ES2294496T3 - Metodo y dispositivo para radioterapia. - Google Patents

Abstract

Uso de una cantidad predeterminada de un radionúclido seleccionado del grupo que consiste en radio-223, radio-224, radón-219 y radón-220, para la preparación de un medicamento para tratar un tumor de un sujeto, de tal manera que dicha cantidad predeterminada y tratamiento durante un periodo de tiempo predeterminado pueden seleccionarse suficientes para que dicho radionúclido administre una dosis terapéutica predeterminada de núcleos de la cadena de desintegración y partículas alfa en dicho tumor.

Description

Método y dispositivo para radioterapia.

Campo y antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a radioterapia y, más particularmente, a un método y un dispositivo para radioterapia que usan núcleos de la cadena de desintegración de un radionúclido.

El cáncer es una causa principal de muerte en el mundo moderno. El tratamiento eficaz del cáncer se logra de la manera más sencilla tras la detección temprana de los tumores malignos. La mayoría de las técnicas usadas para tratar el cáncer (distintas a la quimioterapia) se dirigen contra un sitio tumoral definido en un órgano, tal como el cerebro, mama, ovarios, colon y similares.

Cuando se consolida una masa de células anómalas y es suficientemente grande, se vuelven posibles la extirpación quirúrgica, destrucción de la masa tumoral usando calentamiento, enfriamiento, ablación química o mediante irradiación, debido a que la diana puede identificarse y localizarse fácilmente. Sin embargo, no es raro que un cáncer que se ha producido inicialmente en un sitio primario metastatice y se disemine en órganos adyacentes como agrupaciones difusas de células anómalas.

Se conocen en la técnica varios procedimientos para tratar tumores mediante irradiación. Un procedimiento de este tipo emplea luz láser, que puede destruir células no deseadas o bien mediante una interacción directa entre el haz de láser y el tejido, o bien mediante la activación de ciertas reacciones fotoquímicas que usan moléculas activadas por luz que se inyectan en o se administran de otro modo al tejido. Por ejemplo, en un procedimiento, conocido como terapia fotodinámica (TFD), se administra al sujeto un fármaco fotosensible que se une a células que se dividen rápidamente. Posteriormente, se irradia el fármaco fotosensible usando un láser de banda estrecha de modo que se induzca una reacción química que da como resultado la producción de productos reactivos que entonces destruyen el tejido anómalo.

La técnica de TFD presenta varios inconvenientes y limitaciones. Es necesario suministrar una gran cantidad de radiación luminosa al tumor a longitudes de onda específicas para activar el agente fotosensible. La mayoría de los agentes fotosensibles se activan a longitudes de onda que sólo pueden penetrar a través de tres centímetros o menos de tejido. Así, puede usarse la TFD no invasiva o mínimamente invasiva para crecimientos cancerosos que están en o cerca de la superficie de la piel, o en el revestimiento de órganos internos.

La terapia con radiación, también denominada radioterapia, o radiología terapéutica, es el uso de fuentes de radiación en el tratamiento o alivio de enfermedades. La radioterapia normalmente hace uso de radiación ionizante, rayos que penetran profundamente en el tejido, que pueden reaccionar física y químicamente con células enfermas para destruirlas. Cada programa de terapia tiene una dosificación de la radiación definida por el tipo y la cantidad de radiación para cada sesión de tratamiento, frecuencia de las sesiones de tratamiento y número total de sesiones.

La radioterapia es particularmente adecuada para tratar tumores sólidos, que tiene un contorno espacial bien definido. Tales tumores se encuentran en cáncer de mama, riñón y próstata, así como en crecimientos secundarios en el cerebro, pulmones e hígado.

De manera convencional, la corriente dominante de la radioterapia es hacia el denominado tratamiento mediante irradiación externa, es decir, el tratamiento de un tumor interno que ha crecido en un sujeto humano con una radiación de una fuente externa (por ejemplo, de rayos gamma). Alternativamente, se inserta una fuente radiactiva (normalmente una fuente emisora de electrones) en el cuerpo.

El documento EP 1.191.121 A da a conocer a este respecto un implante médico con iones radiactivos de Ra-222. Los documentos US 5.713.828 y US 4.976.680 también dan a conocer implantes médicos que comprenden un material radiactivo.

Para evitar que se afecte adversamente cualquier región sana del sujeto, se intenta maximizar la dosis administrada a la zona diana (para garantizar la destrucción de las células cancerosas) mientras se minimiza la dosis a otras regiones (para evitar un daño no deseado). Con la mayor frecuencia, se usa la radioterapia como forma de uso complementaria, tal como el tratamiento de células tumorales remanentes, no eliminadas por completo, exponiéndolas a una dosis de radiación de una fuente externa tras la apertura quirúrgica del cuerpo humano, extirpación de tumores malignos y la sutura de las partes del cuerpo o irradiando la dosis de radiación directamente a las células tumorales remanentes antes de la sutura de las partes del cuerpo implicadas.

Se conoce bien que los diferentes tipos de radiación difieren ampliamente en su eficacia de destrucción celular. Los rayos beta y gamma tienen una eficacia relativamente baja. Por el contrario, las partículas alfa así como otras partículas cargadas pesadas pueden transferir una cantidad mayor de energía, siendo así extremadamente eficaces. En ciertas condiciones, la energía transferida por una única partícula pesada es suficiente para destruir una célula. Además, se reduce enormemente o no hay irradiación inespecífica de tejido normal alrededor de la célula diana debido a que las partículas pesadas pueden suministrar la radiación en una distancia de unos cuantos diámetros celulares.

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Por otro lado, el hecho de que su alcance en tejido humano es inferior a 0,1 milímetros, limita el número de procedimientos en los que pueden usarse partículas pesadas. Más específicamente, la radioterapia convencional mediante partículas alfa se realiza normalmente de manera externa cuando el tumor está sobre la superficie de la piel.

Por tanto, existe una necesidad ampliamente reconocida de, y sería ventajoso tener, un método y un dispositivo para radioterapia que usan partículas alfa y núcleos de la cadena de desintegración de un radionúclido, que carecen de las limitaciones anteriores.

Sumario de la invención

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un radionúclido seleccionado del grupo que consiste en radio-223, radio-224, radón-219 y radón-220, para la preparación de un medicamento según la reivindicación 1.

Según todavía otras características en las realizaciones preferidas descritas, el radionúclido es soluble en un soluto.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un dispositivo de radioterapia, que comprende una sonda adaptada para introducirse al menos parcialmente en el cuerpo de un sujeto, y un radionúclido seleccionado del grupo que consiste en radio-223 y radio-224, estando el radionúclido sobre o bajo una superficie de la sonda, de tal manera que se emiten núcleos de la cadena de desintegración y partículas alfa del radionúclido hacia el exterior de la superficie.

Según otras características en realizaciones preferidas de la invención descritas a continuación, la sonda está recubierta por un recubrimiento protector.

Según todavía otras características en las realizaciones preferidas descritas, al menos uno del espesor y el material del recubrimiento protector se selecciona de modo que no se evite la emisión de los núcleos de la cadena de desintegración y las partículas alfa.

Según todavía otras características en las realizaciones preferidas descritas, la sonda comprende un elemento alargado interno y un elemento tubular externo que tienen una sección de embocadura configurada para alojar el elemento alargado interno, pudiéndose mover el elemento alargado interno pudiéndose dentro del elemento tubular externo y teniendo un extremo distal y un extremo proximal, mediante lo cual el radionúclido está sobre o bajo una superficie del extremo distal.

Según todavía otras características en las realizaciones preferidas descritas, el dispositivo comprende además un hilo funcional, conectado al extremo proximal del elemento alargado interno.

Según todavía otras características en las realizaciones preferidas descritas, el dispositivo comprende además un detector, que puede detectar el radionúclido, los núcleos de la cadena de desintegración y las partículas alfa.

Según todavía otras características en las realizaciones preferidas descritas, el detector está operativamente asociado con la sonda.

Según todavía otras características en las realizaciones preferidas descritas, el detector está adaptado para insertarse a través de la sección de embocadura.

Según todavía otras características en las realizaciones preferidas descritas, el detector comprende un material fotoluminiscente.

Según todavía otras características en las realizaciones preferidas descritas, el detector comprende un fósforo fotoestimulable.

Según todavía otras características en las realizaciones preferidas descritas, la sonda puede liberar al menos una parte del radionúclido desde la misma, permitiendo así la distribución del radionúclido antes de la emisión de los núcleos de la cadena de desintegración y las partículas alfa.

Según todavía otras características en las realizaciones preferidas descritas, la liberación de la al menos una parte del radionúclido es mediante fluidos corporales.

La presente invención trata satisfactoriamente los inconvenientes de las configuraciones conocidas en la actualidad proporcionando un método, y un dispositivo que puede realizar radioterapia usando radiación alfa.

A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque pueden usarse materiales y métodos similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o pruebas de la presente invención, a continuación se describen materiales y métodos adecuados. En caso de conflicto, predominará la memoria descriptiva de la patente, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden ser limitativos.

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La puesta en práctica del método y el sistema de la presente invención supone realizar o completar tareas o etapas seleccionadas manual, automáticamente o una combinación de las mismas. Además, según la instrumentación y el equipo real de las realizaciones preferidas del método y el sistema de la presente invención, podrían ponerse en práctica varias etapas seleccionadas mediante hardware o mediante software en cualquier sistema operativo de cualquier firmware o una combinación de los mismos. Por ejemplo, como hardware, podrían ponerse en práctica etapas seleccionadas de la invención como un chip o un circuito. Como software, podrían ponerse en práctica etapas seleccionadas de la invención como una pluralidad de instrucciones de software que se ejecutan por un ordenador usando cualquier sistema operativo adecuado. En cualquier caso, podría describirse que etapas seleccionadas del método y el sistema de la invención las realiza un procesador de datos, tal como una plataforma informática para ejecutar una pluralidad de instrucciones.

Breve descripción de los dibujos

La invención se describe en el presente documento, únicamente a modo de ejemplo, con referencia a los dibujos adjuntos. Con referencia específica ahora a los dibujos en detalle, se hace hincapié en que los datos particulares mostrados son únicamente a modo de ejemplo y para fines de discusión ilustrativa de las realizaciones preferidas de la presente invención, y se presentan con el motivo de proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendida de los principios y aspectos conceptuales de la invención. A este respecto, no se ha hecho ningún intento de mostrar detalles estructurales de la invención con más detalle que el necesario para una comprensión fundamental de la invención, haciendo evidente la descripción tomada con los dibujos para los expertos en la técnica cómo pueden realizarse en la práctica las diversas formas de la invención.

En los dibujos:

la figura 1a es una ilustración esquemática de un dispositivo de radioterapia, según una realización preferida de la presente invención;

la figura 1b es una ilustración esquemática del dispositivo de radioterapia, en una realización preferida en que la que se emplean perlas;

la figura 1c es una ilustración esquemática del dispositivo de radioterapia, en una realización preferida en la que el dispositivo comprende un elemento alargado interno y un elemento tubular externo;

la figura 1d es una ilustración esquemática del dispositivo de radioterapia de la figura 1c, en una realización preferida en la que el elemento alargado interno sobresale a través de una ventana formada en una pared del elemento tubular externo;

las figuras 2a-c muestran el montaje experimental de un experimento en el que se incluyó un radionúclido en una aguja, usando fuerzas electrostáticas, según una realización preferida de la presente invención;

las figuras 3a-b muestra la distribución de la actividad de un colector (figura 3a) y una fuente (figura 3b) en un experimento en el que se preparó una fuente superficial de U-232, según una realización preferida de la presente invención;

las figuras 4a-d son ilustraciones esquemáticas de sondas detectoras usadas en un experimento in vivo en ratones que tienen un tumor de próstata LAPC4, según una realización preferida de la presente invención;

la figura 5 es una ilustración esquemática de cortes realizados en un tumor en un experimento ex vivo en ratones que tiene un tumor de próstata LAPC4, según una realización preferida de la presente invención;

la figura 6a es una imagen registrada por la sonda detectora de la figura 4a;

la figura 6b es un gráfico de radiación correspondiente a la imagen de la figura 6a;

la figura 7a es una imagen registrada por la sonda detectora de la figura 4b;

la figura 7b es un gráfico de radiación correspondiente a la imagen de la figura 7a;

la figura 8a es una imagen registrada por la sonda detectora de la figura 4c;

la figura 8b es un gráfico de radiación correspondiente a la imagen de la figura 8a;

la figura 9 es una imagen de diagramas de radiación de los cortes de la figura 5; y

las figuras 10a-f son imágenes (figuras 10a, 10c y 10e) y gráficos de radiación correspondientes (figuras 10b, 10d y 10f, respectivamente) de tres mediciones de radiación consecutivas en un experimento en ratones que tienen un melanoma B-16.

Descripción de las realizaciones preferidas

La presente invención es de un método y un dispositivo que pueden usarse en radioterapia. Específicamente, la presente invención puede usarse para destruir localmente tumores en procedimientos o bien invasivos o bien no invasivos que utilizan núcleos de la cadena de desintegración de un radionúclido, tal como, pero sin limitarse a, radio-223, radio-224, radón-219 y radón-220.

Los principios y el funcionamiento de un método y un dispositivo para radioterapia según la presente invención pueden entenderse mejor con referencia a los dibujos y descripciones adjuntas.

Antes de explicar al menos una realización de la invención en detalle, ha de entenderse que la invención no está limitada en su aplicación a los detalles de construcción y la disposición de los componentes expuestos en la siguiente descripción o ilustrados en los dibujos. La invención puede tener otras realizaciones o ponerse en práctica o llevarse a cabo de diversas maneras. También, ha de entenderse que la fraseología y terminología empleadas en el presente documento son con el fin de descripción y no debe considerarse como limitativas.

La radiación es un flujo de ondas o partículas atómicas o subatómicas, que pueden ser emitidas por núcleos de una sustancia radiactiva cuando los núcleos experimentan procesos de desintegración. Normalmente, se encuentran cuatro tipos de radiación: (i) radiación alfa, en forma de núcleos de helio, también denominados como partículas alfa; (ii) radiación beta, en forma de electrones o positrones, (iii) radiación gamma, en forma de fotones u ondas electromagnéticas; y (iv) radiación neutrónica, en forma de nucleones neutros.

La velocidad a la que los núcleos de una sustancia radiactiva experimentan desintegración y emiten radiación es directamente proporcional al número de núcleos radiactivos en la sustancia que pueden desintegrarse. Así, a medida que pasa el tiempo, se reduce el número de núcleos radiactivos en la sustancia, y disminuye la velocidad de desintegración. El periodo de tiempo durante el cual el número de núcleos radiactivos de una sustancia radiactiva disminuye en un factor de la mitad, se denomina como la semivida de la sustancia. En general, la desintegración radiactiva es un proceso mecanocuántico gobernado por las funciones de onda, cuyo cuadrado se interpreta como probabilidad. En un corto periodo de tiempo, cada núcleo radiactivo tiene una determinada probabilidad de desintegrarse, pero el que realmente lo haga está determinado por el azar. Cuando un núcleo radiactivo tiene más de un canal de desintegración, la probabilidad de desintegrarse en un canal determinado se denomina como razón de ramificación del
canal.

Los núcleos que emiten partículas alfa, también conocidos como emisores alfa, son normalmente núcleos pesados en los que la razón de neutrones con respecto a protones es demasiado baja. Tras la emisión de una partícula alfa (dos protones y dos neutrones) a partir de un núcleo de este tipo, aumenta la razón y el núcleo se vuelve más estable. Puesto que el número de protones en el núcleo de un átomo determina el elemento, la pérdida de una partícula alfa realmente cambia el átomo a un elemento diferente. Por ejemplo, el polonio-210 (Po) tiene 126 neutrones y 84 protones, correspondientes a una razón de 3:2. Cuando un átomo de Po-210 emite una partícula alfa, aumenta la razón en aproximadamente el 1%, dando como resultado un átomo de plomo-206 (Pb) estable, que tiene 124 neutrones y 82 protones.

De los cuatro tipos de radiaciones mencionadas anteriormente, las partículas alfa son las más pesadas, aproximadamente 7000 veces la masa del electrón, y tienen el menor alcance en tejido humano, inferior a 0,1 milímetros. Por tanto, los procedimientos de radioterapia convencionales mediante partículas alfa son eficaces sólo para tumores sobre o justo por debajo de la superficie de la piel.

Al concebir la presente invención se ha planteado la hipótesis y al llevar la presente invención a la práctica se ha constatado que la radioterapia mediante radiación alfa también puede emplearse para tumores profundos dentro del cuerpo.

Así, según un aspecto de la presente invención, se proporciona un método de radioterapia, en el que se sitúa una cantidad predeterminada de un radionúclido en las proximidades de y/o dentro de un tumor de un sujeto, durante un periodo de tiempo predeterminado.

Tal como se usa en el presente documento "en las proximidades de un tumor" se refiere a una distancia suficiente para permitir que las partículas alfa o los núcleos de la cadena de desintegración del radionúclido lleguen al tumor. Preferiblemente, la distancia entre el radionúclido y el tumor es inferior a 0,1 mm, más preferiblemente inferior a 0,05 mm, lo más preferiblemente inferior a 0,001 mm.

Según una realización preferida de la presente invención, la cantidad predeterminada del radionúclido y el periodo de tiempo predeterminado se seleccionan preferiblemente suficientes para que el radionúclido administre una dosis terapéutica predeterminada de núcleos de la cadena de desintegración y partículas alfa en el tumor.

El radionúclido es preferiblemente un radioisótopo de vida relativamente corta, tal como, pero sin limitarse a, radio-223, radio-224, radón-219, radón-220 y similares. Cuando se emplea radio-223, se emite la siguiente cadena de desintegración a partir del mismo:

desintegraciones de Ra-223, con un periodo de semivida de 11,4 d, para dar Rn-219 mediante emisión alfa;

desintegraciones de Rn-219, con un periodo de semivida de 4 s, para dar Po-215 mediante emisión alfa;

desintegraciones de Po-215, con un periodo de semivida de 1,8 ms, para dar Pb-211 mediante emisión alfa;

desintegraciones de Pb-211, con un periodo de semivida de 36 m, para dar Bi-211 mediante emisión beta;

desintegraciones de Bi-211, con un periodo de semivida de 2,1 m, para dar Tl-207 mediante emisión alfa; y

desintegraciones de Tl-207, con un periodo de semivida de 4,8 m, para dar Pb-207 estable mediante emisión beta.

Tal como puede entenderse a partir de la cadena de desintegración anterior, cuando se emplea Rn-219 como el radionúclido, la cadena de desintegración comienza con la desintegración de Rn-219 para dar Po-215, y continúa hasta Pb-211, Bi-211, Tl-207 y Pb-207.

Cuando se emplea radio 224, se emite la siguiente cadena de desintegración a partir del mismo:

desintegraciones de Ra-224, con un periodo de semivida de 3,7 d, para dar Rn-220 mediante emisión alfa;

desintegraciones de Rn-220, con un periodo de semivida de 56 s, para dar Po-216 mediante emisión alfa;

desintegraciones de Po-216, con un periodo de semivida de 0,15 s, para dar Pb-212 mediante emisión alfa;

desintegraciones de Pb-212, con un periodo de semivida de 10,6 h, para dar Bi-212 mediante emisión beta;

desintegraciones de Bi-212, con una semivida de 1 h, para dar Tl-208 mediante emisión alfa (razón de ramificación del 36%), o para dar Po-212 mediante emisión beta (razón de ramificación del 64%);

desintegraciones de Tl-208, con una semivida de 3 m, para dar Pb-208 estable mediante emisión beta; y

desintegraciones de Po-212, con una semivida de 0,3 \mus, para dar Pb-208 estable mediante emisión alfa.

Tal como puede entenderse a partir de la cadena de desintegración anterior, cuando se emplea Rn-220 como el radionúclido, la cadena de desintegración comienza con la desintegración de Rn-220 para dar Po-216, y continúa hasta Pb-212, Bi-212, Tl-208 (o Po-212) y Pb-208.

En cualquier caso cuando el radionúclido se sitúa en las proximidades de y/o dentro de un tumor, se libera una pluralidad de átomos de vida corta en el entorno circundante y se dispersan en él mediante difusión térmica y/o mediante convección a través de los fluidos corporales. Los átomos de vida corta y sus productos de desintegración masiva (es decir, partículas alfa y núcleos hijos), o bien interaccionan con las células del tumor o bien continúan la cadena de desintegración produciendo partículas de menor masa. Tal como apreciará un experto habitual en la técnica, la estrecha proximidad entre el radionúclido y el tumor, y el gran número de partículas que se producen en cada cadena, aumentan significativamente la probabilidad de dañar las células de interés, permitiendo así un tratamiento eficaz del tumor.

El método de la presente invención puede emplearse o bien como un procedimiento independiente o bien como un método complementario para procedimientos citorreductores convencionales para la ablación o extirpación quirúrgica de un tumor. En los procedimientos citorreductores convencionales típicos, una vez que se extirpa el tumor, todavía pueden estar presentes restos del tumor en el tejido que rodea la región que se sometió a ablación o se extirpó quirúrgicamente. Así, según una realización preferida de la presente invención, el radionúclido puede situarse en las proximidades o dentro del tejido circundante, de nuevo, durante un periodo de tiempo predeterminado, de modo que se administren los núcleos de la cadena de desintegración y partículas alfa en el tejido
circundante.

Esta realización puede emplearse posterior o simultáneamente a cualquier procedimiento citorreductor conocido en la técnica, incluyendo, sin limitación, un procedimiento invasivo completo, un procedimiento laparoscópico y un procedimiento endoscópico. Se contemplan muchos métodos de procedimiento citorreductor de tumores. Por ejemplo, en una realización, el procedimiento citorreductor se realiza quirúrgicamente, por ejemplo, disecando el tumor o el tejido circundante usando un bisturí convencional o cualquier otro dispositivo mecánico; en otra realización, el procedimiento citorreductor se realiza de manera ablativa, por ejemplo, mediante calentamiento o irradiación del tumor, por ejemplo, mediante radiación láser o ultrasónica. Los anteriores y otros procedimientos pueden incluir el uso de un dispositivo láser, antena de microondas, un electrodo de radiofrecuencias, un dispositivo de ultrasonidos y similares.

Según una realización preferida de la presente invención, el radionúclido puede insertarse en el cuerpo del sujeto y situarse en las proximidades de y/o dentro del tumor de más de una manera.

Así, en una realización, el radionúclido es soluble en un soluto y la ubicación del radionúclido es mediante la administración de una disolución del radionúclido en el soluto al sujeto en las proximidades de y/o dentro del tumor. En otra realización, la ubicación del radionúclido es mediante al menos un dispositivo de radioterapia, mediante lo cual el radionúclido está sobre o bajo una superficie del dispositivo. Más adelante en el presente documento, se proporciona un método de preparación de una superficie que tiene el radionúclido y se amplía en la sección de ejemplos que sigue.

Haciendo referencia ahora a los dibujos, las figuras 1a-d ilustran un dispositivo 10 de radioterapia, según realizaciones preferidas de la invención. En la realización mostrada en la figura 1a, el dispositivo 10 es preferiblemente una sonda 12 mediante lo cual el radionúclido 16 está sobre o bajo una superficie 14 de la sonda 12. La sonda 12 puede ser, por ejemplo, una aguja, o cualquier otro dispositivo adaptado para introducirse al menos parcialmente en el cuerpo de un sujeto. Ejemplos representativos incluyen, sin limitación, la punta de un endoscopio, la punta de un laparoscopio y la punta de un dispositivo de obtención de imágenes.

Haciendo referencia a la figura 1b, en otra realización, el dispositivo 10 comprende una o más perlas 18 mediante lo cual el radionúclido 16 está sobre o bajo una superficie 20 de las perlas 18. Las perlas 18 pueden distribuirse cerca o en el tumor, por ejemplo mediante inyección o durante un procedimiento invasivo.

Haciendo referencia a las figuras 1c-d, en una realización adicional, el dispositivo 10 comprende un elemento 22 alargado interno y un elemento 24 tubular externo, pudiendo ser cada uno independientemente rígido o flexible. El elemento 24 tubular se fabrica preferiblemente con una sección 26 de embocadura configurada para alojar el elemento 22 interno. Preferiblemente el elemento 22 interno puede moverse, o bien longitudinal o bien rotacionalmente dentro del elemento 24 tubular. El radionúclido 16 está sobre o bajo una superficie 28 de un extremo 32 distal del elemento 22 interno. Cuando el elemento 22 interno sobresale fuera de una ventana 34 del elemento 24 tubular, pueden alcanzarse muchas ubicaciones dentro del cuerpo de los sujetos de modo que se pone el radionúclido 16 en estrecha proximidad con el tumor. Tal como se muestra en la figura 1d, la ventana 34 puede formarse en una pared 36 lateral del elemento 24 tubular, de modo que se facilita el movimiento rotacional del dispositivo 10 y permite que el elemento 22 interno llegue hasta diferentes partes del cuerpo.

Según una realización preferida de la presente invención, el dispositivo 10 también puede comprender un hilo 38 funcional, conectado a un extremo 40 proximal del elemento 22 interno. El hilo 38 sirve para manejar el dispositivo 10 a través del cuerpo del sujeto. Más específicamente, el hilo 38 puede usarlo el operario para dotar al elemento 22 interno con su movimiento longitudinal y/o rotacional.

El elemento 24 tubular puede estar compuesto por un material que absorbe los núcleos de la cadena de desintegración y las partículas alfa del radionúclido 16, de modo que cuando el extremo 32 distal del elemento 22 interno no sobresale a través de la ventana 34 la radiación está al menos parcialmente bloqueada. Esta realización es particularmente útil cuando se desea interrumpir temporalmente la emisión de radiación desde el dispositivo 10 hasta el cuerpo del sujeto, por ejemplo durante el suministro del dispositivo 10 al tumor, o para evitar la interferencia con una medición determinada que puede realizarse simultáneamente con el procedimiento de radioterapia.

La ventaja de usar el dispositivo 10 para situar el radionúclido 16 es que cuando el radionúclido 16 se confina en el dispositivo 10, se evita sustancialmente la convección de material radiactivo fuera del tumor. Un experto habitual en la técnica apreciará que aunque puede transportarse, en principio, una pequeña parte de los núcleos de la cadena de desintegración, emitidos por el radionúclido 16, hasta regiones sanas por los fluidos corporales, se minimiza el efecto de esta parte sobre el tejido sano. Al extenderse en un gran volumen, la parte transportada es extremadamente ineficaz debido a una razón energía/masa muy pequeña. Por tanto, con referencia a las cadenas de desintegración anteriores, cuando el dispositivo 10 comprende, por ejemplo, Ra-224, los átomos de Ra-224 permanecen preferiblemente en el dispositivo 10 mientras que los demás núcleos de la cadena de desintegración y las partículas alfa se emiten desde el mismo. Como la principal fuente de radiación es el Ra-224, el confinamiento de Ra-224 en el dispositivo 10 permite irradiar un volumen de tejido predeterminado que rodea al dispositivo 10, mientras se evita sustancialmente el daño de regiones más allá del volumen predeterminado.

Ha de entenderse, que no se pretende limitar el alcance de la presente invención únicamente al radionúclido que se confina en el dispositivo 10. En algunas realizaciones de la presente invención, una vez que se suministra el radionúclido 16 a una posición predeterminada, puede liberarse del dispositivo 10, por ejemplo, permitiendo que los fluidos corporales eliminen por lavado el radionúclido 16 del dispositivo 10.

Según una realización preferida de la presente invención, el dispositivo 10 puede comprender un detector 42, para detectar partículas alfa, el radionúclido 16 o sus núcleos de la cadena de desintegración. Esta realización es particularmente útil cuando se desea monitorizar o registrar la cantidad de radiación que se suministró a la parte del cuerpo respectiva del sujeto. El detector 42 puede estar conectado al elemento 24 tubular o al elemento 22 interno, en cuyo caso el detector 42 está adaptado preferiblemente para insertarse a través de la sección 26 de embocadura. Alternativamente, el detector 42 puede separarse del elemento 24 tubular o el elemento 22 interno, de modo que permita la inserción independiente del detector 42 en el cuerpo. El detector 42 puede ser por ejemplo, una lámina de un material fotoluminiscente, tal como, pero sin limitarse a, un fósforo de almacenamiento.

Los fósforos de almacenamiento, también conocidos como fósforos fotoestimulables, se usan comúnmente en radiografía. Generalmente, los fósforos de almacenamiento conservan una imagen latente cuando se exponen a un diagrama de radiación bidimensional, análogo a una película. La imagen se almacena exponiendo las moléculas de los fósforos fotoestimulables a la radiación, excitándolos así a un estado isomérico de vida larga. Tras la exposición a la radiación, puede leerse la imagen latente dirigiendo un haz de luz de estimulación al detector 42. El haz de estimulación excita adicionalmente las moléculas hasta un estado superior desde el que se desintegran de vuelta emitiendo un fotón. Los fotones emitidos pueden convertirse, a su vez, en una forma electrónica mediante un dispositivo adecuado, por ejemplo, un tubo fotomultiplicador (no mostrado) para el procesamiento adicional. Tal como se demostrará adicionalmente en la sección de ejemplos que sigue, el detector 42 puede detectar partículas alfa individuales.

Tal como se indicó, la cantidad del radionúclido 16 que se inserta en el cuerpo del sujeto y el periodo de tiempo durante el cual el radionúclido 16 emite radiación, se seleccionan preferiblemente suficientes como para administrar una dosis terapéutica predeterminada de núcleos de la cadena de desintegración y partículas alfa en el tumor. La dosis de radiación refleja la cantidad acumulada de energía depositada por la radiación en una masa unitaria. Normalmente, la dosis de radiación se mide en unidades de rad, en las que un rad es equivalente a 100 erg/g. En radioterapia, es común medir las dosis de radiación en unidades de rem, que reflejan el daño provocado en el tejido debido a la radiación. Para las partículas alfa, un rad es equivalente a aproximadamente 20 rem.

La cantidad de radiación proporcionada por el radionúclido 16 es preferiblemente de desde aproximadamente 100 rem hasta aproximadamente 100000 rem, más preferiblemente, desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 10000 rem. En cuanto al flujo de partículas, el flujo de salida de núcleos de la cadena de desintegración del radionúclido 16 es de desde aproximadamente 10^{2} hasta aproximadamente 10^{5} átomos/seg, más preferiblemente desde aproximadamente 10^{3} hasta aproximadamente 10^{4} átomos/seg.

Tal como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" se refiere a \pm10%.

Según una realización preferida de la presente invención, el suministro de las dosis y los flujos mencionados anteriormente puede realizarse en más de una escala de tiempo. Así, en una realización, el radionúclido 16 se inserta en el cuerpo del sujeto y se permite que se desintegre completamente in situ.

Tal como se usa en el presente documento "una desintegración completa" de un radionúclido se refiere a una reducción de la actividad del mismo en al menos el 98%.

Puede realizarse la realización en la que el radionúclido 16 se desintegra por completo, por ejemplo, cuando el dispositivo 10 comprende perlas 18, o cuando el radionúclido 16 es soluble en una disolución, tal como se detalló anteriormente en el presente documento. Alternativamente, esta realización puede realizarse implantando temporalmente la punta de una aguja (véase, por ejemplo, la figura 1a) con el radionúclido 16 en las proximidades o cerca del tumor, y permitiendo que el radionúclido 16 se desintegre por completo. Posteriormente, puede retirarse la implantación.

La ventaja de permitir que el radionúclido 16 se desintegre por completo es que en esta realización la dosis terapéutica de núcleos de la cadena de desintegración y partículas alfa se suministra durante un periodo relativamente largo, durante el cual la dependencia con el tiempo de la radiación tiene una forma típica de un exponente de desintegración, caracterizado por la semivida del radionúclido 16. Por ejemplo, si el radionúclido 16 es Ra-224 la dependencia con el tiempo se caracteriza por una semivida de 3,7 días, y si el radionúclido 16 es Ra-223, la dependencia con el tiempo se caracteriza por una semivida de 11,4 días.

Según una realización preferida de la presente invención, cuando se permite que el radionúclido 16 se desintegre por completo in situ, el tiempo total de tratamiento es de desde aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 70 días, por ejemplo, 4 horas, 3 días, 20 días y similares.

En otra realización, el radionúclido 16 se sitúa en las proximidades de y/o dentro de un tumor de un sujeto, se permite que emita sus núcleos de la cadena de desintegración y partículas alfa, y, tras un periodo de tiempo predeterminado, se elimina del cuerpo del sujeto, preferiblemente antes de una desintegración completa del radionúclido 16. Esta realización puede realizarse, por ejemplo, usando el dispositivo 10 o cualquier otro instrumento médico que pueda insertarse y extraerse según se desee. Las formas adecuadas del dispositivo 10 para esta realización incluyen, sin limitaciones, una aguja suficientemente larga o cualquiera de las configuraciones mostradas en las figuras 1a, 1c y 1d. Adicionalmente, el dispositivo 10 puede comprender la punta de un endoscopio, la punta de un laparoscopio, la punta de un dispositivo de obtención de imágenes y similares, tal como se detalló adicionalmente con anterioridad en el presente documento.

La ventaja de esta realización es que durante el periodo de tiempo en el que el radionúclido 16 está en el cuerpo, el dispositivo 10 puede recolocarse, haciendo así el tratamiento más selectivo en cuanto a las células que se están destruyendo. Cuando el dispositivo 10 está en su sitio cerca o dentro del tumor, la tasa de radiación está gobernada por la velocidad de desintegración del radionúclido 16, y por tanto, es sustancialmente constante. Una vez extraído, los núcleos de la cadena de desintegración que se emitieron desde el dispositivo 10 permanecen en el cuerpo y continúan desintegrándose. La dependencia con el tiempo de la radiación una vez que se extrae el dispositivo 10, tiene una forma típica de un exponente de desintegración, caracterizado por la semivida del núcleo de la cadena de desintegración de vida más larga. Por ejemplo, si el radionúclido 16 es Ra-224, la dependencia con el tiempo se caracteriza por la semivida de Pb-212 (10,6 horas), y si el radionúclido 16 es Ra-223, la dependencia con el tiempo se caracteriza por la semivida de Pb-211 (36 minutos).

Según una realización preferida de la presente invención, cuando el radionúclido 16 se inserta temporalmente en el cuerpo, el tiempo total de tratamiento es de desde 10 segundos a unas cuantas horas, por ejemplo, 1 minuto, 10 minutos, 20 minutos y similares.

Tanto si se elimina el radionúclido 16 antes de su desintegración completa como si se permite que se desintegre por completo in situ, se selecciona su actividad de modo que permita la administración de la dosis terapéutica mencionada anteriormente en el tumor. La relación entre la actividad del radionúclido 16 y la dosis administrada puede depender de muchos factores tales como, pero sin limitarse a, el tipo y tamaño del tumor, el número de ubicaciones en las que se inserta el radionúclido 16 (por ejemplo, cuando se usa más de un dispositivo de radioterapia), la distancia entre el radionúclido 16 y el tumor y similares. Una actividad típica del radionúclido 16 es, sin limitación, de desde aproximadamente 10 nanocurios hasta aproximadamente 10 microcurios, más preferiblemente desde aproximadamente 10 nanocurios hasta aproximadamente 1 microcurio.

El método y el dispositivo de la presente invención pueden usarse para destruir muchos tumores. Los tumores típicos incluyen, pero no se limitan a, tumor de mama, tumor cerebral, neuroblastoma, tumor de la glándula tiroidea, tumor trofoblástico gestacional, sarcoma uterino, tumor carcinoide, carcinoma de colon, carcinoma esofágico, carcinoma hepatocelular, carcinoma de hígado, linfoma, neoplasma de células plasmáticas, mesotelioma, timoma, sarcoma alveolar de partes blandas, angiosarcoma, sarcoma epitelioide, condrosarcoma extraesquelético, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, liposarcoma, histiocitoma fibroso maligno, hemangiopericitoma maligno, mesenquimoma maligno, schwannoma maligno, sarcoma sinovial, melanoma, neuroepitelioma, osteosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomio-sarcoma, hemangiocitoma, mixosarcoma, mesotelioma (por ejemplo, mesotelioma de pulmón), tumor de células de la granulosa, tumor de células del tecoma y tumor de Sertoli-Leydig.

Así, el método y el dispositivo de la presente invención pueden usarse para tratar muchos tipos de cánceres, tales como, pero sin limitarse a, cáncer vaginal, cáncer vulvar, cáncer cervicouterino, cáncer endometrial, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de las glándulas salivares, cáncer laríngeo, cáncer nasofaríngeo, muchas metástasis de pulmón y leucemia aguda o crónica (por ejemplo, linfocítica, mieloide, de células pilosas).

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de fabricación de un dispositivo de radioterapia, por ejemplo, el dispositivo 10. El método comprende las siguientes etapas del método en las que en una primera etapa, se proporciona una sonda que tiene una superficie, en una segunda etapa, la superficie se sitúa en un flujo de un radionúclido, por ejemplo, el radionúclido 16, y en una tercera etapa, se recogen los núcleos del radionúclido en o bajo la superficie.

Según una realización preferida de la presente invención, la recogida del radionúclido sobre la sonda se realiza de tal manera que la energía de retroceso natural del núcleo hijo del radionúclido (normalmente del orden de 100 keV), es suficientemente grande como para permitir que el núcleo hijo se escape de la superficie de la sonda. Esto puede realizarse incluyendo el radionúclido sobre o bajo la superficie de la sonda, normalmente a una profundidad del orden de aproximadamente 10 nanometros. Opcional y preferiblemente, la capa externa de la sonda puede fabricarse de un material poroso, de modo que aumente la probabilidad de que escapen.

Tal como se indicó, el radionúclido 16 es preferiblemente un radioisótopo de vida relativamente corta (por ejemplo, Ra-224 o Ra-223), con una semivida de unos cuantos días. Por tanto, según una realización preferida de la presente invención, la recogida del radionúclido sobre la sonda se realiza con un retardo mínimo antes de su aplicación. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante la utilización de una fuente superficial generadora de flujo. Por ejemplo, cuando el radionúclido es Ra-224, puede generarse un flujo del mismo mediante una fuente superficial de Th-228. Puede prepararse una fuente superficial de Th-228, por ejemplo, recogiendo átomos de Th-228 emitidos desde una fuente superficial original de U-232. Puede prepararse tal fuente superficial original, por ejemplo, extendiendo una capa fina de ácido que contiene U-232 sobre un metal. Un ejemplo representativo de preparación de una fuente superficial de Th-228
a partir de U-232 se proporciona más adelante en el presente documento, en la sección de ejemplos que sigue.

Alternativamente, puede obtenerse una fuente superficial de Th-228 recogiendo un haz de Fr-228 que tiene una semivida de 39 segundos, que a su vez se desintegra en Ra-228. El Ra-228 se desintegra, con una semivida de 5,75 años, en Ac-228 que a su vez se desintegra, con una semivida de 6 horas, mediante desintegración beta, en Th-228. Toda la cadena de desintegración, Fr-228, Ra-228, Ac-228 y Th- 228 es mediante emisión beta. La población de Th-228 se acumula lentamente durante un periodo del orden de unos cuantos años, aproximándose al equilibrio radiactivo con Ra-228. Por tanto, la fuente superficial de Th-228 obtenida se caracteriza por la semivida de 5,75 años de Ra-228 en lugar de por su propia semivida de 1,9 años.

Cuando el radionúclido es Ra-223, puede generarse un flujo del mismo mediante una fuente superficial de Ac-227, que está en equilibrio radiactivo con Th-227. Puede obtenerse una fuente superficial de Ac-227 separando un haz de iones de Fr-227 que tienen una energía de unas cuantas decenas de keV, e implantando los iones de Fr-227 en una lámina metálica a una profundidad de unos cuantos nanometros. A través de una secuencia de dos desintegraciones beta de semivida corta, los iones de Fr-227 se desintegran en Ac-227, proporcionando así la fuente superficial de Ac-227 deseada.

Los separadores isotópicos disponibles para separar Fr-227 o Fr-228 incluyen, sin limitación, ISOLDE, ubicado en CERN, Génova o ISAC, ubicado en TRIUMF, Vancouver.

La recogida del radionúclido sobre o bajo la superficie de la sonda puede realizarse de más de una manera. Por ejemplo, en una realización, la recogida es mediante implantación directa a vacío. En esta realización, la fuente superficial que genera el flujo del radionúclido está situada a vacío en estrecha proximidad a la sonda. Los núcleos que retroceden desde la fuente superficial atraviesan la separación a vacío y se implantan en la superficie de la sonda.

En una realización alternativa, la recogida se realiza mediante fuerzas electrostáticas. A medida que los átomos que se desorben de la fuente superficial se cargan positivamente (debido tanto a la propia desintegración como al resultado del paso a través de capas del material de la fuente superficial), una aplicación de un voltaje negativo adecuado entre la fuente superficial y la sonda, los núcleos del radionúclido que se desorben pueden recogerse sobre la superficie exterior de la sonda. Según una realización preferida de la presente invención, la recogida se realiza bajo una presión de gas adecuada, de modo que se ralentice la velocidad de los núcleos hasta una velocidad térmica, facilitando así su recogida de la sonda. Según una realización preferida de la presente invención, el área de la sonda es sustancialmente más pequeña que el área de la fuente superficial. Debido a las fuerzas electrostáticas entre la sonda y los átomos que se desorben, se capturan sustancialmente todos los átomos que se desorben de la fuente superficial sobre la superficie de la sonda. Un experto habitual en la técnica apreciará que como el área de la sonda es más pequeña que el área de la fuente superficial, puede conseguirse una elevada concentración del radionúclido sobre la sonda. Adicionalmente, el pequeño tamaño de la sonda es ventajoso especialmente en procedimientos médicos mínimamente invasivos. Preferiblemente, la densidad
superficial del radionúclido sobre la sonda es de desde aproximadamente 10^{10} hasta aproximadamente 10^{13} átomos/cm^{2}.

Todavía en una realización alternativa, el radionúclido también puede recogerse separando un haz suficientemente energético del radionúclido (por ejemplo, un haz de Ra-223 o un haz de Ra-224) y dirigiendo el haz del radionúclido sobre la sonda o situando la sonda en la trayectoria del haz del radionúclido, de modo que se permita la implantación del radionúclido en la superficie de la sonda. Pueden obtenerse haces de radionúclido, por ejemplo, usando cualquier de los separadores isotópicos mencionados anteriormente.

Independientemente del método usado para recoger el radionúclido sobre o bajo la superficie de la sonda, la sonda está recubierta preferiblemente por un recubrimiento protector, que puede ser, por ejemplo, una capa fina (por ejemplo, de unos cuantos nanometros de espesor, pongamos 5 nanometros) de titanio. El recubrimiento protector sirve para minimizar la pérdida del radionúclido desde la sonda cuando la sonda está en contacto físico con el cuerpo. El recubrimiento protector se selecciona preferiblemente de modo que no evite la emisión de núcleos de la cadena de desintegración y partículas alfa desde la superficie de la sonda.

Se espera que durante la vida de esta patente se desarrollen muchos dispositivos de radioterapia relevantes y se pretende que el alcance de la expresión dispositivos de radioterapia incluya todas estas nuevas tecnologías a priori.

Resultarán evidentes objetos, ventajas y características novedosas adicionales de la presente invención para un experto habitual en la técnica tras el examen de los siguientes ejemplos, que no se pretende que sean limitantes. Adicionalmente, cada una de las diversas realizaciones y aspectos de la presente invención tal como se perfilaron anteriormente en el presente documento y tal como se reivindican en la sección de reivindicaciones a continuación encuentra apoyo experimental en los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Ahora se hace referencia a los siguientes ejemplos, que junto con las descripciones anteriores ilustran la invención de manera no limitante.

Ejemplo 1 Inclusión electrostática del radionúclido en una aguja

Lo siguiente es una descripción de un experimento típico en el que se recogieron electrostáticamente átomos
de ^{224}Ra en una aguja.

Se mantuvo una aguja de acero inoxidable niquelada de 0,45 mm de diámetro a una distancia de aproximadamente 1 cm desde una fuente superficial de 1 microcurio de Th-228. la probabilidad de desorción de Ra-224 desde el Th-228 era de aproximadamente el 10%. Antes de la recogida electrostática, se limpió la aguja en acetona en un baño ultrasónico durante 20 minutos.

En las figuras 2a-c se muestra el montaje experimental. La figura 2a muestra la fuente superficial de Th-228. La figura 2b es una vista desde arriba de la fuente de Th-228 montada dentro de una cámara de recogida electrostática. La figura 2c muestra la aguja montada en un electrodo vertical situado delante de la fuente de Th-228. La diferencia de potencial entre la aguja y la fuente de Th-228 era de 1000 V, y la cámara de recogida electrostática se llenó con aire a presión atmosférica.

El Th-228 se desintegró mediante emisión alfa en átomos ionizados de Ra-224 que tienen suficiente energía cinética para emitirse en el aire. Debido a las colisiones atómicas entre los átomos de Ra-224 y las moléculas de aire, la energía cinética disminuyó rápidamente, dando como resultado la desviación de los átomos de Ra-224 a lo largo de las líneas de campo eléctrico en la dirección de la punta de la aguja. Al chocar con la aguja, los átomos de Ra-224 átomos absorbieron electrones del níquel y permanecieron sobre la superficie de la misma. La duración del experimento fue de 10 días, dando como resultado una actividad acumulada de Ra-224 de aproximadamente 40 nanocurios.

La aguja se recubrió posteriormente con una capa de aproximadamente 50 \ring{A} de titanio mediante pulverización catódica. Una vez recubierta, se midió el espectro de partículas alfa de la aguja usando un detector de estado sólido convencional. Se midió una probabilidad de desorción de aproximadamente el 15% para átomos de ^{220}Rn que retroceden desde la superficie recubierta.

Para verificar la estabilidad de la aguja recubierta, se realizaron unos cuantos ciclos de aclarado de 1 minuto con agua desionizada seguido por lavado de 1 minuto con N_{2} anhidro. La actividad pareció estabilizarse al 60% de su valor inicial en una pluralidad de tales ciclos.

Ejemplo 2 Preparación de U-232

En este ejemplo, se preparó una fuente superficial de U-232 a partir de una disolución ácida que contenía cantidades mínimas de una sal de uranio. La fuente superficial de U-232 puede usarse, por ejemplo, con el fin de preparar una fuente superficial de Th-228, por ejemplo, la fuente superficial de Th-228 usada en el ejemplo 1.

El material primario es un ácido clorhídrico 2 M que contiene cloruro de uranilo a una densidad de actividad de 1 microcurio por microlitro. El propio material activo tenía una actividad de 0,5 curios por gramo, correspondiente a una razón de material activo con respecto a estable de aproximadamente 1:40. El mezclado del cloruro de uranilo con ácido clorhídrico 2 M puro, proporcionó menores concentraciones de material activo.

Se evaporó una capa de aproximadamente 200 nanometros de níquel de alta pureza (99,999%) sobre una oblea pulida de 2,5 x 2,5 cm^{2} de silicio. Ha de entenderse que el uso de los materiales anteriores no ha de considerarse como limitante y que pueden usarse otros materiales o composiciones. Por ejemplo, puede sustituirse el níquel por cualquier otro metal ligeramente soluble, tal como, pero sin limitarse a, molibdeno y paladio. El silicio tenía una capa fina de óxido nativo, de aproximadamente 2 nanometros. Aunque la velocidad de reacción entre el ácido y el níquel normalmente es pequeña, se enfrió la oblea hasta una temperatura de unos cuantos grados centígrados, de modo que disminuyera adicionalmente la velocidad de reacción.

Una vez enfriada, se depositó una alícuota de aproximadamente 1 microlitro del ácido sobre la superficie de níquel, y se extendió inmediatamente, de manera sustancialmente regular, sobre aproximadamente el 80% del área superficial de la oblea.

Durante toda la acción de extensión, se aplicó un flujo de aire seco a la superficie para acelerar el proceso de eliminación del ácido y minimizar la interacción entre el ácido y el níquel. El líquido depositado se extendió fácilmente y de manera sustancialmente uniforme sobre el área superficial, dando como resultado una capa fina de cloruro de níquel mezclado con el cloruro de uranilo. El espesor de la capa fue lo suficientemente pequeño como para permitir que una fracción dimensionable de los núcleos que resultan de la desintegración alfa retrocedan fuera de la superficie. Obsérvese que la cantidad de material sólido en la disolución era insignificante comparado con la capa de cloruro de níquel, incluso para la disolución primaria en su forma no diluida (correspondiente a un espesor promedio inferior a 1 nanometro).

Para someter a prueba la probabilidad de desorción desde la fuente de U-232, se realizó la siguiente serie de mediciones.

Se colocó la fuente a vacío en estrecha proximidad a una superficie de colector, aunque evitando el contacto físico entre ellos. Se recogieron los retrocesos desde la fuente por la superficie de colector durante aproximadamente 50 horas y se midieron los espectros de partículas alfa tanto de la fuente como del colector. Se estableció una alta precisión estadística de unos cuantos tantos por cientos. Entonces se determinó la probabilidad de desorción a partir de los espectros de partículas alfa medidos del núcleo original (Th-228) en la fuente y del núcleo hijo (Ra-224) en el colector. Debido a la corta duración de la recogida, era poco práctico medir con precisión el espectro de partículas alfa de Th-228 en el colector (que resulta de la desintegración de U-232 en la fuente). Se midieron además la distribución de actividad de la fuente y la superficie del colector usando una placa de obtención de imágenes Fuji^{TM}, para exposiciones temporales de 10 minutos para la fuente y 57 minutos para el colector.

Las figuras 3a-b muestran las mediciones de la placa Fuji^{TM}, en las que la figura 3a muestra la distribución de actividad del colector, y la figura 3b muestra la distribución de actividad de la fuente. Tal como se muestra, se obtuvieron distribuciones de actividad uniformes tanto para el colector como para la fuente.

La probabilidad de desorción medida para la disolución más diluida sometida a prueba (aproximadamente 7,5 nanocurios por microlitro) fue de aproximadamente el 35%. Este resultado va a compararse con la máxima probabilidad de desorción (teórica), con deposición a profundidad cero, que es del 50%. Para la disolución de alta densidad (1 microcurio por microlitro) se obtuvo una probabilidad de desorción de aproximadamente el 25%.

Ejemplo 3 Un experimento en ratones que tienen un tumor de próstata LAPC4

Lo siguiente es una descripción de un experimento en dos ratones que tienen tumores de próstata LAPC4 humanos. El objetivo del experimento era evaluar los alcances de transporte de átomos emisores alfa de vida corta liberados por el dispositivo de radioterapia dentro de un tumor vivo.

Materiales y métodos

El dispositivo de radioterapia usado en todas las partes del experimento fue una aguja revestida con níquel que tiene átomos de Ra-224 adsorbidos sobre la superficie de su punta. La preparación del dispositivo de radioterapia fue según la descripción del ejemplo 1, con un tiempo de exposición de 69 horas a una fuente de 1,2 microcurios de Th-228, dando como resultado una actividad en la aguja de aproximadamente 50 nanocurios. En este experimento, no se recubrió la aguja tras la exposición.

Los átomos de Ra-224 sobre la aguja se desintegraron mediante desintegración alfa (semivida de 3,7 d) y liberaron en el entorno de átomos de vida corta: Rn-220 (semivida de 56 s), Po-216 (semivida de 0,15 s) y Pb-212 (semivida de 10,6 h). Los átomos de vida corta se dispersaron en las inmediaciones del dispositivo de radioterapia tanto mediante convección a través de fluidos corporales como mediante difusión térmica, y se desintegraron mediante desintegración alfa. El tamaño y la forma de la región irradiada dependen de las trayectorias específicas de los átomos de vida corta antes de su desintegración.

Se midió la radiación emitida desde el dispositivo de radioterapia y sus productos de desintegración de vida corta usando una placa de obtención de imágenes Fuji^{TM}. El fósforo fotoestimulable de la placa de obtención de imágenes registra tanto electrones de desintegración beta, cuyo alcance en el tejido es del orden de unos cuantos milímetros, como partículas alfa, cuyo alcance es de unas cuantas docenas de micrómetros. La cadena de desintegración de Ra-224 contiene dos desintegraciones beta. Por tanto, cuando una sonda detectora de obtención de imágenes fabricada con fósforo fotoestimulable se inserta en el tumor, el volumen de detección eficaz para la radiación beta es significativamente mayor que el volumen de detección eficaz de radiación alfa.

Debido al corto alcance de las partículas alfa, la detección de las mismas indica la ubicación exacta de los núcleos que están desintegrándose. Por tanto, el interés primario de este experimento era separar la lectura de radiación alfa de la radiación beta de fondo. La separación se basó en las diferencias de los alcances de las partículas alfa y beta dentro de la parte activa del material de obtención de imágenes. Más específicamente, las marcas realizadas por las partículas alfa estaban normalmente en forma de puntos calientes localizados que se extienden a lo largo de 1-2 píxeles (el área de cada píxel es de aproximadamente 200 x 200 \mum^{2}), mientras que las marcas realizadas por los electrones de desintegración beta estaban "manchadas" a lo largo de muchos píxeles y eran de menor intensidad. Esta distinción es particularmente relevante para partículas alfa que llegan al material de obtención de imágenes desde sus inmediaciones, y es generalmente aplicable cuando la intensidad de radiación total es baja.

El experimento incluyó cuatro mediciones in vivo, en las que se insertaron una fuente y sondas detectoras de detección en el tumor durante algunos minutos. Además, el experimento incluyó una fase prolongada, en la que se mantuvo la fuente dentro del tumor del ratón vivo durante 3 días. El análisis de la fase prolongada se realizó ex vivo.

Mediciones in vivo

Se realizaron cuatro mediciones de corta duración en el primer ratón. Para cada medición, se usó una sonda detectora de obtención de imágenes diferente.

Las figuras 4a-d son ilustraciones esquemáticas de las sondas detectoras usadas en este experimento, denominadas respectivamente en el presente documento sonda 1 detectora - sonda 4 detectora. Específicamente, la sonda 1 detectora tenía una forma triangular, de aproximadamente 3 milímetros de anchura, la sonda 2 detectora tenía una forma triangular, de aproximadamente 2 milímetros de anchura, la sonda 3 detectora tenía una forma pentagonal alargada similar a una flecha, de aproximadamente 3 milímetros de anchura y la sonda 4 detectora tenía una forma similar a una aguja, de aproximadamente 0,7 milímetros de anchura.

La tabla 1, a continuación resume los procedimientos empleados por cada sonda detectora.

TABLA 1

1

2

En todos los casos, la sonda detectora se retrajo hacia atrás a lo largo de su eje, se aclaró con disolución HBSS, se secó, se fijó a una placa de acero inoxidable delgada y se colocó en una caja sellada que no dejaba pasar la luz. Posteriormente, se exploraron las sondas detectoras mediante un haz de luz de estimulación, usando un dispositivo de exploración.

Mediciones ex vivo

Un segundo ratón sirvió para un único experimento. La aguja usada en los experimentos anteriores en el primer ratón se insertó en el tumor del segundo ratón, y se ajustó de modo que sólo la zona de su punta permaneció en el tumor. Se cosió la piel sobre la punta de la aguja y se mantuvo la fuente dentro del ratón vivo durante 3 días. Posteriormente se extirpó el tumor y se cortó en 7 cortes.

La figura 5 es una ilustración esquemática de los 7 cortes, enumerados 1-7, del tumor extirpado. Los cortes 1-4 se cortaron usando el mismo bisturí. El límite entre los cortes 5 y 6, el límite entre los cortes 6 y 7, y el lado posterior del corte 7 se cortaron con un bisturí limpio. En la figura 5 también se muestra una cavidad llena de sangre, observada en la proximidad de la aguja cuando se disecó el tumor.

La tabla 2, a continuación, resume las dimensiones y ubicación de los cortes 1-7. Los valores numéricos se aproximan a \pm 10%.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2

3

Los cortes se colocaron en la placa de obtención de imágenes por fósforo de tal manera que los lados más próximos a la aguja estaban orientados hacia arriba. Se cubrió cada corte con una parte de la placa de obtención de imágenes por fósforo. La placa de obtención de imágenes por fósforo y los cortes se conservaron en hielo para mantener una temperatura de aproximadamente 0ºC. Se usó el dispositivo de exploración para realizar dos mediciones, 2 horas y 13 horas tras cubrir los cortes. La placa inferior registró la actividad de los cortes durante 23 horas.

Los cortes 1, 2, 3, 4 y 6 se desplazaron aproximadamente 2-3 mm durante la medición a las 2 horas. No se produjo desplazamiento durante la medición a las 13 horas.

Resultados Mediciones in vivo

Ahora se hace referencia a las figuras 6a-b que muestran una imagen (figura 6a) registrada por la sonda 1 detectora y un gráfico de radiación correspondiente (figura 6b). La señal medida se muestra en la figura 6b en una escala logarítmica, como función de la distancia radial desde la sonda 1 detectora. Tal como se muestra en las figuras 6a-b, debido al contacto físico entre la sonda 1 detectora y la aguja, se observó una señal potenciada centrada en el punto de contacto. Haciendo referencia a la figura 6b, la señal máxima (a aproximadamente 0,5 mm desde el punto de contacto) es aproximadamente tres órdenes de magnitud mayor que la señal en la periferia. La señal potenciada estaba circundada por un "halo" de desintegración radial, de aproximadamente 3 mm de radio, que es una consecuencia de la óptica del dispositivo de exploración, y no representa un diagrama de radiación real. Además del "halo" de desintegración radial, se observó un diagrama de desintegración axial a lo largo de la sonda 1 detectora, de aproximadamente 5 mm en de longitud, que comenzaba en el punto de contacto, que resulta principalmente de la desintegración beta. Las marcas de las partículas alfa fueron inconcluyentes sobre el diagrama de desintegración
axial.

Las figuras 7a-b muestran una imagen (figura 7a) registrada por la sonda 2 detectora y un gráfico de radiación correspondiente (figura 7b). Debido a la falta de contacto físico entre la sonda 2 detectora y la aguja, la señal máxima es significativamente menor que la señal máxima de la sonda 1 detectora (aproximadamente 35 veces menor, véanse las figuras 6b y 7b). La forma geométrica de sonda 2 detectora (véase la figura 4b) dio como resultado la aparición de señal máxima a una distancia de aproximadamente 1,5 mm desde la aguja. De manera similar a la sonda 1 detectora, el diagrama medido decae con la distancia, hasta aproximadamente 4-5 mm desde la aguja.

Las figuras 8a-b muestran una imagen (figura 8a) registrada por la sonda 3 detectora y un gráfico de radiación correspondiente (figura 8b). Tal como se indicó, la sonda 3 detectora se insertó inmediatamente tras la retracción de la aguja. Esto se realizó de modo que no se registraron electrones emitidos por la aguja, para centrarse así en la radiación emitida por los átomos de Rn-220. Tal como se muestra en la figura 8a, la trayectoria de la sonda 3 detectora cruzó el punto de inserción de la aguja (designado mediante una flecha en la figura 8a) y continuó aproximadamente 3 - 4 mm hacia dentro. Haciendo referencia a la figura 8b, la intensidad de radiación fue relativamente débil teniendo varios picos aislados correspondientes a la marca de las partículas alfa. Se designa un ejemplo representativo de una marca de una única partícula alfa mediante la palabra "alfa" en la figura 8a. De manera similar a las sondas 1 y 2 detectoras, la intensidad de radiación decae con la distancia desde la ubicación de la aguja, hasta aproximadamente 5 mm desde ella. El pico más alejado se observó a 5,1 mm desde el punto de inserción.

La intensidad de radiación registrada por la sonda 4 detectora, usada, tal como se indicó, en un testículo sano, fue demasiado débil como para analizarse.

Mediciones ex vivo

La figura 9 muestra diagramas de radiación registrados de los cortes 1-7, y una placa de referencia limpia, designada "ref". La señal más intensa se registró del corte 4, en el que se observó un punto oscuro, de aproximadamente 1-2 mm de diámetro y un halo periférico, de aproximadamente 3-4 mm de diámetro. Se registró una señal relativamente intensa del corte 3, de aproximadamente 6-7 mm de diámetro. Se registró una señal clara, aunque algo más débil, del corte 5, a aproximadamente 2-3 mm desde la aguja. Se registró una señal muy débil, pero estadísticamente válida, del corte 6, a aproximadamente 5-6 mm desde la aguja. No se registró ninguna señal del corte 7.

La placa de obtención de imágenes inferior registró una señal débil en el lado posterior del corte 5, a aproximadamente 5-6 mm desde la aguja. Este hallazgo es menos significativo que la señal débil hallada en el corte 6, dado que puede ser resultado de los electrones que llegan desde la masa del corte 5.

Discusión

Una medición aproximada de la actividad de la aguja mostró una reducción desde aproximadamente 60.000 hasta aproximadamente 20.000 cuentas por minuto tras su retracción desde el tumor. Una reducción de este tipo se explica mediante la eliminación de los átomos de Ra de la aguja, que, tal como se indicó, no estaba recubierta en este experimento. La actividad residual de la aguja provenía principalmente de los átomos de Pb-212 adsorbidos sobre la aguja durante su preparación, lo que significa que la población de Ra-224 sobre la aguja se redujo en un factor sustancialmente superior a 3. Como resultado de la eliminación de Ra-224 de la aguja, la mayor parte de los átomos de Ra-224 permanecieron en el primer ratón, y los diagramas de radiación registrados en el experimento ex vivo de larga duración en el segundo ratón fueron más débiles.

A pesar de la eliminación masiva de Ra-224 en el primer ratón, la inserción de la misma aguja en el tumor del segundo ratón dio como resultado una cavidad de 2-3 mm alrededor del punto de inserción. Tal formación es coherente con la destrucción de células mediante radiación, aunque aún no se excluye el simple daño "mecánico" provocado por la propia inserción. La débil señal registrada del corte 6 en el experimento ex vivo indica el transporte de átomos emisores alfa hasta un alcance de aproximadamente 5-6 mm desde la aguja. Las marcas de partículas alfa registradas por la sonda 3 detectora, a aproximadamente 5 mm desde la aguja, también pueden considerarse evidencia de tal migración.

Ejemplo 4 Un experimento en ratones que tienen un melanoma B-16

Lo siguiente es una descripción de un experimento en dos ratones que pertenecen al grupo consanguíneo C57B1/6, tratados con células de melanoma B-16 (aproximadamente 100.000 células a 0,1 ml de tampón HBSS por ratón). Se puso en práctica la radioterapia 16 días tras la inoculación de los tumores, momento en el que los tumores tenían un tamaño de 19,5 mm, para un primer ratón, y 17,2 mm para un segundo ratón.

Materiales y métodos

Se prepararon dos fuentes radiactivas nominalmente idénticas (una para cada ratón). Cada fuente consistía en una agua de acero inoxidable niquelada de 0,45 mm de diámetro, implantada con retroceso a vacío con Ra-224. Tras la implantación a vacío, se aclararon ambas agujas en agua desionizada y se lavaron en una corriente de N_{2} anhidro, con el fin de minimizar la liberación de átomos de Ra desde la superficie tras la inserción. La actividad de ^{224}Ra tras la inserción fue de aproximadamente 1-2 nanocurios en cada caso.

Los átomos de Ra-224 sobre la aguja se desintegraron mediante desintegración alfa tal como se detalló adicionalmente en el presente documento anteriormente (véase, por ejemplo, el ejemplo 3).

La agujas se insertaron por vía subcutánea hasta una profundidad de aproximadamente 5 mm en cada tumor, y se ajustaron externamente a continuación. Se mantuvieron los ratones vivos durante dos días tras la inserción, momento en el que se extirparon los tumores y se disecaron manualmente a distancias medidas desde la fuente (comenzando en la periferia hacia el punto de inserción y usando un bisturí diferente para cada disección para evitar la contaminación cruzada). Se tomó una serie de muestras, cada una de aproximadamente 1 mm^{3} de volumen, de las partes disecadas, 5 del primer ratón y 4 del segundo ratón. Se aplanó cada muestra en un portaobjetos de vidrio para microscopio y una lámina de Mylar® de 7 \mum, que cubría una superficie de aproximadamente 2-4 cm^{2}.

Se colocaron todas las muestras en una placa Fuji^{TM}, usando la lámina Mylar® para la separación física entre las muestras y la placa. Se tomaron tres mediciones consecutivas. Una primera medición comenzó a t=0 durante una duración de \DeltaT=5 horas, una segunda medición comenzó a t=6,75 horas durante una duración de \DeltaT=17,1 horas y una tercera medición comenzó a t=25 horas durante una duración de \DeltaT=5 horas.

Resultados

Apareció una señal clara en las tres mediciones en las muestras tomadas a 2 mm y 11 mm desde la fuente en el primer ratón, y 0,5 mm, 6 mm y 15 mm desde la fuente en el segundo ratón. La dependencia con el tiempo de la intensidad medida se correlacionó con la semivida de Ra-224 (3,66 d). No se detectó ninguna señal discernible en las otras muestras.

Las figuras 10a-f muestran a modo de ejemplo imágenes (figuras 10a, 10c y 10e) y gráficos de radiación correspondientes (figuras 10b, 10d y 10f, respectivamente) de las tres mediciones consecutivas tomadas a aproximadamente 11 mm desde la aguja del primer ratón. Las figuras 10a-b corresponden a la primera medición, las figuras 10c-d corresponden a la segunda medición y las figuras 10e-f corresponden a la tercera medición. Tal como se muestra en las figuras 10a-f, la intensidad de las señales disminuye con el tiempo.

Se aprecia que ciertas características de la invención, que, por motivos de claridad, se describen en el contexto de diferentes realizaciones, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. A la inversa, diversas características de la invención, que, por motivos de brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.

Aunque se ha descrito la invención junto con realizaciones específicas de la misma, es evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones resultarán aparentes para los expertos en la técnica. En consecuencia, se pretende abarcar todas de tales alternativas, modificaciones y variaciones que caen dentro del amplio alcance de las reivindicaciones adjuntas. Además, la mención o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no debe interpretarse como una admisión de que tal referencia está disponible como técnica anterior para la presente invención.

Claims (7)

1. Uso de una cantidad predeterminada de un radionúclido seleccionado del grupo que consiste en radio-223, radio-224, radón-219 y radón-220, para la preparación de un medicamento para tratar un tumor de un sujeto, de tal manera que dicha cantidad predeterminada y tratamiento durante un periodo de tiempo predeterminado pueden seleccionarse suficientes para que dicho radionúclido administre una dosis terapéutica predeterminada de núcleos de la cadena de desintegración y partículas alfa en dicho tumor.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho radionúclido es soluble en un soluto.

3. Dispositivo de radioterapia, que comprende una sonda adaptada para introducirse al menos parcialmente en el cuerpo de un sujeto, y un radionúclido seleccionado del grupo que consiste en radio-223 y radio-224, estando dicho radionúclido sobre o bajo una superficie de dicha sonda, de tal manera que se emiten núcleos de la cadena de desintegración y partículas alfa de dicho radionúclido al exterior de dicha superficie.

4. Dispositivo según la reivindicación 3, en el que dicha sonda está recubierta por un recubrimiento protector.

5. Dispositivo según la reivindicación 3, que comprende además un detector, que puede detectar dicho radionúclido, dichos núcleos de la cadena de desintegración y dichas partículas alfa.

6. Dispositivo según la reivindicación 3, en el que dicha sonda puede liberar al menos una parte de dicho radionúclido desde la misma, permitiendo así la distribución de dicho radionúclido antes de dicha emisión de dichos núcleos de la cadena de desintegración y partículas alfa.

7. Dispositivo según la reivindicación 6, en el que dicha liberación de dicha al menos una parte de dicho radionúclido es mediante los fluidos corporales.