ES2290054T3 - Compuestos enantiomericos para el tratamiento de arritmias cardiacas y procedimientos de utilizacion. - Google Patents

Compuestos enantiomericos para el tratamiento de arritmias cardiacas y procedimientos de utilizacion. Download PDF

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Abstract

Compuesto que presenta la fórmula: en la que dicho compuesto se halla por lo menos en un exceso enantiomérico del 90% y en el que: X1 y X2 son iguales o diferentes y están constituidos por F, Cl, Br o I; y R1 es metil, etil, propil, isopropil, butil o terc butil; o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.

Description

Compuestos enantioméricos para el tratamiento de arritmias cardíacas y procedimientos de utilización.
Antecedentes de la invención
La insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) es una enfermedad que afecta aproximadamente al 2% de la población de Estados Unidos (Sami, M.H. [1991] J. Clin. Pharmacol. 31:1081). A pesar de los avances en la diagnosis y el tratamiento de la CHF, la prognosis todavía sigue siendo deficiente y, desde el momento del diagnóstico, la tasa de mortalidad al cabo de 5 años es superior al 50% (McFate Smith, W. [1985] Am. J. Cardiol. 55:3A; McKee, P.A., W.P. Castelli, P.M. McNamara, W.B. Kannel [1971] N.Engl. J. Med. 285:1441). En pacientes con CHF, la tasa de supervivencia es inferior en los pacientes que padecen una depresión severa de la función ventricular izquierda y los pacientes que padecen frecuentes arritmias ventriculares. Los pacientes con arritmias ventriculares y cardiomiopatía isquémica corren un mayor riesgo de sufrir muerte súbita. La presencia de taquicardia ventricular en pacientes con CHF severa triplica los casos de muerte súbita en comparación con los pacientes que no padecen taquicardia (Bigger, J.T., Jr. [1987] Circulation 75 (supl.IV:28). La fuerte prevalencia de la muerte súbita inesperada en pacientes con CHF, ha estimulado el interés por el valor prognóstico de las arritmias en dichos pacientes.
Se han utilizado diversos compuestos en el tratamiento de las arritmias cardíacas en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. Desgraciadamente, la terapia con fármacos antiarrítmicos ha resultado decepcionante. La eficacia de los fármacos antiarrítmicos se reduce notoriamente cuando la función ventricular izquierda se deteriora, y en consecuencia sólo una pequeña proporción de los pacientes con CHF responden a la terapia antiarrítmica. Ningún fármaco antiarrítmico impide la muerte súbita en los pacientes con CHF, e incluso se han planteado dudas sobre el incremento de la mortalidad asociado a ciertos fármacos antiarrítmicos (the CAST investigators [1989] N. Engl. J. Med. 321:406).
Los científicos definen la taquicardia y la fibrilación ventricular como afecciones de diversa naturaleza. Actualmente, parece claro, y así se acepta en el ámbito de la técnica, que la reentrada es el mecanismo subyacente en la mayoría de arritmias sostenidas. La prolongación de la repolarización ventricular como medio para prevenir las arritmias ventriculares es, por consiguiente, objeto de renovada atención. Esto apunta a la elección de los agentes de clase III como fármacos para el tratamiento de las arritmias. En la presente memoria, un agente de clase III hace referencia a un agente clasificado como tal de conformidad con la clasificación de fármacos antiarrítmicos de Vaughan-Williams. Los agentes de clase III ejercen su acción antiarrítmica principal prolongando la duración del potencial de la acción cardiaca (APD), y en consecuencia el período refractario efectivo (ERP), sin efecto alguno sobre la conducción. Estos cambios electrofisiológicos, que son provocados por el bloqueo de los canales de potasio cardíaco, son muy conocidos dentro de la técnica. Debido a que el bloqueo de los canales del potasio cardíaco no está asociado a la depresión de la función contráctil del corazón, los agentes de clase III resultan particularmente atractivos para su uso en pacientes con CHF. Desgraciadamente, los agentes de clase III conocidos actualmente presentan una utilidad limitada debido a las actividades farmacológicas adicionales, la falta de una correcta biodisponibilidad oral o el deficiente perfil de toxicidad.
Dos de los agentes de clase III comercializados actualmente son el bretilio (sólo i.v.) y la amiodarona (i.v. y v.o.).
La amiodarona es un agente antiarrítmico con una actividad electrofisiológica compleja que incluye propiedades de clase I (canal de sodio), clase II (receptor beta), clase III (canal de potasio) y clase IV (canal de calcio), y que actúa pues sobre los parámetros de conducción y de repolarización cardiaca (Charlier et al., [1969] Cardiologia, 54:82; Singh et al., [1970] Br. J. Pharmacol. 39-657; Rosenbaum et al., [1974] Am. J. Cardiol. 34:215; Rosenbaum et al., [1976] Am. J. Cardiol. 38:934). Los correspondientes efectos del EKG (electrocardiograma) son la reducción de la frecuencia cardíaca (HR) y la prolongación de los intervalos PR, QRS y QT (Naccarelli et al., [1985] Pharmacotherapy, 6:298). Gracias a la combinación de dichas propiedades electrofisiológicas, la amiodarona es efectiva contra las arritmias ventriculares y supraventriculares, incluida la fibrilación y el aleteo auricular, la taquicardia supraventricular paroxística, los latidos ventriculares prematuros (VPB), la taquicardia ventricular (VT) sostenida y no sostenida y la fibrilación ventricular (VF) (Naccarelli et al., [1985] Pharmacotherapy, 6:298; Kerr et al., [1996], en Cardiovascular Drug Therapy, 2ª ed., editor: Messerli, F.H. W.B. Saunders Co. pp. 1247-1264).
La amiodarona es uno de los escasos fármacos que realmente reducen las tasas de mortalidad de los pacientes de alto riesgo (pacientes post-infarto de miocardio y pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva) (Caims et al., [1997] Lancet, 349-675; Julian et al., [1997] Lancet, 349:667; Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators: Effect of Prophylactic Amiodarone on Mortality After Acute Myocardial Infarction and in Congestive Heart Failure: Meta-Analysis of Individual Data from 6500 Patients in Randomised Trials, Lancet, 1997, 350, 1417-24). Desgraciadamente, debido a sus efectos secundarios potencialmente letales y las sustanciales dificultades de gestión asociadas a su uso, la amiodarona está indicada sólo en arritmias ventriculares recurrentes con peligro para la vida cuando éstas no han respondido a las dosis documentadas como válidas de otros fármacos antiarrítmicos disponibles o cuando no se toleran agentes alternativos (Vrobel et al., [1989] Progr. In Cardiovasc. Dis., 31:393). Las propiedades farmacocinéticas de la amiodarona se caracterizan por una absorción lenta, una biodisponibilidad moderada, una lipofilia alta y un volumen muy grande de distribución (60 L/kg de media). Su eliminación es casi exclusivamente hepática y su tasa de depuración es muy lenta. Su semivida de eliminación terminal es de 53 días (Naccarelli et al., [1985] Pharmacotherapy, 6:298). Como consecuencia, tras una administración a largo plazo, la amiodarona se acumula prácticamente en todos los órganos, incluidos los tejidos con perfusión escasa, tales como el cristalino. El inicio de la actividad antiarrítmica puede tardar días, o incluso semanas, en manifestarse. El inicio de la actividad puede adelantarse con la administración de dosis intravenosas de ataque, pero sigue demorándose mucho (Kowey et al., [1995] Circulation, 92:3255).
Se han descrito agentes y procedimientos cardioprotectores que emplean amiodarona en combinación sinérgica con vasodilatadores y bloqueadores beta para su uso en pacientes con insuficiencia coronaria (patente US nº 5.175.187). También se ha descrito la utilización de la amiodarona en la reducción de las arritmias asociadas a la CHF, en combinación con agentes antihipertensores, por ejemplo, (S)-1-[6-amino-2-[[hidroxi(4-fenilbutil)fosfiril]oxil]-L-prolina (patente US nº 4.962.095) y zofenopril (patente US nº 4.931.464). Sin embargo, la amiodarona es un fármaco difícil de gestionar debido a sus numerosos efectos secundarios, algunos de los cuales son graves.
La amiodarona presenta varios efectos tóxicos potencialmente fatales, siendo el más importante la toxicidad pulmonar (neumonitis de hipersensibilidad o neumonitis intersticial/alveolar). La toxicidad pulmonar es reversible si se detecta a tiempo el avance de los síntomas, pero sigue siendo fatal en el 10% de los casos (Kerr et al., [1996], en Cardiovascular Drug Therapy, 2ª ed., editor: Messerli, F.H. W.B. Saunders Co, pp. 1247-1264; Vrobel et al., [1989] Progr. In Cardiovasc. Dis., 31:393). También es común el daño hepático, que habitualmente es leve, aunque puede desencadenarse una enfermedad hepática que puede resultar fatal en ciertos casos. Aunque la toxicidad suele ser reversible una vez que se deja de administrar el fármaco, el peligro real de la amiodarona es fruto de su cinética lenta, especialmente, de su lenta eliminación. Por ejemplo, aunque la frecuencia de los efectos proarrítmicos asociados a la amiodarona parece ser inferior a la de otros agentes antiarrítmicos (del 2 al 5%), los efectos son prolongados cuando éstos aparecen. Incluso en pacientes con alto riesgo de muerte súbita, para los cuales la toxicidad de la amiodarona es un riesgo aceptable, la amiodarona plantea graves problemas de gestión que podrían poner la vida en peligro, por consiguiente, se pone todo el empeño en la utilización inicial de agentes alternativos.
La toxicidad a largo plazo más grave de la amiodarona se deriva de su cinética de distribución y eliminación. Las características de absorción lenta, biodisponibilidad baja y semivida relativamente larga de la amiodarona tienen consecuencias clínicas importantes, incluida la necesidad de proporcionar dosis de ataque, el retardo en la consecución completa de los efectos antiarrítmicos y el período prolongado de eliminación del fármaco una vez que se ha interrumpido su administración.
La amiodarona también puede interactuar negativamente con numerosos fármacos, incluidos la aprindina, la digoxina, la flecainida, la fenitoína, la procainamida, la quinidina y la warfarina. La amiodarona también establece interacciones farmacodinámicas con las catecolaminas, el diltiazem, el poropanolol y la quinidina, provocando antagonismo alfa y antagonismo beta, bloqueo sinusal e hipotensión, bradicardia y bloqueo sinusal, y ``torsade de pointes y taquicardias ventriculares, respectivamente. También se cuenta con datos que indican que la amiodarona hace bajar los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, realzando de ese modo el efecto anticoagulante de la warfarina.
La aplicabilidad clínica de la amiodarona se ve limitada por numerosos efectos adversos. La amiodarona puede producir efectos secundarios importantes, incluidos los microdepósitos corneales, el hipertiroidismo, el hipotiroidismo, la disfunción hepática, la alveolitis pulmonar, la fotosensibilidad, la dermatitis, la cianosis y la neuropatía periférica.
Actualmente, no existe en el mercado ningún agente de clase III que pueda ser utilizado con seguridad en los pacientes con CHF. El mercado de los fármacos cardiovasculares es el más amplio en el campo de la investigación de fármacos; cabe esperar, por consiguiente, que la provisión de un agente antiarrítmico de clase III eficaz y seguro para los pacientes con CHF aporte beneficios sustanciales. En consecuencia, un fármaco que pueda mejorar de forma satisfactoria la prognosis de los pacientes con CHF, aunque con un perfil de seguridad muy mejorado con respecto al de la amiodarona, resultará sumamente útil y deseable.
En las patentes US nº 5.364.880, nº 5.440.054 y nº 5.849.788 (todas de Druzgala), se dan a conocer nuevos análogos antiarrítmicos de amiodarona que son metabolizados por esterasas. La cadena 2-butilo de la amiodarona se funcionaliza para que incluya un grupo éster, permitiendo de ese modo que las esterasas endógenas metabolicen los compuestos para obtener un metabolito primario que contiene un grupo carboxilo. Entre las ventajas asociadas a estos compuestos, se incluyen volúmenes de distribución más pequeños, anticipación del inicio de la actividad, tasas de eliminación más rápidas y perfiles de toxicidad a largo plazo más seguros. Estos derivados de la amiodarona se sintetizan como mezclas racémicas.
La actividad farmacológica observada de un compuesto determinado es el resultado de una interacción compleja entre su actividad intrínseca en el nivel del receptor, sus propiedades físicas que determinan el transporte a través de las membranas biológicas y su afinidad con las enzimas metabolizantes. Como consecuencia de lo anterior, es prácticamente imposible predecir las diferencias en las actividades farmacológicas entre los compuestos que presentan estructuras muy similares y propiedades fisicoquímicas similares, tales como los isómeros ópticos.
No obstante, por su constitución basada en la unión de subunidades quirales, los sistemas biológicos son capaces de reconocer los isómeros ópticos. La consecuencia directa de esta quiralidad se expresa a menudo mediante diferencias en la afinidad del receptor, dando por resultado actividades farmacológicas que difieren ampliamente entre los isómeros ópticos del mismo fármaco. Uno de los ejemplos más sorprendentes en el campo de los antiarrítmicos es la diferencia en la actividad farmacológica entre el d-sotalol y el l-sotalol. Mientras que el d-sotalol es un antiarrítmico de clase III, el l-sotalol es un bloqueador beta que carece de las propiedades de la clase III. Se ha demostrado con ensayos clínicos que ni el d-sotalol ni el l-sotalol por sí solos son suficientes para proporcionar una actividad antiarrítmica eficaz para las personas, sino que para ello es necesaria la mezcla d,l-sotalol.
Breve sumario de la invención
La presente invención se refiere a los nuevos compuestos enantioméricamente puros definidos en la reivindicación 1, y a las composiciones que comprenden estos compuestos, para el tratamiento de las arritmias cardiacas. Los compuestos enantioméricamente purificados aislados y las composiciones de estos compuestos presentan unas características inesperadamente diferentes y ventajosas, tales como una capacidad notablemente mejorada para reducir o inhibir los latidos ventriculares prematuros, en comparación con las mezclas racémicas de los compuestos.
Los compuestos enantioméricamente puros de la presente invención presentan diferencias cinéticas y dinámicas que son totalmente imprevisibles a priori. Estas propiedades farmacológicas proporcionan la capacidad para reducir los efectos secundarios no deseados asociados a los fármacos antiarrítmicos, al mismo tiempo que mantienen una alta capacidad para modular la función cardiaca en los regímenes de tratamiento.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa la amiodarona.
La Figura 2 representa la actividad antiarrítmica de los compuestos de prueba R-2042, S-2042 y el racemato R,S-2042, calculada midiendo su capacidad para inhibir la formación de extrasístoles o latidos ventriculares prematuros (VPB) en ratas expuestas a una combinación arritmogénica de vapores de benceno y adrenalina.
La Figura 3 ilustra el cambio de frecuencia cardiaca en animales inyectados con adrenalina y las propiedades antitaquiarrítmicas de los compuestos de prueba R-2042, S-2042 y el racemato R,S-2042.
La Figura 4 representa la capacidad de los compuestos de prueba R-2042 y S-2042 y el racemato R,S-2042 para modular el segmento QT de las mediciones del EKG.
La Figura 5 ilustra la capacidad de los compuestos de prueba R-2042, S-2042 y el racemato R,S-2042 para modular el segmento QRS de las mediciones del EKG.
La Figura 6 muestra la capacidad de los compuestos de prueba R-2042, S-2042 y el racemato R,S-2042 para modular el segmento PR de las mediciones del EKG.
Las Figuras 7A y 7B ilustran las vías de síntesis para los compuestos de prueba R-2042 (10a) y S-2042 (10b).
Exposición detallada de la invención
La presente invención se refiere a los compuestos enantioméricamente aislados, y a las composiciones que comprenden los compuestos, para el tratamiento de las arritmias cardiacas. La presente invención se refiere además a los procedimientos para crear y purificar los compuestos. Los compuestos enantioméricamente purificados aislados, y las composiciones de estos compuestos, presentan unas características inesperadamente diferentes y ventajosas, tales como una capacidad para reducir o inhibir los latidos ventriculares prematuros notablemente mejor que la de las mezclas racémicas de los compuestos.
Las formas enantioméricas aisladas de los compuestos de la presente invención son sustancialmente independientes unas de otras (con por lo menos un exceso enantiomérico del 90%). Dicho de otro modo, las formas "R" de los compuestos son sustancialmente independientes de las formas "S" de los compuestos, existiendo pues un exceso enantiomérico de formas "S". Recíprocamente, las formas "S" de los compuestos son sustancialmente independientes de las formas "R" de los compuestos, existiendo pues un exceso enantiomérico de formas "R". En una forma de realización preferida, los compuestos presentan por lo menos un exceso enantiomérico de aproximadamente 95%. En una forma de realización más preferida, los compuestos presentan por lo menos aproximadamente 97,5% de exceso enantiomérico. En la forma de realización más preferida de todas, los compuestos presentan por lo menos aproximadamente 99% de exceso enantiomérico.
Las propiedades, o características, mejoradas de los compuestos de la presente invención dan lugar a procedimientos mejorados para tratar arritmias cardiacas administrando los compuestos de la presente invención a los individuos que precisan tratamiento. Puede administrarse uno o más compuestos de la presente invención a cada individuo. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en conjunción con otros compuestos o composiciones de éstos. Estos compuestos, y composiciones de los compuestos, pueden incluir otros compuestos de conocida eficacia en el tratamiento de las arritmias cardiacas, agentes cardioprotectores, antibióticos, agentes antivirales o agentes trombolíticos (p.ej., estreptoquinasa y activadores tisulares del plasminógeno o activadores titulares recombinantes del plasminógeno).
Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden tener una eficacia particular en el tratamiento de taquiarritmias ventriculares con peligro para la vida, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (CHF). Los pacientes post-infarto de miocardio también pueden beneficiarse de manera particular de la administración de los compuestos y composiciones de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención también proporciona procedimientos para tratar pacientes post-infarto de miocardio. El término "individuo" incluye animales y personas que precisan tratamiento contra las arritmias. En una forma de realización preferida, el individuo es una persona.
Los agentes cardioprotectores incluyen vasodilatadores y bloqueadores beta documentados para ser utilizados en pacientes con insuficiencia coronaria (tales como los descritos en la patente US nº 5.175.187 u otros conocidos por los expertos en la materia). Otros agentes cardioprotectores incluyen agentes antihipertensores conocidos, tales como el (S)-1-[6-amino-2-[[hidroxi(4-fenilbutil)fosfinil]oxil]-L-prolina (patente US nº 4.962.095) y zofenopril (patente US nº 4.931.464). Otros agentes cardioprotectores incluyen de forma no restrictiva los siguientes productos: aspirina, heparina, warfarina, digital, digitoxina, nitroglicerina, dinitrato isosorbida, hidralacina, nitroprusiato, captopril, enalapril y lisinopril.
Los compuestos y las composiciones también permiten una gestión eficaz de las arritmias ventriculares y las arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación atrial y las taquiarritmias reentrantes que incluyen vías accesorias. Los compuestos y las composiciones de la presente invención también son útiles en el tratamiento de las arritmias ventriculares y supraventriculares, incluidas la fibrilación y el aleteo auricular, la taquicardia supraventricular paroxística, los latidos ventriculares prematuros (VPB), la taquicardia ventricular (VT) sostenida y no sostenida y la fibrilación ventricular (VF). Otros ejemplos no limitativos de arritmias que pueden ser tratadas mediante los compuestos de la presente invención incluyen la taquicardia con QRS estrecho (atrial, intranodal/paranodal A-V o de vía accesoria), la taquicardia ventricular y las arritmias ventriculares en cardiomiopatía.
Por lo tanto, la presente invención representa una mejora innovadora de un agente antiarrítmico de clase III que presenta una toxicidad significativamente inferior a la del compuesto disponible actualmente. Los compuestos y las composiciones son útiles en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) y presentan menos propiedades no deseadas que las mezclas racémicas de los compuestos.
La presente invención proporciona también composiciones que contienen los compuestos de la presente invención en vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención pueden formularse de conformidad con los procedimientos conocidos para la preparación de composiciones farmacéuticamente eficaces. Las formulaciones se describen en detalle en diversas fuentes bien conocidas y de fácil acceso para los expertos en la materia. Por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Science de E.W. Martin, se describen formulaciones que pueden utilizarse en relación con la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención se formulan combinando una cantidad suficiente del compuesto o los compuestos bioactivos con un vehículo adecuado, para facilitar la administración de la composición.
En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, una cantidad suficiente de uno o más de los compuestos y uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Los ejemplos de dichos vehículos para utilizar con la presente invención incluyen etanol, dimetil sulfóxido, glicerol, sílice, alúmina, almidón y vehículos y disolventes equivalentes.
Además, los vehículos aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede estar constituido por una o más sustancias que pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes para tabletas o material de encapsulado.
Las composiciones farmacéuticas dadas a conocer pueden subdividirse en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada tal como la de las tabletas, cápsulas y polvos envasados en recipientes de papel o plástico o en viales o ampollas. Asimismo, la unidad de dosificación puede ser una preparación basada en un líquido o formulada para ser incorporada en productos alimentarios sólidos, chicles o pastillas.
La dosificación administrada a un individuo dependerá de la respuesta deseada y puede depender del tipo de paciente implicado, su edad, estado de salud, peso, tipo de tratamiento concurrente (si lo hubiera), frecuencia de tratamiento, índice terapéutico y consideraciones similares. Ventajosamente, los niveles de dosificación de los ingredientes activos administrados pueden ser, por ejemplo, de 1 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal para la administración dérmica, de 0,01 a 200 mg/kg para la administración oral, de 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg para la administración intranasal, y de 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg para la administración por aerosol.
Expresado en términos de concentración, las formas enantioméricas aisladas de la presente invención pueden estar presentes en las nuevas composiciones para uso dérmico, intranasal, bronquial, intramuscular, intravaginal, intravenoso u oral en una concentración de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50% p/p de la composición y, especialmente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30% p/p de la composición. Preferentemente, las formas enantioméricas aisladas de los compuestos están presentes en una composición de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% p/p. En una forma de realización, la composición comprende aproximadamente 5% p/p del compuesto enantiomérico aislado.
En otras formas de realización, los compuestos de la presente invención se administran intravenosamente u oralmente. Las "dosis de ataque" orales iniciales se suelen administrar en el transcurso de una a tres semanas. Las dosis de ataque pueden administrarse en plazos de tiempo más largos o más cortos y se mantienen hasta que se empieza a observarse el efecto terapéutico. Habitualmente, se realiza un ajuste de la dosis individual de cada paciente en la administración de los presentes compuestos (es decir, el régimen terapéutico se hace a la medida de cada paciente particular).
Los rangos de dosificación siguientes representan recomendaciones generales para la administración oral e intravenosa de los presentes compuestos a los individuos. Las dosis de ataque iniciales están comprendidas entre 100 y 5.000 mg por día, preferentemente entre 250 y 4.000 mg por día, más preferentemente entre 400 y 3.000 mg por día, todavía más preferentemente entre 600 y 2.000 mg por día y las más preferentes de todas, entre 700 y 1.600 mg por día.
Una vez establecido un control de la arritmia adecuado, puede reducirse la dosificación de los compuestos de la presente invención en el transcurso de un mes aproximadamente. Las dosificaciones administradas a lo largo de este plazo de tiempo están comprendidas entre 100 y 1.600 mg por día, preferentemente entre 200 y 1.400 mg por día, más preferentemente entre 300 y 1.200 mg por día, todavía más preferentemente entre 400 y 1.000 mg por día y las más preferentes de todas, entre 600 y 800 mg por día. Tras esta reducción de la dosificación del compuesto, habitualmente se mantienen dosificaciones de compuestos de aproximadamente 400 mg por día (la dosis de mantenimiento). Debido a que el control de las arritmias depende de cada paciente, algunas dosis de mantenimiento pueden ser superiores o inferiores a la dosis de mantenimiento habitual. Por lo tanto, las dosis de mantenimiento pueden estar comprendidas entre 50 y 800 mg por día, preferentemente entre 100 y 700 mg por día, todavía más preferentemente entre 200 y 600 mg por día y las más preferentes de todas, entre 300 y 500 mg por día.
La presente invención también tiene en cuenta las sales de los compuestos dados a conocer. Las sales de los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, las sales de adición de ácido derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos como los hidrocloruros, los hidrobromuros, los p-toluenosulfonatos, los fosfatos, los sulfatos, los percloratos, los acetatos, los trifluoroacetatos, los proprionatos, los citratos, los malonatos, los succinatos, los lactatos, los oxalatos, los tartratos y los benzoatos. Las sales también pueden derivarse de las bases (orgánicas e inorgánicas), tales como las sales de metal alcalino (por ejemplo, sales de magnesio o calcio), o sales de aminas orgánicas, tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.
En la Tabla 1, se proporcionan las actividades electrofisiológicas de los enantiómeros individuales comparadas con las de los respectivos racematos. Los descriptores "más largo/a", "más corto", "más alto", "más bajo/a" o "sin cambio" describen los efectos electrofisiológicos de los enantiómeros aislados comparados con los de los respectivos racematos. Esta tabla constituye un resumen de los datos proporcionados en los Ejemplos 3 a 6 y las Figuras 2 a 6.
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A continuación, se proporcionan ejemplos que ilustran los procedimientos para llevar a la práctica la presente invención. Estos ejemplos no deben considerarse limitativos. Todos los porcentajes son en peso y todas las proporciones de la mezcla disolvente son en volumen, a menos que se indique lo contrario.
Ejemplo 1 Actividad antiarrítmica en ratas anestesiadas
Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho con pesos corporales de 410 \pm 30 g (Harlan Sprague Dawley Inc., Indianápolis, OH) con pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p. - Butler Co., Columbus, OH). Se extirpó la piel de la zona del cuello y se retiró el tejido conjuntivo de las venas yugulares de ambos lados. Se aislaron ambas venas yugulares y la arteria carótida izquierda y ésta última se fijó cranealmente con seda quirúrgica (ETHICON 4-0, Ethicon Inc., Australia). Se introdujo en la arteria un catéter de plástico (INTRACATH 19ga, Vecton Dickinson, Sandy, UT), lleno de una solución que contiene un 10% de heparina sódica (Elkins-Sinn Inc., Cherry Hill, NJ) en solución salina normal (100 U/ml de heparina sódica), y éste se fijó con seda quirúrgica.
El catéter se conectó a un transductor de presión (OHMEDA P23-XL, Ohmeda Medical Devices Division Inc., Madison, WI), lleno de la misma solución heparinizada de NaCl al 0,9%, para registrar la presión arterial latido a latido. Se insertaron subcutáneamente electrodos de aguja que se unieron, junto con el transductor de presión, a un registrador GOULD TA 2000. Se supervisaron las derivaciones II, aVF y de presión sanguínea intraarterial de forma simultánea durante todos los experimentos y se efectuaron registros a intervalos determinados y a una velocidad del papel de 50 y 200 mm/s.
La intervención quirúrgica se completó con una incisión en la tráquea y la introducción de un tubo de plástico corto, conectándose el animal a un modelo de respirador para roedores (HARVARD Model 683, Harvard Apparatus, Inc., Holliston, MA). Los animales fueron ventilados de forma controlada, dependiendo de su propia frecuencia respiratoria espontánea (55 a 75 veces/min).
Las administraciones de fármacos se llevaron a cabo a través de catéteres i.v. (TERUMO 24 GA*3/4'', Terumo Medical Corp., Elkton, MD) insertados en ambas venas yugulares. El lado izquierdo fue utilizado para las infusiones de fármacos por medio de una bomba de jeringa (SAGE INSTRUMENTS, Model 341B, Orion Res. Inc., Boston, MA), y el lado derecho se utilizó para las inyecciones de adrenalina. Los experimentos se iniciaron una vez transcurridos por lo menos 15 minutos de estabilización. Se realizaron pruebas de estimulación con benceno/adrenalina de la forma indicada a continuación: la entrada del respirador se conectó a un borboteador de 50 ml lleno hasta la mitad de benceno (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ), de tal forma que el aire inspirado estaba saturado de vapor de benceno. El animal fue ventilado con vapor de benceno durante dos minutos. El volumen corriente fue comúnmente de 1 ml/100 g de peso del animal. Durante los últimos 30 segundos de ventilación con benceno, se inyectó una solución de 10 \mug/kg de adrenalina (en 0,9% de NaCl) en la vena yugular derecha. Normalmente, al cabo de menos de 30 segundos, se recuperaban los latidos ventriculares prematuros (VPB) y el ritmo repetitivo sostenido y no sostenido hemodinámicamente estable y el animal no mostraba ningún otro signo anormal. Estas arritmias podían ser provocadas reiteradamente. Después de tres controles de VT (a -30, -20 y -10 minutos), los compuestos de prueba se inyectaron lentamente durante 30 segundos a una dosis de 4 mg/kg i.v., y seguidamente se aplicaron por medio de una infusión lenta de 12 mg/kg/h durante 2 horas. La velocidad del flujo durante el período de infusión fue de 1 ml/h.
Se utilizaron 5 ratas por cada compuesto de prueba y cada animal sirvió de control propio. Se comprobó la capacidad de los diferentes fármacos para suprimir la arritmia en relación con repetidas pruebas de estimulación de benceno/adrenalina a 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120 (final de la infusión del fármaco), 135, 150, 165 y 180 minutos después de la inyección en bolo i.v. Las amplitudes de la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica fueron de DBP/3+DBP con ayuda de una curva de de calibración presión-amplitud. También se registró y midió manualmente la frecuencia cardiaca, el número de complejos ventriculares durante la aparición de VT y VPB, y ciertos parámetros del ECG (electrocardiograma) (duraciones en ms de los intervalos PR, QRS y QT y el ciclo RR). En cada punto de tiempo, se midieron de 3 a 5 ciclos y los valores medios se introdujeron en EXCEL Windows 97. Se calculó la desviación media y estándar de cada compuesto para los cinco animales del experimento. Los resultados se proporcionan en las Figuras 2 a 6.
Ejemplo 2 Semivida en plasma humano in vitro
Se extrajo sangre venosa (60 ml) del antebrazo de cinco personas voluntarias y se almacenó en tubos Vacutainer® heparinizados de 15 ml. Cada tubo contenía 1.000 unidades de sal de heparina sódica. La sangre fue centrifugada de inmediato a 2.000 g durante 10 minutos y se extrajo el plasma. Inmediatamente después de la extracción del plasma, éste se dividió en partes alícuotas de 2 ml en tubos de vidrio borosilicatado (de 5 ml de capacidad) cerrados mediante un tapón de plástico. A continuación, los tubos se equilibraron en un baño con agua a 37ºC durante por lo menos 15 minutos antes de añadir las muestras de prueba.
Se prepararon soluciones madre disolviendo 25 \mumoles (unos 18 mg) de cada uno de los compuestos de prueba en 10 ml de agua desionizada. A cada uno de los tubos de vidrio que contenían 2 ml de plasma fresco equilibrado a 37ºC, se le añadieron 40 \mul de las soluciones madre (un compuesto de prueba por tubo). A continuación, se mezcló el plasma con la solución madre. Se recogieron muestras (250 \mul) en el tiempo 0 (inmediatamente después de mezclar los compuestos de prueba en el plasma) y luego a los 30, 60, 90, 120, 180, 240 y 300 minutos. Los tubos de prueba se cerraron, para evitar la concentración debida a la evaporación, y se mantuvieron en un baño a 37ºC durante todo el experimento. Cada parte alícuota se introdujo de inmediato en un tubo de microfuga de 1,5 ml que contenía 20 \mul de una solución al 0,01% de dietil paranitrofenil fosfato (paraoxon) en etanol para inhibir la actividad de la estearasa. A continuación, los tubos se taparon y se agitaron con vórtex y finalmente se mantuvieron a -20ºC hasta el momento del análisis. Las muestras se descongelaron y mezclaron con 750 \mul de una solución de ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1% en acetonitrilo, agitado con vórtex para obtener una mezcla homogénea, y por último se centrifugaron a 12.000 g durante 15 minutos. Se extrajo el sobrenadante para inyectarlo en el sistema de la HPLC (cromatografía líquida de alta resolución).
La fase móvil de la HPLC constaba de acetonitrilo y agua que contenía un 0,1% de TFA y 400 mg/L de cloruro de benciltrietilamonio (BTEAC) en las siguientes proporciones y velocidades de flujo: 85% de acetonitrilo y 15% de agua a 2,0 ml/min. La longitud de onda de detección se estableció en 242 nm y el volumen inyectado fue de 100 \mul. Se registraron los picos de la HPLC y los valores integrados se representaron gráficamente con respecto al tiempo utilizando el software SIGMAPLOT versión 4.0 para WINDOWS. Las curvas resultantes se ajustaron a una ecuación de disminución exponencial de primer orden a partir de la cual se calcularon las semividas de hidrólisis. Se comprobó que el isómero R presentaba una semivida más corta (5 horas) que el isómero S (7,3 horas).
Ejemplo 3 ATI-2042: Propiedades electrofisiológicas en ratas anestesiadas
En ratas anestesiadas, se distingue una notable diferencia entre la actividad farmacológica de los compuestos R-2042, S-2042 y el racemato R,S-2042. En la Figura 2, se midió la actividad antiarrítmica de los compuestos de prueba midiendo su capacidad para inhibir la formación de extrasístoles o latidos ventriculares prematuros (VPB) cuando se sometía a las ratas a una combinación arritmogénica de vapores de benceno y adrenalina. Mientras que el producto S-2042 inhibía por completo la formación de latidos ventriculares prematuros durante todo el período de administración del fármaco (tiempo 0 a 120 min) y todavía conservaba parte de su actividad al final del período de lavado (tiempo 180 min), el producto R-2042 perdía su actividad mucho antes (aproximadamente tiempo 100 min) y era totalmente inactivo al final del período de lavado. El racemato R,S-2042 todavía es menos activo que el isómero R o el
isómero S.
En la Figura 3, se representa cómo la frecuencia cardiaca experimentaba incrementos bruscos desde 320 latidos por minuto (bpm) hasta 500-600 bpm cuando se inyectaba adrenalina a las ratas. Cuando se administra ATI-2042 desde el tiempo 0 hasta el tiempo 120 minutos, se obtenía una protección muy buena contra esta taquiarritmia. No obstante, del mismo modo que en la Figura 2, el producto S-2042 es más potente y de acción más duradera que el producto R-2042, siendo la mezcla racémica R,S-2042 el producto menos potente y de acción más corta. Se observa la misma tendencia en las Figuras 4, 5 y 6.
En la Figura 4, se observan los efectos del producto ATI-2042 sobre el segmento QT del registro del EKG. Este segmento QT es una medida de las propiedades de clase III (bloqueo del canal de potasio e incremento de la refractariedad) de los compuestos. También en este caso, los productos R-2042, S-2042 y R,S-2042 muestran 3 perfiles de actividad diferentes, siendo el producto S-2042 el más potente y el de acción más duradera. En la Figura 5, se representa la actividad del segmento QRS del registro del EKG que mide la actividad de clase I (bloqueo del canal de sodio y reducción de la tasa de conducción). También aquí, se conserva el patrón previo entre los isómeros individuales y el racemato.
Por último, en la Figura 6, se observan los efectos sobre el segmento PR del registro del EKG, que mide la actividad de clase IV de los compuestos (bloqueo del canal de calcio y reducción de la conducción AV (auriculoventricular)). También se observa en este modelo que el producto S-2042 es mucho más potente que el producto R-2042 y el racemato R,S-2042.
Ejemplo 4 Aislamiento/producción de los enantiómeros R y S de ATI-2042
2-acetilbenzofurano (2). Se introdujo carbonato potásico (588 g, 4,25 mol), acetona (1.000 ml) y aldehído salicílico (504 g, 4,13 mol) en un matraz de 3 bocas de 5 litros provisto de un agitador mecánico, un embudo de adición y un refrigerador de reflujo eficaz. Se añadió lentamente cloroacetona (388 g, 4,19 mol) durante un período de 60 minutos a una velocidad que permitió mantener dentro de control la temperatura de reacción (se obtuvo un leve reflujo tras 30 minutos de adición de cloroacetona). Una vez finalizada la adición, se mantuvo un leve reflujo durante otros 120 minutos. Entonces, se permitió que la temperatura de reacción descendiera hasta la temperatura ambiente y se realizó un filtrado en otro matraz de 5 litros. La torta de carbonato potásico se lavó con acetona (100 ml) y el disolvente se evaporó. El producto crudo pesó 602 g y se utilizó tal cual en la etapa siguiente. El producto se purificó mediante destilación al vacío (bp 80º/1 mm). El producto puro solidificó en forma de agujas blancas con punto de fusión a 71-72ºC. Anal. (C_{10}H_{8}O_{2}) C, H; calculado 74,99, 5,03; hallado 74,95, 5,04.
2-benzofuriltioacetomorfolida (3). Se introdujo 2-acetilbenzofurano (488 g, 3,05 mol), azufre en polvo (98 g, 3,06 mol) y morfolina (285 g, 3,27 mol) en un matraz de 3 bocas de 3 litros provisto de un refrigerador de reflujo, un termómetro y un agitador mecánico. La mezcla se hizo hervir a reflujo suave (126 a 128ºC) durante 60 minutos y, a continuación, la temperatura de baño se incrementó en 10ºC y se mantuvo a esta temperatura durante un total de 8 horas. La reacción se enfrió hasta una temperatura inferior a 60ºC y se añadió metanol (400 ml). El producto (491 g, 1,88 mol, 62% de rendimiento) precipitado adoptó la forma de un sólido negro que se aisló mediante filtrado y se utilizó directamente en la siguiente etapa sin ser identificado.
Benzofurano-2-ácido acético (4). Se disolvió la tiomorfolida 3 (490 g, 1,88 mol) en HCl 12 N (1.000 ml) y ácido acético (500 ml). La solución se agitó a temperatura de reflujo durante 18 horas. Se supervisó el desarrollo de la reacción mediante TLC (cromatografía de capa fina) sobre placas de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (5:95 v/v). El disolvente se evaporó. El producto se agitó con HCl 1 N frío y se filtró con succión, y la torta de filtrado se lavó diversas veces con porciones de 100 ml de HCl 1 N y se secó al aire durante 2 horas. El ácido crudo se secó a 40ºC en un horno al vacío y se mantuvo ahí durante toda la noche hasta obtener un peso constante. El producto crudo pesó 308 g (1,74 mol, 93% de rendimiento). Se purificó una muestra analítica sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 5:95) para proporcionar un sólido blanco con fusión de 98,5 a 99,5ºC. Anal. (C_{10}H_{8}O_{3}) C, H: calculado 68,18, 4,58; hallado 68,16, 4,57.
\newpage
Metilbenzofurano-2-acetato (5). Se disolvió benzofurano 2-ácido acético 4 (305 g, 1,73 mol) en metanol (1.000 ml) y ácido sulfúrico concentrado (20 ml). La mezcla, que inicialmente era una suspensión, se agitó a reflujo durante 120 minutos. La mitad del metanol se extrajo mediante destilación y se añadió una mezcla constituida por agua, KOH y acetato de etilo (2.000 ml/65 g/1.000 ml). Tras mezclar bien, se permitió que la capa orgánica se separara para aislarla. La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo (500 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo obtenido fue un aceite rojizo que pesó 316 g. Dicho aceite se purificó mediante destilación instantánea al vacío a 0,1 mm Hg (bp de 80 a 90ºC). El resultado del producto destilado, un aceite incoloro, pesó 288 g (1,5 mol, 86%). Anal. (C_{11}H_{10}O_{3}) C, H: calculado 69,46, 5,30; hallado 69,49, 5,36.
Metil 2-[3-(4-methoxibenzoil)]benzofuranacetato (6). Se añadió el éster destilado 5 (278 g, 1,46 mol), cloruro de para-anisoilo (248,5 g, 1,46 mol) y dicloroetano anhidro (800 ml) a un matraz de 3 bocas de 3 litros provisto de un baño de hielo, un agitador mecánico, un embudo de adición y un termómetro. Se añadió cloruro de estaño (IV) (380 g, 1,46 mol) en diversas porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se añadió otra parte de dicloroetano (1.200 ml), y se vertió la solución sobre hielo. La fase orgánica se separó y se lavó otra vez con agua, a continuación con una solución de bicarbonato sódico al 3% y finalmente otra vez con agua. Entonces, la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto crudo se agitó en hexano durante 24 horas para obtener un sólido de color crema que se aisló mediante filtrado y se secó. El rendimiento fue de 366 g (1,13 mol, 77%). Se tomó una muestra de 1g y ésta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano. El punto de fusión de la muestra analítica estaba comprendido entre 76,8 y 77,2ºC. Anal. (C_{19}H_{16}O_{5}) C, H: calculado 70,35, 4,98; hallado 70,46, 5,01.
2-[3-(4-hidroxibenzoil)]benzofurano ácido acético (7). Se introdujo el éster 6 (360 g, 1,13 mol), acetonitrilo anhidro (2,5 l) y tolueno anhidro (5 l) en un matraz de 20 l provisto de un refrigerador de reflujo eficaz, un agitador mecánico y una entrada de nitrógeno. Mientras se agitaba esta mezcla, se añadió yoduro de aluminio (1,5 kg, 3,67 mol) en varias porciones y, a continuación, yoduro de tetrabutilamonio (10g, cantidad catalítica). A continuación, la mezcla se agitó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas, y se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente. Entonces, se añadió agua (1.300 ml) lentamente y, después, acetato de etilo (2,5 l). Finalmente, la mezcla se bombeó a través de un filtro en línea que contenía celita, y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para proporcionar 285 g (0,96 mol, 85%) de un sólido oscuro que mostraba una zona principal en la TLC (sílice, acetato de etilo/metanol 90:10). Anal. (C_{17}H_{12}O_{5}) C, H; calculado 68,92, 4,08; hallado 68,93, 4,10.
2-[3-(3,5-diiodo-4-hidroxibenzoil)]benzofurano ácido acético (8). Al compuesto 7 (280 g, 0,96 mol) en agua (5 L), se le añadió carbonato potásico (369 g, 2,88 mol) y perlas de yodo (487 g, 1,92 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente y se lavó con acetato de etilo (3 x 1.000 ml). A continuación, a la fase acuosa, se le añadió otra porción de acetato de etilo (2,5 L) y, lentamente, HCl 12 N, hasta que el pH de la fase acuosa llegó al valor 2,0, aproximadamente. Entonces, la fase orgánica se aisló y secó sobre sulfato sódico. La mayor parte del disolvente (80%) se evaporó, y el matraz se enfrió hasta una temperatura de entre 0 y 4ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 4 horas. El producto, un sólido de color tostado, se aisló mediante filtrado y se lavó con una cantidad mínima de acetato de etilo frío hasta que el color cambió al amarillo pálido. Puede aislarse más cantidad del producto evaporando el filtrado hasta la desecación completa y triturando el residuo oscuro con acetato de etilo frío. El rendimiento fue de 431 g (0,79 mol, 82%). Pf 174 a 176ºC. Anal. (C_{17}H_{10}O_{5}I_{2}) C, H, I: calculado 37,26, 1,84, 46,41; hallado 37,44, 1,95, 46,28.
(R)-sec-butil 2-[3-(3,5-diiodo-4-hidroxibenzoil)]benzofuranacetato (9a). El compuesto 8 (8,2 g, 15 mmol) se disolvió en (R)-2-butanol (50 ml). Se añadió ácido sulfúrico (0,5 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y una disolución de bicarbonato sódico al 10% (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. El rendimiento fue de 7,76 g (13,8 mol, 92%) de un aceite espeso. El producto se purificó mediante cromatografía sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2). Anal. (C_{21}H_{18}O_{5}I_{2}) C, H, I: calculado 41,75, 3,00, 42,01; hallado 41,71, 3,02, 41,96.
(S)-sec-butil 2-[3-(3,5-diiodo-4-hidroxibenzoil)]benzofuranacetato (9b). Se disolvió el compuesto 8 (8,2 g, 15 mmol) en (S)-2-butanol (50 ml). Se añadió ácido sulfúrico (0,5 ml), y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución de bicarbonato sódico al 10% (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. El rendimiento fue de 7,76 g (13,8 mmol, 92%) de un aceite espeso. El producto se purificó mediante cromatografía sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2). Anal. (C_{21}H_{18}O_{5}I_{2}) C, H, I: calculado 41,75, 3,00, 42,01; hallado 41,77, 3,05, 41,89.
(R)-sec-butil 2-[3-(3,5-diiodo-4-(2dietilaminoetiloxi)benzoil)]benzofuranacetato (10a). Se disolvió el compuesto 9a (6,9 g, 12,3 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y luego se añadió a una solución de cloruro de dietilaminoetilo, hidrocloruro (2,55 g, 14,8 mol) y cloruro de benziltrietilamonio (0,28 g, 1,23 mol) en agua (50 ml). El medio bifásico se agitó enérgicamente y se añadió lentamente una solución de NaOH 1N (27 ml). Después de otras 4 horas de agitación, la fase orgánica se aisló y se secó sobre sulfato sódico. El producto se purificó sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2, después 98:4). El rendimiento fue de 6,43 g (9,72 mmol, 79%) de un aceite verdoso espeso. Anal. (C_{27}H_{31}I_{2}NO_{5}) C, H, N, I: calculado 46,11, 4,44, 1,99, 36,09; hallado 46,13, 4,42, 2,00, 36,12.
\newpage
(S)-sec-butil 2-[3-(3,5-diiodo-4-(2-dietilaminoetiloxi)benzofuranacetato (10b). Se disolvió el compuesto 9b (6,9 g, 12,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y luego se añadió a una solución de cloruro de dietilaminoetilo, hidrocloruro (2,55 g, 14,8 mmol) y cloruro de benziltrietilamonio (0,28 g, 1,23 mmol) en agua (50 ml). El medio bifásico se agitó enérgicamente y se añadió lentamente una solución de NaOH 1N (27 ml). Después de otras 4 de agitación, la fase orgánica se aisló y se secó sobre sulfato sódico. El producto se purificó sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2, después 98:4). El rendimiento fue de 6,43 g (9,72 mmol, 79%) de un aceite verdoso espeso. Anal. (C_{27}H_{31}I_{2}NO_{5}) C, H, N, I: calculado 46,11, 4,44, 1,99, 36,09; hallado 46,18, 4,46, 2,05, 36,19.
Formulación como una sal de sulfato en agua. Al compuesto 10a (3,31 g, 5 mmol), se le añadió agua (200 ml) y ácido sulfúrico 1N (5,0 ml). La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución clara. La solución se sometió a dos extracciones con porciones de 50 ml de cloruro de metileno. Los extractos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron en un matraz pesado con una báscula de precisión hasta obtener un aceite amarillo. El producto se secó al vacío y a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadió agua (aproximadamente 250 ml) al matraz para obtener una solución de 20 mmol/ml del producto 10a en una sal de sulfato. Todos los compuestos de esta serie se formularon de forma similar. El pH de las soluciones fue habitualmente de 4,8 a 5,0. El compuesto 10b se formuló de forma similar.

Claims (11)

1. Compuesto que presenta la fórmula:
2
en la que dicho compuesto se halla por lo menos en un exceso enantiomérico del 90% y en el que:
X_{1} y X_{2} son iguales o diferentes y están constituidos por F, Cl, Br o I; y
R_{1} es metil, etil, propil, isopropil, butil o terc butil;
o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X_{1} y X_{2} son I y R_{1} es metil.
3. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula:
3
o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.
4. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula:
4
o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de una sal de sulfato, tartrato o citrato.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento o la prevención de las arritmias cardíacas de los pacientes.
7. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento útil destinado al tratamiento o a la reducción de la incidencia de las arritmias cardiacas en los pacientes.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la que las arritmias cardiacas se seleccionan de entre: fibrilación atrial, aleteo, taquicardia supraventricular paroxística, latidos ventriculares prematuros, taquicardia ventricular sostenida y taquicardia ventricular no sostenida.
10. Utilización según la reivindicación 8, en la que el paciente es un paciente de alto riesgo cardíaco.
11. Utilización según la reivindicación 10, en la que el paciente es un paciente post-infarto de miocardio, o en la que el paciente padece insuficiencia cardiaca congestiva.
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