ES2292111T3 - Hki10311129, nuevo antibiotico, procedimiento para su produccion y su uso. - Google Patents
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Abstract
Compuesto (HKI10311129) con la masa molar 1.113 y la fórmula empírica C 56H 75NO 22, en lo cual es aplicable la siguiente fórmula estructural: (Ver fórmula)
Description
HKI10311129, nuevo antibiótico, procedimiento
para su producción y su uso.
De manera conocida, los agentes patógenos de
enfermedades infecciosas bacterianas se vuelven resistentes bajo la
influencia de la terapia de antibióticos bajo presión selectiva,
entre otras cosas también son acelerados a través de la aplicación
demasiado frecuente y errónea de antibióticos. Problemas especiales
provocan de manera creciente infecciones que son causadas por
bacterias grampositivas de resistencia múltiple, como la
Staphylococcus aureus o por enterococos resistentes a los
glicopéptidos que, como en el caso del hospitalismo, en pacientes
de inmunidad debilitada pueden conducir a enfermedades peligrosas.
Las multirresistencias que se producen en caso de estos gérmenes
dificultan el tratamiento debido a agentes terapéuticos que ya no
están disponibles. La vancomicina (un glicopéptido) es el
antibiótico de reserva contra infecciones graves con estafilococos
multirresistentes (MRSA). La resistencia a la vancomicina
determinada por el vanA aparecía hasta ahora sólo en el caso de
enterococos (VRE), sin el problema extremo de la multirresistencia
como con los MRSA. La transferencia interespecífica de la
resistencia vanA de enterococos a estafilococos temida durante mucho
tiempo apareció por primera vez en 2.002 en los EEUU. En estas
cepas de Staphylococcus aureus altamente resistentes a la
vancomicina, el gen vanA está integrado en un plásmido de
multirresistencia (Gottlieb, S. BMJ 326; 783 (2.003)).
Estos desarrollos y la necesidad en parte
subestimada de la búsqueda intensa de nuevas estructuras y
objetivos condujeron a una carencia de agentes terapéuticos
suficientemente eficaces. Para asegurar la curación de enfermedades
bacterianas y poder tratar infecciones con resistencias a
antibióticos, son necesarias urgentemente nuevas sustancias activas
a modo de antibiótico (véase, por ejemplo, Gräfe, Biochemie der
Antibiotika, Spektrum Heidelberg 1.992; S. Grabley, R. Thiericke
& U. Gräfe, Drug Discovery from Nature, Springer, pág.
281-301, 1.999). Ante este trasfondo ganan mucha
importancia nuevos antibióticos que puedan superar las barreras de
resistencia descritas. Además, deberían superarse otras
desventajas, como espectro de efecto insuficiente, farmacocinética
cara, y efectos secundarios de los antibióticos que se encuentren
en la aplicación.
La tarea de la invención es poner a disposición
una nueva sustancia activa microbiana con estructura original y
buenas propiedades antimicrobianas, especialmente contra gérmenes
multirresistentes.
Esta tarea se resuelve según la invención a
través de que la cepa de actinomicetina Streptomyces sp. HKI
0179 en un medio nutriente líquido con fuente de carbono y
nitrógeno, así como sales inorgánicas habituales, sean fermentados
hasta que la nueva sustancia activa antimicrobiana, llamada a
continuación HKI10311129, pueda ser acumulada en el caldo de cultivo
y, a continuación, HKI10311129 pueda ser aislada del mismo en forma
pura. La cepa de Streptomyces HKI 0179 fue depositada en la
Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares
(Deutsche Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen,
DSMZ) en Braunschweig, Mascheroder Wege 1, con la identificación
DSM 13059.
HKI10311129 se distingue de los antibióticos
conocidos hasta ahora por su estructura química, cuya novedad se
consigue sin duda a través de mediciones fisicoquímicas (tablas 1 y
2).
De estructuras relacionadas que fueron descritas
en la patente japonesa 94 339 395, en CA 122, 237919g y en J.
Antibiot., 45 (1.992), 1974-6, no es conocido
ningún efecto antimicrobiano. De otra estructura relacionada,
descrita en J. Antibiot. 51 (1.998), 21-25,
26-32 es conocida de hecho una actividad contra
estafilococos resistentes a la meticilina, pero ninguna actividad
contra enterococos y, en especial, tampoco ninguna actividad contra
cepas con resistencia a la vancomicina determinada por vanA.
Aunque de la cepa de Streptomyces DSM
13059 ya es conocido el antibiótico altamiramicina (DE 100 65 606),
ahora se descubrió la nueva sustancia activa antimicrobiana
HKI10311129 que, sorprendentemente, posee una efectividad
antibacteriana muy elevada contra bacterias grampositivas, en
especial contra gérmenes multirresistentes como los estafilococos y
enterococos. HKI10311129 puede utilizarse en humanos y animales en
especial como cura para infecciones con gérmenes grampositivos
multirresistentes, incluidos aquellos con resistencia a los
glicopéptidos determinados por vanA.
La invención se refiere por consiguiente a:
- 1.
- Un compuesto de la masa molar 1.113, la fórmula empírica C_{56}H_{75} N0_{22}, la fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
y las características
fisicoquímicas citadas en las tablas 1 y 2, llamada
HKI10311129.
- 2.
- Productos farmacéuticos, que contienen HKI10311129 junto con sustancias portadoras y adyuvantes habituales como se describe por ejemplo en el "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Hack Pub. co., N. Y., EEUU", o en Remington: The Science and Practice of Pharmacy de Alfonso R. Gennaro (Editor), A. L. Gennaro, o en el Handbook of Pharmaceutical Additives, Segunda Edición, Pharmaceutical Additives Electronic Handbook-2.002, Handbook of Pharmaceutical Additives, Segunda Edición, libro y CD, Michael e Irene Ash.
- Los compuestos antiinfecciosos pueden ser preparados para el uso como solución o suspensión en medios aceptables farmacéuticamente para una aplicación tópica o parenteral, a través de inyecciones intravenosas, subcutáneas o intramusculares, para aplicación intranasal; como pastilla, cápsula o supositorio. Los compuestos pueden emplearse en dosificaciones de 0'1 - 1.000 mg/kg de peso corporal.
- 3.
- Un procedimiento para la producción de HKI10311129, que se caracteriza porque se cultiva Streptomyces sp. DSM 13059 en un medio nutriente hasta que se acumula HKI10311129 en el caldo de cultivo y, a continuación, se aísla del mismo.
- 4.
- El uso de HKI10311129 como sustancia activa farmacológicamente, en especial como antibiótico, en especial contra bacterias multirresistentes y resistentes a la vancomicina.
La invención se describe a continuación de
manera detallada, en especial en sus formas de realización
preferidas. Además, ésta es determinada por el contenido de las
reivindicaciones.
- -
- el compuesto según la invención es llamado HKI10311129.
- -
- como caldo de cultivo se denomina el medio nutriente que contiene el micelio de Streptomyces crecido en él.
El antibiótico según la invención HKI10311129 es
producido por una cepa de Streptomyces sp., un aislado de la
"Grotta dei Cervi" en el sur de Italia. Esta cepa se
caracteriza por características específicas (véase abajo).
A través de pasos de aislamiento uno después del
otro se aisló de Streptomyces sp. DSM 13059 una colonia que
acumula el antibiótico HKI10311129 de manera especialmente
eficiente en el caldo de cultivo. Un aislado de Streptomyces
sp. DSM 13059 fue depositado en la Deutschen Sammlung von
Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Colección Alemana de
Microorganismos y Cultivos Celulares) en Braunschweig,
Mascheroder.
Weg 1B, 38124 Braunschweig, Alemania, con el
número de depósito 13.059 el 29.09.1.999 según las condiciones del
Tratado de Budapest. Éste puede caracterizarse como sigue:
LL-DAP en el péptidoglicano, portador de esporas
del tipo S, espirales abiertas, la mayoría longitud 34, máximo de
6-7 vueltas y gancho RA, bucles rectos, esporas
grandes, sin formación de melanina, pigmento marrón soluble en
todos los medios ISP, micelio de aire poroso gris, grueso,
marrón-marrón negruzco, en medio
ISP-4 micelio de sustrato violeta rojizo,
crecimiento y esporulación en todos los medios ISP muy bien.
En un medio con una fuente de carbono, una
fuente de nitrógeno y sales minerales habituales
Streptomyces sp. DSM 13059 produce el compuesto según la
invención HKI10311129. En lugar de la cepa DSM 13059 también se
pueden utilizar sus variantes y mutantes. Como variantes y mutantes
son aplicables todos aquellos microorganismos de las especies que
estén en la situación de sintetizar los compuestos según la
invención. Tales variantes y mutantes pueden ser generados de
manera conocida en sí mediante medios físicos, por ejemplo
radiación con rayos ultravioletas o X o mutágenos químicos.
La selección de mutantes y variantes que
sinteticen el compuesto según la invención puede realizarse
mediante la determinación de la actividad biológica de las
sustancias activas acumuladas en el caldo de cultivo, por ejemplo
probando el efecto antibiótico sobre gérmenes de prueba conocidos
por medio de los métodos conocidos para el experto y mediante prueba
cromatográfica.
Como fuentes de carbono preferidas para la
fermentación aerobia son apropiados los hidratos de carbono
asimilables y alcoholes de azúcar, como por ejemplo la glucosa, la
lactosa, la maltosa, el glicerol, el manitol o mezclas de los
mismos, así como productos naturales con contenido en hidratos de
carbono, como el extracto de malta o la melaza.
Como fuentes de nitrógeno son apropiados los
aminoácidos, los péptidos y las proteínas, así como sus productos
de descomposición, como la triptona o la peptona, además los
extractos de carne, semillas molidas, por ejemplo de maíz, trigo,
habas, habas de soja o de la planta del algodón, residuos de
destilación de la producción de alcohol, harina de pescado o
extractos de levadura.
El cultivo se produce de manera aerobia, por
ejemplo de manera sumergida agitándose o removiéndose en matraces
Erlenmeyer o fermentadores, dado el caso con la introducción de
aire o de oxígeno.
La fermentación puede realizarse por ejemplo en
botellas de cuello inclinado, matraces Erlenmeyer o matraces
redondos de distintos volúmenes, en fermentadores de vidrio o
tanques de acero V_{2}A.
Ésta es llevada a cabo en un intervalo de
temperatura entre 15°C - 37°C y un valor de pH entre 4 y 8.
El microorganismo es cultivado bajo estas
condiciones de 3 a 6 días.
La fermentación puede realizarse a escala de
laboratorio (volúmenes de cultivo entre 100 ml. y 200 ml.), pero
también a escala de producción (volúmenes de hasta varios
m^{3}).
De manera ventajosa, se cultiva en varias fases,
es decir, en primer lugar son producidos uno o varios precultivos
en un medio nutriente líquido, que entonces son inoculados en el
verdadero medio de producción, el cultivo principal, por ejemplo en
la relación 1:15-1:20.
Se obtiene el precultivo traspasándose un
micelio poroso de, por ejemplo, cuerpos nutrientes de harina de
avena a una solución nutriente, por ejemplo mediante la inoculación
de trozos de agar cubiertos de micelio, y cultivándose éstos de 1 a
2 días.
El micelio poroso puede obtenerse por ejemplo
dejándose crecer la cepa aproximadamente 7-10 días
sobre un cuerpo nutriente, como por ejemplo agar de harina de avena
o agar de harina de soja-glucosa.
El antibiótico HKI10311129 está contenido en
proporciones en aumento en el caldo de cultivo, así como por
ejemplo en el micelio.
Para testar la concentración de sustancia activa
en el medio de cultivo o en las fases individuales de aislamiento
individuales, se pueden utilizar los métodos habituales de la
determinación de la actividad biológica conocidos para el experto,
por ejemplo el test de placa matriz perforada de difusión de
agar.
La detección en la separación cromatográfica de
placa fina puede producirse mediante diferentes agentes colorantes
(por ejemplo, ácido sulfúrico de vainilla).
El aislamiento del antibiótico HKI10311129 del
caldo de cultivo y el micelio se realiza según métodos conocidos
teniéndose en cuenta las propiedades químicas, físicas y biológicas
de los productos.
Para el aislamiento del antibiótico HKI10311129
de gérmenes de cultivo sumergidos, al final de la fermentación se
separan el medio de cultivo y el micelio, y el micelio es extraído
con disolventes orgánicos, como el metanol o la acetona,
preferiblemente metanol.
\newpage
Otras cantidades de HKI10311129 se obtienen
mediante extracción de la solución de cultivo separada del micelio
con disolventes orgánicos no hidrosolubles, como por ejemplo, éster
etílico de ácido acético.
Tras la concentración de los extractos y, dado
el caso, la reextracción del extracto de metanol concentrado del
micelio con disolventes orgánicos no hidrosolubles, como por
ejemplo éster etílico de ácido acético o diclorometano, se produce
el aislamiento del antibiótico HKI10311129 con el empleo de
adsorbentes cromatográficos o materiales portadores habituales, como
por ejemplo gel de sílice o geles de dextrano organófilos.
Mediante la aplicación secuencial de la
cromatografía en columna en gel de sílice, la cromatografía de
permeación en gel en geles de dextrano organófilos con aplicación
de disolventes orgánicos polares, como por ejemplo metanol, la
cromatografía de presión media en gel de sílice RP18 con la
aplicación de mezclas de acetonitrilo/agua, así como la
cromatografía de líquidos de alto rendimiento con la aplicación de
mezclas de metanol/agua y de acetonitrilo/agua, se obtiene
finalmente HKI10311129 puro.
La identidad química del antibiótico HKI10311129
se demuestra mediante los resultados de la espectrometría de masa
de alta resolución (FAB-MS,
Quadrupol-Electrospray-MS,
CID-MS/MS), así como mediante la espectrometría de
correlación de protones de 600 MHz y C-NMR de 150
MHz-^{13} de alta resolución.
Los efectos antibacterianos de HKI10311129
pueden determinarse mediante los métodos conocidos para el experto,
como por ejemplo el test de difusión de placas de agar y la
determinación de la concentración inhibitoria mínima (CIM).
El HKI10311129 es eficaz contra bacterias,
preferiblemente contra bacterias grampositivas como por ejemplo
Bacillus subtilis ATCC 6633, Staphylococcus aureus SG
511, Staphylococcus aureus 134/93 (multirresistente) y
Enterococcus faecalis 1528 (resistencia a la vancomicina
determinada por el vanA).
El antibiótico según la invención HKI10311129 es
muy adecuado debido a sus propiedades antibacterianas, muy
valiosas, para la aplicación como agente terapéutico eficaz como
antimicrobiano, en especial en la aplicación contra gérmenes de
riesgo resistentes por el vanA, como enterococos resistentes por el
vanA y estafilococos resistentes a la vancomicina, aparecidos
entretanto, multirresistentes y determinados por el vanA.
El antibiótico según la invención HKI10311129
puede ser administrado como tal en sustancia o como preparación
farmacéutica con sustancias auxiliares o portadoras apropiadas,
conocidas para el experto. Las formas de preparación son producidas
de manera conocida en sí con la aplicación de sustancias auxiliares
y portadoras habituales, como se describe por ejemplo en el
"Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Hack Pub. co., N.
Y., USA". En las formas de preparación farmacéuticas se puede
tratar de medios de administración oral, por ejemplo pastillas,
cápsulas y grageas, de formas de preparación percutánea, por
ejemplo, pomadas o sprays, sistemas terapéuticos transdérmicos
(STT) o geles, de formas de preparación intranasales como spray
nasal o gotas nasales, formas de preparación rectales como
supositorios y de medios de administración parenteral, por ejemplo,
implantes, comprimidos y ampollas. Los productos farmacéuticos
según la invención son aplicados por lo general oral o
parenteralmente, pero también es posible una aplicación rectal.
Formas de preparación galénicas sólidas o líquidas apropiadas son,
por ejemplo, granulados, polvo, pastillas, grageas,
suspensiones.
Las propiedades antimicrobianas fueron testadas
según los métodos de los estándares de laboratorio de EEUU del
Comité Nacional para Estándares de Laboratorio Clínico (NCCLS) para
bacterias que crecen de manera aerobia en medios líquidos (National
Comittee for Clinical Laboratory Standards, Methods for dilution
antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow
aerobically, Approved Standard M7-A. NCCLS,
Villanova, Pa., 1.991). La tabla 3 muestra los valores de la CIM
determinados.
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Para la obtención de un micelio bien poroso,
Streptomyces sp. DSM 13059 es cultivada 6 días a 28°C sobre
cuerpos nutrientes de la siguiente composición (g/l): Harina de
avena 20, Agar 20, pH 6'8-T'0 (Esterilización 25
min. a 110°C).
1 Pedazo de micelio de agar (1 - 2 cm^{2} de
superficie) del cultivo inicial, que fue cultivado de manera
correspondiente a la, sirve para la inoculación de 100 ml. de un
medio de precultivo de la siguiente composición (g/l): harina de
habas de soja 15, glucosa 15, NaCl 5, CaCO_{3} 1, KH_{2}PO_{4}
3, (pH 6'5 tras la esterilización 25 min. a 110°C) en 500 ml. de
matraz Erlenmeyer. Los precultivos inoculados son cultivados
durante 48 horas a 28°C y 180 r.p.m.
5 ml. de este precultivo sirven para la
inoculación de 500 ml. de émbolo Erlenmeyer con 100 ml. de un medio
de producción de la siguiente composición (g/l): manita 20, harina
de habas de soja 20, pH 6'5 (tras la esterilización 25 min. a
115°C). El cultivo se realiza durante 120 horas a 28°C y 180 r.p.m.
sobre una mesa de oscilación redonda.
\vskip1.000000\baselineskip
La solución del cultivo según el ejemplo 1 es
separada mediante separación en micelio y filtrado de cultivo. En
primer lugar, es extraído con metanol. El extracto es diluido con
el volumen cuádruple de agua y es extraído con acetato de etilo. El
filtrado de cultivo es extraído igualmente en la proporción 2:1
(fase acuosa a acetato de etilo). Los extractos de acetato de etilo
son combinados, secados a través de sulfato de sodio, y concentrados
al vacío para el secado. La purificación cromatográfica de HKI
10311129: el residuo oleoso, marrón remanente es absorbido en poco
cloroformo y la solución es filtrada. Mediante la adición de hexano
(volumen veinte veces), es precipitado producto bruto. La siguiente
purificación se realiza mediante cromatografía de permeación en gel
en sefadex LH-20 con la aplicación de metanol como
eluyente.
La fracción media que presenta eficacia
antibacteriana es limpiada y concentrada al vacío para el
secado.
La limpieza fina se realiza mediante
cromatografía de gel sílice con la aplicación de un gradiente de
cloroformo-metanol (100:0, 95:5, 9:1). La fracción
amarilla con efecto antibacteriano es concentrado hasta la sequedad.
Se puede obtener HKI 10311129 de gran pureza mediante cromatografía
en gel de sílice en fase inversa con la aplicación de un eluyente
levemente ácido (par ejemplo, MeCN-H_{2}O; 83:17
y el 0'5% de ácido trifluoroacético).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de los documentos citados por el
solicitante fue incluida exclusivamente para la información del
lector y no forma parte del documento de patente europea. Aquella
fue recopilada con la mayor diligencia; sin embargo, la OEP no
asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
\bullet JP 94339395 A [0006]
\bullet DE 10065606 [0007].
\bulletGOTTLIEB, S. BMJ,
2.003, vol. 326, 783 [0001]
\bulletGRÄFE. Biochemie der
Antibiotika Spektrum Heidelberg 1.992. [0002]
\bullet S. GRABLEY; R.
THIERICKE; U. GRÄFE. Drug Discovery from Nature
Springer 1.999. 281-301 [0002]
\bulletJ. Antibiot., 1.992,
vol. 45, 1.974-6 [0006]
\bulletJ. Antibiot., 1.998,
vol. 51, 21-2526-32 [0006]
\bulletRemington's Pharmaceutical Sciences
Handbook. Hack Pub. co, [0008] [0038]
\bulletREMINGTON. The Science and
Practice of Pharmacy [0008]
\bullet Handbook of Pharmaceutical Additives.
Handbook of Pharmaceutical Additives, 2.002
[0008].
Claims (4)
1. Compuesto (HKI10311129) con la masa molar
1.113 y la fórmula empírica C_{56}H_{75}NO_{22}, en lo cual
es aplicable la siguiente fórmula estructural:
2. Fármaco que contiene HKI10311129 según la
reivindicación 1 junto con sustancias portadoras y auxiliares
habituales.
3. Procedimiento para la producción de
HKI10311129, caracterizado por el hecho de que se cultiva
Streptomyces sp. DSM 13059 (HKI 0179) en medio nutriente
hasta que se acumula HKI10311129 en el caldo de cultivo y, a
continuación, se aísla del mismo.
4. Uso de HKI10311129 según la reivindicación 1
para la producción de fármacos o preparaciones para el tratamiento
de enfermedades infecciosas bacterianas, en especial aquellas
provocadas por agentes patógenos grampositivos con resistencias
contra los antibióticos convencionales.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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