, 1,0H), 6,58-6,46 (m,
1,0H), 5,80 (s a, 0,7H), 5,67-5,57 (m, 0,7H), 5,49
(s, 0,3H), 5,43-5,35 (m, 0,3H),
3,71-3,52 (m, 1,0H), 3,21-3,08 (m,
1,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{29}H_{20}F_{3}IN_{2}O_{5}: 660,04, Encontrado: 660,98
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,94 (s, 0,7H), 10,39 (s,
0,3H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 0,7 H), 8,27-8,15 (m,
0,3H), 7,97-7,83 (m, 1,0H),
7,84-7,73 (m, 0,3H), 7,73-7,65 (m,
0,7H), 7,62-7,44 (m, 3,0H),
7,40-7,23 (m, 3,0H), 7,22-7,07 (m,
3,0H), 6,64-6,54 (m, 1,0H), 5,87 (s a, 1,0H), 5,62
(s a, 1,0H), 5,36 (s a, 0,6H), 5,20 (s a, 0,4H),
3,89-3,52 (m, 2,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{28}H_{20}ClIN_{2}O_{4}: 610,02,
Encontrado: 610,92 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,94 (s, 0,7H), 10,40 (s,
0,3H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H), 8,21 (s a, 0,3H), 7,88 (d, J =
8,0 Hz, 1,0H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 0,3H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz,
0,7H), 7,72-7,68 (m, 5,0H),
7,67-7,22 (m, 4,0H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H),
7,04-7,00 (m, 0,3H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 0,7H),
5,90 (s a, 0,7H), 5,70-5,63 (m, 0,7H),
5,46-5,37 (m, 0,3H), 5,26-5,16 (m,
0,3H), 3,97-3,60 (m, 2,0H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{20}F_{3}IN_{2}O_{5}: 660,04;
Encontrado: 660,99 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,62 (s, 0,6H), 10,50 (s,
0,4H), 7,80 (d, J = 2 Hz, 0,6H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 0,4H),
7,58-7,47 (m, 2,0H), 7,44-7,32 (m,
1,0H), 7,25-7,03 (m, 4,0H),
6,87-6,75 (m, 1,0H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H),
6,55 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 6,29 (d, J = 6 Hz, 1,0H), 5,80 (s,
0,6H), 5,76 (s, 0,4H), 5,22 (1,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{23}H_{15}ClFIN_{2}O_{4}: 563,97;
Encontrado: 564,84 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,63 (s, 0,7H), 10,48 (s,
0,3H), 7,75 (d, J = 2 Hz, 0,7H), 7,67 (d, J = 2 Hz, 0,3H),
7,59-7,46 (m, 2,3H), 7,43-7,36 (m,
0,7H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H), 7,16-7,06 (m,
2,3H), 7,03-6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H),
6,93-6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 6,63 (d, J = 8,8
Hz, 0,7H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 0,3H), 6,32 (s, 0,3H), 6,28 (s,
0,7H), 5,83 (s, 1,0H), 5,76 (s, 0,3H), 5,25 (s, 0,7H). Espectro de
masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{15}F_{4}IN_{2}O_{5}: 614,00; Encontrado: 614,94
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,72 (s, 0,8H), 10,49 (s,
0,2H), 7,68 (s, 0,4H), 7,60-7,49 (m, 2,6H),
7,49-7,43 (m, 1,0H), 7,27-7,20 (m,
3,0H), 7,11-7,04 (m, 3,0H), 7,00 (d, J = 8 Hz,
0,2H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 0,8H), 5,73 (s, 1,0H),
5,56-5,45 (m, 0,8H), 5,40 (s, 0,2H),
2,95-2,84 (m, 2,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{25}H_{17}F_{3}I_{2}N_{2}O_{5}:
735,92, Encontrado: 736,83 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,70 (s, 0,4H), 10,47 (s,
0,6H), 7,69 (d, J = 2 Hz, 0,6H), 7,48 (d, J = 2 Hz, 0,4H),
7,51-7,43 (m, 1,0H), 7,39-7,33 (m,
2,0H), 7,29-7,12 (m, 3,0H),
7,09-6,99 (m, 2,0H), 6,60-6,50 (m,
1,0H), 5,76 (s, 1,0H), 5,53 (s a, 0,6H), 5,39 (s, 0,4H), 5,10 (s a,
1,0H), 3,17 (d, J = 5,12 Hz, 2,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{25}H_{17}BrF_{3}IN_{2}O_{5}: 687,93,
Encontrado: 688,80 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,73 (s, 0,6H), 10,50 (s,
0,4H), 7,73 (d, J = 2 Hz, 0,4H), 7,60 (d, J = 2 Hz, 0,6H),
7,55-7,45 (m, 1,0H), 7,41-7,32 (m,
2,0H), 7,25-7,03 (m, 6,0H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz,
1,0H), 5,70 (s, 0,6H), 5,55-5,46 (m, 0,6H), 5,35 (s,
0,4H), 5,10 (s a, 0,4H), 3,20-2,84 (m, 2,0H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{17}BrClIN_{2}O_{4}: 637,91, Encontrado: 638,82
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,83 (s, 0,7H), 10,59 (s,
0,3H), 7,73 (s a, 0,3H), 7,70-7,66 (m, 0,7H),
7,60-7,55 (m, 0,3H), 7,51 (dd, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz,
0,7H), 7,32 (d, J = 5,2 Hz, 0,3H), 7,30-7,25 (m,
1,7H), 7,19-7,04 (m, 4,0H),
6,92-6,84 (m, 2,0H), 5,69 (s, 0,7H),
5,48-5,41 (m, 1,0H), 5,19 (s a, 0,3H),
3,56-3,15 (m, 2,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{23}H_{16}F_{3}IN_{2}O_{5}S: 615,98,
Encontrado: 616,75 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,61 (s, 0,6H), 10,58 (s,
0,4H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 0,6H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 0,4H),
7,72-7,62 (m, 3,OH), 7,58-7,50 (m,
2,0H), 7,18 (s, 2,0H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1,OH),
6,88-6,82 (m, 1,OH), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H),
6,53 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 6,37 (s, 0,4H), 6,27 (s, 0,6H), 5,76 (s,
0,4H), 5,28 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{15}ClF_{3}N_{2}O_{4}: 613,97, Encontrado: 614,86
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,85 (s, 0,7H), 10,59 (s,
0,3H), 7,75-7,71 (m, 1,0H),
7,70-7,66 (m, 1,0H), 7,60-7,49 (m,
1,0H), 7,32 (d, J = 5,2 Hz, 0,3H), 7,30-7,25 (m,
0,7H), 7,19-7,03 (m, 3,0H),
6,93-6,84 (m, 1,0H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 0,7H),
6,65 (d, J = 8,8 Hz, 0,3H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 5,57 (s,
0,7H), 5,53-5,47 (m, 0,7H), 5,41 (s, 0,3H),
5,28-5,21 (s a, 0,3H), 3,62-3,54 (m,
2,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{22}H_{16}ClIN_{2}O_{4}S: 565,96, Encontrado: 566,90
(M+H), 591,32 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,66 (s, 0,8H), 10,57 (s,
0,2H), 7,79-7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1,0H),
7,73-7,61 (m, 4,0H), 7,56-7,49 (dd,
J = 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1,0H), 7,03-6,92 (m, 3,0H), 6,62
(d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 6,27 (s a, 1,0H), 5,93 (s, 0,4H), 5,38 (s,
0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{25}H_{15}F_{6}IN_{2}O_{5}: 663,99. Encontrado 664,89
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,53 (s, 0,6H), 10,49 (s,
0,4H), 7,74 (d, J = 2,3 Hz, 0,6H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 0,4H),
7,53-7,47 (m, 2,0H), 7,38-7,32 (m,
2,OH), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H),
7,05-6,88 (m, 3,0H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H),
6,53 (d, J = 9,6 Hz, 0,4H), 6,28 (s, 0,4H), 6,20 (s, 0,6H), 5,89 (s,
0,4H), 5,23 (s, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{15}ClF_{3}IN_{2}O_{5}: 629,97. Encontrado 630,89
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,60 (s, 0,6H), 10,53 (s,
0,4H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 0,6H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 0,4H),
7,56-7,45 (m, 3,OH), 7,43-7,31 (m,
4,0H), 7,10-7,00 (m, 1,0H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz,
1,0H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 6,31 (s, 0,4H), 6,24 (s, 0,6H),
6,02-5,96 (m, 0,4H), 5,31-5,25 (m,
1,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{15}ClF_{3}IN_{2}O_{4}: 613,97. Encontrado 614,86
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,60 (s, 0,7H), 10,48 (s,
0,3H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 0,3H),
7,56-7,45 (m, 2,0H), 7,40-7,27 (m,
3,0H), 7,25-7,18 (m, 1,0H),
7,15-7,09 (m, 1,0H), 6,77 (m, 1,0H), 6,63 (d, J =
8,8 Hz, 0,3H), 6,54 (d, J = 4,8 Hz, 0,7H), 6,27 (s, 0,3H), 6,22 (s,
0,7H), 5,84 (s a, 1,0H), 5,16 (s, 1,0H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{15}BrClIN_{2}O_{4}: 623,89.
Encontrado 626,77 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,67 (s, 0,7H), 10,53 (s,
0,3H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 0,7H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 0,3H),
7,58-7,49 (m, 4,0H), 7,47-7,40 (m,
3,0H), 7,38-7,30 (m, 3,0H),
7,29-7,24 (m, 1,0H), 7,21-7,14 (m,
2,0H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 6,86-6,79 (m,
1,0H), 6,40 (s, 0,3H), 6,34 (s, 0,7H), 5,81 (s, 0,3H), 5,26 (s,
0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{29}H_{20}BrClN_{2}O_{4}: 574,03. Encontrado 574,90
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,69 (s, 0,5H), 10,55 (s,
0,5H), 7,79-7,68 (m, 2,0H),
7,58-7,29 (m, 11,0H), 7,16 (s a, 2,0H),
6,94-6,85 (m, 0,5H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H),
6,40 (s a, 0,5H), 6,30 (s a, 0,5H), 5,95 (s a, 0,5H), 5,33 (s a,
0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{30}H_{20}ClF_{3}N_{2}O_{4}: 564,11. Encontrado
565,02
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,63 (s, 0,4H), 10,50 (s,
0,6H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 0,4H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 0,6H),
7,60-7,28 (m, 11,0H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H),
6,99 (s, 1,0H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz,
0,4H), 6,40 (s a, 0,6H), 6,29 (s a, 0,4H), 5,87 (s a, 0,6H), 5,30 (s
a, 0,4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{30}H_{20}ClF_{3}N_{2}O_{5}: 580,10. Encontrado 581,00
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,62 (s, 0,4H), 10,51 (s,
0,6H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 0,4H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 0,6H),
7,59-7,48 (m, 4,0H), 7,47-7,30 (m,
5,0H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 7,06
(d, J = 8,8 Hz, 2,0H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1,0H), 6,82 (d, J = 8,4
Hz, 1,0H), 6,39 (s a, 0,6H), 6,33 (s a, 0,4H), 5,84 (s a, 0,4H),
5,27 (s a, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{29}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{4}: 530,08. Encontrado
531,01
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,62 (s, 0,8H), 10,52 (s,
0,2H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 0,8H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 0,2H),
7,56-7,51 (m, 1,0H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H),
7,19-7,15 (m, 1,0H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2,0H),
6,95-6,91 (m, 1,0H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H),
6,65 (d, J = 8,6 Hz, 0,8H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 6,44 (s a,
0,6H), 5,85 (s a, 0,4H), 5,50 (s a, 1,0H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{21}H_{14}ClIN_{2}O_{4}S: 551,94.
Encontrado 552,83 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,65 (s, 0,8H), 10,52 (s,
0,2H), 7,74 (d, 2,0 Hz, 0,8H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 0,2H),
7,55-7,49 (m, 1,0H), 7,42-7,37 (m,
1,0H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 0,8H),
7,13-6,99 (m, 2,0H), 6,96-6,87 (m,
3,0H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 0,8H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 0,2H), 6,44
(s a, 0,8H), 5,88 (s a, 0,2H), 5,55 (s a, 1,0H). Espectro de masas
(LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{22}H_{14}F_{3}N_{2}O_{5}S:
601,96. Encontrado 602,81
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,63 (s, 0,7H), 10,52 (s,
0,3H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 0,7H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H),
7,57-7,22 (m, 12,0H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 2,0H),
6,66 (d, J = 7,6 Hz, 0,7H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 0,3H), 6,33 (s a,
0,7H), 5,95 (s a, 0,3H), 5,29 (s a, 1,0H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{29}H_{20}ClIN_{2}O_{4}: 622,02.
Encontrado 622,91 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,68 (s, 0,8H), 10,51 (s,
0,2H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 0,8H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 0,2H),
7,56-7,49 (m, 1,0H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2,0H),
7,29-7,15 (m, 1,0H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2,0H),
7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 2,0H), 6,64 (d, J =
8,4 Hz, 0,8H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 0,2H), 6,30 (s a, 1,0H), 5,82 (s
a, 0,2H), 5,21 (s a, 0,8H), 2,62-2,51 (m, 2,0H),
1,21-1,14 (m, 3,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{25}H_{20}ClIN_{2}O_{4}: 574,02.
Encontrado 574,94 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,70 (s, 0,6H), 10,64 (s,
0,4H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1,0H), 7,81-7,78 (m,
1,0H), 7,61-7,46 (m, 2,0H),
7,40-7,31 (m, 1,0H), 7,18 (s, 1,0H), 7,13 (d, J =
8,4 Hz, 1,0H), 7,04-7,00 (m, 1,0H), 6,63 (d, J = 8,4
Hz, 1,0H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 6,29 (s a, 0,4H), 6,12 (s a,
0,6H), 5,80 (s a, 0,4H), 5,32 (s a, 1,0H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{14}Cl_{3}IN_{2}O_{4}:
613,91. Encontrado 614,84 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,61 (s, 0,2H), 10,55 (s,
0,8H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1,0H), 7,60-7,49 (m,
2,0H), 7,44-7,30 (m, 4,0H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz,
1,0H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 0,8H), 6,61
(d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 6,29 (s a, 1,0H),
5,23 (s a, 0,8H), 5,10 (s a, 0,2H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{23}H_{15}Cl_{2}IN_{2}O_{4}: 579,95.
Encontrado 580,92 (M+H).
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,62 (s, 0,7H), 10,55 (s,
0,3H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 0,7H), 7,75-7,67 (m,
0,3H), 7,55-7,48 (m, 1,0H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz,
2,0H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 7,25-7,14 (m,
1,0H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2,0H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 0,3H),
6,73-6,62 (m, 3,0H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H),
6,27 (s, 1,0H), 5,92 (s a, 0,3H), 5,27 (s a, 0,7H), 1,27 (s, 1,0H),
1,20 (s, 9,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{27}H_{24}ClIN_{2}O_{4}: 602,05. Encontrado 602,99
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,69 (s, 0,8H), 10,54 (s,
0,2H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 0,8H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 0,2H),
7,57-7,50 (m, 1,0H), 7,39(d, J = 8,0 Hz,
2,0H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 0,8H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 7,14
(d, J = 8,0 Hz, 2,0H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 6,72 (d, J = 8,8
Hz, 1,0H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 0,2H),
6,30 (s a, 0,8H), 5,86 (s a, 0,2H), 5,27 (s a, 0,8H),
2,88-2,76 (m, 1,0H), 1,18 (d, J = 8,8 Hz, 1,2H),
1,11 (d, J = 6,8 Hz, 6,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc.
para C_{26}H_{22}ClIN_{2}O_{4}: 588,03. Encontrado
588,95
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,69 (s, 0,7H), 10,60 (s,
0,3H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 0,7H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz 0,3H),
7,57-7,50 (m, 2,0H), 7,49-7,44 (m,
0,7H), 7,41 (s, 0,3H), 7,35-7,29 (m, 3,0H), 7,18 (s,
1,0H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2,0H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 0,7H), 6,56
(d, J = 8,4 Hz, 0,3H), 6,31 (s a, 0,3H), 6,23 (s a, 0,7H), 5,84 (s
a, 0,3H), 5,26 (s a, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc.
para C_{23}H_{15}Cl_{2}IN_{2}O_{4}: 579,95. Encontrado
581,00
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,72 (s, 0,8H), 10,59 (s,
0,2H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 0,8H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 0,2H), 7,61
(d, J = 8,8 Hz, 2,0H), 7,57-7,48 (m, 2,0H), 7,28 (d,
J = 8,4 Hz, 2,0H), 7,18 (s, 1,0H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1,0H),
6,85-6,12 (m, 1,0H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H),
6,55 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 6,35 (s a, 0,2H), 6,31 (s a, 0,8H), 5,77
(s a, 0,2H), 5,31 (s a, 0,8H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{24}H_{15}ClF_{3}IN_{2}O_{5}: 629,97.
Encontrado 630,95 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,69 (s, 0,7H), 10,56 (s,
0,3H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 0,7H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 0,3H),
7,58-7,41(m, 5,0H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz,
1,OH), 7,23 (s, 1,OH), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H),
6,94-6,85 (m, 1,0H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 0,7H),
6,55 (d, J = 8,0 Hz, 0,3H), 6,29 (s a, 0,3H), 6,23 (s a, 0,7H), 5,78
(s a, 0,3H), 5,23 (s a, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{23}H_{15}BrClIN_{2}O_{4}: 623,89. Encontrado
624,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,48 (s, 1,0H), 9,50, (s,
1,0H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1,0H), 7,54 (dd, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz,
1,0H),7,08 (d, J = 8,4 Hz, 3,0H), 6,91 (s, 2,0H),
6,84-6,76 (m, 2,0H), 6,69-6,59 (m,
2,0H), 6,26 (s a, 1,0H), 5,24 (s a, 1,0H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{16}ClN_{2}O_{5}: 561,98.
Encontrado 562,89
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,58 (s, 0,7H), 10,43 (s,
0,3H), 9,43 (s, 0,7H), 9,38 (s, 0,3H) 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1,0H),
7,70 (d, J = 1,6 Hz, 0,3H), 7,50 (m, 0,7H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz,
2,0H), 7,23-7,11 (m, 3,0H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz,
1,0H), 6,83-6,76 (m, 1,0H),
6,68-6,60 (m, 2,0H), 6,22 (s a, 1,0H), 6,17 (s a,
0,3H), 5,14 (s a, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc.
para C_{23}H_{16}ClIN_{2}O_{5}: 561,98. Encontrado 562,80
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,80 (s, 0,6H), 10,63 (s,
0,4H), 7,76-7,69 (m, 1,0H),
7,61-7,44 (m, 3,0H), 7,40 (s, 1,0H),
7,36-7,21 (m, 1,0H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1,0H),
6,67-6,51 (m, 2,0H), 6,38-6,19 (m,
1,0H), 5,63 (s a, 0,4H), 5,50 (s a, 0,6H), 5,17 (s a, 1,0H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{14}Cl_{2}F_{3}IN_{2}O_{4}: 647,93. Encontrado
648,91 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,99 (s, 1,0H, 7,74 (d, J =
1,6 Hz, 1,0H), 7,57 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1,0H), 7,22 (d, J = 8,8
Hz, 2,0H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2,0H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H),
5,90 (s a, 1,0H), 5,17-5,10 (m, 1,0H),
1,89-0,87 (m, 11,0H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{23}H_{22}ClIN_{2}O_{4}: 552,03.
Encontrado 552,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,63 (s, 0,4H), 10,51 (s,
0,6H), 7,93 (s, 0,4H), 7,85 (s, 0,6H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1,0H),
7,41-7,31 (m, 3,0H), 7,18 (s, 2,0H), 7,09 (d, J =
8,8 Hz, 1,0H), 6,86-6,81 (m, 0,6H), 6,77 (s, 0,4H),
6,68 (s, 1,0H), 6,35-6,27 (m, 1,0H), 5,78 (s a,
0,6H), 5,25 (s a, 0,4H) 2,18 (s, 1,8H), 2,17 (s, 1,2H). Espectro de
masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{17}Cl_{2}IN_{2}O_{4}: 593,96 (M+H). Encontrado
594,89.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,6-7,7 (m,
2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,2-7,4 (m,
4H), 6,9-7,0 (m, 2H), 6,6-6,8 (m,
4H), 5,7 (s, 0,13H), 5,4 (s, 0,87H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{23}H_{15}ClF_{2}N_{2}O_{4}: 456,1;
Encontrado: 457,0 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,6 (m, 2H),
7,2-7,5 (m, 5H), 6,6-6,9 (m, 6H),
5,8 (s, 0,1H), 5,4 (s, 0,9H). (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{15}F_{5}N_{2}O_{5}: 506,1; Encontrado: 507,1 (M +
H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,6-7,7 (m,
2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,9-7,1 (m,
2H), 6,6-6,9 (m, 6H), 5,7 (m, 0,1H),
5,4-5,5 (s, 0,9H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{23}H_{16}ClFN_{2}O_{4}: 438,1;
Encontrado: 439,0 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,6-7,7 (m,
2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,2-7,4 (m,
5H), 6,9-7,0 (m, 2H), 6,6-6,9 (m,
7H), 5,7 (s, 0,2H), 5,5 (s, 0,8H). ). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{24}H_{16}F_{4}N_{2}O_{5}: 488,1;
Encontrado: 489,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,4-7,9 (m,
5H), 7,0-7,3 (m, 3H), 6,6-6,9 (m,
7H), 5,4-5,8 (m, 1H), 1,9-2,2 (s,
3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{25}H_{20}ClN_{3}O_{5}: 477,1; Encontrado: 478,0 (M +
H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,6-7,9 (m,
3H), 7,2-7,5 (m, 5H), 6,6-6,9 (m,
6H), 5,7 (s a, 1H), 1,9-2,2 (s, 1H). (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{26}H_{20}F_{3}N_{3}O_{6}: 527,1;
Encontrado: 528,1 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,8-7,9 (s,
1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,2-7,5 (m,
8H), 6,8-6,9 (m, 3H), 6,7-6,8 (m,
3H), 5,4 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{29}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{4}: 530,1; Encontrado: 531,0 (M
+ H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,8 (s, 1H),
7,6-7,7 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H),
7,2-7,4 (m, 2H), 6,6-6,9 (m, 5H),
5,7 (s, 0,4H), 5,4-5,5 (s, 0,6H), 2,2 (3 H, s).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{28}H_{21}ClN_{2}O_{4}S: 516,1; Encontrado: 517,0 (M +
H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,9 (s, 1H), 7,6 (s, 1H),
7,4-7,55 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 5H),
7,0-7,1 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H),
6,7-6,8 (m, 2H), 5,7 (s, 0,5H), 5,4 (s, 0,5H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{27}H_{19}ClN_{2}O_{4}S: 502,1; Encontrado: 503,0 (M +
H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H),
7,4-7,7 (m, 8H), 7,0-7,3 (m, 3H),
6,7-6,9 (m, 3H), 5,3 (s, 0,4H), 5,2 (s, 0,6H,), 3,8
(s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{28}H_{21}ClN_{2}O_{5}: 500,0; Encontrado: 501,0 (M +
H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,8-7,9 (m,
2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,2-7,5 (m,
7H), 7,0-7,1 (m, 1H), 6,6-6,9 (m,
5H), 5,7 (s, 0,4H), 5,5 (m, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{27}H_{19}ClN_{2}O_{5}: 486,1;
Encontrado: 487,0 (M + H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,8-7,9 (s,
1H), 7,4-7,7 (m, 11H), 7,1-7,2 (m,
1H), 6,8-7,0 (m, 4H), 6,7 (m, 1H), 5,3 (s, 0,18H),
5,25 (s, 0,82H), 3,8 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.)
Calc. para C_{30}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{4}: 544,1;
Encontrado: 545,0 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,8-7,9 (m,
1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,4-7,5 (m,
4H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,0-7,1 (m,
1H), 6,7-6,9 (m, 4H), 5,7 (s, 0,5H), 5,45 (s, 0,5H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{29}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{4}: 530,1; Encontrado: 531,0 (M
+ H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,8-7,9 (m,
1H), 7,6-7,7 (s, 1H), 7,2-7,5 (m,
5H), 7,0-7,1 (m, 4H), 6,5-6,9 (m,
6H), 5,7 (s, 0,4H), 5,5 (s a, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{29}H_{22}ClN_{3}O_{4}: 511,1;
Encontrado: 512,1 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,8-7,9 (m,
1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,4-7,5 (m,
3H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,0-7,1 (m,
1H), 6,6-6,9 (m, 5H), 5,7 (s, 0,3H), 5,5 (s, 0,7H),
2,9-3,0 (m, 1H), 1,2-1,3 (m, 6H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{32}H_{27}ClN_{2}O_{4}: 538,2; Encontrado: 539,1 (M +
H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,3-12,5 (s
a, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,5-7,6
(m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,1-7,2
(m, 2H), 6,6-6,8 (m, 1H), 6,4 (s, 0,7H), 6,2 (s,
0,7H), 5,7 (m, 0,6H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{23}H_{15}Cl_{2}IN_{2}O_{3}S: 595,9; Encontrado: 596,9
(M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 10,67 (s, 0,6H), 10,52 (s, 0,4H),
7,54-7,36 (m, 6H), 7,19-7,05 (m,
3H), 6,95 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz,
0,4H), 6,64-6,55 (m, 1H), 6,32 (s a, 0,6H), 6,25 (s
a, 0,4H), 5,73 (s a, 0,4H), 5,70-5,66 (m, 1H), 5,26
(s, 0,6H), 5,19-5,16 (m, 1H). Espectro de masas
(LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{18}N_{2}O_{4}Cl_{2}:
480,06; Encontrado: 481,07 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 11,13 (s, 0,7H), 10,97 (s, 0,3H),
7,88 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,50-7,41 (m, 4H), 7,17
(m, 3H), 7,01 (m, 2H), 6,28 (s a, 0,3H), 6,27 (s a, 0,7H), 5,70 (s
a, 0,3H), 5,25 (s, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc.
para C_{24}H_{15}N_{3}O_{4}Cl_{2}: 479,04; Encontrado:
479,9 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 10,64 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,2 Hz,
1H), 7,86 (dd, J = 8,4 Hz y J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,62 (s,
1H), 4,16 (s, 1H), 3,80-3,73 (m, 3H),
3,70-3,64 (m, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.): Calc. para C_{25}H_{17}Cl_{2}IN_{2}O_{4}: 605,96;
encontrado: 606,99 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,50 (s a,
1H), 7,45 (dd, J = 8,3 Hz y J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J
= 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
5,14 (s, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H),
3,95-3,85 (m, 2H), 3,89 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,58
(d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,02-1,99 (m, 1H). Espectro de
masas (LCMS, ESI pos.): Calc. para
C_{23}H_{19}Cl_{2}IN_{2}O_{2}: 551,99; encontrado:
552,90
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,52 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,6 Hz y J = 2,2 Hz, 1H),
7,20-7,14 (m, 4H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
5,48-5,45 (m, 1H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
4,47-4,40 (m, 1H), 4,33-4,24 (m,
1H), 4,22-4,15 (m, 1H), 3,83-3,75
(m, 1H), 3,71-3,64 (m, 1H),
3,14-3,08 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.): Calc. para C_{23}H_{19}Cl_{2}IN_{2}O_{2}: 551,99;
encontrado: 552,84 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 10,82 (s a, 1H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz,
1H), 7,55 (dd, J = 8,5 Hz y J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz,
2H), 7,40-7,26 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
6,64-6,58 (m, 3H), 6,13-6,05 (m,
1H), 5,17 (s, 1H), 5,05 (t, J = 5,0 Hz, 1H),
4,11-3,97 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.): Calc. para C_{23}H_{18}ClIN_{2}O_{3}: 532,01;
encontrado: 532,95 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 10,94 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz,
1H), 7,59 (d, J = 7,3, 2H), 7,54 (dd, J = 8,5 Hz y J = 2,1 Hz, 1H),
7,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6
Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,33
(t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,61 (t, J = 4,9 Hz, 1H),
3,48-3,39 (m, 2H), 2,28-2,20 (m,
2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.): Calc. para
C_{24}H_{20}ClIN_{2}O_{3}: 546,02; encontrado: 546,91
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 10,73 (s, 1H), 8,25 (t, J = 5,6 Hz,
1H), 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5 Hz y J = 2,1 Hz,
1H), 7,50-7,43 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
6,91 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H),
5,00 (s, 1H), 4,65 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,42-3,37
(m, 2H), 3,29-3,05 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.): Calc. para C_{25}H_{20}Cl_{2}IN_{3}O_{41}:
622,99; encontrado: 623,75 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,90 (s, 1H), 7,81 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0
Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,42 (t, J = 8,0 Hz,
1H), 5,31 (s, 1H), 3,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H). Espectro de masas
(LCMS, ESI pos.) Calc. para C_{24}H_{17}Cl_{2}IN_{2}O_{4}:
593,96; Encontrado 594,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,64 (s, 0,7H), 10,61 (s,
0,3H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 0,7H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H),
7,93-7,90 (m, 0,7H), 7,81-7,80 (m,
0,3H), 7,78 (d, J = 2 Hz, 0,7H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 0,3H),
7,54-7,51 (m, 1H), 7,46-7,41 (m,
1H), 7,19-7,13 (m, 2,6H), 7,04-7,02
(m, 1,4H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 0,7H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 0,3H),
6,25 (s, 0,3H), 6,04 (s, 0,7H), 5,81 (s, 0,3H), 5,40 (s, 0,7H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{22}H_{14}Cl_{2}IN_{3}O_{4}: 580,94; Encontrado 581,93
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,83 (s, 1H), 7,73 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H),
7,52-7,45 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,24
(s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI neg.) Calc. para
C_{23}H_{16}Cl_{2}IN_{3}O_{4}: 594,96; Encontrado
578,9,
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,68 (s, 1H), 7,60 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44-7,39
(m, 3H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93-6,85 (m,
2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,22 (s, 1H). Espectro
de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{23}H_{15}BrCl_{2}N_{2}O_{4}: 531,96; Encontrado 532,90
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,78 (s, 1H), 7,98 (s, 1H),
7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H),
5,21 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{23}H_{14}Cl_{3}IN_{2}O_{4}: 613,91; Encontrado 614,8
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,80-10,69
(m, 1H), 8,58-8,47 (m, 1H),
7,62-7,29 (m, 3H), 7,25-6,83 (m,
5H), 6,80-6,50 (m, 2H), 5,04 (s, 0,5H), 4,86 (s,
0,5H), 4,27-4,08 (m, 1H), 2,07-1,97
(m, 1H), 0,92-0,81 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{24}Cl_{2}IN_{3}O_{5}:
679,01; Encontrado 679,66 (M+H).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,88 (s, 1H), 7,80 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,0
Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,64-6,58 (m,
3H), 6,42-6,36 (m, 1H), 5,10 (s, 1H),
2,95-2,86 (m, 1H), 2,41-2,34 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 10,72 (s, 1H),
8,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
7,60-7,52 (m, 1H), 7,50-7,41 (m,
4H), 7,13 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 2H), 6,90 (dd, J = 8,0 Hz, 1,2
Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,98 (s, 1H),
3,22-2,98 (m, 2H), 2,23-2,17 (m,
2H), 1,52-1,34 (m, 4H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{28}H_{24}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 679,01;
Encontrado 679,86 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,73 (s, 1H),
8,37-8,28 (m, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
7,58-7,53 (m, 1H), 7,46-7,42 (m,
4H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J
= 8,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 3,17 (d, J = 5,6 Hz, 2H),
2,42-2,38 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{26}H_{20}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 650,98;
Encontrado 651,68 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{15}ClF_{3}IN_{2}O_{4}S\cdot 645,94; Encontrado
646,96 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,94 (s, 1H), 10,60 (s, 1H),
7,66-7,35 (m, 6H), 7,22-7,03 (m,
5H), 6,79-6,72 (m, 2H), 6,34-6,28
(m, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,25 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{27}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{4}: 519,08;
Encontrado 520,00 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD-d_{6}) \delta
8,06-7,89 (m, 1,2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H),
7,74-7,68 (m, 0,6H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,47-7,24 (m, 3H), 7,08-6,93 (m,
2H), 6,82-6,57 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{26}H_{19}Cl_{2}IN_{2}O_{6}: 651,97;
Encontrado 652,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,98 (s, 1H), 10,72 (s, 1H),
8,29-8,15 (m, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
7,59-7,53 (m, 1H), 7,51-7,42 (m,
4H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,64 (d, J
= 8,4 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,20-2,95
(m, 2H), 2,16 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,53-1,31 (m,
4H), 1,26-1,15 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{29}H_{26}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 693,03;
Encontrado 693,82 (M+H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,94
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,4
Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
6,73 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50
(s, 1H), 5,27 (s, 1H), 3,55-3,49 (m, 2H),
3,50-3,45 (m, 1H), 3,15-3,10 (m,
1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{31}H_{28}Cl_{2}IN_{3}O_{6}: 723,04; Encontrado 723,70
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,03 (s, 1H),
7,68-7,56 (m, 4H), 7,57-7,44 (m,
4H), 7,40-7,33 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz,1H),
6,73 (s, 1H), 6,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,61-5,57
(m, 1H), 5,49 (s, 1H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{28}H_{17}ClF_{3}IN_{2}O_{5}: 679,98; Encontrado 680,77
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{30}H_{22}Cl_{2}IN_{3}O_{4}: 685,00; Encontrado 686,18
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,84-7,81 (m,
1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,33-7,27
(m, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,50 (m, 1H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{26}H_{20}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 650,98; Encontrado 651,94
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d 7,93 (d, J =
2,0 Hz, 0,6H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 0,4H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,54-7,48 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H),
7,37-7,30 (m, 2,4H), 7,13-7,05 (m,
0,4H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 6,82-6,70 (m,
2,3H), 6,68-6,65 (m, 0,6H),
6,64-6,58 (m, 1H), 5,70 (s, 0,3H), 5,37 (s, 1H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{16}ClF_{2}IN_{2}O_{5}: 611,98; Encontrado 612,80
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,84
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57-7,45 (m, 3H), 7,37 (d, J
= 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
6,82 (d. J = 8,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,76 (s, 1H),
4,11-3,98 (m, 1H), 3,78-3,65 (m,
1H), 3,16-3,08 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). Espectro de
masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{30}H_{28}Cl_{2}IN_{3}O_{6}: 723,04; Encontrado 745,90
(M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,01
(d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,58-7,51 (m, 1H), 7,49-7,44 (m,
1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,26-6,95
(m, 4H), 6,83-6,72 (m, 1H), 5,92 (s, 0,7H), 5,80 (s,
0,3H), 5,64 (s 0,3H), 5,56 (s, 0,7H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{25}H_{16}ClIN_{2}O_{5}: 585,98;
Encontrado 586,93 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,84
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, 3H), 7,34 (d, J
= 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,68 (dd, J = 8,8 Hz, 1,2 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,44
(s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{17}Cl_{2}IN_{2}O_{4}: 593,96; Encontrado 594,95
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,91
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,55-7,42 (m, 3H), 7,39-7,27 (m,
3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J
= 8,4 Hz, 0,5H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 5,77 (s, 0,5H), 5,44
(s, 0,5H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{15}ClIN_{3}O_{4}: 570,98; Encontrado 571,80
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,73-6,75 (m,
11H), 6,24 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,53-4,25 (m,
1H), 4,16-3,86 (m, 1H), 3,78 (s, 3H). Espectro de
masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{26}H_{19}Cl_{2}IN_{2}O_{6}: 651,97; Encontrado 652,87
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,46 (s, 1H),
7,62-7,26 (m, 4H), 7,08-6,96 (m,
3H), 6,82-6,66 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 5,29 (s, 1H),
4,59 (s, 1H), 3,45-3,39 (m, 2H), 2,55 (t, J = 8,8
Hz, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{25}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{5}: 498,07; Encontrado 498,95
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{26}H_{21}Cl_{2}IN_{2}O_{6}: 653,98; Encontrado 654,81
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,63-7,57 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,00-6,89 (m, 3H), 6,78-6,65 (m,
4H), 5,41 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,52 (s, 1H),
7,57-7,42 (m, 2H), 7,41-7,23 (m,
3H), 7,22-6,96 (m, 4H), 6,87-6,67
(m, 3H), 6,33 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,38-4,27 (m,
2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{24}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{5}: 484,06; Encontrado 485,00
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,96
(d, J = 2,0 Hz, 0,4H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 0,6H),
7,54-7,47 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,29-7,12 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85
(t, J = 8,0 Hz, 1,8H), 6,62 (s, 0,7H), 5,96 (s, 0,6H), 5,79 (s,
0,4H), 5,36-5,28 (m, 1H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{16}ClF_{4}IN_{2}O_{5}:
661,97; Encontrado 662,90 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,92
(s, 0,7H), 7,88 (s, 0,3H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,56-7,41 (m, 1,7H), 7,38=7,29 (m, 1,7H), 7,20 (d, J
= 8,0 Hz, 0,7H), 7,08 (d, J = 8,0 _{Hz}, 0,3H),
7,02-6,89 (m, 1H), 6,86-6,69 (m,
1H), 6,70-6,63 (m, 1,3H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz,
0,7H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 0,3H), 5,70 (s, 0,3H), 5,35 (s, 0,7H),
2,34 (s, 1H), 2,29 (s, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc.
para C_{24}H_{18}ClIN_{2}O_{4}S: 591,97; Encontrado 592,90
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,18-8,08 (m, 1H), 7,98-7,85 (m,
1H), 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H),
7,39-7,28 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
6,74-6,45 (m, 1H), 6,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09
(dd, J = 8,0 Hz, 1,2 Hz, 1H), 5,66 (s, 0,5H), 5,_{36} (s, 0,5H),
3,17-3,02 (m, 4H), 1,99-1,87 (m,
4H). Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{27}H_{23}ClIN_{3}O_{4}: 615,04; Encontrado 616,07
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (s, 0,5H), 8,20 (s,
0,5H), 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 0,5H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 0,5H),
7,52-7,42 (m, 2,5H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24
(dd, J = 5,6 Hz, 1H), 7,10-6,99 (m, 2H), 6,95 (s,
1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H), 6,46-6,35 (m, 1H),
5,32 (s, 0,5H), 5,12 (s, 0,5H), 4,04-3,06 (m, 8H).
Espectro de masas (LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{27}H_{24}Cl_{2}IN_{3}O_{5}: 667,01; Encontrado 667,85
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,83-7,74 (m, 0,7H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H),
7,52-7,45 (m, 0,7H), 7,42-7,30 (m,
2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 2H),
7,09-6,97 (m, 3H), 6,89-6,78 (m,
2H), 6,63 (s, 0,6H), 6,46 (s, 0,4H), 5,97 (s, 0,5H),
5,60-5,51 (m, 0,6H), 5,37-5,27 (m,
0,7H), 4,66-4,58 (m, 0,5H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{25}H_{16}ClF_{4}IN_{2}O_{5}:
661,97; Encontrado 662,89 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,76 (s, 1H), 8,53 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H),
7,60-7,53 (m, 1H), 7,26-7,16 (m,
3H), 7,10-7,03 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,16 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 2,42 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{23}H_{17}ClIN_{3}O_{4}: 561,00;
Encontrado 562,01 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,74 (s, 1H), 8,35 (t, J =
6,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61-7,51
(m, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz
2H), 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,56 (s,
3H), 3,48-3,36 (m, 1H), 3,31-3,21
(m, 1H), 2,48-2,40 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{27}H_{22}Cl_{2}IN_{3}O_{5}:
665,00; Encontrado 665,70 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,00 (s, 1H), 10,20 (s, 1H),
7,53-7,35 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H),
7,19-6,96 (m, 2,8H), 6,88-6,66 (m,
1,2H), 6,54-6,39 (m, 1,4H), 6,10 (s, 0,7H), 5,18 (s,
0,8H), 5,00 (s, 1,0H), 4,42 (s, 0,4H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{23}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{4}: 469,06;
Encontrado 470,00 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,95 (s, 1H), 10,75 (s, 1H),
8,41 (m, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4
Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (s,
1H), 4,99 (s, 1H), 3,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
3,46-3,36 (m, 4H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{26}H_{23}Cl_{2}IN_{6}O_{4}: 680,02;
Encontrado 681,00 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,99-7,89 (m, 1H), 7,67-7,51 (m,
2H), 7,44-7,32 (m, 2H), 7,27-6,99
(m, 1H), 6,90-6,82 (m, 0,5H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz,
0,5H), 6,67-6,41 (m, 2H), 6,23-6,18
(m, 0,5H), 5,44-5,38 (m, 0,5H). Espectro de masas
(LCMS, ESI pos.) Calc. para
C_{21}H_{13}Cl_{2}IN_{2}O_{4}S: 585,90; Encontrado 586,72
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (s, 0,8H), 10,15 (s,
0,2H), 7,93-7,78 (m, 1H), 7,72-7,64
(m, 1H), 7,44-7,24 (m, 4H),
6,83-6,73 (m, 1H), 6,20-6,11 (m,
1H), 5,05-4,93 (m, 1H), 4,57-4,44
(m, 2H), 4,35-4,24 (m, 1H),
1,71-1,21 (m, 10H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{26}H_{24}ClIN_{2}O_{4}: 590,05;
Encontrado 591,00 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) d
7,87-7,80 (m, 1H), 7,61-7,45 (m,
3H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,19-6,91
(m, 4H), 6,80-6,71 (m, 1H), 6,62 (s, 0,3H), 5,89 (s,
0,6H), 4,30-3,38 (m, 5H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{26}H_{21}Cl_{2}IN_{2}O_{6}:
653,98; Encontrado 637,20.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,97-7,91 (m,
1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 4H),
7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H),
6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,48, (s, 1H), 4,57-4,45
(m, 1H), 3,75-3,65 (m,1H), 2,49-2,39
(m, 2H), 1,75-1,55 (m, 4H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{28}H_{23}Cl_{2}IN_{2}O_{6}:
680,00; Encontrado 680,85 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,85 (d, J = 2 Hz, 1H),
7,61-7,52 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
6,97-6,87 (m, 3H), 6,58 (dd, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz,
2H), 6,28-6,20 (m, 1H), 5,39 (s, 1H),
4,36-4,24 (m, 2H), 4,20-4,12 (m,
1H), 3,83-3,72 (m, 1H), 2,23-2,11
(m, 2H), 1,84-1,65 (m, 2H),
1,64-1,52 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI
pos.) Calc. para C_{28}H_{25}Cl_{2}IN_{2}O_{5}: 666,02;
Encontrado 666,97 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,62-7,55 (m, 3H), 7,53-7,48 (m,
2H), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,94-6,87
(m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,24-4,14 (m,
1H), 3,74-3,63 (m, 1H), 3,57-3,47
(m, 2H), 3,17-3,08 (m, 2H),
2,23-2,13 (m, 2H), 1,85-1,73 (m,
1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,49-1,40
(m, 2H), 1,10-0,98 (m, 6H). Espectro de masas (LCMS,
ESI pos.) Calc. para C_{32}H_{32}Cl_{2}IN_{3}O_{5}:
735,08; Encontrado 735,82 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de la unión de MDM2 a p53 se midió
usando un análogo peptídico de p53 que se une a los restos
17-125 de MDM2. La estructura cristalina publicada
de este complejo (Kussie et al., Science 274:
948-953 (1996)) valida que este fragmento contiene
el sitio de unión a p53 y se ha resuelto la estructura de rayos x
del análogo peptídico de p53 MPRFMDYWEGLN, que se ha descrito que
es un inhibidor peptídico de la interacción MDM2-p53
(Bottger et al., J. Mol. Biol. 269: 744-756
(1997)). El ensayo usa un péptido RFMDYWEGL con fluoresceína
N-terminal (FI 9mer).
El mdm2 17-125 se produjo como
una fusión con glutatión S transferasa de la forma siguiente: el
ADNc que codifica los restos 17-125 se clonó en
pGEX4t-3 (Pharmacia) de la forma siguiente. Se
realizó una PCR usando como molde el artículo de ATCC número 384988
que contiene la secuencia parcial del mdm2 humano y los siguientes
cebadores: Directo: 5'-CTC TCT CGG ATC CCA
GAT TCC AGC TTC GGA ACA AGA G; Inverso: 5'-TAT ATA
TCT CGA GTC AGT TCT CAC TCA CAG ATG TAC CTG AG. El producto
de PCR se digirió después con BamHI y XhoI (subrayados en los
cebadores los sitios de reconocimiento en la secuencia), se
purificó en gel y se ligó en pGEX4t-3 que también se
había digerido con BamHI y XhoI. Los plásmidos se usaron para
transfectar la cepa X90 de E. coli, se cultivaron hasta una
DO de 1,0 en TB con glucosa al 0,2% y ampicilina 100 \mug/ml y se
indujeron con IPTG 1 mM. Las células se recogieron 5 horas después
de la inducción, se centrifugaron y se resuspendieron en PBS 10 ml/g
de pasta de células. Las células se lisaron en un
microfluidificador Avestin, se centrifugaron y el sobrenadante se
unió a una resina de glutatión sepharose 4B (Pharmacia). La resina
se lavó con PBS y el MDM2 17-125 se escindió de la
GST por adición de trombina 2 \mug/ml (Enzyme Research Labs). La
MDM2 escindida se purificó adicionalmente sobre resina Sepharose SP
Fast Flow (Pharmacia), eluyendo con HEPES 20 mM a pH 7,5 con NaCl
150 mM. Se añadió Glutatión hasta 5 mM y la proteína se almacenó a
-70ºC.
El compuesto de ensayo se incubó durante 15
minutos con péptido con fluoresceína FI 9mer 30 nM y MDM2
17-125 120 nM en HEPES 50 mM a pH 7,5 con NaCl 150
mM y octil glucosida 3 mM. La polarización del marcador de
fluoresceína se midió posteriormente por excitación a 485 nm y
emisión a 530 nm. La polarización se expresó como un porcentaje de
un control sin compuesto, usando tampón con FI 9mer pero sin MDM2
como fondo.
Los compuestos de la presente invención
inhibieron la unión de p53 a MDM2. La potencia de los compuestos se
midió como la CI_{50}, que es una medida de la concentración del
compuesto de ensayo necesaria para inhibir el 50% de la unión entre
MDM2 y p53. Los valores de CI_{50} para los compuestos de la
presente invención variaron de 0,1 \muM a >100 \muM. La
Tabla 1 proporciona datos representativos para los compuestos de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan comprimidos que contienen 25,0, 50,0
y 100,0 mg, respectivamente, del compuesto del Ejemplo 1
("compuesto activo"), como se ilustra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los compuestos activos, la celulosa y una
porción del almidón de maíz se mezclan y se granulan en una pasta de
almidón de maíz al 10%. La granulación resultante se tamiza, se seca
y se mezcla con el resto del almidón de maíz y el estearato de
magnesio. La granulación resultante se comprime después en
comprimidos que contienen 25,0, 50,0 y 100,0 mg, respectivamente, de
ingrediente activo por comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una forma de dosificación intravenosa
del compuesto del Ejemplo 1 ("compuesto activo") de la forma
siguiente:
- Compuesto activo
- 0,5-10,0 mg
- Citrato de sodio
- 5-50 mg
- Ácido cítrico
- 1-15 mg
- Cloruro sódico
- 1-8 mg
- Agua para inyección (USP)
- c. s. hasta 1 ml
Utilizando las cantidades anteriores, el
compuesto activo se disuelve a temperatura ambiente en una solución
previamente preparada de cloruro sódico, ácido cítrico y citrato de
sodio en agua para inyección (USP, véase la página 1636 de United
States Pharmacopeia/National Formulary para 1995, publicado por
United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Mariland
(1994)).
Claims (53)
1. Un compuesto de Fórmula I:
o un solvato, hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo;
donde:
- \quad
- X e Y son independientemente -C(O)-, -CH_{2}- o -C(S)-;
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-6}, ariloxi C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ciano, amino, alcanoilamino, nitro, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-6}; o
- \quad
- R^{1} y R^{2}, o R^{2} y R^{3}, o R^{3} y R^{4} se toman juntos para formar -(CH_{2})_{u}-, donde u es 3-6, -CH=CH-CH=CH- o -CH_{2}CH=CHCH_{2}-;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, carboxialquilo (C_{1-6}), alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquilaminocarbonilo o alquilaminocarbonilalquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{6} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, C_{3-7} cicloalquilalquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}), heteroarilalquilo (C_{1-6}), o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{9} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquil C_{3-7}-(alquilo) (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido; y
- \quad
- R^{10} es -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{b}, -(CH_{2})_{m}-CO_{2}M, o -(CH_{2})_{i}-OH donde
- \quad
- R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido cicloalquilo C_{3-7} o heterociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido;
- \quad
- M es un catión; y
- \quad
- n es 0-8, m es 0-8, e i es 1-8;
y donde el término "opcionalmente
sustituido" se refiere a un grupo o grupos que están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro,
trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilenodioxi C_{1-6},
aminoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, arilo
C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de
5-10 miembros, aminoalcoxi
C_{1-6}, amino, monoalquilamino
(C_{1-4}), dialquilamino
(C_{1-4}), alquilcarbonilamino
C_{2-6}, alcoxicarbonilamino
C_{2-6}, alcoxicarbonilo
C_{2-6}, alcoxicarbonilalquilo
C_{2-6}, carboxi, hidroxialcoxi
C_{2-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alcoxi
(C_{2-6}), monoalquilamino
(C_{1-4})-alcoxi
(C_{2-6}), dialquilamino
(C_{1-4})-alcoxi
(C_{2-6}), mono(carboxialquil)amino
C_{2-10}, bis(carboxialquil
C_{2-10})amino, carboxialcoxi
C_{2-6}, carboxialquilo C_{2-6},
carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo,
ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X e Y se seleccionan independientemente entre el grupo
que consiste en-C(S)-y
-C(O)-.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que:
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-6}, ariloxi C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ciano, amino, alcanoilamino, nitro, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-6}; o
- \quad
- R^{1} y R^{2}, o R^{2} y R^{3}, o R^{3} y R^{4} se toman juntos para formar -CH=CH-CH=CH- o -CH_{2}CH=CHCH_{2}-;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, C_{1-6,} alquilo, cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, heteroaralquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, carboxialquilo (C_{1-6}), alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquilaminocarbonil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6});
- \quad
- R^{6} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de los anillos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilenodioxi C_{1-4}, halo, haloalquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, tio, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}) y nitro;
- \quad
- R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{9} es cicloalquilo C_{3-7}, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, arilo C_{6-10}, heteroarilo, cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilenodioxi C_{1-4}, carboxi, halo, haloalquilo C_{1-4}, trifluorometoxi, alquiltio C_{1-4}, tio, amino, monoalquilamino (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-4}) y nitro; y
- \quad
- R^{10} es -(CH_{2})n-CO_{2}R^{b}, -(CH_{2})_{m}-CO_{2}M, -(CH_{2})_{i}-OH o -(CH_{2})_{j}-CONR^{c}R^{d}, donde
- \quad
- R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido;
- \quad
- M es un catión; y
- \quad
- n es 0-4, m es 0-4, e i es 1-4;
y donde el término "opcionalmente
sustituido" se refiere a un grupo o grupos que están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro,
trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilenodioxi C_{1-6},
aminoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, arilo
C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de
5-10 miembros, aminoalcoxi
C_{1-6}, amino, monoalquilamino
(C_{1-4}), dialquilamino
(C_{1-4}), alquilcarbonilamino
C_{2-6}, alcoxicarbonilamino
C_{2-6}, alcoxicarbonilo
C_{2-6}, alcoxicarbonilalquilo
C_{2-6}, carboxi, hidroxialcoxi
C_{2-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alcoxi
(C_{2-6}), monoalquilamino
(C_{1-4})-alcoxi
(C_{2-6}), dialquilamino
(C_{1-4})-alcoxi
(C_{2-6})-mono(carboxialquil)amino
C_{2-10}, bis(carboxialquil
C_{2-10})amino, carboxialcoxi
C_{2-6}, carboxialquilo C_{2-6},
carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo,
ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que:
- \quad
- R^{1} y R^{4} son los dos hidrógeno;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, acetilamino, ciano, amino, alcoxi C_{1-6}, fenilo, tienilo, furanilo y pirrolilo, donde dichos fenilo, tienilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, amino, metilenodioxi y etilendioxi;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo, o halo; o
- \quad
- R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar -CH=CH-CH=CH-;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno; alquilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; carboxialquilo (C_{1-6}); alquilcarbamoil C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}); alcoxi C_{1-6}-carbonilaminoalquilo (C_{1-6}); cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}); arilo C_{6-10}, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o halo; ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o halo; o piridilalquilo (C_{1-4});
- \quad
- R^{6} es arilo C_{6-10}, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo, piridilo, quinolinilo, cicloalquenilo C_{3-7} o cubanilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi (C_{1-4}), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilsulfanilo C_{1-4}, trifluorometilsulfanilo, ciano, tienilo, fenilo, halofenilo, trifluorometilfenilo, fenoxi, benciloxi y pirrolidinilo;
- \quad
- R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{9} es cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, cicloalquil C_{3-7}-alquilo (C_{1-6}), ar C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido en la porción del anillo; y
- \quad
- R^{10} es -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{b} o -(CH_{2})_{m}-CO_{2}M, donde R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, M es un catión y n y m son independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; o R^{10} es -(CH_{2})_{i}-OH, donde i es 1, 2, 3 ó 4;
y donde el término "opcionalmente
sustituido" se refiere a un grupo o grupos que están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro,
trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilenodioxi C_{1-6},
aminoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, arilo
C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de
5-10 miembros, aminoalcoxi
C_{1-6}, amino, monoalquilamino
(C_{1-4}), dialquilamino
(C_{1-4}), alquilcarbonilamino
C_{2-6}, alcoxicarbonilamino
C_{2-6}, alcoxicarbonilo
C_{2-6}, alcoxicarbonilalquilo
C_{2-6}, carboxi, hidroxialcoxi
C_{2-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alcoxi
(C_{2-6}), monoalquilamino
(C_{1-4})-alcoxi
(C_{2-6}), dialquilamino
(C_{1-4})-alcoxi
(C_{2-6})-mono(carboxialquil)amino
C_{2-10}, bis(carboxialquil
C_{2-10})amino, carboxialcoxi
C_{2-6}, carboxialquilo C_{2-6},
carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo,
ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
acetilamino, alcoxi C_{1-6}, fenilo, halofenilo,
hidroxifenilo, alcoxifenilo C_{1-6}, alquilfenilo
C_{1-6}, aminofenilo, C_{1-6}
alquilenodioxifenilo, hidroxicarbonilfenilo, tienilo, alquiltienilo
C_{1-6}, furanilo, pirrolilo, amino,
hidroxialquilo C_{1-6} o ciano.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es hidrógeno, yodo, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, t-butilo, sec-butilo,
ciclopropilo, etinilo, acetilamino, metoxi, fenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
4-hidroxi-fenilo,
3-metoxifenilo, 4-metilfenilo,
3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo,
3-aminofenilo,
3,4-metilenodioxifenilo,
4-hidroxicarbonilfenilo,
tien-3-ilo,
4-metiltien-2-ilo,
furan-2-ilo,
1H-pirrol-3-ilo, amino,
2-hidroxietilo, hidroximetilo,
furan-3-ilo, vinilo o ciano.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es halo o fenilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es yodo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es hidrógeno, fenilo, flúor, cloro, yodo o metilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es hidrógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, carboxialquilo
(C_{1-6}), alquilfenilo C_{1-6},
alquilbencilo C_{1-6}, fenetilo, fenilalquilo
(C_{1-6}), naftilalquilo
(C_{1-6}), cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
(C_{1-6}), piridilalquilo
(C_{1-6}), alcoxicarbonilamino
C_{1-6}-alquilo
(C_{1-6}), o alquilcarbamoil
C_{1-6}-alquilo
(C_{1-6}).
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{5} es hidrógeno, metilo, carboximetilo,
3-metilbutilo, 2-metilpropilo,
isopropilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
fenilo, bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo,
naftalen-2-ilmetilo,
ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo,
pirid-2-ilmetilo,
pirid-3-ilmetilo,
pirid-4-ilmetilo,
2-metilbencilo, 3-metilbencilo,
4-metilbencilo, 2-carboxietilo,
2-t-butoxicarbonilaminoetilo,
2-pirid-2-iletilo,
metil-carbamoilmetilo o
2,3-dihidroxipropilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{5} es hidrógeno.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{6} es arilo
C_{6-10} opcionalmente sustituido y en el que el
término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo o
grupos que están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, alquilenodioxi
C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
arilo C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de
5-10 miembros, aminoalcoxi
C_{1-6}, amino, monoalquilamino
(C_{1-4}), dialquilamino
(C_{1-4}), alquilcarbonil
C_{2-6}-amino, alcoxicarbonilamino
C_{2-6}, alcoxicarbonilo
C_{2-6}, alcoxicarbonilalquilo
C_{2-6}, carboxi, hidroxialcoxi
C_{2-6}, alcoxi
(C_{1-6})-alcoxi
(C_{2-6}), monoalquilamino
(C_{1-4})-alcoxi
(C_{2-6}), dialquilamino
(C_{1-4})-alcoxi
(C_{2-6})-mono(carboxialquil)amino
C_{2-10}, bis(carboxialquil
C_{2-10})amino, carboxialcoxi
C_{2-6}, carboxialquilo C_{2-6},
carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo,
ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
\newpage
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{6} es trifluorometilfenilo, halofenilo, alquilfenilo
C_{1-6}, alcoxifenilo C_{1-6},
haloalcoxifenilo (C_{1-4}), naftilo,
benciloxifenilo, fenoxifenilo, dihidrobenzodioxinilo,
trifluorometil-halofenilo, piridilo, tienilo,
alquiltienilo C_{1-6}, halotienilo, bitienilo,
alquilbenzotienilo C_{1-6},
(halofenil)furanilo, quinolinilo, bifenilo, indolilo,
(trifluorometilsulfanil)fenilo,
(trifluorometilfenil)furanilo, haloalcoxifenilo
(C_{1-4}), benzofuranilo, cianofenilo,
halopiridilo, (metilsulfanil)fenilo, pirrolidinilfenilo,
alquenil C_{2-6}-cicloalquenilo
(C_{3-7}), cubanilo o halocubanilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{6} es 2-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-bromofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
4-yodofenilo, 4-metilfenilo,
4-etilfenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-isopropilfenilo, fenilo,
4-metoxi-fenilo,
naftalen-2-ilo,
4-terc-butilfenilo, 4-benciloxifenilo,
4-fenoxifenilo, 3,4-diclorofenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo,
4-bromo-2-fluorofenilo,
2-fluoro-4-trifluorometilfenilo,
3-fluoro-4-trifluorometilfenilo,
4-cloro-3-trifluorometilfenilo,
4-cloro-3-fluorofenilo,
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
tien-3-ilo,
5-metil-tien-2-ilo,
3-metiltien-2-ilo,
4-bromotien-2-ilo,
5-[2,2']bitienilo,
3-metilbenzo[b]tiofen-2-ilo,
5-(2-clorofenil)-furan-2-ilo,
5-(3-clorofenil)-furan-2-ilo,
quinolin-3-ilo,
bifen-4-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
4-trifluorometilsulfanilfenilo,
5-(3-trifluorometilfenil)furan-2-ilo,
4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilo,
4-difluorometoxifenilo,
benzofuran-2-ilo,
4-cianofenilo,
6-cloropirid-3-ilo,
4-metilsulfanilfenilo,
4-pirrolidin-1-ilfenilo,
5-clorotien-2-ilo,
4-isopropenilciclohex-1-enilo
o
1-clorocuban-4-ilo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{6} es 4-clorofenilo,
4-bromofenilo,
4-trifluorometilfenilo o
4-trifluorometoxifenilo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{6} es 4-clorofenilo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o metilo.
20. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{9} es arilo C_{6-10} opcionalmente
sustituido o ar C_{6-10}-alquilo
(C_{1-6}) opcionalmente sustituido y en el que el
término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo o
grupos que están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, alquilenodioxi
C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
arilo C_{6-10}, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de
5-10 miembros, aminoalcoxi
C_{1-6}, amino, monoalquilamino
(C_{1-4}), dialquilamino
(C_{1-4}), alquilcarbonilamino
C_{2-6}, alcoxicarbonilamino
C_{2-6}, alcoxicarbonilo
C_{2-6}, alcoxicarbonilalquilo
C_{2-6}, carboxi, hidroxialcoxi
C_{2-6},
alcoxi(C_{1-6})-alcoxi
(C_{2-6}), monoalquilamino
(C_{1-4})-alcoxi
(C_{2-6}), dialquilamino
(C_{1-4})-alcoxi
(C_{2-6})-mono(carboxialquil)amino
C_{2-10}, bis(carboxialquil
C_{2-10})amino, carboxialcoxi
C_{2-6}, carboxialquilo C_{2-6},
carboxialquilamino, guanidinoalquilo, hidroxiguanidinoalquilo,
ciano, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
22. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{9} es fenilo, 4-clorofenilo,
4-clorobencilo, bencilo, ciclohexilo,
ciclohexilmetilo, 4-hidroxifenilo, piridilmetilo,
4-fluorofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-yodobencilo, 4-bromobencilo,
tien-2-ilo,
tien-2-ilmetilo,
naft-2-ilmetilo,
pirid-2-iletilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
4-etilfenilo,
4-cloro-3-fluorofenilo,
2-fluoro-4-trifluorometilfenilo,
4-hidroxicarbonilfenilo,
naftalen-2-ilo,
naftalen-1-ilo,
4-yodofenilo, 4-bromofenilo,
3,4-diclorofenilo, 2-clorofenilo,
4-terc-butilfenilo, 4-isopropilfenilo,
3-clorofenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
3-hidroxifenilo, 4-hidroxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
naft-1-ilmetilo,
6-cloropirid-3-ilo o
6-metilpirid-3-ilo.
23. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{9} es halofenilo o halobencilo.
24. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{9} es fenilo o 4-clorofenilo.
25. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{10} es -COOR^{b} o -CH_{2}-COOR^{b},
donde R^{b} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o
R^{10} es -COOM, o -CH_{2}-COOM, donde M es
Na^{+} o K^{+}.
26. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{10} es -COOR^{b} o -CH_{2}-COOR^{b},
donde R^{b} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o
terc-butilo.
27. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{10} es -COOH o -COOM, donde M es Na^{+} o K^{+}.
28. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{10} es -CH_{2}OH o -CH_{2}CH_{2}OH.
29. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en:
ácido
(4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido
2-[7-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo
[e] [1,4]
diazepin-4-il]-3-(4-cloro-fenil)-propiónico;
2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo
[e] [1,4]
diazepin-4-il]-acetamida;
ácido
[7-cloro-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido
(4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-etinil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-p-tolil-acético;
ácido
(4-cloro-3-fluoro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido
(4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-etil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido
(4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-isopropil-2,S-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo
[e] [1,4]
diazepin-4-il]-acético;
ácido
(4-bromo-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-isopropil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo
[e] [1 , 4]
diazepin-4-il]-acético;
ácido
[3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido
[3-(4-clorofenil)-7-fenil-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-fenilacético;
ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-fluoro-fenil)-acético;
ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-
acético;
acético;
ácido
(4-cloro-fenil)-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
ácido
(4-cloro-fenil)-[7-yodo-2,5-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e]
[1,4]diazepin-4-il]-
acético;
acético;
ácido
[3-(4-bromo-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-isopropil-fenil)-acético;
ácido
(4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-ciano-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-acético;
3-(4-cloro-fenil)-4-(3-hidroxi-1-fenil-propil)-7-yodo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona;
2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-N-hidroxi-
acetamida;
acetamida;
ácido
[7-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-acético;
ácido
[8-cloro-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-(4-cloro-fenil)-
acético;
acético;
ácido
5-{2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-
acetilamino}-pentanoico;
acetilamino}-pentanoico;
ácido
3-{2-(4-cloro-fenil)-2-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-
acetilamino}-propiónico;
acetilamino}-propiónico;
ácido
5-[4-[carboxi-(4-cloro-fenil)-metil]-3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-1-il]-pentanoico;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Un compuesto seleccionado el grupo que
consiste en:
ácido
(4-clorofenil)-[3-(4-clorofenil)-7-yodo-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]acético;
ácido
3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-4-il]-propiónico;
ácido
(4-cloro-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-7-yodo-5-oxo-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo
[e] [1,4]
diazepin-4-il]-acético;
3-(4-cloro-fenil)-4-[1-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7-yodo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
3-(4-cloro-fenil)-4-[1-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-30, en forma de una sal
clorhidrato, acetato, trifluoroacetato o fumarato.
32. Una composición farmacéutica, que
comprende:
- (a)
- un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-31 o una sal o hidrato del mismo; y
- (b)
- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
33. La composición de la reivindicación 32,
donde la composición es estéril.
34. La composición de la reivindicación 32, que
comprende adicionalmente:
- (c)
- al menos una sustancia adicional seleccionada entre el grupo que consiste en sinergistas, sustancias etabilizantes, agentes antineoplásicos, agentes contra el cáncer y agentes citostáticos.
35. La composición de la reivindicación 32, en
la que dicho compuesto está presente en una cantidad comprendida
entre 0,5 y 100 miligramos.
36. La composición de la reivindicación 32,
adecuada para la administración por vía subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intraperitoneal, bucal u ocular, por vía rectal,
parenteral, intrasistémica, intravaginal, tópica, oral o en forma de
una nebulización oral o nasal.
37. La composición de la reivindicación 32,
adecuada para administración parenteral, en la que dicho compuesto
está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 y 100
miligramos.
38. La composición de la reivindicación 32,
adecuada para administración parenteral, en la que dicho compuesto
está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 y 10
miligramos.
39. La composición de la reivindicación 32,
adecuada para administración oral, en la que dicho compuesto está
presente en una cantidad comprendida entre 0,5 y 100 miligramos.
40. La composición de la reivindicación 32,
adecuada para administración oral, en la que dicho compuesto está
presente en una cantidad comprendida entre 25 y 100 miligramos.
41. Un método para inhibir la unión de p53 a una
proteína codificada por HDM2, que comprende poner en contacto p53 o
una o más proteínas codificadas por HDM2, con uno o más compuestos
de cualquiera de las reivindicaciones 1-31, o una
sal o hidrato del mismo, donde dicho método no es para el
tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o
terapia.
42. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-31, o una sal o hidrato del
mismo, en la preparación de un medicamento para inhibir la unión de
p53 a una proteína codificada por HDM2.
43. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-31 en la preparación de un
medicamento para tratar una afección que resulta de la inhibición de
una o más funciones de una proteína celular que induce la apoptosis,
induce la muerte celular o regula el ciclo celular por una proteína
HDM2.
44. Uso de al menos un compuesto de la
reivindicación 1, o una sal o hidrato del mismo, para la fabricación
de una composición para inducir la apoptosis en un animal.
45. Uso de acuerdo con la reivindicación 44,
donde dicha composición comprende adicionalmente al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
46. Uso de (a) una composición que comprende un
agente antineoplásico, y (b) un compuesto de la reivindicación 1, en
la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el cáncer o
una afección que es el resultado de la proliferación incontrolada de
células.
\newpage
47. Uso de acuerdo con la reivindicación 46,
donde dicho cáncer o afección se selecciona entre el grupo que
consiste en cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma cervical,
carcinoma de endometrio, coriocarcinoma, sarcomas de tejidos
blandos, osteosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiomas,
leiomiosarcomas, cánceres de cabeza y cuello, carcinomas de pulmón y
broncogénicos, tumores cerebrales, neuroblastomas, cáncer de
esófago, adenocarcinomas colorrectales, cáncer de vejiga, cánceres
uroteliales, leucemia, linfoma, melanomas malignos, carcinoma
escamoso oral, hepatoblastoma, glioblastoma, astrocitoma,
meduloblastoma, sarcoma de Ewing, lipoma, liposarcoma, histoma de
fibroblastos maligno, Schwannoma maligno, cánceres testiculares,
cánceres de tiroides, tumor de Wilms, cánceres pancreáticos,
adenocarcinoma colorrectal, carcinoma de lengua, carcinoma gástrico
y cánceres nasofaríngeos.
48. Uso de acuerdo con la reivindicación 46,
donde dicho cáncer o afección se selecciona entre el grupo que
consiste en cáncer de mama, coriocarcinoma, sarcomas de tejidos
blandos, osteosarcomas, rabdomiosarcomas, lipoma y liposarcoma.
49. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-31, en la preparación de un
medicamento para tratar una afección inflamatoria.
50. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-31, en la preparación de un
medicamento para tratar una enfermedad o afección autoinmune.
51. Uso de acuerdo con la reivindicación 50,
donde dicha enfermedad o afección autoinmune se selecciona entre el
grupo que consiste en tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves,
esclerosis múltiple, anemia perniciosa, enfermedad de Addison,
diabetes mellitus insulinodependiente, artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico (SLE o lupus), y dermatomiositis, enfermedad
de Crohn, granulomatosis de Wegener, enfermedad antimembrana basal
glomerular, síndrome antifosfolípido, dermatitis herpetiforme,
encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, glomerulonefritis
membranosa, síndrome de Goodpasture, Lambert-Eaton,
síndrome miasténico, miastenia grave, penfigoide bulloso,
poliendocrinopatías, enfermedad de Reiter y síndrome de la persona
rígida.
52. Uso de acuerdo con la reivindicación 50,
donde dicha enfermedad o afección autoinmune es artritis reumatoide
o lupus eritematoso sistémico.
53. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 42-52, donde dicho medicamento es
para administración del compuesto en una cantidad de entre 1,0 y 100
miligramos por kilogramo al día.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33123501P | 2001-11-13 | 2001-11-13 | |
US331235P | 2001-11-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2309209T3 true ES2309209T3 (es) | 2008-12-16 |
Family
ID=23293137
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02778828T Expired - Lifetime ES2309209T3 (es) | 2001-11-13 | 2002-11-13 | 1,4-benzodiazepinas sustituidas y uso de las mismas para el tratamiento del cancer. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7067512B2 (es) |
EP (1) | EP1443937B1 (es) |
JP (1) | JP4497921B2 (es) |
KR (1) | KR20050044413A (es) |
CN (1) | CN1596114A (es) |
AT (1) | ATE398453T1 (es) |
AU (1) | AU2002340464B2 (es) |
BR (1) | BR0214048A (es) |
CA (1) | CA2466055A1 (es) |
CY (1) | CY1108352T1 (es) |
DE (1) | DE60227185D1 (es) |
DK (1) | DK1443937T3 (es) |
ES (1) | ES2309209T3 (es) |
HR (1) | HRP20040415A2 (es) |
HU (1) | HUP0402003A3 (es) |
IL (1) | IL161692A0 (es) |
MX (1) | MXPA04004500A (es) |
NO (1) | NO20042146L (es) |
NZ (1) | NZ532463A (es) |
PL (1) | PL370176A1 (es) |
PT (1) | PT1443937E (es) |
RU (1) | RU2004118243A (es) |
SI (1) | SI1443937T1 (es) |
UA (1) | UA76798C2 (es) |
WO (1) | WO2003041715A1 (es) |
ZA (1) | ZA200403082B (es) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040197893A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-10-07 | Carsten Schubert | HDM2-inhibitor complexes and uses thereof |
US20050227932A1 (en) * | 2002-11-13 | 2005-10-13 | Tianbao Lu | Combinational therapy involving a small molecule inhibitor of the MDM2: p53 interaction |
US7358241B2 (en) * | 2003-01-21 | 2008-04-15 | Thallion Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods comprising farnesyl dibenzodiazepinones for treating neoplastic cells and conditions |
US7655646B2 (en) * | 2003-01-21 | 2010-02-02 | Thallion Pharmaceuticals, Inc. | Dibenzodiazepinone analogues, processes for their production and their use as pharmaceuticals |
US7186713B2 (en) | 2003-01-21 | 2007-03-06 | Ecopia Biosciences, Inc. | Farnesyl dibenzodiazepinones and methods of treating cancer using same |
WO2005005424A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság | Aztreonam l-lysine and methods for the preparation thereof |
CA2577060A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Amgen Inc. | Substituted benzofused heterocycles |
SI1809622T1 (sl) | 2004-09-22 | 2010-11-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitorji interakcije med MDM in P |
CN101065397B (zh) | 2004-09-28 | 2015-10-21 | 詹森药业有限公司 | 一种细菌atp合酶的结合结构域 |
US7763604B2 (en) * | 2005-05-16 | 2010-07-27 | Thallion Pharma Ceuticals, Inc. | Methods for administration of a farnesyl dibenzodiazepinone |
EP2604269B1 (en) * | 2005-11-01 | 2014-09-24 | The Regents Of The University Of Michigan | 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties |
JP5162574B2 (ja) | 2006-03-22 | 2013-03-13 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Mdm2及びp53間の相互作用のインヒビターとしての環式アルキルアミン誘導体 |
CA2644643C (en) | 2006-03-22 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53 |
US8614192B2 (en) | 2006-07-28 | 2013-12-24 | Leiden University Medical Center | Method for treating ocular cancer |
US8470785B2 (en) | 2006-07-28 | 2013-06-25 | St. Jude Children's Research Hospital | Method for treating ocular cancer |
MX2009006397A (es) | 2006-12-14 | 2009-08-13 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Derivados de imidazotiazol. |
CN101679220A (zh) * | 2007-04-09 | 2010-03-24 | 梅特希尔基因公司 | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
WO2008141081A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Amr Technology, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
WO2008144981A1 (fr) | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Procédés et intermédiaires pour préparer une 4-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1h-1,4-benzodiazépine |
EP2662353A3 (en) * | 2007-06-12 | 2014-04-02 | Achaogen, Inc. | Antibacterial agents |
WO2009019274A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53 |
AU2009216079B2 (en) * | 2008-02-22 | 2013-08-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzodiazepine compound and pharmaceutical composition |
WO2009151069A1 (ja) | 2008-06-12 | 2009-12-17 | 第一三共株式会社 | 4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体 |
ES2639752T3 (es) | 2009-02-04 | 2017-10-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53 |
FR2967072B1 (fr) | 2010-11-05 | 2013-03-29 | Univ Dundee | Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza |
CN102321034B (zh) * | 2011-06-07 | 2014-08-13 | 中国人民解放军第二军医大学 | 硫代苯二氮卓类化合物及其作为药物的用途 |
WO2014100065A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
CN105693634B (zh) * | 2016-03-17 | 2018-12-11 | 清华大学 | 化合物及其用途 |
WO2017214359A1 (en) * | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Venenum Biodesign Llc | Novel clostridium difficile toxin inhibitors |
WO2018138673A1 (en) * | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Cell penetrating peptide inhibitors of p53-mdm2 interaction |
CN110317294B (zh) * | 2018-03-30 | 2021-06-18 | 长春理工大学 | 一种三苯胺类温敏荧光聚合物及其制备方法 |
CN111995576A (zh) * | 2020-08-31 | 2020-11-27 | 三峡大学 | 多取代含氮杂环化合物的制备方法 |
WO2023174374A1 (zh) * | 2022-03-16 | 2023-09-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN117263873A (zh) * | 2022-06-15 | 2023-12-22 | 复旦大学 | 1,4-苯二氮䓬类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5250679A (en) | 1991-10-18 | 1993-10-05 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor |
US5389631A (en) | 1991-10-29 | 1995-02-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5272158A (en) | 1991-10-29 | 1993-12-21 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5441952A (en) | 1993-04-05 | 1995-08-15 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
WO1995028399A1 (en) | 1994-04-15 | 1995-10-26 | Glaxo Wellcome Inc. | A method of inducing cholecystokinin agonist activity using 1,4-benzodiazepine compounds |
US5817751A (en) * | 1994-06-23 | 1998-10-06 | Affymax Technologies N.V. | Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives |
DE19653645A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
US6492553B1 (en) * | 1998-01-29 | 2002-12-10 | Aventis Pharamaceuticals Inc. | Methods for preparing N-[(aliphatic or aromatic)carbonyl)]-2-aminoaetamide compounds and for cyclizing such compounds |
WO1999038844A1 (en) | 1998-01-29 | 1999-08-05 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Method for preparing an n-[(aliphatic or aromatic)carbonyl]-2-aminoacetamide compound and a cyclyzed compound |
WO2000056721A1 (en) | 1999-03-23 | 2000-09-28 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Solid phase synthesis of benzodiazepine diones |
US6440959B1 (en) * | 1999-04-21 | 2002-08-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrazolobenzodiazepines |
EP1143946B1 (en) | 1999-04-30 | 2004-01-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Use of benzodiazepines for treating autoimmune diseases induced by apoptosis |
AU5826100A (en) | 1999-07-13 | 2001-01-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzazepinones and quinazolines |
US6600016B1 (en) * | 1999-08-24 | 2003-07-29 | Advanced Syntech Llc | Multifunctionalized solid support resins for synthesis of combinatorial libraries and method for using the same |
AU2882801A (en) * | 2000-01-28 | 2001-08-07 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Azepine derivatives |
-
2002
- 2002-11-13 PT PT02778828T patent/PT1443937E/pt unknown
- 2002-11-13 PL PL02370176A patent/PL370176A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-13 UA UA20040604569A patent/UA76798C2/uk unknown
- 2002-11-13 US US10/292,876 patent/US7067512B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-13 ES ES02778828T patent/ES2309209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 AU AU2002340464A patent/AU2002340464B2/en not_active Ceased
- 2002-11-13 AT AT02778828T patent/ATE398453T1/de active
- 2002-11-13 DE DE60227185T patent/DE60227185D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 CA CA002466055A patent/CA2466055A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-13 KR KR1020047007168A patent/KR20050044413A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-13 EP EP02778828A patent/EP1443937B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 JP JP2003543602A patent/JP4497921B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-13 BR BR0214048-9A patent/BR0214048A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 SI SI200230733T patent/SI1443937T1/sl unknown
- 2002-11-13 CN CNA028239156A patent/CN1596114A/zh active Pending
- 2002-11-13 HU HU0402003A patent/HUP0402003A3/hu unknown
- 2002-11-13 IL IL16169202A patent/IL161692A0/xx unknown
- 2002-11-13 WO PCT/US2002/036208 patent/WO2003041715A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-11-13 NZ NZ532463A patent/NZ532463A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 RU RU2004118243/04A patent/RU2004118243A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-11-13 DK DK02778828T patent/DK1443937T3/da active
- 2002-11-13 MX MXPA04004500A patent/MXPA04004500A/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-04-22 ZA ZA200403082A patent/ZA200403082B/en unknown
- 2004-05-07 HR HR20040415A patent/HRP20040415A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-05-25 NO NO20042146A patent/NO20042146L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-03-09 US US11/371,964 patent/US20060148792A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-17 CY CY20081101010T patent/CY1108352T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ532463A (en) | 2007-02-23 |
EP1443937A1 (en) | 2004-08-11 |
JP2005509005A (ja) | 2005-04-07 |
IL161692A0 (en) | 2004-09-27 |
RU2004118243A (ru) | 2006-01-10 |
SI1443937T1 (sl) | 2009-02-28 |
UA76798C2 (uk) | 2006-09-15 |
AU2002340464B2 (en) | 2008-03-13 |
ATE398453T1 (de) | 2008-07-15 |
CY1108352T1 (el) | 2014-02-12 |
HUP0402003A2 (hu) | 2005-02-28 |
US20030109518A1 (en) | 2003-06-12 |
CA2466055A1 (en) | 2003-05-22 |
HUP0402003A3 (en) | 2005-06-28 |
DE60227185D1 (de) | 2008-07-31 |
JP4497921B2 (ja) | 2010-07-07 |
CN1596114A (zh) | 2005-03-16 |
HRP20040415A2 (en) | 2005-04-30 |
US7067512B2 (en) | 2006-06-27 |
PT1443937E (pt) | 2008-09-23 |
PL370176A1 (en) | 2005-05-16 |
EP1443937B1 (en) | 2008-06-18 |
WO2003041715A1 (en) | 2003-05-22 |
MXPA04004500A (es) | 2004-08-11 |
DK1443937T3 (da) | 2008-10-20 |
ZA200403082B (en) | 2005-04-22 |
KR20050044413A (ko) | 2005-05-12 |
US20060148792A1 (en) | 2006-07-06 |
BR0214048A (pt) | 2004-10-13 |
NO20042146L (no) | 2004-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2309209T3 (es) | 1,4-benzodiazepinas sustituidas y uso de las mismas para el tratamiento del cancer. | |
AU2002340464A1 (en) | Substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer | |
WO2003095625A2 (en) | Method for cytoprotection through mdm2 and hdm2 inhibition | |
CN100357278C (zh) | 作为激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物 | |
JP2007525457A (ja) | 置換1,4−ジアゼピン及びその使用 | |
US20050227932A1 (en) | Combinational therapy involving a small molecule inhibitor of the MDM2: p53 interaction | |
US20060235007A1 (en) | Substituted 1,4-diazepines and uses thereof | |
JP2002542235A (ja) | FabI阻害剤 | |
ES2332575T3 (es) | Derivados sulfonilo de aminoacido farmaceuticamente activos. | |
BRPI0717374A2 (pt) | Inibidores de mapk/erk quinase | |
KR20040041092A (ko) | 우울증 및/또는 불안증의 치료를 위한 gal3 수용체길항물질의 용도 및 상기와 같은 방법에 유용한 화합물 | |
AU2002249872B2 (en) | Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors | |
KR100501424B1 (ko) | 축합환 화합물 및 그 의약 용도 | |
AU2002249872A1 (en) | Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors | |
UA81271C2 (en) | 2-pyridone derivatives as inhibitors of neutrophile elastase, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon | |
EP1712550A2 (en) | Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors |