ES2294567T3 - Uso de silibinina con acido alfa-lipoico para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas cronicas. - Google Patents

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Abstract

Uso de silibinina y/o sus sales junto con ácido alfa--lipoico y/o sus sales para la fabricación de un medicamento para el tratamiento citoprotector simultáneo, separado o temporalmente escalonado de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.

Description

Uso de silibinina con ácido alfa-lipoico para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
La invención se refiere al uso de al menos un efector del metabolismo del glutatión, en particular de silibinina, junto con ácido \alpha-lipoico y/o sus sales para el tratamiento citoprotector simultáneo, separado o temporalmente escalonado de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
Las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (bronquitis crónica, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, EPOC) se cuentan entre los problemas sanitarios de las modernas naciones industriales que estadísticamente crecen más fuertemente. Las causas de este crecimiento son múltiples, jugando los factores ambientales así como hábitos de vida desfavorables, que incluyen el abuso nicotínico, un papel especial. El perjuicio a la economía nacional que se origina anualmente por costes de la enfermedad directos e indirectos representa una carga considerable y motiva múltiples medidas para intervenciones terapéuticas y preventivas.
Las obstrucciones pulmonares crónicas por regla general no se pueden tratar etiológicamente una vez que se hacen manifiestas. El tratamiento debe orientarse a la reducción más amplia posible de la sintomatología. Para ello cuentan la secretolisis así como la broncodilatación. A excepción de las formas más leves es precisa forzosamente una terapia antiinflamatoria concomitante con corticoesteroides.
En los pasados años se llevó a cabo una serie de trabajos experimentales en los que se trató de encontrar relaciones patofisiológicas en lo que respecta a la limitación de la función pulmonar y los mecanismos efectores celulares tanto de los tipos de células pulmonares como también de células inmigrantes o residentes.
En el resultado se caracteriza en especial, además de por procesos destructores de tejido mediados por proteasas unidas a la matriz y solubles y que en último término conducen a la formación del enfisema pulmonar, por una desregulación de la función de células inmunes típicas de los pulmones. En primer término están aquí los macrófagos alveolares, que constituyen la parte numéricamente mayor con más del 83% de las células inmunes en el espacio broncoalveolar. La comparación de macrófagos alveolares sanos con los de pacientes con EPOC muestra una funcionalidad claramente reducida de los macrófagos alveolares en los grupos de pacientes, que básicamente se caracteriza por la pérdida de la capacidad de fagocitosis original así como de la bactericida y que se acompaña normalmente por un trastorno en la homeostasis de la producción de citocinas.
Además de esto ha podido comprobarse que los macrófagos alveolares de pacientes con EPOC y en especial de pacientes con EPOC fumadores presentan un estado de tiol-disulfuro profundamente dañado. De acuerdo con los conocimientos relativos a una correlación directa de defecto de tiol y trastorno funcional en otros sistemas celulares la conclusión evidente ha sido que este déficit de tiol pulmonar representa un papel patofisiológico clave en la formación y especialmente en el mantenimiento de la enfermedad.
La regulación fina del estado tiol-disulfuro representa una de las condiciones básicas más importantes del los rendimientos metabólicos biológicos. El elemento de regulación central dentro de este sistema es el tripéptido glutatión que alcanza intracelularmente en forma reducida concentraciones relativamente elevadas (hasta 10 mM).
Además del glutatión, otras unidades estructurales significativas del estado tiol-disulfuro de cada célula son proteínas intracelulares que llevan grupos SH (tiol) y en especial en forma unida a la membrana celular.
El metabolismo de la disociación de disulfuro y la formación de grupos tiol regulado por distintas clases de enzimas es indispensable por la multiplicidad de sus funciones biológicas, entre otras en procesos de crecimiento y diferenciación celular que incluyen la muerte celular programada así como mecanismos de protección celular y desintoxicación en su intangibilidad para cada función celular normal. Los trastornos en este sistema y las variaciones de la concentración de los tioles conducen a trastornos funcionales celulares graves que solo en casos particulares permanecen localmente limitados, afectando sin embargo por regla general a la totalidad del organismo.
Así, es conocido por el documento DE 101 25 883 que, en especial bajo las condiciones de una función renal limitada en alto grado y la terapia sustitutiva de riñón necesaria por consiguiente en forma de hemodiálisis o diálisis peritoneal, el metabolismo celular de tiol-disulfuro está fuertemente perturbado. Esta alteración tiene por consecuencia, entre otras cosas, una amplia pérdida de funciones celulares normales, la de la capacidad de fagocitosis de macrófagos peritoneales o de la activabilidad de los linfocitos.
El documento DE 101 25 832 describe estudios en el marco de la diabetes mellitus en los que pudo comprobarse un desplazamiento del estado redox a cargas del glutatión reducido como también a una absoluta disminución de la reserva de glutatión. Esta alteración puede remediarse mediante una combinación de ácido \alpha-lipoico y protioles.
Partiendo de aquí ha sido cometido de la presente invención proporcionar un medicamento con el que pueda restablecerse la funcionalidad de los macrófagos alveolares en enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y pueda remediarse la alteración asociada a ella en la homeostasis de la producción de citocinas.
\newpage
Este cometido se soluciona con el uso con las características de la reivindicación 1. Las demás reivindicaciones subordinadas muestran variantes ventajosas.
Conforme a la invención se da a conocer el uso de silibinina y/o sus sales junto con ácido \alpha-lipoico y/o sus sales para el tratamiento citoprotector simultáneo, separado o temporalmente escalonado de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
Ha podido demostrarse que mediante la administración de la combinación de uso conforme a la invención de ácido \alpha-lipoico y silibinina y/o sus sales se instauró una normalización del estado de tiol de los macrófagos alveolares primariamente disminuido. La acción estabilizadora de tiol de la combinación supera a este respecto la del uso en solitario del ácido \alpha-lipoico o de los respectivos efectores no solo de modo normal, sino que antes bien han podido comprobarse también efectos superaditivos.
La restitución del estado de tiol comprendió a este respecto tanto tioles intracelulares como también grupos SH unidos a membrana y es por consiguiente expresión de una regulación biológica compleja. Este fenómeno se basa en que la silibinina y/o sus sales como efectores del metabolismo del glutatión por un lado eliminan radicales libres que se forman como intermedios, y por otro lado incrementa la disponibilidad de equivalentes reductores para la transformación del ácido \alpha-lipoico de la forma disulfúrica a la forma reducida y por consiguiente mejoran el efecto inductor de síntesis del ácido \alpha-lipoico sobre el estado tiol-disulfuro. La restitución del estado de tiol de las células inmunes fue acompañada de una normalización de la actividad de fagocitosis como expresión de una regulación de parámetros funcionales centrales.
Las combinaciones de uso conforme a la invención de ácido \alpha-lipoico con silibinina y/o sus sales pueden administrarse en las formas de administración farmacológicas habituales o como instilado tanto profilácticamente como también terapéuticamente. La dosis efectiva debe determinarse aquí en cada caso y se encuentra preferiblemente en el intervalo entre 30 y 1800 mg/d y con especial preferencia entre 200 y 600 mg/d de ácido \alpha-lipoico.
En otra variante preferida se utiliza silibinina como efector del metabolismo del glutatión. La dosis de silibinina y/o sus sales para la administración en medicina asciende en pacientes a este respecto preferiblemente a entre 20 y 1600 mg/d y con especial preferencia a entre 300 y 800 mg/d.
En el caso de la silibinina se trata de un representante de compuestos de polihidroxifenilcromanona de origen natural que son conocidos como flavolignanos. Dentro del grupo de los flavolignanos describen la silimarina como extracto de los frutos del cardo mariano. La silimarina es a su vez un complejo de los flavonoides silibinina, silicristina, silidianina así como de amargantes. Como se describe en el documento DE 35 37 656 de los isómeros de posición de este complejo puede aislarse exclusivamente la silibinina.
La administración del medicamento descrito puede realizarse inhalativa, oral o parenteralmente. El medicamento puede poseer a este respecto la forma de un aerosol, p.ej. aerosol de polvo, nebulización, pulverización o inhalación, de una solución, de un granulado, de un polvo, de una emulsión, de un comprimido y/o de un comprimido recubierto.
Preferiblemente el medicamento puede contener otros aditivos seleccionados del grupo de disolventes acuosos, estabilizadores, agentes de suspensión, dispersantes y humectantes.
La silibinina y/o sus sales y el ácido \alpha-lipoico pueden presentarse a este respecto tanto en una formulación única como también en formulaciones separadas:
Mediante los siguientes ejemplos se ilustrará más detalladamente el uso conforme a la invención.
Ejemplo comparativo 1
Influencia de la combinación de ácido \alpha-lipoico con ambroxol en el estado celular de tiol de macrófagos alveolares
Para el uso se consideró la estirpe celular de macrófagos alveolares normalmente establecida CRL 21-92 [NR8383 [AgC11x3A; NR8383.1]). Las células se suspendieron en medios de cultivo celular especiales y se incubaron en una estufa de cultivo con gaseado a 37ºC, una humedad relativa del 98% y un contenido relativo de CO_{2} en aire del 5%. Para comprobar la influencia de las combinaciones de uso conforme a la invención sobre el estado de tiol de macrófagos alveolares deficientes en tiol, estos se empobrecieron artificialmente en tiol. Esto se realizó por cultivo en medios deficientes en tiol (TDM) conforme a procedimientos acreditados [Free Radic Biol Med 2000; 29: 1160-1165]. Cultivos comparativos empleando medios completos (RPMI 1640) sirvieron para la definición del valor normal mejor posible bajo las condiciones de cultivo.
La determinación del contenido de tiol intracelular a nivel de células aisladas se realizó usando diacetato de 5-clorometilfluoresceína (CMFDA) en citofluorimetría de flujo [Cytometry 1994; 15: 349-358, Cytometry 1997; 29: 76-82].
El CMFDA primario no fluorógeno se absorbe a este respecto pasivamente por la célula. A través del resto de clorometilo tiene lugar una unión a grupos tiol citoplasmáticos. Tras la disociación del resto acetato por esterasas celulares inespecíficas este complejo ahora impermeable a la membrana celular genera fluorescencia a una longitud de onda de excitación \lambda_{ex} = 490 nm con una longitud de onda de emisión \lambda_{em} = 520. La intensidad de fluorescencia media de la muestra (10.000 células) es directamente proporcional a la concentración de los grupos tiol intracelulares.
La expresión de los grupos tiol unidos a membrana se determinó igualmente por citofluorometría de flujo. A este respecto se utilizó como conjugado de tiol clorometiltetrametilrrodamina (CMTMR) en condiciones de un potencial de membrana bloqueado así como de una capacidad de difusión de las células inhibida [Exp Hematol 1997; 25 (7) : 601-607]. La intensidad de fluorescencia de las molécula fluorocromas unidas a la membrana celular es a este respecto nuevamente proporcional a la cantidad de los grupos tiol en la superficie celular. En la disposición de ensayo anteriormente descrita se redujo artificialmente la cantidad de tiol en macrófagos alveolares inmortalizados. La influencia de las substancias que se usan conforme a la invención se comprobó durante un periodo de 96 horas mediante medición del contenido de tiol intracelular así como de la expresión en membrana de tioles.
Resultó que la combinación de ácido \alpha-lipoico y ambroxol en un amplio intervalo de concentración de 100 nM a 10 \muM inició, comenzando tras 24 horas, una completa restitución del estado tiol de los macrófagos alveolares. Como se representa en la tabla 1, se comprobaron incrementos significativos del contenido de tiol durante todo el tiempo de investigación para estas dosis de ambroxol. Se sobrepasó de forma regularmente significativa la acción del ácido \alpha-lipoico en solitario.
La tabla 1 muestra la influencia del ácido \alpha-lipoico en combinación con ambroxol sobre la concentración intracelular de tiol de una línea celular de macrófagos alveolares [* : p < 0,05, ANOVA, n = 12].
TABLA 1
1
La tabla 2 muestra la influencia del ácido \alpha-lipoico en combinación con ambroxol sobre la concentración de tiol en la membrana de una línea celular de macrófagos alveolares [* : p < 0,05, ANOVA, n = 12]. La tabla 2 documenta la inducción paralela de tioles en la membrana.
TABLA 2
2
Ejemplo 2
Influencia del ácido \alpha-lipoico en combinación con silibinina sobre el estado celular de tiol de macrófagos alveolares
En la disposición de ensayo descrita en el ejemplo 1 se redujo artificialmente la cantidad de tiol en macrófagos alveolares inmortalizados. La influencia de las substancias que se usan conforme a la invención se comprobó durante un periodo de 96 horas mediante medición del contenido de tiol intracelular así como de la expresión en membrana de tioles.
Resultó que la combinación de ácido \alpha-lipoico y silibinina en un estrecho intervalo de concentración alrededor de 70 \mug/ml inició, comenzando tras 24 horas, una completa restitución del estado tiol de los macrófagos alveolares. Como se representa en la tabla 3, se comprobaron incrementos significativos del contenido de tiol durante todo el tiempo de investigación para esta dosis de silibinina. Se sobrepasó de forma regularmente significativa la acción del ácido \alpha-lipoico en solitario. Menores concentraciones aditivas de silibinina indujeron igualmente tras una duración de tratamiento más larga una restitución del tiol.
La influencia en los tioles de membrana, como documenta la tabla 4, pudo comprobarse en el régimen de concentración-tiempo anteriormente indicado. En contraposición a la inducción intracelular se modularon ya tioles superficiales tras 24 horas en presencia de menores concentraciones de silibinina.
La tabla 3 muestra la influencia del ácido \alpha-lipoico en combinación con silibinina sobre la concentración intracelular de tiol de una línea celular de macrófagos alveolares [* : p < 0,05, ANOVA, n = 12].
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TABLA 3
3 
\newpage
La tabla 4 muestra la influencia del ácido \alpha-lipoico en combinación con silibinina sobre la concentración de tiol en membrana de una línea celular de macrófagos alveolares [* : p < 0,05, ANOVA, n = 12].
TABLA 4
5
Ejemplo comparativo 3
Influencia de la combinación de ácido \alpha-lipoico en combinación con ambroxol en el estado celular de tiol de macrófagos alveolares primarios en pacientes de EPOC
Se aislaron macrófagos alveolares del líquido de lavado brocoalveolar de pacientes de EPOC, se suspendieron en medio de cultivo celular y se incubaron en una estufa de cultivo con gaseado a 37ºC, una humedad relativa de 98% y un contenido relativo de CO_{2} en aire del 7,5%. Para comprobar la influencia de las combinaciones de uso conforme a la invención sobre el estado de tiol de los macrófagos peritoneales se trataron respectivas fracciones con ácido \alpha-lipoico, el efector del metabolismo del glutatión ambroxol y con la combinación de ácido \alpha-lipoico/ambroxol, mientras que otra respectiva fracción se llevó como control sin tratar. Macrófagos alveolares sin tratar de pacientes sanos sin EPOC sirvieron como comparación normalizada.
La determinación del estado de tiol celular se realizó mediante el método de medición descrito en 1. En la tabla 5 está expuesto el efecto de la combinación de ácido \alpha-lipoico con ambroxol en la cinética temporal durante 96 horas en relación a sujetos sanos.
\newpage
Con la adición de substancias individuales solo se observó un incremento marginal de la expresión de tiol celular usando ambroxol, mientras que el ácido \alpha-lipoico no mostró efecto alguno. Por el contrario, con la combinación de ácido \alpha-lipoico y ambroxol pudo comprobarse, comenzando tras 24 horas, un claro incremento de la expresión del tiol celular, que en presencia de ambroxol 10 \muM alcanzó un máximo superaditivo y significativo en todo el periodo de investigación.
La tabla 5 muestra la influencia del ácido \alpha-lipoico en combinación con ambroxol sobre la concentración celular de tiol de una línea celular de macrófagos alveolares primarios de pacientes de EPOC [* : p < 0,05, ANOVA, n = 8].
TABLA 5
7
Ejemplo 4
Influencia de la combinación de ácido \alpha-lipoico en combinación con silibinina en el estado celular de tiol de macrófagos alveolares primarios en pacientes de EPOC
En una disposición de ensayo idéntica a la del ejemplo 3 se trataron macrófagos alveolares de pacientes de EPOC respectivamente con ácido \alpha-lipoico, el efector silibinina y la combinación de ácido \alpha-lipoico/silibinina, mientras que nuevamente otra respectiva fracción se llevó como control sin tratar. Macrófagos alveolares sin tratar de pacientes sanos sin EPOC sirvieron también aquí como comparación normalizada.
La determinación del estado de tiol celular se realizó mediante el método de medición descrito en 1. En la tabla 6 está expuesto el efecto de la combinación de ácido \alpha-lipoico con silibinina en la cinética temporal durante 96 horas en relación a sujetos sanos.
Con la adición de las substancias individuales ácido \alpha-lipoico o silibinina no se observó modulación alguna de la expresión de tiol celular. Por el contrario, con la combinación de ácido \alpha-lipoico y silibinina pudo comprobarse, comenzando tras 24 horas, un claro incremento de la expresión del tiol celular, que en presencia de 70 \mug/ml de silibinina alcanzó un máximo superaditivo y significativo en todo el periodo de investigación.
La tabla 6 muestra la influencia del ácido \alpha-lipoico en combinación con silibinina sobre la concentración celular de tiol de macrófagos alveolares primarios de pacientes de EPOC [* : p < 0,05, ANOVA, n = 8].
TABLA 6
8
Ejemplo 5
Influencia sobre la capacidad de fagocitosis de macrófagos alveolares
Para una caracterización de los macrófagos alveolares en lo relativo a posibilitar sus funciones originales se eligió la capacidad de fagocitosis como magnitud a medir.
Los macrófagos alveolares se cultivaron análogamente al ejemplo 3 y se cultivaron ex vivo. La determinación de la capacidad de fagocitosis se realizó mediante un ensayo citofluorimétrico a nivel individual. A este respecto se cocultivaron los macrófagos con bacterias opsonizadas y flurocromomarcadas. La cantidad de las bacterias fagocitadas en un periodo de tiempo determinado se determinó cuantitativamente mediante la intensidad de fluorescencia en los macrófagos y sirvió como medida de su capacidad de fagocitosis. La influencia de las combinaciones de uso conforme a la invención sobre la capacidad de fagocitosis de los macrófagos peritoneales tras una duración de tratamiento de hasta 96 horas está expuesta en la tabla 7.
Tras incubación con \alpha-lipoico y silibinina o ambroxol como referencia se modificó la tasa de fagocitosis respecto a los controles no tratados. Por el contrario, usando la combinación de \alpha-lipoico y ambroxol se alcanzó un significativo incremento de la tasa de fagocitosis, que tras 72 horas correspondía a los valores del grupo de control de sanos.
El curso de la inducción de fagocitosis bajo la combinación de \alpha-lipoico y silibinina en una concentración de 70 \mug/ml fue similar. También aquí se comprobó una mejora significativa de la capacidad de fagocitosis paralelamente a un arestitución del estado de tiol.
La tabla 7 muestra la influencia del ácido \alpha-lipoico en combinación con ambroxol como referencia o silibinina sobre la tasa de fagocitosis de macrófagos alveolares primarios de pacientes de EPOC [* : p < 0,05, ANOVA, n = 6].
TABLA 7
10
En suma, estos ensayos explican que la administración de la combinación de ácido \alpha-lipoico y de los efectores del metabolismo del glutatión anbroxol o silibinina estabiliza un estado de tiol masivamente primariamente dañado en macrófagos alveolares deficientes en tiol así como tras deficiencia de tiol artificial como también en pacientes de EPOC. Mediante esta normalización se llega además a un restablecimiento de funciones celulares centrales, como la actividad de fagocitosis, que no es de apuntar sin un tratamiento semejante.

Claims (8)

1. Uso de silibinina y/o sus sales junto con ácido \alpha-lipoico y/o sus sales para la fabricación de un medicamento para el tratamiento citoprotector simultáneo, separado o temporalmente escalonado de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
2. Uso conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis del ácido \alpha-lipoico y/o de sus sales para la administración en medicina en pacientes se encuentra entre 30 y 1800 mg/d, preferiblemente entre 200 y 600 mg/d.
3. Uso conforme a una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la dosis de silibinina y/o de sus sales para la administración en medicina en patentes se encuentra entre 20 y 1600 mg/d, preferiblemente entre 300 y 800 mg/d.
4. Uso conforme a al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el medicamento puede administrarse inhalativa, oral o parenteralmente.
5. Uso conforme a al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el medicamento contiene otros aditivos seleccionados del grupo de disolventes acuosos, estabilizadores, agentes de suspensión, dispersantes y humectantes.
6. Uso conforme a al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el medicamento está presente en forma de un aerosol, una solución, un granulado, un polvo, una emulsión, un comprimido y/o un comprimido recubierto.
7. Uso conforme a al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la silibinina y/o sus sales y el ácido \alpha-lipoico y/o sus sales están presentes en una formulación única.
8. Uso conforme a al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la silibinina y/o sus sales y el ácido \alpha-lipoico y/o sus sales están presentes en formulaciones separadas.
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