ES2292594T3 - E-selectina para tratar o prevenir accidentes cerebrovasculares. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de E-selectina, en la que la composición farmacéutica se formula para la administración intranasal, en aerosol o inhalable.
Description
E-selectina para tratar o
prevenir accidentes cerebrovasculares.
La presente invención se refiere al uso de
E-selectina en la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir accidentes cerebrovasculares y a mitigar el daño
del tejido cerebral después de un accidente cerebrovascular. El
presente uso está especialmente adaptado para usar en pacientes con
un riesgo mayor de accidente cerebrovascular o que puedan tener un
riesgo mayor de accidente cerebrovascular. Además la invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de E-selectina, en la que la composición
farmacéutica se formula para la administración intranasal, en
aerosol o inhalable.
La E-selectina (también conocida
como ELAM-1, CD62 y CD62E) es una molécula de
adhesión celular, glucoproteína de superficie celular inducible por
citocinas, que se encuentra exclusivamente en células endoteliales.
La E-selectina media la adhesión de diferentes
leucocitos, incluyendo neutrófilos, monocitos, eosinófilos,
linfocitos agresores naturales (NK) y un subconjunto de células T,
al endotelio activado (Bevilacqua, y col., "Endothelial leukocyte
adhesión molecule 1: an inducible receptor for neutrophils related
to complement regulatory proteins and lectins", Science
243; 1160 (1989); Graber, y col., "T cells bind to
cytokine-activated endothelial cells via a novel,
inducible sialoglycoprotein and endothelial leukocyte adhesión
molecule-1" J. Immunol. 145: 819 (1990);
Carlos, y col., "Human monocytes bind to two
cytokine-induced adhesive ligands on cultured human
endothelial cells: endothelial-leukocyte adhesion
molecule-1 and vascular cell adhesion
molecule-1" Blood 77: 2266 (1991);
Hakkert, y col., "Neutrophil and monocyte adherence to and
migration across monolayers of cytokine-activated
endothelial cells: the contribution of CD18, ELAM-1,
and VLA-4" Blood 78: 2721 (1991); y
Picker, y col., "ELAM-1 is an adhesion molecule
for skin-homing T cells" Nature 349: 796
(1991)).
La expresión de E-selectina es
inducida en el endotelio humano como respuesta a las citocinas
IL-1 y TNF, así como a lipopolisacáridos
bacterianos (LPS), por la regulación positiva transcripcional
(Montgomery y col., "Activation of
endothelial-leukocyte adhesion molecule 1
(ELAM-1) gene transcription" Proc. Natl.
Acad. Sci. 88: 6523 (1991)). La E-selectina es
expresada en el tejido endotelial vascular donde se han activado
las células. Pober, J. S., y col., "Two distinct monokines,
interleukin 1 and tumor necrosis factor, each independently induce
biosynthesis and transient expression of the same antigen on the
surface of cultured human vascular endothelial cells", J.
Immunol. 136: 1680 (1986); Bevilacqua M.-P., y col.,
"Identification of an inducible
endothelial-leukocyte adhesion molecule",
Proc. Natl. Acad. Sci. 84: 9238 (1987). La activación de las
células endoteliales vasculares se cree que, al menos en algunos
casos, está implicada en el daño inflamatorio al tejido vascular que
conduce a trombosis (Fareed, J. y col., "Molecular markers of
hemostatic activation. Implications in the diagnosis of thrombosis,
vascular, and cardiovascular disorders", Clin. Lab. Med.
15: 39 (1995)).
Está bien establecido que el daño al tejido
vascular y la trombosis están implicados en el desarrollo de
accidentes cerebrovasculares. La disminución del suministro de
oxígeno y nutrientes desde la sangre a las células cerebrales
debido al daño del tejido vascular y la trombosis conducen a la
muerte de las células cerebrales, manifestaciones clínicas de un
accidente cerebrovascular y causas de formación de espacios
detectables dejados por estas células, llamados infartos. Los
accidentes cerebrovasculares son una causa principal de mortalidad
en el mundo y representan diez mil millones de dólares en costes
médicos sólo en los Estados Unidos. Aunque hay disponibles algunos
tratamientos para la prevención del accidente cerebrovascular, se
necesitan tratamientos más eficaces que sean aplicables a una
fracción mayor de pacientes aquejados.
Estructuralmente, la E-selectina
pertenece a una familia de moléculas de adhesión llamadas
"selectinas" que también incluyen P-selectina
y L-selectina (véanse las revisiones en Lasky,
"Selectins: interpreters of cell-specific
carbohydrate information during inflammation" Science 258:
964 (1992) y Bevilacqua y Nelson, "Selectins" J. Clin.
Invest. 91: 379 (1993)). Estas moléculas se caracterizan por
características estructurales comunes tales como un dominio de tipo
lectina amino-terminal, un dominio de factor de
crecimiento epidérmico (EGF), y un número discreto de módulos de
repetición de complemento (aproximadamente 60 aminoácidos cada uno)
similares a los encontrados en determinadas proteínas de unión a
complemento.
Recientemente, se han encontrado nuevos
procedimientos y formulaciones farmacéuticas que inducen tolerancia
por vía oral o de mucosa (p. ej., por administración intranasal,
usando como autoantígenos de tolerancia, antígenos espectadores, o
fragmentos o análogos de autoantígenos o antígenos espectadores
supresores de enfermedades). Dichos tratamientos los describen
Wiener, H. y col., "Bystander suppression of autoimmune
diseases", documento WO9316724 (1993); Brigham & Womens
Hospital (US), "Enhancement of the
down-regulation of autoimmune diseases by oral
administration of autoantigens", documento WO9112816 (1991);
Weiner, H. y col., "Improved treatment of autoimmune diseases by
aerosol administration of auto antigens", documento WO9108760
(1991);
Weiner, H. y col., "Methods of treating or preventing autoimmune uveoretinitis in mammals", documento WO9101333 (1991); Weiner, H. y col., "Method of treating or preventing type 1 diabetes by oral administration of insulin", documento WO9206704 (1992); Hafler, D. y col., "Bystander suppression of retroviral-associated neurological disease", WO940121 (1994); Weiner, H. y col., "Method of treating rheumatoid arthritis with type II collagen", documento WO9407520 (1994); Weiner, H. y col., "Methods and compositions for suppressing allograft rejection in mammals", documento WO9207581 (1992); Wucherpfenning, K. y col., "Multiple sclerosis T-cell receptor", documento WO9115225 (1991); Weiner, H. y col., "Suppression of proliferative response and induction of tolerance with polymorphic class II mhc allopeptides", documento WO9320842 (1993); Weiner, H. y col., "Suppression of T-cell proliferation using peptide fragments of myelin basic protein", documento WO9321222 (1993); y Weiner, H. y col., "Treatment of autoimmune diseases by oral administration of autoantigens", documento WO9206708 (1992).
Weiner, H. y col., "Methods of treating or preventing autoimmune uveoretinitis in mammals", documento WO9101333 (1991); Weiner, H. y col., "Method of treating or preventing type 1 diabetes by oral administration of insulin", documento WO9206704 (1992); Hafler, D. y col., "Bystander suppression of retroviral-associated neurological disease", WO940121 (1994); Weiner, H. y col., "Method of treating rheumatoid arthritis with type II collagen", documento WO9407520 (1994); Weiner, H. y col., "Methods and compositions for suppressing allograft rejection in mammals", documento WO9207581 (1992); Wucherpfenning, K. y col., "Multiple sclerosis T-cell receptor", documento WO9115225 (1991); Weiner, H. y col., "Suppression of proliferative response and induction of tolerance with polymorphic class II mhc allopeptides", documento WO9320842 (1993); Weiner, H. y col., "Suppression of T-cell proliferation using peptide fragments of myelin basic protein", documento WO9321222 (1993); y Weiner, H. y col., "Treatment of autoimmune diseases by oral administration of autoantigens", documento WO9206708 (1992).
Se ha encontrado que la administración
intravenosa de autoantígenos (y fragmentos de los mismos que
contienen regiones epitópicas inmunodominantes) induce
inmunosupresión por un mecanismo llamado anergia clonal. La anergia
clonal produce la desactivación sólo del ataque inmunológico de
células T específico a un antígeno particular, siendo el resultado
una reducción significativa de la respuesta inmunitaria a este
antígeno. Por lo tanto, las células T que promueven la respuesta
autoinmune específica a un autoantígeno, una vez en estado de
anergia clonal, ya no proliferan como respuesta a ese antígeno.
Esta reducción de la proliferación también reduce las reacciones
inmunitarias responsables de los síntomas de la enfermedad
autoinmune (tal como el daño del tejido neural que se observa en la
EM). También hay pruebas de que la administración oral de
autoantígenos (o fragmentos inmunodominantes) en una sola dosis y
en cantidades sustancialmente mayores que las que provocan la
"supresión activa" también puede inducir tolerancia a través de
la anergia clonal (o deleción clonal).
También se ha descrito un procedimiento de
tratamiento que se desarrolla por la supresión activa. La supresión
activa funciona por un mecanismo diferente al de la anergia clonal.
Este procedimiento, discutido ampliamente por Weiner (1993),
implica la administración por vía oral o de mucosa de antígenos
específicos para el tejido bajo el ataque autoinmune. Estos
llamados "antígenos espectadores" hacen que las células T
reguladoras (supresoras) sean inducidas en el tejido linfoide
asociado al intestino (GALT) o el tejido linfoide asociado a los
bronquios (BALT), o más generalmente, tejido linfoide asociado a la
mucosa (MALT); MALT incluye tanto GALT como BALT. Estas células
reguladoras son liberadas en la sangre o el tejido linfático y
después migran al órgano o tejido afectado por la enfermedad
autoinmune y suprimen el ataque autoinmune del órgano o tejido
afectado.
Las células T activadas por el antígeno
espectador reconocen al menos un determinante antigénico del
antígeno espectador usado para activarlas, y son dirigidas al sitio
del ataque autoinmune donde median la liberación local de
determinados factores inmunomoduladores y citocinas, tales como el
factor de crecimiento transformante beta
(TGF-\beta), interleuquina-4
(IL-4) y/o interleuquina-10
(IL-10). De estos, el TGF-\beta es
un factor inmunosupresor no específico de antígeno en cuanto que
suprime el inmunoataque independientemente del antígeno que
provoque el ataque. (Sin embargo, debido a que la tolerancia oral o
de la mucosa con un antígeno espectador sólo produce la liberación
de TGF-\beta en las proximidades del ataque
autoinmune, no resulta inmunosupresión sistémica). La
IL-4 e IL-10 también son citocinas
inmunorreguladoras no específicas de antígeno. En particular la
IL-4 potencia la repuesta de Th2 (es decir, actúa en
los precursores de células T y hace que se diferencien con
preferencia en células Th2 a expensas de las respuestas de Th1). La
IL-4 también inhibe indirectamente la exacerbación
de Th1. La IL-10 es un inhibidor directo de las
respuestas de Th1. Después de producir tolerancia por vía oral en
mamíferos afectados por enfermedades autoinmunes con antígenos
espectadores, se observan niveles mayores de
TGF-\beta, IL-4 e
IL-10 en el sitio del ataque autoinmune (Chen, Y. y
col., "Regulatory T cell clones induced by oral tolerance:
suppression of autoimmune encephalomyelitis", Science,
265: 1237-1240, (1994)). El mecanismo de supresión
de espectador ha sido confirmado por von Herrath y col., "Oral
insulin treatment suppresses virus-induced
antigen-specific destruction of beta cells and
prevents autoimmune diabetes in transgenic mice", J. Clin.
Invest, 96:1324-1331, (1996).
El documento WO 00/04928 se refiere a un
procedimiento para optimizar la revascularización del tejido
isquémico, en particular del tejido miocárdico isquémico.
Específicamente, se describe un medio para la perfusión retrógrada
de los vectores de terapia génica angiogénica al tejido isquémico,
en el que el o los polipéptidos codificados por los vectores de la
terapia génica promueven la angiogénesis y neovascularización, y se
seleccionan del grupo que consiste en VEGF, ICAM-1,
FGF, EGF, ácido nítrico sintasa (NOS), E-selectina,
y combinaciones de los mismos.
Además, Michael P. Berilacqua y col. en su
artículo de investigación "Endothelial leukocyte Adhesion Molecule
1 : An Inducible Receptor for Neutrophils related to Complement
Regulatory Proteins and Lectins" in Science, Vol. 243, página
1160-1164, 1989, describen que la adhesión focal de
leucocitos al recubrimiento del vaso sanguíneo es una etapa clave
en la inflamación y determinados procesos de enfermedades
vasculares. La molécula de adhesión leucocitaria endotelial I
(ELAM-1), una glucoproteína de superficie celular
expresada por el endotelio activado por citocina, media la adhesión
de neutrófilos de la sangre. Ahora se ha aislado un ADN
complementario (ADNc) de longitud completa para
ELAM-1 por expresión transitoria en células COS. Las
células transfectadas con el clon de ELAM-1
expresan una estructura de superficie reconocida por dos anticuerpos
monoclonales específicos de ELAM-1
(H4/18 y H18/7) y mantienen la adhesión de neutrófilos humanos aislados y la línea celular promielocítica HL-60. La expresión de ELAM-1 transcrita en células endoteliales humanas cultivadas es inducida por citocinas, y alcanza un máximo a las 2 a 4 horas y decae a las 24 horas; la expresión de la proteína ELAM-1 de superficie celular es paralela a la del ARNm. La secuencia principal de ELAM-1 predice un dominio de tipo lectina amino-terminal, un dominio de EGF, y seis motivos repetidos en tándem (aproximadamente 60 aminoácidos cada uno) relacionados con los encontrados en proteínas reguladoras complementarias. También se encuentra una estructura de dominio similar en el receptor de asentamiento de superficie celular de linfocitos MEL-14, y en la proteína de gránulos de membrana 140, una glucoproteína de membrana de plaquetas y gránulos secretores endoteliales que pueden ser movilizados rápidamente (<5 minutos) a la superficie celular por la trombina y otros estímulos. Por lo tanto, ELAM-1 puede ser un miembro de una familia de genes en desarrollo de moléculas de superficie celular implicados en la regulación de sucesos inflamatorios e inmunológicos en la interfase de la pared de vasos y la sangre.
(H4/18 y H18/7) y mantienen la adhesión de neutrófilos humanos aislados y la línea celular promielocítica HL-60. La expresión de ELAM-1 transcrita en células endoteliales humanas cultivadas es inducida por citocinas, y alcanza un máximo a las 2 a 4 horas y decae a las 24 horas; la expresión de la proteína ELAM-1 de superficie celular es paralela a la del ARNm. La secuencia principal de ELAM-1 predice un dominio de tipo lectina amino-terminal, un dominio de EGF, y seis motivos repetidos en tándem (aproximadamente 60 aminoácidos cada uno) relacionados con los encontrados en proteínas reguladoras complementarias. También se encuentra una estructura de dominio similar en el receptor de asentamiento de superficie celular de linfocitos MEL-14, y en la proteína de gránulos de membrana 140, una glucoproteína de membrana de plaquetas y gránulos secretores endoteliales que pueden ser movilizados rápidamente (<5 minutos) a la superficie celular por la trombina y otros estímulos. Por lo tanto, ELAM-1 puede ser un miembro de una familia de genes en desarrollo de moléculas de superficie celular implicados en la regulación de sucesos inflamatorios e inmunológicos en la interfase de la pared de vasos y la sangre.
Aunque se ha demostrado la inducción de
tolerancia y un efecto espectador para una serie de antígenos, sigue
siendo necesario desarrollar procedimientos para inducir tolerancia
a la E-selectina, y una determinación de si dicha
inducción es posible. Además, sigue siendo necesario determinar si
la E-selectina se puede usar como un antígeno
espectador para inducir tolerancia que proporciona supresión
activa.
Esta invención satisface estas necesidades
proporcionando un medio para inducir tolerancia a la
E-selectina. Además, esta invención proporciona un
medio para tratar el accidente cerebrovascular por tratamiento con
E-selectina, aparentemente por un efecto espectador
proporcionado por la tolerancia a la E-selectina.
Estas y otras ventajas, beneficios y usos de la presente invención
serán evidentes para los expertos en la materia tras la
consideración de la presente memoria descriptiva.
En general, la presente invención se refiere a
medios para prevenir el daño del tejido cerebral que resulta de la
obstrucción de los vasos sanguíneos por tratamiento con
E-selectina. La presente invención también se
refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de E-selectina, en la que la composición
farmacéutica se formula para la administración intranasal, en
aerosol o inhalable. Más en particular, la presente invención
proporciona medios para reducir el daño del tejido relacionado con
los accidentes cerebrovasculares por tratamiento de un mamífero con
E-selectina. Preferiblemente, este tratamiento
induce tolerancia a la E-selectina en el
mamífero.
Esta invención es especialmente útil en el
tratamiento de pacientes con un mayor riesgo conocido de accidente
cerebrovascular. Dichos pacientes incluirían, por ejemplo, personas
con hipertensión (en especial hipertensión grave o hipertensión no
controlable con el tratamiento convencional de fármacos), personas
con una historia familiar de accidente cerebrovascular, personas
con uno o más accidentes cerebrovasculares previos, diabetes,
hipercolesterolemia y similares. El presente uso también se puede
usar para el tratamiento de pacientes programados para tratamientos
con fármacos o procedimientos quirúrgicos que pueden aumentar el
riesgo de accidente cerebrovascular. Sin embargo, la presente
invención se puede usar con individuos sin mayor riesgo conocido de
accidente cerebrovascular.
la fig. 1 es una gráfica de las áreas
acumulativas (en mm^{2}) de infarto y hemorragia frente al tiempo
(días). Rombos sombreados, régimen único de 5 \mug de ovoalbúmina;
rombos blancos régimen de 5 \mug de ovoalbúmina con refuerzos;
cuadrados sombreados, régimen único de 5 \mug de
E-selectina; cuadrados blancos régimen de 5 \mug
de E-selectina con refuerzos.
la fig. 2 es una gráfica del número acumulativo
de infartos y hemorragias frente al tiempo (días). Rombos
sombreados, régimen único de 5 \mug de ovoalbúmina; rombos blancos
régimen de 5 \mug de ovoalbúmina con refuerzos; cuadrados
sombreados, régimen único de 5 \mug de
E-selectina; cuadrados blancos régimen de 5 \mug
de E-selectina con refuerzos.
la fig. 3 es una gráfica del área acumulativa
de infartos (en mm^{2}) frente al tiempo (días). Rombos
sombreados, régimen único de 5 \mug de ovoalbúmina; rombos
blancos régimen de 5 \mug de ovoalbúmina con refuerzos; cuadrados
sombreados, régimen único de 5 \mug de
E-selectina; cuadrados blancos régimen de 5 \mug
de E-selectina con refuerzos.
la fig. 4 es una gráfica del número acumulativo
de infartos frente al tiempo (días). Rombos sombreados, régimen
único de 5 \mug de ovoalbúmina; rombos blancos régimen de 5 \mug
de ovoalbúmina con refuerzos; cuadrados sombreados, régimen único
de 5 \mug de E-selectina; cuadrados blancos
régimen de 5 \mug de E-selectina con refuerzos.
Los asteriscos indican puntos de datos en los que los valores para
los grupos ES han disminuido estadísticamente (p<0,0001) usando
un modelo de Cox de riesgo proporcional frente a valores obtenidos
para los grupos de control.
la fig. 5 es una gráfica de las áreas
acumulativas de hemorragia intraparenquimal (en mm^{2}) frente al
tiempo (días). Rombos sombreados, régimen único de 5 \mug de
ovoalbúmina; rombos blancos régimen de 5 \mug de ovoalbúmina con
refuerzos; cuadrados sombreados, régimen único de 5 \mug de
E-selectina; cuadrados blancos régimen de 5 \mug
de
E-selectina con refuerzos.
E-selectina con refuerzos.
la fig. 6 es una gráfica del número acumulativo
de hemorragias intraparenquimales frente al tiempo (días). Rombos
sombreados, régimen único de 5 \mug de ovoalbúmina; rombos blancos
régimen de 5 \mug de ovoalbúmina con refuerzos; cuadrados
sombreados, régimen único de 5 \mug de
E-selectina; cuadrados blancos régimen de 5 \mug
de E-selectina con refuerzos.
la fig. 7 son una serie de gráficas de barras
que muestran el efecto del régimen de tolerancia a la
E-selectina de la presente invención en la
hipersensibilidad de tipo retardada. Para este experimento las ratas
recibieron administración intranasal de
E-selectina, después se inmunizaron con
E-selectina en las almohadillas de las patas previo
a una inmunización de refuerzo en la oreja. Las gráficas ilustran el
cambio del grosor de la oreja que recibió la inmunización de
refuerzo de E-selectina comparado con la oreja que
no recibió una administración de refuerzo. El panel A muestra el
aumento en milímetros de la oreja con el refuerzo, y el panel B
presenta el aumento de la oreja que recibe el refuerzo en términos
de porcentaje del grosor de la oreja. Las gráficas del lado
izquierdo de cada panel muestran los datos para las ratas que
reciben administraciones control de PBS. Las gráficas del lado
derecho de cada panel muestran los datos de recibir un régimen de
tolerancia de E-selectina de acuerdo con la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Medios para prevenir o tratar los accidentes
cerebrovasculares con E-selectina. En un
aspecto, la invención proporciona medios pare prevenir accidentes
cerebrovasculares o reducir el daño del tejido causado por un
accidente cerebrovascular en un paciente, que comprende administrar
E-selectina al paciente. Preferiblemente, la
E-selectina se administra de una forma que induce
tolerancia, más preferiblemente tolerancia de efecto
espectador.
La E-selectina (también conocida
como ELAM-1, CD62 y CD62E) es una molécula de
adhesión celular, glucoproteína de superficie celular inducible por
citocinas, que se encuentra exclusivamente en células endoteliales.
Estructuralmente, la E-selectina pertenece a una
familia de moléculas de adhesión denominada "selectinas" que
también incluyen La P-selectina y
L-selectina (véanse revisiones en Lasky, 1992 y
Bevilacqua y Nelson, 1993). Estas moléculas se caracterizan por
características estructurales comunes tales como un dominio de tipo
lectina amino-terminal, un dominio de factor de
crecimiento epidérmico (EGF) y un número discreto de módulos de
repetición de complemento (aproximadamente 60 aminoácidos cada uno)
similares a las encontradas en determinadas proteínas de unión al
complemento.
Las fuentes de E-selectina que
se pueden usar con la presente invención incluyen
E-selectina que se ha purificado sustancialmente de
fuentes naturales, E-selectina recombinante
producida en células huésped procariotas o preferiblemente
eucariotas por procedimientos conocidos bien en la técnica, y
fragmentos de E-selectina. Además, la
E-selectina se puede sustituir en la presente invención por una molécula orgánica pequeña o un péptido pequeño con una estructura que mimetice la de una parte, preferiblemente una parte inmunorreactiva de la E-selectina. Tal como se usa en el presente documento, "sustancialmente puro" se refiere a una pureza que permite el uso eficaz de la E-selectina para el tratamiento del accidente cerebrovascular o la inducción de tolerancia.
E-selectina se puede sustituir en la presente invención por una molécula orgánica pequeña o un péptido pequeño con una estructura que mimetice la de una parte, preferiblemente una parte inmunorreactiva de la E-selectina. Tal como se usa en el presente documento, "sustancialmente puro" se refiere a una pureza que permite el uso eficaz de la E-selectina para el tratamiento del accidente cerebrovascular o la inducción de tolerancia.
Preferiblemente, la E-selectina
para la presente invención es de la misma especie a la que se va a
administrar. Sin embargo, como se ilustra en los ejemplos que
acompañan, la E-selectina es eficaz al menos en
algunos casos, en especies distintas de la que es originaria. Por
ejemplo, la E-selectina humana es eficaz cuando se
administra a ratas de acuerdo con los procedimientos de la presente
invención. La E-selectina humana está compuesta de
589 aminoácidos y tiene un peso molecular de 64 kDa. Se han clonado
y secuenciado ácidos nucleicos que codifican la
E-selectina humana (Bevilacqua, M.P. 1989). En una
realización, la fuente de E-selectina usada para la
presente invención es la E-selectina humana
recombinante.
La tolerancia a la E-selectina
inducida por los antígenos espectadores de esta invención depende de
la dosis en un amplio intervalo de dosificaciones. Sin embargo, hay
unas dosificaciones eficaces mínimas y máximas que, por supuesto,
variarán dependiendo del procedimiento de administración. En otras
palabras, la supresión activa de los cambios clínicos e
histológicos que acompañan o producen un accidente cerebrovascular
se producen en un intervalo de dosificación específico, el cual,
sin embargo, varía dependiendo del organismo que recibe la
dosificación, la vía de administración, si la
E-selectina se administra junto con otras moléculas
coestimuladoras y el régimen específico de administración de
E-selectina. Por ejemplo, para la administración
oral la E-selectina en general se administra en
dosificaciones en el intervalo de aproximadamente 0,005 y 500
mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 50 mg/día.
Las dosificaciones orales preferidas son de 0,5 \mug a 50 mg por
administración.
En la técnica se conocen muchas vías de
suministro para inducir tolerancia con efecto de espectador. Estas
vías incluyen las vías inhalable, de aerosol e intranasal. Para la
presente invención la tolerancia a la E-selectina
preferiblemente se induce por la aplicación gota a gota o por
pulverización de la E-selectina por vía
intranasal.
Las formulaciones de E-selectina
para usar en la presente invención pueden comprender constituyentes
inertes que incluyen vehículos, diluyentes, agentes de
solubilización, agentes emulsionantes, sales y similares
farmacéuticamente aceptables, como se conoce bien en la técnica.
Las formulaciones de E-selectina preferidas son
formulaciones intranasales que incluyen soluciones salinas
normales, tales como por ejemplo, soluciones salinas tamponadas
fisiológicas e isotónicas, y soluciones salinas tamponadas con
fosfato (PBS). El volumen total de las formulaciones intranasales
típicamente es menos que 1 mililitro, preferiblemente menor que 100
\mul.
La E-selectina también se puede
administrar en aerosol o en forma inhalada. Se proporcionan ejemplos
de formulaciones de agentes de tolerancia administrados por
inhalación en Weiner, H. y col., "Improved treatment of autoimmune
diseases by aerosol administration of auto antigens", documento
WO9108760 (1991). Los antígenos se pueden administrar en forma de
partículas de polvo seco o en forma de una solución acuosa atomizada
suspendida en un vehículo gaseoso (p. ej., aire, N_{2}, y
similares).
También se puede usar el aerosol seco en forma
de partículas sólidas finamente divididas de
E-selectina que no se disuelven o suspenden en un
líquido, en la práctica de la presente invención. Las formulaciones
de E-selectina pueden estar en forma de polvos
pulverulentos y comprenden partículas finamente divididas que tienen
un tamaño medio de partículas entre aproximadamente 1 y 5
micrómetros, preferiblemente entre 2 y 3 micrómetros. Las
partículas finamente divididas se pueden preparar por pulverización
y filtración con tamiz usando técnicas bien conocidas en la
materia. Las partículas se pueden administrar por inhalación de una
cantidad predeterminada del material finamente dividido o en polvo.
Las formulaciones de E-selectina de la presente
invención también se pueden administrar en forma de un pulverizador
de aerosol usando, por ejemplo, un nebulizador tal como los
descritos en la patente U.S. No. 4.624.251 concedida el 25 de
noviembre, 1986; patente U.S. No. 3.703.173 concedida el 21 de
noviembre, 1972; patente U.S. No. 3.561.444 concedida el 9 de
febrero, 1971; y patente U.S. No. 4.635.627 concedida el 13 de
enero, 1971. Se pueden usar otros sistemas de suministro de aerosol
en la práctica de esta invención, tales como el inhalador
dosificador presurizado (IDP) y el inhalador de polvo seco (véase,
por ejemplo., Newman, S. P. en Aerosols and the Lung, Clarke, S. W.
and Davia, D. eds. pp. 197-224, Butterworths,
London, England, 1984).
Un modelo animal particularmente útil para el
análisis de las formulaciones de E-selectina y su
eficacia en el tratamiento o prevención del accidente
cerebrovascular es la rata propensa a accidentes cerebrovasculares
y espontáneamente hipertensa SHR-SP (Okamoto, K. y
col., "Establishment ofthe stroke-prone
spontaneously hypertensive rat (SHR)", Circ. Res.
(Suppl.) 34, 35: 1 (1974)). Las ratas SHR-SP están
disponibles tras petición al profesor Yukio Yamori, Graduate School
of Human and Environmental Studies, Kyoto University, Yoshida
Nihonmatsu-cho, Sakyo-ku, Kyoto,
606-8316, Japón. Las ratas SHR-SP
normalmente mueren de enfermedad cardiovascular de aparición
temprana, a veces tan pronto como a las 14 semanas de edad, aunque
algunas ratas SHR-SP viven más de 56 semanas de
edad. Con frecuencia la enfermedad cardiovascular se pone de
manifiesto en estas ratas como un accidente cerebrovascular. La
aparición de un accidente cerebrovascular en estas ratas se
diagnostica midiendo el estatus de comportamiento que se puede
dividir en 4 patrones: no hay anomalías (grado 1), irritable (grado
2), letárgico (grado 3), acinético (grado 4) (Yamori, U. y col.,
Japanese Criculation Journal 46: 274 (1982)).
Los cerebros de las ratas SHR-SP
en el momento de la muerte normalmente contienen numerosas áreas de
infarto y hemorragia intraparenquimal que se pueden contar y medir
mediante análisis con microscopio de secciones de cerebro. La
eficacia de una formulación de E-selectina se puede
determinar comparando el número y el área de infartos y hemorragias
intraparenquimales de las ratas SHR-SP que se han
tratado con una formulación de E-selectina de
ensayo administrada en un régimen con refuerzo, con aquellas que se
han tratado con formulaciones de control que consisten solo en
componentes de vehículo, antígenos no específicos (p. ej.,
ovoalbúmina) o E-selectina en un régimen de
tolerancia individual más que en un esquema con refuerzo. Se
describe una estrategia de este ejemplo en la sección de ejemplos
de esta memoria descriptiva.
La dosificación óptima de
E-selectina es una que genere el efecto beneficioso
máximo en el daño del tejido cerebral causado por trombosis
evaluado como se ha descrito antes. Una dosificación eficaz produce
una atenuación al menos estadística o clínicamente significativa de
al menos un marcador, síntoma o característica de prueba
histológica de accidente cerebrovascular, tales como los descritos
antes. La estabilización de síntomas o del daño tisular, en
condiciones en las que los pacientes de control o los animales
experimentan un empeoramiento de los síntomas o del daño tisular,
es un indicador de la eficacia de un tratamiento de supresión.
La constatación del intervalo de dosificación
eficaz así como de la cantidad óptima de
E-selectina, se determina usando procedimientos
convencionales y las enseñanzas de la presente solicitud. Por
ejemplo, las dosificaciones para mamíferos y las dosificaciones
para seres humanos se pueden determinar empezando con una dosis
relativamente baja (p. ej., 1 microgramo) y aumentándola
progresivamente mientras se miden las respuestas adecuadas (p. ej.,
número de células que segregan TGF-beta,
IL-4 y/o IL-10; número y activación
de las células T del ataque inmunitario en la sangre (p. ej.,
limitando el análisis por dilución y la capacidad de proliferar);
y/o gravedad de la enfermedad). La dosificación óptima genera la
cantidad máxima de prevención de los accidentes cerebrovasculares o
la protección máxima del daño tisular en el cerebro causado por la
trombosis, mientras que minimiza los efectos secundarios
indeseables. Los potenciales efectos secundarios incluyen la
generación de autoanticuerpos patógenos (Hu, W. y col.,
"Experimental mucosal induction of uveitis with the
60-kDa heat shock protein-derived
peptide 336-351", Eur. J. Immunol. 28:
244.4 (1998); Genain C. P., y col., "Late complications of immune
deviation therapy in a nonhuman primate", Science 274:
2054 (1996)) o una respuesta de linfocitos T citotóxicos que induce
autoinmunidad (Blanas E., y col., "Induction of autoimmune
diabetes by oral administration of autoantigen", Science
274: 1707 (1996)).
Una dosificación eficaz produce al menos una
atenuación estadística o clínicamente significativa de al menos una
manifestación de la trombosis en la cavidad craneal tal como, por
ejemplo, el número o área de infartos cerebrales, el número o área
de hemorragias intraparenquimales, la velocidad de aparición o
momento de inicio del accidente cerebrovascular, y similares. La
dosificación máxima eficaz de un antígeno espectador en seres
humanos se puede determinar ensayando dosis progresivamente mayores
en ensayos clínicos que empiezan con una dosificación relativamente
baja, por ejemplo 0,5 \mug por administración.
Las dosificaciones preferidas para instilaciones
nasales son de 0,5 a 50 mg por administración, preferiblemente para
seres humanos de aproximadamente 5 \mug a 5 mg por administración.
Para ratas, una dosificación preferida es 5 \mug por
administración. Las formulaciones farmacéuticas en aerosol pueden
comprender, por ejemplo, una solución salina tamponada
fisiológicamente aceptable que contiene entre aproximadamente 1 mg y
aproximadamente 300 mg de E-selectina.
La constatación del régimen óptimo para
administrar E-selectina se determina a la luz de la
información descrita en el presente documento y la información
conocida relativa a la administración de antígenos espectadores y
autoantígenos. La variación rutinaria de las dosificaciones,
combinaciones y duración del tratamiento se lleva a cabo en
circunstancias en las que se puedan medir los efectos de dichas
variaciones en el organismo.
La E-selectina se usa
preferiblemente en la práctica de esta invención usando una serie de
administraciones. Típicamente estas administraciones están
separadas entre sí por un periodo de 1 a 2 semanas. Por ejemplo y
como se detalla más en los ejemplos, la E-selectina
se puede administrar en cinco administraciones intranasales a lo
largo de un periodo de dos semanas. Preferiblemente, este protocolo
implica administrar la E-selectina cada dos días
durante 10 días. Preferiblemente, el régimen de administración se
repite en administraciones de refuerzo que en general se
administran separadas varias semanas. En una realización preferida,
se dan administraciones de refuerzo cada 3 semanas. Las
administraciones de refuerzo pueden incluir una serie de
administraciones, como se ha descrito antes para las
administraciones iniciales.
En la presente invención se pueden usar agentes
sinérgicos citocinas y no citocinas junto con la
E-selectina para potenciar la eficacia de la
tolerancia a la E-selectina. La administración
"junto con" abarca la administración simultánea y secuencial,
así como la administración en forma combinada o separada. Se ha
descrito el uso oral y parenteral de agentes sinérgicos citocinas
(interferones de Tipo I) en Hafler, D.A. y col., "Treatment of
autoimmune disease using oral tolerization and/or type 1
interferon", documento WO9527499 (1995). La administración de
citocinas potenciadoras de Th2 la describen Weiner H. L, y col.,
"Treatment of autoimmune disease using oral tolerization and/or
Th2-enhancing cytokines", documentos WO9527500
(1995). Por ejemplo, se puede administrar IL-4 e
IL-10 de la forma descrita por Weiner y col.
mencionado antes.
Los ejemplos no limitantes de agentes sinérgicos
no citocinas para usar en la presente invención incluyen
lipopolisacáridos bacterianos de una amplia variedad de bacterias
gram-negativas tales como diferentes subtipos de
E. coli y Salmonella (LPS, Sigma Chemical Co., St. Louis,
Mo.; Difco, Detroit, Mich.; BIOMOL Res. Labs., Plymouth, Pa.),
Lípido A (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.; ICN Biochemicals,
Cleveland, Ohio; Polysciences, Inc., Warrington, Pa.);
lipoproteínas inmunorreguladoras, tales como péptidos unidos
covalentemente a la
tripalmitoil-S-glicarilcisteinil-seril-serina
(P.sub.3 C55) que se puede obtener como describen Deres, K. y col.
(Nature, 342: 561-564, "In vivo
priming of virus-specific cytotoxic T lymphocytes
with synthetic lipopeptide vaccine", 1989) o la lipoproteína de
"Braun" de E. coli que se puede obtener como describe
Braun, V., Biochim. Biophys. Acta 435:
335-337, 1976; y la cadena \beta de la toxina del
cólera (CTB) cuya capacidad sinérgica ha sido descrita (aunque no
en relación con la disminución de la reacción autoinmune) por Sun,
J-B. y col., "Cholera toxin B subunit: an
efficient transmucosal carrier-delivery system for
induction of peripheral immunological tolerance", Proc.
Natl. Acad. Sci. (USA) 91: 10795 (1994). El intervalo de
dosificación eficaz para los agentes sinérgicos no citocinas para
mamíferos es de aproximadamente 15 ng a aproximadamente 15 mg por kg
de peso y preferiblemente 300 ng-12 mg por kg de
peso. El intervalo de dosificación eficaz para el interferón de tipo
I oral para mamíferos es de 1.000-150.000 unidades
sin que se haya discernido la dosificación máxima eficaz. Otro
compuesto activo que puede ser útil combinado con la
E-selectina es el metotrexato que se sabe que
produce una desviación inmunitaria de Th2 notable con un aumento
grande de la secreción de IL-4 cuando se da en un
régimen de pulsos (Weiner y col., "Treatment of Autoimmune
Disease Using Tolerization in Combination with Methotrexate",
patente de EE.UU. 5.935.577 (1999).
La constatación del régimen óptimo para
administrar E-selectina y/o la molécula
coestimuladora se determina a la luz de la información descrita en
el presente documento e información conocida relativa a la
administración de antígenos espectadores y autoantígenos. La
variación rutinaria de dosificaciones, combinaciones y duración del
tratamiento se lleva cabo en circunstancias en las que se puedan
medir los efectos de dichas variaciones en el organismo. El agente
coestimulador se administra preferiblemente dentro de las 24 horas
de administración de la E-selectina. Más
preferiblemente, se administra al mismo tiempo que la
E-selectina. Más preferiblemente, se administran
ambos en una formulación oral combinada.
Sin estar limitada por la teoría, esta invención
se basa en la hipótesis de que la activación de la superficie
luminal del endotelio en un segmento vascular por citocinas
proinflamatorias tales como el factor alfa de necrosis tumoral y la
interleuquina beta 1 es un requisito previo para el desarrollo de
trombosis o la evolución del daño inflamatorio de los vasos en ese
segmento. El enfoque general implica exponer linfocitos en el tejido
linfoide asociado a los bronquios (BALT) y quizás el tejido
linfoide asociado al intestino (GALT) a una molécula de adhesión
antígena para producir linfocitos tolerados. El antígeno se instila
por vía intranasal. Los linfocitos tolerados sufren "desviación
inmunitaria", sintetizando y liberando así factor \beta de
crecimiento transformante (TGF\beta; una citocina que produce
"supresión espectadora" paracrina de la producción de citocinas
proinflamatorias cuando se vuelve a encontrar el mismo antígeno. El
antígeno es la E-selectina, una molécula de adhesión
que se expresa sólo en la superficie endotelial en los segmentos
vasculares que han resultado activados. Por lo tanto, la esencia de
este enfoque es programar linfocitos autólogos para convertirse en
dispositivos de vigilancia móviles que proporcionen una vigilancia
continua de los vasos. Cuando encuentran E-selectina
en un segmento activado se unen a ese segmento y son estimulados
para producir TGF-\beta. Después el TGF\beta
suprime la producción de citocinas proinflamatorias, reduce la
trombogenicidad endotelial y minimiza la lesión de los vasos.
Después de una sola exposición a antígeno, la tolerancia a los
linfocitos dura durante un periodo de semanas y el mantenimiento a
largo plazo del estado tolerante requiere de repetidas exposiciones
de refuerzo al antígeno.
Además, la presente invención proporciona medios
para reducir la probabilidad de un accidente cerebrovascular por un
mecanismo que puede incluir reducir específicamente la hemorragia
intracraneal. Aunque sin querer limitarse por la teoría esta
conclusión se basa en las siguientes consideraciones relacionadas
con la hemorragia intracraneal y los polimorfismos génicos de la
endoglina. Las mutaciones del gen de la endoglina se han asociado
con la hemorragia intracraneal en pacientes (Alberts, M.J. y col.,
"Endoglin gene polymorphism as a risk factor for sporadic
intracerebral hemorrhage", Ann. Neurol., 41: 683 (1997)).
Parece que la endoglina se une al TGF-\beta y
posteriormente tiene una función en el mantenimiento y desarrollo
vascular. Parece que el deterioro de la función de la endoglina
disminuye la respuesta del endotelio al TGF-\beta
dando como resultado una mayor tendencia a la hemorragia. Parece
que la tolerancia a la E-selectina también aumenta
el número de linfocitos positivos para TGF-\beta
y puede aumentar la liberación de TGF-\beta en
segmentos de vasos que están resultando activados, como se ha
descrito antes. Esto predeciría la reducción de la probabilidad de
hemorragia en presencia de endoglina. Esto es potencialmente
importante para la eliminación observada de la hemorragia
intracraneal en el grupo que recibieron tolerancia a la
E-selectina y tolerancia de refuerzo, como se
describe en la siguiente sección de ejemplos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona medios para mitigar el daño al tejido cerebral después
de un accidente cerebrovascular por administración de
E-selectina a un paciente inmediatamente después, o
preferiblemente antes de que aparezca el accidente cerebrovascular.
Preferiblemente, la E-selectina se administra de
una forma que induce tolerancia, como se ha descrito antes, más
preferiblemente tolerancia por efecto espectador. Las
consideraciones relativas a las fuentes de
E-selectina, dosis, vías de suministro,
formulaciones y similares, se han descrito antes para los
procedimientos de prevenir un accidente cerebrovascular. Como se
muestra en los ejemplos adjuntos, la administración de
E-selectina no sólo reduce significativamente el
número de infartos formados en un modelo de rata propensa al
accidente cerebrovascular, sino que los infartos que se forman son
significativamente más pequeños en tamaño que los infartos de los
controles. Por lo tanto, la tolerancia a la
E-selectina parece que minimiza el daño al tejido
cerebral en animales que tienen un accidente cerebrovascular
mientras están en un estado de tolerancia a la
E-selectina.
E-selectina.
Procedimiento para inducir tolerancia a la
E-selectina. Un aspecto de la presente invención
es un procedimiento para inducir tolerancia a la
E-selectina en un huésped. El procedimiento
comprende la administración intranasal de
E-selectina. En una realización preferida el
protocolo consiste en administraciones intranasales de refuerzo de
E-selectina.
En una forma de realización la tolerancia a la
E-selectina es inducida por un protocolo de
administración de 5 x 2 de 5 administraciones intranasales de
E-selectina a lo largo de un periodo de dos semanas.
En una realización más preferida, esta administración 5 x 2 se
repite al menos una vez. Más preferiblemente, este régimen de
refuerzo se repite cada 3 semanas durante la vida del organismo.
Las dosificaciones preferidas, fuentes de
E-selectina, formulaciones, volúmenes de
dosificación, regímenes y procedimientos para analizar resultados
dirigidos a optimizar estas consideraciones para las instilaciones
intranasales para inducir tolerancia a la
E-selectina son similares a las descritas antes para
el uso de la administración de E-selectina en la
prevención de accidentes cerebrovasculares. Por ejemplo, las
dosificaciones preferidas están en el intervalo de 0,5 \mug a 50
mg por administración, preferiblemente para seres humanos
aproximadamente de 5 \mug a 5 mg por administración. La
optimización de la dosificación necesaria para la supresión
inmunitaria implica solo experimentación rutinaria, dadas las
directrices descritas en el presente documento.
El presente aspecto de la invención para inducir
tolerancia a la E-selectina tiene muchas utilidades.
Por ejemplo, se puede usar para prevenir y tratar accidentes
cerebrovasculares y otras formas de enfermedad vascular tales como
enfermedad de las arterias coronarias. Además, se puede usar en el
tratamiento de trastornos en los que se ha determinado, o se puede
determinar, que la E-selectina tiene una función,
tal como por ejemplo, en la lesión pulmonar, psoriasis, dermatitis
de contacto, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, y
similares. (Véase, por ejemplo, Washington R., y col., "Expression
of immunologically relevant endothelial cell activation antigens on
isolated central nervous system microvessels from patients with
multiple sclerosis", Ann. Neurol. 35: 89 (1994);
Bevilacqua (1989); Bevilacqua y Nelson, "Selectins", J.
Clin. Invest. 91: 379 (1993); Koch, y col.,
"Immunolocalization of endothelial and leukocyte adhesion
molecules in human rheumatoid and osteoarthritic synovial
tissues", Lab. Invest. 64: 313 (1991); Mulligan, y col.,
"Role of endothelial-leukocyte adhesion molecule
1 (ELAM-1) in neutrophil-mediated
lung injury in rats", J. Clin. Invest. 88: 1396 (1991); y
Mulligan, y col., "Protective effects of oligosaccharides in
P-selectin-dependent lung
injury", Nature 364: 149 (1993)).
La evaluación del efecto de las formulaciones de
E-selectina en una respuesta inmunitaria a la
E-selectina se puede hacer, por ejemplo,
determinando la disminución de determinados marcadores de
inflamación, tal como el número de clones de células T activados
dirigidos contra el tejido vascular activado. La tolerancia
inmunológica se puede medir por una serie de procedimientos que se
conocen bien en la técnica. En una realización preferida, se puede
medir la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) en
animales por inyección de E-selectina, por ejemplo,
en la almohadilla de la pata de un organismo que se va a analizar y
después administración de una inyección de refuerzo, por ejemplo en
una almohadilla de la pata o una oreja, un tiempo después,
normalmente más de 1 semana después, más preferiblemente 2 semanas
después. Las reacciones de DTH se pueden medir después de la
inyección de activación como el aumento de hinchamiento en el sitio
de reestimulación del antígeno. El hinchamiento de la almohadilla
de la pata o de la oreja se puede medir, por ejemplo, 0, 24 y 48 h
después de la estimulación.
Los procedimientos para analizar los efectos de
la tolerancia a la E-selectina en la aparición de
accidente cerebrovascular o en el daño relacionado con el accidente
cerebrovascular usando ratas propensas al accidente cerebrovascular
se ha discutido antes y se discute en la sección de ejemplos. Este
procedimiento es útil como una medición indirecta de la eficacia de
una dosificación, formulación y protocolo particulares en la
inducción de tolerancia a la E-selectina por
administración intranasal de E-selectina.
Los siguientes ejemplos describen e ilustran los
usos y las composiciones de la invención. Se pretende que estos
ejemplos sean simplemente ilustrativos de la presente invención, y
no limiten su alcance. Los expertos en la materia entenderán
fácilmente que se pueden usar variaciones de los materiales usados y
de las condiciones y procedimientos descritos en estos
ejemplos.
Se analizaron los efectos de la administración
de E-selectina en los infartos de los cerebros de
ratas propensas a accidentes cerebrovasculares. Las ratas
espontáneamente hipertensas y propensas a accidentes
cerebrovasculares (SHR-SP) macho y hembra de
8-10 semanas de edad se obtuvieron de la colonia
NIH. (Okamoto (1974)). A las 11 semanas de edad, se administraron
por vía intranasal
E-selectina-(E-selectina humana
soluble: dominios de lectina de E-selectina humana,
EGF, CR1, CR2, cola de péptido myc), ovoalbúmina o vehículo (PBS).
La E-selectina humana purificada se obtuvo de
Protein Design Laboratories (Fremont, CA).
Las preparaciones de E-selectina
y de control se administraron de la siguiente manera: las ratas
SHR-SP se dividieron en 3 grupos: (1) un grupo de
control de solución salina (PBS), (2) un grupo de administración de
E-selectina (grupo ES), y (3) un grupo de
administración de ovoalbúmina (grupo OVA). Además, los grupos ES y
OVA se dividieron en grupos de una administración (sin refuerzo) y
de administración repetida (con refuerzo). Para el grupo de
control, se administraron 20 \mul de solución salina tamponada con
fosfato (PBS) en cada fosa nasal cada dos días durante 10 día
durante un total de 5 administraciones. Para el grupo ES sin
refuerzo, se administraron 2,5 \mug de
E-selectina en 20 \mul de PBS en cada fosa nasal cada dos días durante 10 días para un total de 5 administraciones. Para el grupo ES con refuerzo, se administraron 2,5 \mug iniciales de E-selectina en 20 \mul de PBS como antes para el grupo sin refuerzo; además, se administraron 2,5 \mug de E-selectina en 20 \mul de PBS por vía intranasal en cada fosa nasal cada dos días durante 10 días (3 semanas después de la primera administración de E-selectina) y se repitió cada 3 semanas hasta que los animales se sacrificaron. Para el grupo OVA sin refuerzo, se administraron 2,5 \mug de ovalbúmina en
20 \mul de PBS en cada fosa nasal cada dos días durante 10 días durante un total de 5 administraciones. Para el grupo OVA con refuerzo, se administraron 2,5 \mug iniciales de ovalbúmina en 20 \mul de PBS en cada fosa nasal como antes para el grupo sin refuerzo; además, se administraron 2,5 \mug de ovalbúmina en 20 \mul de PBS por vía intranasal en cada fosa nasal cada dos días durante 10 días (3 semanas después de la primera administración de ovalbúmina) y se repitió cada 3 semanas hasta que los animales se sacrificaron.
E-selectina en 20 \mul de PBS en cada fosa nasal cada dos días durante 10 días para un total de 5 administraciones. Para el grupo ES con refuerzo, se administraron 2,5 \mug iniciales de E-selectina en 20 \mul de PBS como antes para el grupo sin refuerzo; además, se administraron 2,5 \mug de E-selectina en 20 \mul de PBS por vía intranasal en cada fosa nasal cada dos días durante 10 días (3 semanas después de la primera administración de E-selectina) y se repitió cada 3 semanas hasta que los animales se sacrificaron. Para el grupo OVA sin refuerzo, se administraron 2,5 \mug de ovalbúmina en
20 \mul de PBS en cada fosa nasal cada dos días durante 10 días durante un total de 5 administraciones. Para el grupo OVA con refuerzo, se administraron 2,5 \mug iniciales de ovalbúmina en 20 \mul de PBS en cada fosa nasal como antes para el grupo sin refuerzo; además, se administraron 2,5 \mug de ovalbúmina en 20 \mul de PBS por vía intranasal en cada fosa nasal cada dos días durante 10 días (3 semanas después de la primera administración de ovalbúmina) y se repitió cada 3 semanas hasta que los animales se sacrificaron.
Se evaluaron las señales físicas y neurológicas
de accidente cerebrovascular en las ratas. Estas evaluaciones
incluyeron una evaluación de la excitación (es decir, piloerección,
hipercinesia), hiperirritabilidad (es decir, salto, tratan de
escapar), comportamiento y depresión psicológica (es decir,
hipocinesia, hipostenia, hipotenia, hiposensibilidad), alteración
del movimiento (es decir, episodios transitorios de levantamiento
repetitivo de las patas, ataxia, paresis, parálisis), y síntomas
tardíos observados cerca del momento de la muerte (es decir,
apatía, coma, incontinencia urinaria). También se hizo el
seguimiento en las ratas de la presión arterial, peso corporal,
peso cardiaco y gas en la sangre arterial usando métodos conocidos
en la técnica.
Los infartos se evaluaron de la siguiente forma.
Cuando los animales mostraron signos de insuficiencia cardiaca,
insuficiencia renal o accidente cerebrovacular, se perfundieron y se
sacaron sus cerebros para el procesamiento histológico y de imagen.
Se cortaron secciones de 8 niveles estereotácticos de cada cerebro
(un total de 240 secciones). Se determinaron el número y el área de
infartos y hemorragias para cada sección de cada animal. La
significancia estadística de las administraciones de
E-selectina se determinó comparando los grupos de
E-selectina con los grupos de control por el modelo
de Cox de riesgo proporcional.
Los animales vivieron durante periodos variables
desde las 14 semanas hasta la terminación del experimento a las 56
semanas. Las muertes se produjeron por insuficiencia cardiaca e
insuficiencia renal secundaria a la hipertensión grave (presión
sanguínea sistólica media 215 mm de Hg), así como por accidentes
cerebrovasculares. La edad media en el momento de la muerte y la
presión sanguínea sistólica media no diferían entre los grupos
experimentales.
El grupo experimental de animales que recibieron
E-selectina mantenida con administraciones de
refuerzo tenían una reducción estadísticamente significativa en la
frecuencia y el área de infartos comparado con los grupos de
control (p<0,0001) (Figuras 1-7). El área media
de los infartos disminuyó de entre aproximadamente 6,873 mm^{2} a
aproximadamente 27,718 mm^{2} en los grupos de control y de una
administración de E-selectina a aproximadamente
0,002 mm^{2} en los grupos de E-selectina con
refuerzo (es decir, una reducción mayor de 99%; véase las Tablas
I-IV, Figuras 1 y 3). El número medio de infartos
disminuyó de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,3 para los
grupos de control y de una administración de
E-selectina a aproximadamente 0,3 en los grupos de
refuerzo de E-selectina (es decir, una reducción
mayor de 91%; véase las Tablas I-IV, Figuras 2 y
4). No había hemorragias intraparenquimales en el grupo de refuerzo
de E-selectina, pero estaban presentes con un
número medio de aproximadamente 3,2 a aproximadamente 2,3 por
sección de cerebro analizada en los grupos de control y de una
administración de E-selectina (véase las Tablas
I-IV y las Figuras 1, 2, 5 y 6).
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Se llevó a cabo el análisis para determinar si
la tolerancia a la E-selectina era inducida por el
protocolo de administración intranasal de
E-selectina descrito antes, que dio como resultado
la disminución del daño del tejido relacionado con el accidente
cerebrovascular. Para este análisis, las preparaciones de
E-selectina y de control de PBS se administraron a
las ratas como se describe en el ejemplo 1 para los grupos sin
refuerzo. Se analizó la hipersensibilidad de tipo retardado (DTH)
por inyección de 5 \mug de E-selectina en 50
\mul de PBS y 50 \mul de adyuvante completo de Freund en las
patas traseras (c.s.) 14 días después de la administración
intranasal. 14 días después, se volvió a estimular a las ratas por
inyección de 5 \mug de E-selectina en 50 \mul de
PBS en la oreja, y se midió el grosor de la oreja con
microcalibradores (Mitsutoyo) 48 horas después.
Los resultados del ensayo de hipersensibilidad
de tipo retardado demostraron que la instilación intranasal de
E-selectina humana inducía tolerancia. La
administración de E-selectina por vía intranasal
antes de la inyección en la almohadilla de la pata y la inyección
de activación en la oreja dieron como resultado una supresión
significativa del hinchamiento de la oreja comparado con los grupos
de control (Figura 7), medido con microcalibradores de Mitsutoyo.
Estos datos demuestran que el protocolo de administración de
E-selectina usado inducía tolerancia a la
E-selectina.
Claims (12)
1. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de E-selectina, en la que la
composición farmacéutica se formula para la administración
intranasal, en aerosol o inhalable.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la E-selectina es
E-selectina humana.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con
las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la E-selectina
se va a administrar por vía intranasal.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que la E-selectina se va a
administrar primero por vía intranasal a lo largo de un periodo de
dos semanas.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3 ó 4, en la que se hace una administración de
refuerzo de E-selectina después de una primera
administración intranasal.
6. Uso de E-selectina para
fabricar un medicamento para la prevención y el tratamiento de
accidentes cerebrovasculares en un mamífero y para mitigar el daño
del tejido cerebral después de un accidente cerebrovascular.
7. Uso de la E-selectina de
acuerdo con la reivindicación 6, en el que se induce tolerancia a la
E-selectina en un mamífero y tolerancia por efecto
espectador a la E-selectina.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en
el que la E-selectina es
E-selectina humana.
9. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 6
a 8, en el que el medicamento se formula para administrar en la
mucosa.
10. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 6
a 9, en el que la E-selectina se va a administrar
por vía intranasal.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el que la E-selectina se va a administrar primero
por vía intranasal a lo largo de un periodo de dos semanas.
12. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 9
a 11, en el que se hace una administración de refuerzo de
E-selectina después de una primera administración
intranasal.
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