ES2295567T3 - Derivados del acido haloacetamidobenzoico y su uso para el tratamiento de enfermedades parasitarias. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula general (I) en la que Z representa un átomo de halógeno elegido de entre el grupo constituido por cloro, bromo, yodo y flúor, Y es un sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por un grupo etoxi, un grupo -NH-CO-NH-R en el que R es un hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo y por un grupo -N-R1 en el que R1 es un grupo alquilo o un grupo heterocíclico, o de sus sales de adición, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades parasitarias, en particular protozoosis, más particularmente de leishmaniosis, del paludismo y de las tripanosomiasis.
Description
Derivados del ácido haloacetamidobenzoico y su
uso para el tratamiento de enfermedades parasitarias.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos, en particular de derivados del ácido
haloacetamidobenzoico para el tratamiento de enfermedades
parasitarias, en particular de protozoosis y más particularmente
para el tratamiento de la leishmaniasis, del paludismo y de las
tripanosomiasis.
El paludismo es una eritropatía debida a
Plasmodium transmitida por el mosquito. Más de 2 mil millones
de sujetos están expuestos al riesgo de transmisión. Según la OMS,
existían 300 millones de casos nuevos por año y se estima en
algunos millones el número de fallecidos por año sólo en el África
negra. Cada 9 segundos un sujeto muere de paludismo. Una de las
especies, Plasmodium falciparum, es responsable del
neuropaludismo, encefalopatía mortal en ausencia de tratamiento. La
aparición de la resistencia a la cloroquina en regiones geográficas
amplias ha transformado la profilaxis y el tratamiento de esta
infección.
La enfermedad de Chagas es una antropozoonosis
debida a Trypanosoma cruzi transmitida por chinches
hematófagas, las vinchucas. Se produce en América latina en donde
alcanza 20 millones de individuos. Esta enfermedad se manifiesta
mediante meningoencefalitis a veces mortales, así como cardiopatías
y encefalopatías crónicas. El número de fallecidos se evalúa en
5.0000 por año. El tratamiento antiparasitario se basa en el
nifurtimox (LAMPIT®) que tiene una actividad muy variable en la
fase aguda de la enfermedad y es inactivo en la fase crónica.
Convencionalmente, las leishmaniasis se
describen como protozoosis del sistema reticuloendotelial de los
mamíferos, incluyendo el ser humano, debidas al género Leishmania.
La enfermedad actúa en casi la totalidad del globo terrestre (88
países) lo que constituye un problema principal de salud pública. En
las zonas endémicas, la prevalencia se estima en más de 12 millones
de casos, y más de 400.000 nuevos casos aparecen cada año.
En la actualidad, se reconocen 18 especies como
patógenas para el ser humano. Leishmania donovani y L.
infantum son responsables de la leishmaniasis visceral, forma
potencialmente fatal, en la cuenca mediterránea, el Magreb, África
del este, la India y América del sur. En 1993, la última epidemia en
el Sudán se saldó con 40.000 fallecimientos. Los agentes de la
leishmaniasis cutánea son L. major, L. tropica y L.
aetiopica en el viejo mundo y L. mexicana, L. panamensis
y L. braziliensis en el nuevo mundo. Estos protozoos
generalmente transmitidos por picadura de insectos entran en las
células tales como los macrófagos y los monolitos, y provocan un
estallido de células. La forma cutánea provoca úlceras, mientras que
la forma visceral provoca fiebres, un adelgazamiento y una
esplenomegalia.
El tratamiento de las leishmaniasis se basa
esencialmente en el uso de derivados del antimonio que necesita el
uso de dosis altas, un uso parenteral incluso en las formas
exclusivamente cutáneas y un tratamiento a largo plazo. Estos
derivados se caracterizan asimismo por una toxicidad renal y
cardiaca. Por otra parte, la susceptibilidad de las cepas de
Leishmania a los antimoniados es muy variable, y los casos de
resistencia son cada vez más numerosos.
El conjunto de estas consideraciones muestra la
necesidad y la urgencia en desarrollar moléculas que ofrecen nuevas
alternativas terapéuticas, usando un mecanismo de acción
original.
La tubulina, proteína principal de los
microtúbulos, representa una diana celular para numerosas drogas
cuya eficacia clínica está establecida tanto en la lucha contra el
cáncer como en la lucha inducida por numerosos agentes infecciosos
tales como los parásitos. Los derivados de bencimidazoles, conocidos
por su actividad antimicrobiana son activos contra otros
protozoarios tales como Trichomonas vaginalis y Giardia
duodenalis.
El taxol, otra droga antimicrotúbulos conocida
hoy en día por su actividad anticancerígena, bloquea la replicación
de Tryipanosoma cruzi, e induce una detención en fase G2M del
ciclo celular de Leishmania donovani en la etapa de
promastigote. Aunque eficaz contra las Leishmania, el taxol
no ha llamado la atención de los terapeutas porque, si este tipo de
droga es capaz de alterar los microtúbulos del parasito, también es
capaz de alterar, a diversos grados, los microtúbulos de la célula
hospedante.
Por otra parte, se conoce a partir del documento
US-A-6.294.695, unos compuestos
derivados en meta y para del ácido haloacetamidobenzoico para su
aplicación como inhibidor de crecimiento de células tumorales. Nada
sugiere en este documento el uso de dichos compuestos para una
aplicación en el tratamiento de enfermedades parasitarias. Por otra
parte, la tabla 1 columna 18 de este documento muestra compuestos
inactivos o débilmente activos para una aplicación en la
cancerología. Ahora bien, estos compuestos revelan ser, por el
contrario, interesantes en el caso de una aplicación en el
tratamiento de enfermedades parasitarias tal como se describirá a
continuación, en particular para una molécula denominada MF 29.
Según una publicación científica de Jiung
J-D et al., publicada en 1998, tres
parámetros claves son esenciales a fin de obtener una actividad
cancerígena en un compuesto: la naturaleza citotóxica del halógeno
usado (l>Br>Cl>F), la posición meta del halógeno, y la
presencia de la función urea. Así, los compuestos más activos a fin
de tratar el cáncer son 3-yodoacetamidobenzoilurea
y 3-bromoacetamidobenzoilurea. Al igual que para el
documento US-A-6.294.695, los
compuestos menos activos para tratar el cáncer (por ejemplo
3-cloroacetamidobenzoato de etilo) resultaron ser
particularmente interesantes para el tratamiento de las enfermedades
parasitarias (tabla I).
La publicación científica de Davis et al.
de 1999, muestra asimismo la relación entre el tamaño del halógeno
y la inhibición de los microtúbulos (Tabla 1), células que contienen
halógenos en posición meta de tamaños pequeños tales como el cloro
y el flúor no inhiben los microtúbulos cuando están presentes a una
concentración de 100 \muM, mientras que los derivados que
contienen el bromo y el yodo inhiben 50% de los microtúbulos de las
células cancerigenas a 30 y 2,5 \muM, es decir a concentraciones 3
a 40 veces menos importantes. Sin embargo, se ha comprobado que los
derivados del acetamida benzoato de etilo que contienen cloro eran
muy interesantes en el tratamiento de enfermedades parasitarias.
Por otra parte, se conocen a partir del
documento WO-A-0116357 unos
compuestos cuya acción antiparasitaria se debe a la inhibición de
un proceso enzimático. Dichos compuestos presentan al mismo tiempo
una estructura y un mecanismo de acción diferentes de los de los
compuestos descritos en la presente invención, tal como lo ilustra
en particular el compuesto 105553 de la figura 17A, en el que un
grupo cíclico sustituye el grupo (CH_{2})_{n} de la
presente invención.
Se conocen asimismo a partir del documento
EP-A-1.008.346 unos compuestos
derivados de la benzoquinona inhibidores de NF-KB y
del TNF\alpha. Dichos compuestos actúan por lo tanto como agentes
antiinflamatorios, en particular interviniendo en la producción de
citoquinas mediante linfocitos T. Por lo tanto, dichos compuestos
son aptos para tratar las reacciones inflamatorias asociadas con
las enfermedades parasitarias, pero están desprovistos de cualquier
efecto en el parásito en sí.
La solicitud internacional WO 98/39323 describe
el uso de derivados tiofenos como agentes inhibidores de la
polimerización de la tubulina. Sin embargo, dichos compuestos no son
adecuados para distinguir la tubulina del parásito de la de la
célula hospedante.
El documento US-2002/0065229
publicado posteriormente a la fecha de presentación de la presente
solicitud de patente, prevé únicamente a título de hipótesis la
aplicación de derivados halogenados de
acetamidobenzoil-etil-acetato para
el tratamiento de enfermedades parasitarias, aunque no se describe
ningún ensayo sobre un agente parasitario en este documento.
El documento WO92/00734 describe el uso del
ácido para-acetamidobenzoico o de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de infecciones
causadas por Pneumocystis carinii, toxoplasma gondii,
las especies del plasmodium. Nada sugiere en este documento
el uso de derivados halogenados de acetamidobenzoilo con función
éster o también urea para el tratamiento de enfermedades
parasitarias.
En conclusión, ninguno de los documentos citado
anteriormente citados anteriormente describe el uso de compuestos
antimicrotubulares poco tóxicos, de alta actividad, aptos para
alterar los microtúbulos de parásitos sin alterar los microtúbulos
de mamíferos.
Un objetivo de la presente invención es proponer
un nuevo uso de compuestos para el tratamiento de las enfermedades
parasitarias, en particular de las leishmaniosis, del paludismo y de
las tripanosomiasis, independientemente de su forma clínica, siendo
estos compuestos poco tóxicos en comparación con los medicamentos
conocidos y que presentan una aptitud para ser usados por vías de
administración que no necesitan hospitalización.
Otro objetivo de la presente invención es
proponer un nuevo uso de compuestos para el tratamiento de las
enfermedades parasitarias, en particular de las leishmaniosis, del
paludismo y de las tripanosomiasis, provocando estos compuestos
alteraciones de morfología de los microtúbulos detectadas por
microscopia electrónica de barrido, acompañándose estas
alteraciones de modificaciones de la organización de ciertas clases
de microtúbulos, y de una especificidad de acción en los
microtúbulos que depende de la composición microtubular de la célula
a la que
afectan.
afectan.
Otro objetivo de la presente invención es
proponer un nuevo uso de compuestos para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades
parasitarias, en particular de las leishmaniosis, del paludismo y
de las tripanosomiasis, que perturba la polimerización de la
tubulina del parásito sin perturbar la de la célula hospedante.
La invención tiene asimismo por objeto el uso de
un compuesto de fórmula general (I), de sus enantiómeros, de sus
diastereoisómeros y de sus sales de adición con un ácido
farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento
que incluye al menos un agente antimicrotubular activo para el
tratamiento de protozoosis del sistema reticuloendotelial de los
mamíferos.
La invención tiene también por objeto el uso de
un compuesto de fórmula general (I), de sus enantiómeros, de sus
diaesteroisómeros y de sus sales de adición con un ácido
farmacéuticamente aceptable, para la producción de un agente
antimicrotubular activo para el tratamiento de las leishmaniosis, en
particular la leishmaniosis humana, del paludismo y de las
tripanosomiasis.
Debe observarse que en lo que precede, que entre
los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar, a título
no limitativo, los ácidos clorhídrico, sulfúrico, tártrico, maleico,
fumarico, oxálico, metanosulfónico, canfórico, etanosulfónico,
etc.
Los términos alquilo y alcoxilo designan grupos
lineales o ramificados que comprenden de 1 a 9 átomos de carbono,
preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono.
La presente invención tiene por objeto el uso de
un compuesto de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Z representa un átomo de halógeno elegido de
entre el grupo constituido por cloro, bromo, yodo y flúor,
Y es un sustituyente seleccionado de entre el
grupo constituido por un grupo etoxi, un grupo
-NH-CO-NH-R en el
que R es un hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo y por un
grupo -N-R_{1} en el que R_{1} es un grupo
alquilo o un grupo heterocíclico,
o de sus sales de adición, para la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades
parasitarias, en particular protozoosis, más particularmente de
leishmaniosis, del paludismo y de las tripanosomiasis.
\vskip1.000000\baselineskip
La fórmula I siguiente abarca tres tipos de
compuestos, es decir: los compuestos orto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
los compuestos meta de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y los compuestos para de
fórmula:
así como sus sales de adición. En
las fórmulas Ia, Ib, Ic anteriores, Z e Y responden a las mismas
definiciones que las proporcionadas para los compuestos de fórmula
I.
Los compuestos de fórmula I anteriores se pueden
usar de está forma para la preparación de un agente antimicrotubular
que inhibe al menos parcialmente la polimerización de la tubulina
del parásito sin inhibir la de la célula hospedante.
La presente invención tiene asimismo por objeto
el uso de un compuesto del tipo citado anteriormente de fórmula
general (I), en la que este compuesto se asocia con al menos un
excipiente o un vehículo inerte no tóxico farmacéuticamente
aceptables, que permite su administración por vía oral.
Este compuesto puede presentarse en forma de una
disolución o de una suspensión acuosa o en el estado seco de
comprimidos no recubiertos o recubiertos, de cápsulas duras, de
cápsulas blandas, de polvos.
La invención tiene asimismo por objeto el uso de
un compuesto de fórmula general (I) del tipo citado anteriormente,
en la que el compuesto se asocia a al menos un excipiente o vehículo
inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable que permite su
administración por vía tópica en forma de aplicación cutánea,
transcutánea o percutánea. Así, el compuesto puede presentarse en
forma de una pomada, de una crema o de un gel dérmico.
La invención tiene asimismo por objeto el uso de
un compuesto de fórmula general (I) del tipo citado anteriormente,
en la que el compuesto se asocia con al menos un excipiente o
vehículo inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable, que permite
su administración por vía parenteral, nasal o bronquial.
Generalmente, el contenido de compuesto se elige
para una administración comprendida entre 1 mg y 5 g/24 horas,
preferentemente entre 1 mg y 500 mg/24 horas.
La invención tiene asimismo por objeto un
medicamento que comprende un soporte fisiológicamente aceptable, y
un compuesto de fórmula (I) del tipo citado anteriormente, o una sal
de adición de éste, en una cantidad eficaz para tratar las
enfermedades parasitarias, en particular las protozoosis,
preferentemente las leishmaniosis, el paludismo y las
tripanosomiasis.
La invención se pondrá más claramente de
manifiesto a partir de la lectura de la descripción siguiente de
ejemplos de realización, haciendo referencia a los dibujos anexos,
en los que:
la figura 1 representa, en forma de una tabla,
la actividad antileishmania in vitro de las moléculas MF 29,
MF 708, MF 56, MF 569, MF 191, GR 37, GR 38 y Glucantime (marca
registrada), expresándose dichas actividades en \mug/ml;
la figura 2 representa los efectos del MF 29 y
del Glucantime (marca registrada) expresados en porcentaje de
inhibición de la carga parasitaria por órgano de fuente BALB/c
infectado con L. Major;
las figuras 3A a 3F representan, en forma de
fotografía, alteraciones morfológicas inducidas por MF 29 (figuras
3B, 3D, 3F) en comparación con un grupo de control (figuras 3A, 3C,
3E);
las figuras 4A a 4D representan, en forma de
curva que presenta en abscisas un tiempo expresado en minutos y en
ordenadas una absorbancia a 345 nm, los efectos de inhibición de la
polimerización de tubulina de cerebro de buey mediante vinblastina
(figura 4A), MF 191 (figura 4B) y MF 29 con diferentes dosis (figura
4C y 4D), y
la figura 5 representa, en forma de tabla, los
porcentajes de mortalidad obtenidos en ratones tratados con MF 29 e
infectados mediante Trypanosoma cruzi.
A título de ejemplo y de ilustración de la
invención, se presentan más particularmente a continuación
resultados obtenidos a partir de las moléculas de fórmulas
generales (II), (III), (IV), (V),
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Así:
\bullet el compuesto MF 191 corresponde a la
3-bromoacetamidobenzoilurea,
\bullet el MF 569 corresponde a la
3-yodoacetamidobenzoilurea,
\bullet el MF 708 corresponde al
3-yodoacetamidobenzoato de etilo,
\bullet el MF56 corresponde al
3-bromoacetamidobenzoato de etilo,
\bullet el MF29 corresponde al
3-cloroacetamidobenzoato de etilo,
\bullet el GR 37 corresponde al
4-cloroacetamidobenzoato de etilo, y
\bullet el GR 38 corresponde al
2-cloroacetamidobenzoato de etilo.
A continuación se describe la actividad
antileishmania in vitro de las moléculas descritas
anteriormente.
Se han evaluado las moléculas anteriores en
primer lugar en un ensayo de inhibición de la proliferación del
estado de promastigote de Leishmania después de 96 horas de
contacto de los promastigotes con las moléculas colocadas en
disolución en un disolvente:
N,N-dimetilacetamida/propilenglicol/tween 80
(1:2:1). Se ha utilizado una sal de tetrazolio (MTT) como
revelador. En el caso de L. mexicana, las moléculas se han
evaluado frente al estado de amastigote intracelular (macrófagos de
Balb/c), estado encontrado en los pacientes. La tabla 1 (figura 1)
presenta ciertos de los Cl_{50} de los derivados
3-haloacetamidobenzo de urea,
3-haloacetamidobenzoato de etilo,
4-haloacetamidobenzoato de etilo y
2-cloroacetamidobenzoato de urea, así como para
L. mexicana, las de la molécula terapéutica de referencia,
el antimoniato de meglumina (GLUCANTIME) (marca registrada). Debe
observarse que la Cl_{50} expresada en \mug de molécula
activa/ml de disolvente corresponde a la concentración de compuesto
que inhibe 50% de la proliferación del parásito leishmania.
Estos resultados muestran la alta actividad de MF 29, similar a la
de GR 38, que es para la forma amastigota, 300 veces superior a la
del GLUCANTIME. Se debe notar sin embargo la extraordinaria
actividad de los compuestos de la forma para o
4-haloacetamidobenzoato de etilo tal como lo ilustra
GR 37, dejando entrever un gran potencial en el campo de la terapia
de las enfermedades parasitarias. Por último, un ensayo de
citotoxicidad realizado sobre la línea MRC5 (tejido normal de
pulmón de feto) indica que la citotoxicidad de MF 29 es 400 veces
más baja en esta línea que la obtenida sobre el parásito,
demostrando así la baja toxicidad del MF 29 sobre las células
humanas. Del mismo modo, la citotoxicidad del GR 37 es 1.000 veces
más baja sobre macrófagos murinos que sobre el parásito, lo que
confirma el alto potencial de esta molécula.
También se ha examinado la actividad
antiLeishmania in vivo de ciertas moléculas, en particular de
la molécula MF 29.
Se inoculan promastigotes de L. major (2
x 10^{6}) o de L. infantum (10^{7}) en fase estacionaria
por vía subcutánea en la pata trasera derecha o por vía intravenosa
en la vena caudal respectivamente. Se tratan los ratones por vía
intraperitoneal una vez al día con una cantidad de 10 mg/kg de MF 29
en disolución en un disolvente:
N,N-dimetilacetamido/propilenglicol/tween 80 (1:2:1)
durante 10 días. Se administra el antimoniato de meglumina
(Glucantime-Specia (marca registrada)
Rhone-Poulenc, Paris, Francia) que contiene 85 mg de
antimonio pentavalente por ml por vía subcutánea según el mismo
esquema terapéutico. El grupo de control recibe el disolvente de MF
29 y disolución salina al 0,9% por vía intraperitoneal.
Para el modelo cutáneo, se avalúa la eficacia
del tratamiento midiendo el edema a nivel de la pata infectada con
la ayuda de un calibrador electrónico (ref. 56371; Polylabo;
Estrasburgo, Francia), y corregido con relación al grosor de la
pata contra-lateral. Los ratones se sacrifican nueve
semanas después de la infección. Se han conservado un fragmento de
dermis, del bazo, del hígado y del ganglio poplíteo que drena la
lesión, para determinar la carga parasitaria in situ. En lo
referido al modelo de leishmaniosis visceral, se realiza el mismo
protocolo sobre el bazo y el hígado. La carga parasitaria se expresa
por el log_{10} del número de parásitos por gramo de tejido.
Estos ensayos muestran una alta actividad del
compuesto MF 29 sobre la infección con L. major en el ratón
Balb/c. El tratamiento provoca una reducción de la carga parasitaria
hepática de 96%, de la carga esplénica de 97% y de la del ganglio
poplíteo de 59%. En este mismo modelo, la molécula de referencia, el
Glucantime, provoca una reducción más baja: los valores se elevan
respectivamente a 74,82 y 44% (figura 2). En el modelo visceral, el
Glucantime y MF 29 demuestran una eficacia similar. La reducción de
la carga parasitaria a nivel del hígado es de 25 a 30% mientras que
a nivel del bazo, esta reducción se eleva respectivamente a 56 y 66%
para MF 29 y el Glucantime.
Los estudios in vivo, tomando como modelo
el ratón infectado, confirman al mismo tiempo el efecto citotóxico
importante en la proliferación del parásito y la baja toxicidad del
producto para el ratón.
También se ha realizado el estudio de las
alteraciones morfológicas inducidas por el MF 29.
Después del tratamiento de una hora mediante MF
29 a 5 \mug/ml, y de la monitorización en microscopia electrónica
de barrido (JEOL, ISM 6400F), los promastigotes de L.
mexicana presentan múltiples poros (véanse las flechas) a nivel
del cuerpo celular mientras que, al contrario de otras drogas
antitubulina, el flagelo no parece perturbado [figura 3, control (A)
y tratado (B)].
Por último, se ha estudiado asimismo la acción
antimicrotubular de MF 29. En primer lugar, se ha estudiado la
alteración de las redes de microtúbulos de promastigote de
Leishmania después del tratamiento con MF 29.
Unos anticuerpos dirigidos contra la tubulina
\alpha y una proteína enlazada inmunológicamente a la proteína
neuronal MAP_{2} han mostrado que (figura 3) bajo el efecto de la
droga, ciertas clases de microtúbulos estaban desorganizados. La
corona de los microtúbulos subcorticales era discontinua [figura 4,
control (C) y tratada (D2)], y ciertos microtúbulos por la proteína
de tipo MAP_{2} estaban parcialmente despolimerizados [figura 3,
control (E) y tratada (F)].
La técnica usada consistió en fijar los
parásitos, y después en incubarlos en presencia de un primer
anticuerpo (antitubulina \alpha o antiMAP_{2}) toda la noche, y
después, al día siguiente, después del lavado, en incubar en
presencia de un segundo anticuerpo dirigido contra el primero,
acoplado con la biotina. Se usó un sistema amplificador
estreptavidina-peroxidasa, después se detecta la
señal mediante aminoetilcarbazol. Después, la visualización de las
células parasitarias se realiza gracias a un microscopio conectado a
una cámara tri-CDD (Lhesa electronic system, Rungis,
Francia).
Se ha comparado asimismo la acción
antimicrotubular de MF 29 con la de MF 191, y con la de la
vinblastina, en el conjunto de las tubulinas de cerebro de buey.
Los experimentos realizados para medir la
capacidad de polimerización in vitro de la tubulina se
realizan con la ayuda de un espectrofotómetro equipado con un
sistema de baño circulante a 37ºC, y con un cargador de cuba
automático que permite la medición simultánea de varios ensayos. La
densidad óptica que aumenta con la polimerización del conjunto de
las tubulinas de cerebro según Lebanski et al., 1973, que se
induce con el promotor MAP_{2} se mide a 345 nm cada treinta
segundos. La figura 4 muestra que MF 29 es un inhibidor débil de la
polimerización de tubulina de cerebro de buey (Figura 4C). Para
obtener una inhibición significativa (Figura 4D), se debe duplicar
la concentración de droga. Incluso en este caso, esta inhibición
sigue siendo inferior a la producida por MF 191 (Figura 4B) o por
vinblastina (Figura 4A). Por lo tanto, MF29 presenta una acción
selectiva de inhibición de la polimerización de tubulina actuando
principalmente sobre la tubulina del parásito y no sobre la de la
célula hospedante.
Por lo tanto, MF 29 presenta la ventaja de no
alterar los microtúbulos de mamíferos. Por el contrario, otros
antimicrotubulares con actividad antiparasitaria se asocian con una
alta toxicidad sobre macrófagos humanos (tubulosos) o sobre
diferentes líneas de células mamíferas (taxoides, vinca alcaloides).
Por otra parte, los bajos niveles de actividad (CI50 elevados) de
estos compuestos en las formas amastigotes de Leishmania o en
la tubulina parasitaria indican el alto interés de los compuestos
descritos anteriormente en ejemplo.
Los estudios más amplios muestran que el
mecanismo de acción de MF 29 implica una diferencia de actividad
según la clase de microtúbulos. Mientras que nunca se ha tratado la
relación entre la heterogeneidad de los microtúbulos y la acción de
las drogas antimicrotubulares, tales como los tubulozoles, el MF 29
tiene un efecto más marcado cuando unas proteínas asociadas a las
tubulinas (MAP) están unidas a los microtúbulos. En este aspecto,
se ha identificado por primera vez en Leishmania unas
proteínas inmunológicamente emparentadas con MAP2. Conociendo la
función importante de MAP2 en los procesos de división y de
diferenciación celular, el MF 29 podría actuar muy eficazmente
contra estos procesos alterando los microtúbulos de tipo MAP2 del
parásito.
También se ha estudiado la actividad
antiTrypanosoma in vivo de MF 29. Se infectaron ratones
mediante Trypanosoma cruzi cepa peruviana por vía
intravenosa. Cuatro días después de la infección, se tratan los
ratones mediante el MF 29 por vía intraperitoneal una vez al día a
razón de 10 mg/kg durante 10 días. El grupo de control recibe el
disolvente. La eficacia del tratamiento se evalúa midiendo la
parasitemia y monitorizando la mortalidad. Estos ensayos muestran
una reducción máxima de la parasitemia en el 8ª día. En efecto, la
carga es de 200 tripomastigotes por 50 campos para el grupo tratado
por el MF 29, frente a 680 en el grupo de control, es decir, una
reducción de la carga parasitaria de 70%. En el 10ª día, la
parasitemia es equivalente para los dos grupos. El tratamiento
provoca por otra parte un retraso en la curva de mortalidad tal como
lo ilustra la figura 5. Los resultados preliminares de un uso del
MF 29 a 20 mg/kg muestran una reducción más importante de la
mortalidad. Respecto a las bajas dosis usadas, se podrían obtener
resultados satisfactorios en el caso de cepas menos virulentas o
para las cepas anteriores con dosis más elevadas.
También se ha estudiado la actividad
antiPlasmodium in vitro del MF 29. Se ha evaluado el MF 29 en
un ensayo de inhibición de la proliferación de Plasmodium
falciparum (especie mortal) en un modelo intraeritrocitario
midiendo la incorporación de hipoxantina tritiada. MF 29 muestra una
alta actividad con CI50 de 0,1 \mug/ml sobre una cepa
cloroquino-sensible (FCB1-Colombia)
pero asimismo sobre una cepa resistente (cepa Nigeriana) a la
cloroquina.
A continuación, se suministran también algunos
ejemplos de composiciones farmacéuticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimido para el tratamiento de las
parasitosis
Compuestos dosificados con 10 mg de molécula
activa
Fórmula de preparación para 1000 comprimidos
- Molécula activa
- 10 g
- Almidón de trigo
- 35 g
- Almidón de maíz
- 65 g
- Lactosa
- 65 g
- Estearato de magnesio
- 2 g
- Sílice
- 1 g
- Hidroxipropilcelulosa
- 2 g
\vskip1.000000\baselineskip
Pomada destinada al tratamiento de las
parasitosis
Fórmula de preparación para 100 kg
- Molécula activa
- 1.000 g
- Excipiente en cantidad suficiente para
- 100 kg
\vskip1.000000\baselineskip
El excipiente se puede elegir de entre el grupo
siguiente: Alcoholes cetílico, estearílico, isopropílico; lanolina,
monoestearato de polietilenglicol, agua destilada de laurel
cerezo.
Resulta muy evidente que los ejemplos anteriores
se proporcionan únicamente a título ilustrativo de la invención.
La presente invención tiene asimismo por objeto
el uso de compuestos de fórmula general (I) para la preparación de
un medicamento destinado a un procedimiento de inhibición de la
polimerización de la tubulina mediante puesta en contacto de un
sistema tal como un parásito que contiene tubulina, y que induce una
enfermedad parasitaria con una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula general I, que tiene la estructura anterior.
La presente invención tiene asimismo por objeto
el uso de compuestos de fórmula general (I) para la preparación de
un medicamento destinado a un procedimiento de inhibición de la
proliferación de los parásitos que inducen las leishmaniosis, el
paludismo y las tripanosomiasis, que comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente activa de los compuestos
antimicrotubulares de fórmula general I descritos anteriormente.
La presente invención tiene asimismo por objeto
el uso de compuestos de fórmula general (I) para la preparación de
un medicamento destinado a un procedimiento de inhibición in
vitro o in vivo del crecimiento y/o de la proliferación
de parásitos que inducen enfermedades parasitarias tales como las
leishmaniosis, el paludismo y las tripanosomiasis, comprendiendo
este procedimiento la puesta en contacto de los parásitos con una
cantidad eficaz de un agente antimicrotubular de fórmula general I
apropiado para la polimerización de la tubulina tal como se ha
descrito anteriormente. El parásito puede estar alojado en un
paciente.
Claims (9)
1. Uso de un compuesto de fórmula general
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Z representa un átomo de halógeno elegido de
entre el grupo constituido por cloro, bromo, yodo y flúor,
Y es un sustituyente seleccionado de entre el
grupo constituido por un grupo etoxi, un grupo
-NH-CO-NH-R en el
que R es un hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo y por un
grupo -N-R_{1} en el que R_{1} es un grupo
alquilo o un grupo heterocíclico,
o de sus sales de adición, para la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades
parasitarias, en particular protozoosis, más particularmente de
leishmaniosis, del paludismo y de las tripanosomiasis.
2. Uso de un compuesto de fórmula general
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Z representa un átomo de halógeno elegido de
entre el grupo constituido por cloro, bromo, yodo y flúor,
Y es un sustituyente seleccionado de entre el
grupo constituido por un grupo etoxi, un grupo
-NH-CO-NH-R en el
que R es un hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo, y de un
grupo -N-R_{1} en el que R_{1} es un grupo
alquilo o un grupo heterocíclico,
o de sus sales de adición, para la preparación
de un medicamento que comprende al menos un agente antimicrotubular
activo para el tratamiento de protozoosis del sistema retículo
endotelial de los mamíferos.
\newpage
3. Uso de un compuesto de fórmula general
(I)
en la
que
Z representa un átomo de halógeno elegido de
entre el grupo constituido por cloro, bromo, yodo y flúor,
Y es un sustituyente seleccionado de entre el
grupo constituido por un grupo etoxi, un grupo
-NH-CO-NH-R, en el
que R es un hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo, y por un
grupo -N-R_{1} en el que R_{1} es un grupo
alquilo o un grupo heterocíclico,
o de sus sales de adición para la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades
parasitarias, inhibiendo al menos parcialmente la polimerización de
la tubulina del parásito sin inhibir la de la célula hospedante.
4. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto se asocia con al
menos un excipiente o vehículo inerte, no tóxico, farmacéuticamente
aceptable, que permite su administración por vía oral.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación
4, en el que el compuesto se presenta en forma de una disolución o
de una suspensión acuosa o en estado seco de comprimidos no
recubiertos o recubiertos, de cápsulas duras, de cápsulas blandas,
de polvos.
6. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto se asocia con al
menos un excipiente o vehículo inerte no tóxico, farmacéuticamente
aceptable, que permite su administración por vía tópica en forma de
una aplicación cutánea, transcutánea o percutánea.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación
6, en el que el compuesto está en forma de una pomada, de una crema
o de un gel dérmico.
8. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto está asociado con al
menos un excipiente o vehículo inerte no tóxico, farmacéuticamente
aceptable, que permite su administración por vía parenteral, nasal o
bronquial.
9. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el contenido de compuesto se elige
para una administración comprendida entre 1 mg y 5 g/24 horas,
preferentemente entre 1 mg y 500 mg/24 horas.
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