ES2290054T3 - Compuestos enantiomericos para el tratamiento de arritmias cardiacas y procedimientos de utilizacion. - Google Patents
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Abstract
Compuesto que presenta la fórmula: en la que dicho compuesto se halla por lo menos en un exceso enantiomérico del 90% y en el que: X1 y X2 son iguales o diferentes y están constituidos por F, Cl, Br o I; y R1 es metil, etil, propil, isopropil, butil o terc butil; o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.
Description
Compuestos enantioméricos para el tratamiento de
arritmias cardíacas y procedimientos de utilización.
La insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) es
una enfermedad que afecta aproximadamente al 2% de la población de
Estados Unidos (Sami, M.H. [1991] J. Clin. Pharmacol.
31:1081). A pesar de los avances en la diagnosis y el tratamiento
de la CHF, la prognosis todavía sigue siendo deficiente y, desde el
momento del diagnóstico, la tasa de mortalidad al cabo de 5 años es
superior al 50% (McFate Smith, W. [1985] Am. J. Cardiol.
55:3A; McKee, P.A., W.P. Castelli, P.M. McNamara, W.B. Kannel
[1971] N.Engl. J. Med. 285:1441). En pacientes con CHF, la
tasa de supervivencia es inferior en los pacientes que padecen una
depresión severa de la función ventricular izquierda y los
pacientes que padecen frecuentes arritmias ventriculares. Los
pacientes con arritmias ventriculares y cardiomiopatía isquémica
corren un mayor riesgo de sufrir muerte súbita. La presencia de
taquicardia ventricular en pacientes con CHF severa triplica los
casos de muerte súbita en comparación con los pacientes que no
padecen taquicardia (Bigger, J.T., Jr. [1987] Circulation 75
(supl.IV:28). La fuerte prevalencia de la muerte súbita inesperada
en pacientes con CHF, ha estimulado el interés por el valor
prognóstico de las arritmias en dichos pacientes.
Se han utilizado diversos compuestos en el
tratamiento de las arritmias cardíacas en pacientes con
insuficiencia cardiaca congestiva. Desgraciadamente, la terapia con
fármacos antiarrítmicos ha resultado decepcionante. La eficacia de
los fármacos antiarrítmicos se reduce notoriamente cuando la función
ventricular izquierda se deteriora, y en consecuencia sólo una
pequeña proporción de los pacientes con CHF responden a la terapia
antiarrítmica. Ningún fármaco antiarrítmico impide la muerte súbita
en los pacientes con CHF, e incluso se han planteado dudas sobre el
incremento de la mortalidad asociado a ciertos fármacos
antiarrítmicos (the CAST investigators [1989] N. Engl. J.
Med. 321:406).
Los científicos definen la taquicardia y la
fibrilación ventricular como afecciones de diversa naturaleza.
Actualmente, parece claro, y así se acepta en el ámbito de la
técnica, que la reentrada es el mecanismo subyacente en la mayoría
de arritmias sostenidas. La prolongación de la repolarización
ventricular como medio para prevenir las arritmias ventriculares
es, por consiguiente, objeto de renovada atención. Esto apunta a la
elección de los agentes de clase III como fármacos para el
tratamiento de las arritmias. En la presente memoria, un agente de
clase III hace referencia a un agente clasificado como tal de
conformidad con la clasificación de fármacos antiarrítmicos de
Vaughan-Williams. Los agentes de clase III ejercen
su acción antiarrítmica principal prolongando la duración del
potencial de la acción cardiaca (APD), y en consecuencia el período
refractario efectivo (ERP), sin efecto alguno sobre la conducción.
Estos cambios electrofisiológicos, que son provocados por el bloqueo
de los canales de potasio cardíaco, son muy conocidos dentro de la
técnica. Debido a que el bloqueo de los canales del potasio
cardíaco no está asociado a la depresión de la función contráctil
del corazón, los agentes de clase III resultan particularmente
atractivos para su uso en pacientes con CHF. Desgraciadamente, los
agentes de clase III conocidos actualmente presentan una utilidad
limitada debido a las actividades farmacológicas adicionales, la
falta de una correcta biodisponibilidad oral o el deficiente perfil
de toxicidad.
Dos de los agentes de clase III comercializados actualmente son el bretilio (sólo i.v.) y la amiodarona (i.v. y v.o.).
Dos de los agentes de clase III comercializados actualmente son el bretilio (sólo i.v.) y la amiodarona (i.v. y v.o.).
La amiodarona es un agente antiarrítmico con una
actividad electrofisiológica compleja que incluye propiedades de
clase I (canal de sodio), clase II (receptor beta), clase III (canal
de potasio) y clase IV (canal de calcio), y que actúa pues sobre
los parámetros de conducción y de repolarización cardiaca (Charlier
et al., [1969] Cardiologia, 54:82; Singh et
al., [1970] Br. J. Pharmacol. 39-657;
Rosenbaum et al., [1974] Am. J. Cardiol. 34:215;
Rosenbaum et al., [1976] Am. J. Cardiol. 38:934). Los
correspondientes efectos del EKG (electrocardiograma) son la
reducción de la frecuencia cardíaca (HR) y la prolongación de los
intervalos PR, QRS y QT (Naccarelli et al., [1985]
Pharmacotherapy, 6:298). Gracias a la combinación de dichas
propiedades electrofisiológicas, la amiodarona es efectiva contra
las arritmias ventriculares y supraventriculares, incluida la
fibrilación y el aleteo auricular, la taquicardia supraventricular
paroxística, los latidos ventriculares prematuros (VPB), la
taquicardia ventricular (VT) sostenida y no sostenida y la
fibrilación ventricular (VF) (Naccarelli et al., [1985]
Pharmacotherapy, 6:298; Kerr et al., [1996], en
Cardiovascular Drug Therapy, 2ª ed., editor: Messerli, F.H.
W.B. Saunders Co. pp. 1247-1264).
La amiodarona es uno de los escasos fármacos que
realmente reducen las tasas de mortalidad de los pacientes de alto
riesgo (pacientes post-infarto de miocardio y
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva) (Caims et
al., [1997] Lancet, 349-675; Julian et
al., [1997] Lancet, 349:667; Amiodarone Trials
Meta-Analysis Investigators: Effect of Prophylactic
Amiodarone on Mortality After Acute Myocardial Infarction and in
Congestive Heart Failure: Meta-Analysis of
Individual Data from 6500 Patients in Randomised Trials,
Lancet, 1997, 350, 1417-24).
Desgraciadamente, debido a sus efectos secundarios potencialmente
letales y las sustanciales dificultades de gestión asociadas a su
uso, la amiodarona está indicada sólo en arritmias ventriculares
recurrentes con peligro para la vida cuando éstas no han respondido
a las dosis documentadas como válidas de otros fármacos
antiarrítmicos disponibles o cuando no se toleran agentes
alternativos (Vrobel et al., [1989] Progr. In Cardiovasc.
Dis., 31:393). Las propiedades farmacocinéticas de la amiodarona
se caracterizan por una absorción lenta, una biodisponibilidad
moderada, una lipofilia alta y un volumen muy grande de distribución
(60 L/kg de media). Su eliminación es casi exclusivamente hepática
y su tasa de depuración es muy lenta. Su semivida de eliminación
terminal es de 53 días (Naccarelli et al., [1985]
Pharmacotherapy, 6:298). Como consecuencia, tras una
administración a largo plazo, la amiodarona se acumula prácticamente
en todos los órganos, incluidos los tejidos con perfusión escasa,
tales como el cristalino. El inicio de la actividad antiarrítmica
puede tardar días, o incluso semanas, en manifestarse. El inicio de
la actividad puede adelantarse con la administración de dosis
intravenosas de ataque, pero sigue demorándose mucho (Kowey et
al., [1995] Circulation, 92:3255).
Se han descrito agentes y procedimientos
cardioprotectores que emplean amiodarona en combinación sinérgica
con vasodilatadores y bloqueadores beta para su uso en pacientes con
insuficiencia coronaria (patente US nº 5.175.187). También se ha
descrito la utilización de la amiodarona en la reducción de las
arritmias asociadas a la CHF, en combinación con agentes
antihipertensores, por ejemplo,
(S)-1-[6-amino-2-[[hidroxi(4-fenilbutil)fosfiril]oxil]-L-prolina
(patente US nº 4.962.095) y zofenopril (patente US nº 4.931.464).
Sin embargo, la amiodarona es un fármaco difícil de gestionar debido
a sus numerosos efectos secundarios, algunos de los cuales son
graves.
La amiodarona presenta varios efectos tóxicos
potencialmente fatales, siendo el más importante la toxicidad
pulmonar (neumonitis de hipersensibilidad o neumonitis
intersticial/alveolar). La toxicidad pulmonar es reversible si se
detecta a tiempo el avance de los síntomas, pero sigue siendo fatal
en el 10% de los casos (Kerr et al., [1996], en
Cardiovascular Drug Therapy, 2ª ed., editor: Messerli, F.H.
W.B. Saunders Co, pp. 1247-1264; Vrobel et
al., [1989] Progr. In Cardiovasc. Dis., 31:393). También
es común el daño hepático, que habitualmente es leve, aunque puede
desencadenarse una enfermedad hepática que puede resultar fatal en
ciertos casos. Aunque la toxicidad suele ser reversible una vez que
se deja de administrar el fármaco, el peligro real de la amiodarona
es fruto de su cinética lenta, especialmente, de su lenta
eliminación. Por ejemplo, aunque la frecuencia de los efectos
proarrítmicos asociados a la amiodarona parece ser inferior a la de
otros agentes antiarrítmicos (del 2 al 5%), los efectos son
prolongados cuando éstos aparecen. Incluso en pacientes con alto
riesgo de muerte súbita, para los cuales la toxicidad de la
amiodarona es un riesgo aceptable, la amiodarona plantea graves
problemas de gestión que podrían poner la vida en peligro, por
consiguiente, se pone todo el empeño en la utilización inicial de
agentes alternativos.
La toxicidad a largo plazo más grave de la
amiodarona se deriva de su cinética de distribución y eliminación.
Las características de absorción lenta, biodisponibilidad baja y
semivida relativamente larga de la amiodarona tienen consecuencias
clínicas importantes, incluida la necesidad de proporcionar dosis de
ataque, el retardo en la consecución completa de los efectos
antiarrítmicos y el período prolongado de eliminación del fármaco
una vez que se ha interrumpido su administración.
La amiodarona también puede interactuar
negativamente con numerosos fármacos, incluidos la aprindina, la
digoxina, la flecainida, la fenitoína, la procainamida, la
quinidina y la warfarina. La amiodarona también establece
interacciones farmacodinámicas con las catecolaminas, el diltiazem,
el poropanolol y la quinidina, provocando antagonismo alfa y
antagonismo beta, bloqueo sinusal e hipotensión, bradicardia y
bloqueo sinusal, y ``torsade de pointes y taquicardias
ventriculares, respectivamente. También se cuenta con datos que
indican que la amiodarona hace bajar los factores de coagulación
dependientes de la vitamina K, realzando de ese modo el efecto
anticoagulante de la warfarina.
La aplicabilidad clínica de la amiodarona se ve
limitada por numerosos efectos adversos. La amiodarona puede
producir efectos secundarios importantes, incluidos los
microdepósitos corneales, el hipertiroidismo, el hipotiroidismo, la
disfunción hepática, la alveolitis pulmonar, la fotosensibilidad, la
dermatitis, la cianosis y la neuropatía periférica.
Actualmente, no existe en el mercado ningún
agente de clase III que pueda ser utilizado con seguridad en los
pacientes con CHF. El mercado de los fármacos cardiovasculares es el
más amplio en el campo de la investigación de fármacos; cabe
esperar, por consiguiente, que la provisión de un agente
antiarrítmico de clase III eficaz y seguro para los pacientes con
CHF aporte beneficios sustanciales. En consecuencia, un fármaco que
pueda mejorar de forma satisfactoria la prognosis de los pacientes
con CHF, aunque con un perfil de seguridad muy mejorado con
respecto al de la amiodarona, resultará sumamente útil y
deseable.
En las patentes US nº 5.364.880, nº 5.440.054 y
nº 5.849.788 (todas de Druzgala), se dan a conocer nuevos análogos
antiarrítmicos de amiodarona que son metabolizados por esterasas. La
cadena 2-butilo de la amiodarona se funcionaliza
para que incluya un grupo éster, permitiendo de ese modo que las
esterasas endógenas metabolicen los compuestos para obtener un
metabolito primario que contiene un grupo carboxilo. Entre las
ventajas asociadas a estos compuestos, se incluyen volúmenes de
distribución más pequeños, anticipación del inicio de la actividad,
tasas de eliminación más rápidas y perfiles de toxicidad a largo
plazo más seguros. Estos derivados de la amiodarona se sintetizan
como mezclas racémicas.
La actividad farmacológica observada de un
compuesto determinado es el resultado de una interacción compleja
entre su actividad intrínseca en el nivel del receptor, sus
propiedades físicas que determinan el transporte a través de las
membranas biológicas y su afinidad con las enzimas metabolizantes.
Como consecuencia de lo anterior, es prácticamente imposible
predecir las diferencias en las actividades farmacológicas entre los
compuestos que presentan estructuras muy similares y propiedades
fisicoquímicas similares, tales como los isómeros ópticos.
No obstante, por su constitución basada en la
unión de subunidades quirales, los sistemas biológicos son capaces
de reconocer los isómeros ópticos. La consecuencia directa de esta
quiralidad se expresa a menudo mediante diferencias en la afinidad
del receptor, dando por resultado actividades farmacológicas que
difieren ampliamente entre los isómeros ópticos del mismo fármaco.
Uno de los ejemplos más sorprendentes en el campo de los
antiarrítmicos es la diferencia en la actividad farmacológica entre
el d-sotalol y el
l-sotalol. Mientras que el
d-sotalol es un antiarrítmico de clase III,
el l-sotalol es un bloqueador beta que carece
de las propiedades de la clase III. Se ha demostrado con ensayos
clínicos que ni el d-sotalol ni el
l-sotalol por sí solos son suficientes para
proporcionar una actividad antiarrítmica eficaz para las personas,
sino que para ello es necesaria la mezcla
d,l-sotalol.
La presente invención se refiere a los nuevos
compuestos enantioméricamente puros definidos en la reivindicación
1, y a las composiciones que comprenden estos compuestos, para el
tratamiento de las arritmias cardiacas. Los compuestos
enantioméricamente purificados aislados y las composiciones de estos
compuestos presentan unas características inesperadamente
diferentes y ventajosas, tales como una capacidad notablemente
mejorada para reducir o inhibir los latidos ventriculares
prematuros, en comparación con las mezclas racémicas de los
compuestos.
Los compuestos enantioméricamente puros de la
presente invención presentan diferencias cinéticas y dinámicas que
son totalmente imprevisibles a priori. Estas propiedades
farmacológicas proporcionan la capacidad para reducir los efectos
secundarios no deseados asociados a los fármacos antiarrítmicos, al
mismo tiempo que mantienen una alta capacidad para modular la
función cardiaca en los regímenes de tratamiento.
La Figura 1 representa la amiodarona.
La Figura 2 representa la actividad
antiarrítmica de los compuestos de prueba R-2042,
S-2042 y el racemato R,S-2042,
calculada midiendo su capacidad para inhibir la formación de
extrasístoles o latidos ventriculares prematuros (VPB) en ratas
expuestas a una combinación arritmogénica de vapores de benceno y
adrenalina.
La Figura 3 ilustra el cambio de frecuencia
cardiaca en animales inyectados con adrenalina y las propiedades
antitaquiarrítmicas de los compuestos de prueba
R-2042, S-2042 y el racemato
R,S-2042.
La Figura 4 representa la capacidad de los
compuestos de prueba R-2042 y S-2042
y el racemato R,S-2042 para modular el segmento QT
de las mediciones del EKG.
La Figura 5 ilustra la capacidad de los
compuestos de prueba R-2042, S-2042
y el racemato R,S-2042 para modular el segmento QRS
de las mediciones del EKG.
La Figura 6 muestra la capacidad de los
compuestos de prueba R-2042, S-2042
y el racemato R,S-2042 para modular el segmento PR
de las mediciones del EKG.
Las Figuras 7A y 7B ilustran las vías de
síntesis para los compuestos de prueba R-2042 (10a)
y S-2042 (10b).
La presente invención se refiere a los
compuestos enantioméricamente aislados, y a las composiciones que
comprenden los compuestos, para el tratamiento de las arritmias
cardiacas. La presente invención se refiere además a los
procedimientos para crear y purificar los compuestos. Los compuestos
enantioméricamente purificados aislados, y las composiciones de
estos compuestos, presentan unas características inesperadamente
diferentes y ventajosas, tales como una capacidad para reducir o
inhibir los latidos ventriculares prematuros notablemente mejor que
la de las mezclas racémicas de los compuestos.
Las formas enantioméricas aisladas de los
compuestos de la presente invención son sustancialmente
independientes unas de otras (con por lo menos un exceso
enantiomérico del 90%). Dicho de otro modo, las formas "R" de
los compuestos son sustancialmente independientes de las formas
"S" de los compuestos, existiendo pues un exceso enantiomérico
de formas "S". Recíprocamente, las formas "S" de los
compuestos son sustancialmente independientes de las formas "R"
de los compuestos, existiendo pues un exceso enantiomérico de
formas "R". En una forma de realización preferida, los
compuestos presentan por lo menos un exceso enantiomérico de
aproximadamente 95%. En una forma de realización más preferida, los
compuestos presentan por lo menos aproximadamente 97,5% de exceso
enantiomérico. En la forma de realización más preferida de todas,
los compuestos presentan por lo menos aproximadamente 99% de exceso
enantiomérico.
Las propiedades, o características, mejoradas de
los compuestos de la presente invención dan lugar a procedimientos
mejorados para tratar arritmias cardiacas administrando los
compuestos de la presente invención a los individuos que precisan
tratamiento. Puede administrarse uno o más compuestos de la presente
invención a cada individuo. Además, los compuestos de la presente
invención pueden administrarse en conjunción con otros compuestos o
composiciones de éstos. Estos compuestos, y composiciones de los
compuestos, pueden incluir otros compuestos de conocida eficacia en
el tratamiento de las arritmias cardiacas, agentes
cardioprotectores, antibióticos, agentes antivirales o agentes
trombolíticos (p.ej., estreptoquinasa y activadores tisulares del
plasminógeno o activadores titulares recombinantes del
plasminógeno).
Los compuestos y las composiciones de la
presente invención pueden tener una eficacia particular en el
tratamiento de taquiarritmias ventriculares con peligro para la
vida, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca
congestiva (CHF). Los pacientes post-infarto de
miocardio también pueden beneficiarse de manera particular de la
administración de los compuestos y composiciones de la presente
invención. Por consiguiente, la presente invención también
proporciona procedimientos para tratar pacientes
post-infarto de miocardio. El término
"individuo" incluye animales y personas que precisan
tratamiento contra las arritmias. En una forma de realización
preferida, el individuo es una persona.
Los agentes cardioprotectores incluyen
vasodilatadores y bloqueadores beta documentados para ser utilizados
en pacientes con insuficiencia coronaria (tales como los descritos
en la patente US nº 5.175.187 u otros conocidos por los expertos en
la materia). Otros agentes cardioprotectores incluyen agentes
antihipertensores conocidos, tales como el
(S)-1-[6-amino-2-[[hidroxi(4-fenilbutil)fosfinil]oxil]-L-prolina
(patente US nº 4.962.095) y zofenopril (patente US nº 4.931.464).
Otros agentes cardioprotectores incluyen de forma no restrictiva los
siguientes productos: aspirina, heparina, warfarina, digital,
digitoxina, nitroglicerina, dinitrato isosorbida, hidralacina,
nitroprusiato, captopril, enalapril y lisinopril.
Los compuestos y las composiciones también
permiten una gestión eficaz de las arritmias ventriculares y las
arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación atrial y las
taquiarritmias reentrantes que incluyen vías accesorias. Los
compuestos y las composiciones de la presente invención también son
útiles en el tratamiento de las arritmias ventriculares y
supraventriculares, incluidas la fibrilación y el aleteo auricular,
la taquicardia supraventricular paroxística, los latidos
ventriculares prematuros (VPB), la taquicardia ventricular (VT)
sostenida y no sostenida y la fibrilación ventricular (VF). Otros
ejemplos no limitativos de arritmias que pueden ser tratadas
mediante los compuestos de la presente invención incluyen la
taquicardia con QRS estrecho (atrial, intranodal/paranodal
A-V o de vía accesoria), la taquicardia ventricular
y las arritmias ventriculares en cardiomiopatía.
Por lo tanto, la presente invención representa
una mejora innovadora de un agente antiarrítmico de clase III que
presenta una toxicidad significativamente inferior a la del
compuesto disponible actualmente. Los compuestos y las
composiciones son útiles en el tratamiento de pacientes con
insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) y presentan menos
propiedades no deseadas que las mezclas racémicas de los
compuestos.
La presente invención proporciona también
composiciones que contienen los compuestos de la presente invención
en vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la
presente invención pueden formularse de conformidad con los
procedimientos conocidos para la preparación de composiciones
farmacéuticamente eficaces. Las formulaciones se describen en
detalle en diversas fuentes bien conocidas y de fácil acceso para
los expertos en la materia. Por ejemplo, en Remington's
Pharmaceutical Science de E.W. Martin, se describen
formulaciones que pueden utilizarse en relación con la presente
invención. En general, las composiciones de la presente invención se
formulan combinando una cantidad suficiente del compuesto o los
compuestos bioactivos con un vehículo adecuado, para facilitar la
administración de la composición.
En un aspecto, la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente
activo, una cantidad suficiente de uno o más de los compuestos y uno
o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no
tóxicos. Los ejemplos de dichos vehículos para utilizar con la
presente invención incluyen etanol, dimetil sulfóxido, glicerol,
sílice, alúmina, almidón y vehículos y disolventes equivalentes.
Además, los vehículos aceptables pueden ser
sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen
polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y
gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede estar constituido
por una o más sustancias que pueden actuar como diluyentes, agentes
aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión,
aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes para tabletas o
material de encapsulado.
Las composiciones farmacéuticas dadas a conocer
pueden subdividirse en dosis unitarias que contienen cantidades
adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria
puede ser una preparación envasada tal como la de las tabletas,
cápsulas y polvos envasados en recipientes de papel o plástico o en
viales o ampollas. Asimismo, la unidad de dosificación puede ser
una preparación basada en un líquido o formulada para ser
incorporada en productos alimentarios sólidos, chicles o
pastillas.
La dosificación administrada a un individuo
dependerá de la respuesta deseada y puede depender del tipo de
paciente implicado, su edad, estado de salud, peso, tipo de
tratamiento concurrente (si lo hubiera), frecuencia de tratamiento,
índice terapéutico y consideraciones similares. Ventajosamente, los
niveles de dosificación de los ingredientes activos administrados
pueden ser, por ejemplo, de 1 a aproximadamente 500 mg/kg de peso
corporal para la administración dérmica, de 0,01 a 200 mg/kg para la
administración oral, de 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg para la
administración intranasal, y de 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg para
la administración por aerosol.
Expresado en términos de concentración, las
formas enantioméricas aisladas de la presente invención pueden
estar presentes en las nuevas composiciones para uso dérmico,
intranasal, bronquial, intramuscular, intravaginal, intravenoso u
oral en una concentración de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
50% p/p de la composición y, especialmente, de aproximadamente 0,1
a aproximadamente 30% p/p de la composición. Preferentemente, las
formas enantioméricas aisladas de los compuestos están presentes en
una composición de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% p/p. En
una forma de realización, la composición comprende aproximadamente
5% p/p del compuesto enantiomérico aislado.
En otras formas de realización, los compuestos
de la presente invención se administran intravenosamente u
oralmente. Las "dosis de ataque" orales iniciales se suelen
administrar en el transcurso de una a tres semanas. Las dosis de
ataque pueden administrarse en plazos de tiempo más largos o más
cortos y se mantienen hasta que se empieza a observarse el efecto
terapéutico. Habitualmente, se realiza un ajuste de la dosis
individual de cada paciente en la administración de los presentes
compuestos (es decir, el régimen terapéutico se hace a la medida de
cada paciente particular).
Los rangos de dosificación siguientes
representan recomendaciones generales para la administración oral e
intravenosa de los presentes compuestos a los individuos. Las dosis
de ataque iniciales están comprendidas entre 100 y 5.000 mg por
día, preferentemente entre 250 y 4.000 mg por día, más
preferentemente entre 400 y 3.000 mg por día, todavía más
preferentemente entre 600 y 2.000 mg por día y las más preferentes
de todas, entre 700 y 1.600 mg por día.
Una vez establecido un control de la arritmia
adecuado, puede reducirse la dosificación de los compuestos de la
presente invención en el transcurso de un mes aproximadamente. Las
dosificaciones administradas a lo largo de este plazo de tiempo
están comprendidas entre 100 y 1.600 mg por día, preferentemente
entre 200 y 1.400 mg por día, más preferentemente entre 300 y 1.200
mg por día, todavía más preferentemente entre 400 y 1.000 mg por
día y las más preferentes de todas, entre 600 y 800 mg por día. Tras
esta reducción de la dosificación del compuesto, habitualmente se
mantienen dosificaciones de compuestos de aproximadamente 400 mg por
día (la dosis de mantenimiento). Debido a que el control de las
arritmias depende de cada paciente, algunas dosis de mantenimiento
pueden ser superiores o inferiores a la dosis de mantenimiento
habitual. Por lo tanto, las dosis de mantenimiento pueden estar
comprendidas entre 50 y 800 mg por día, preferentemente entre 100 y
700 mg por día, todavía más preferentemente entre 200 y 600 mg por
día y las más preferentes de todas, entre 300 y 500 mg por día.
La presente invención también tiene en cuenta
las sales de los compuestos dados a conocer. Las sales de los
compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo,
las sales de adición de ácido derivadas de ácidos inorgánicos u
orgánicos como los hidrocloruros, los hidrobromuros, los
p-toluenosulfonatos, los fosfatos, los sulfatos,
los percloratos, los acetatos, los trifluoroacetatos, los
proprionatos, los citratos, los malonatos, los succinatos, los
lactatos, los oxalatos, los tartratos y los benzoatos. Las sales
también pueden derivarse de las bases (orgánicas e inorgánicas),
tales como las sales de metal alcalino (por ejemplo, sales de
magnesio o calcio), o sales de aminas orgánicas, tales como sales de
morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.
En la Tabla 1, se proporcionan las actividades
electrofisiológicas de los enantiómeros individuales comparadas con
las de los respectivos racematos. Los descriptores "más
largo/a", "más corto", "más alto", "más bajo/a" o
"sin cambio" describen los efectos electrofisiológicos de los
enantiómeros aislados comparados con los de los respectivos
racematos. Esta tabla constituye un resumen de los datos
proporcionados en los Ejemplos 3 a 6 y las Figuras 2 a 6.
A continuación, se proporcionan ejemplos que
ilustran los procedimientos para llevar a la práctica la presente
invención. Estos ejemplos no deben considerarse limitativos. Todos
los porcentajes son en peso y todas las proporciones de la mezcla
disolvente son en volumen, a menos que se indique lo contrario.
Se anestesiaron ratas
Sprague-Dawley macho con pesos corporales de 410
\pm 30 g (Harlan Sprague Dawley Inc., Indianápolis, OH) con
pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p. - Butler Co., Columbus, OH). Se
extirpó la piel de la zona del cuello y se retiró el tejido
conjuntivo de las venas yugulares de ambos lados. Se aislaron ambas
venas yugulares y la arteria carótida izquierda y ésta última se
fijó cranealmente con seda quirúrgica (ETHICON 4-0,
Ethicon Inc., Australia). Se introdujo en la arteria un catéter de
plástico (INTRACATH 19ga, Vecton Dickinson, Sandy, UT), lleno de
una solución que contiene un 10% de heparina sódica
(Elkins-Sinn Inc., Cherry Hill, NJ) en solución
salina normal (100 U/ml de heparina sódica), y éste se fijó con seda
quirúrgica.
El catéter se conectó a un transductor de
presión (OHMEDA P23-XL, Ohmeda Medical Devices
Division Inc., Madison, WI), lleno de la misma solución
heparinizada de NaCl al 0,9%, para registrar la presión arterial
latido a latido. Se insertaron subcutáneamente electrodos de aguja
que se unieron, junto con el transductor de presión, a un
registrador GOULD TA 2000. Se supervisaron las derivaciones II, aVF
y de presión sanguínea intraarterial de forma simultánea durante
todos los experimentos y se efectuaron registros a intervalos
determinados y a una velocidad del papel de 50 y 200 mm/s.
La intervención quirúrgica se completó con una
incisión en la tráquea y la introducción de un tubo de plástico
corto, conectándose el animal a un modelo de respirador para
roedores (HARVARD Model 683, Harvard Apparatus, Inc., Holliston,
MA). Los animales fueron ventilados de forma controlada, dependiendo
de su propia frecuencia respiratoria espontánea (55 a 75
veces/min).
Las administraciones de fármacos se llevaron a
cabo a través de catéteres i.v. (TERUMO 24 GA*3/4'', Terumo Medical
Corp., Elkton, MD) insertados en ambas venas yugulares. El lado
izquierdo fue utilizado para las infusiones de fármacos por medio
de una bomba de jeringa (SAGE INSTRUMENTS, Model 341B, Orion Res.
Inc., Boston, MA), y el lado derecho se utilizó para las
inyecciones de adrenalina. Los experimentos se iniciaron una vez
transcurridos por lo menos 15 minutos de estabilización. Se
realizaron pruebas de estimulación con benceno/adrenalina de la
forma indicada a continuación: la entrada del respirador se conectó
a un borboteador de 50 ml lleno hasta la mitad de benceno (Fisher
Scientific, Fair Lawn, NJ), de tal forma que el aire inspirado
estaba saturado de vapor de benceno. El animal fue ventilado con
vapor de benceno durante dos minutos. El volumen corriente fue
comúnmente de 1 ml/100 g de peso del animal. Durante los últimos 30
segundos de ventilación con benceno, se inyectó una solución de 10
\mug/kg de adrenalina (en 0,9% de NaCl) en la vena yugular
derecha. Normalmente, al cabo de menos de 30 segundos, se
recuperaban los latidos ventriculares prematuros (VPB) y el ritmo
repetitivo sostenido y no sostenido hemodinámicamente estable y el
animal no mostraba ningún otro signo anormal. Estas arritmias
podían ser provocadas reiteradamente. Después de tres controles de
VT (a -30, -20 y -10 minutos), los compuestos de prueba se
inyectaron lentamente durante 30 segundos a una dosis de
4 mg/kg i.v., y seguidamente se aplicaron por medio de una
infusión lenta de 12 mg/kg/h durante 2 horas. La velocidad del flujo
durante el período de infusión fue de 1 ml/h.
Se utilizaron 5 ratas por cada compuesto de
prueba y cada animal sirvió de control propio. Se comprobó la
capacidad de los diferentes fármacos para suprimir la arritmia en
relación con repetidas pruebas de estimulación de
benceno/adrenalina a 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120 (final de la
infusión del fármaco), 135, 150, 165 y 180 minutos después de la
inyección en bolo i.v. Las amplitudes de la presión arterial
sistólica y la presión arterial diastólica fueron de DBP/3+DBP con
ayuda de una curva de de calibración
presión-amplitud. También se registró y midió
manualmente la frecuencia cardiaca, el número de complejos
ventriculares durante la aparición de VT y VPB, y ciertos
parámetros del ECG (electrocardiograma) (duraciones en ms de los
intervalos PR, QRS y QT y el ciclo RR). En cada punto de tiempo, se
midieron de 3 a 5 ciclos y los valores medios se introdujeron en
EXCEL Windows 97. Se calculó la desviación media y estándar de cada
compuesto para los cinco animales del experimento. Los resultados se
proporcionan en las Figuras 2 a 6.
Se extrajo sangre venosa (60 ml) del antebrazo
de cinco personas voluntarias y se almacenó en tubos Vacutainer®
heparinizados de 15 ml. Cada tubo contenía 1.000 unidades de sal de
heparina sódica. La sangre fue centrifugada de inmediato a 2.000 g
durante 10 minutos y se extrajo el plasma. Inmediatamente después de
la extracción del plasma, éste se dividió en partes alícuotas de 2
ml en tubos de vidrio borosilicatado (de 5 ml de capacidad)
cerrados mediante un tapón de plástico. A continuación, los tubos se
equilibraron en un baño con agua a 37ºC durante por lo menos 15
minutos antes de añadir las muestras de prueba.
Se prepararon soluciones madre disolviendo 25
\mumoles (unos 18 mg) de cada uno de los compuestos de prueba en
10 ml de agua desionizada. A cada uno de los tubos de vidrio que
contenían 2 ml de plasma fresco equilibrado a 37ºC, se le añadieron
40 \mul de las soluciones madre (un compuesto de prueba por tubo).
A continuación, se mezcló el plasma con la solución madre. Se
recogieron muestras (250 \mul) en el tiempo 0 (inmediatamente
después de mezclar los compuestos de prueba en el plasma) y luego a
los 30, 60, 90, 120, 180, 240 y 300 minutos. Los tubos de prueba se
cerraron, para evitar la concentración debida a la evaporación, y se
mantuvieron en un baño a 37ºC durante todo el experimento. Cada
parte alícuota se introdujo de inmediato en un tubo de microfuga de
1,5 ml que contenía 20 \mul de una solución al 0,01% de dietil
paranitrofenil fosfato (paraoxon) en etanol para inhibir la
actividad de la estearasa. A continuación, los tubos se taparon y se
agitaron con vórtex y finalmente se mantuvieron a -20ºC hasta el
momento del análisis. Las muestras se descongelaron y mezclaron con
750 \mul de una solución de ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1%
en acetonitrilo, agitado con vórtex para obtener una mezcla
homogénea, y por último se centrifugaron a 12.000 g durante 15
minutos. Se extrajo el sobrenadante para inyectarlo en el sistema de
la HPLC (cromatografía líquida de alta resolución).
La fase móvil de la HPLC constaba de
acetonitrilo y agua que contenía un 0,1% de TFA y 400 mg/L de
cloruro de benciltrietilamonio (BTEAC) en las siguientes
proporciones y velocidades de flujo: 85% de acetonitrilo y 15% de
agua a 2,0 ml/min. La longitud de onda de detección se estableció en
242 nm y el volumen inyectado fue de 100 \mul. Se registraron los
picos de la HPLC y los valores integrados se representaron
gráficamente con respecto al tiempo utilizando el software
SIGMAPLOT versión 4.0 para WINDOWS. Las curvas resultantes se
ajustaron a una ecuación de disminución exponencial de primer orden
a partir de la cual se calcularon las semividas de hidrólisis. Se
comprobó que el isómero R presentaba una semivida más corta (5
horas) que el isómero S (7,3 horas).
En ratas anestesiadas, se distingue una notable
diferencia entre la actividad farmacológica de los compuestos
R-2042, S-2042 y el racemato
R,S-2042. En la Figura 2, se midió la actividad
antiarrítmica de los compuestos de prueba midiendo su capacidad
para inhibir la formación de extrasístoles o latidos ventriculares
prematuros (VPB) cuando se sometía a las ratas a una combinación
arritmogénica de vapores de benceno y adrenalina. Mientras que el
producto S-2042 inhibía por completo la formación de
latidos ventriculares prematuros durante todo el período de
administración del fármaco (tiempo 0 a 120 min) y todavía conservaba
parte de su actividad al final del período de lavado (tiempo 180
min), el producto R-2042 perdía su actividad mucho
antes (aproximadamente tiempo 100 min) y era totalmente inactivo al
final del período de lavado. El racemato R,S-2042
todavía es menos activo que el isómero R o el
isómero S.
isómero S.
En la Figura 3, se representa cómo la frecuencia
cardiaca experimentaba incrementos bruscos desde 320 latidos por
minuto (bpm) hasta 500-600 bpm cuando se inyectaba
adrenalina a las ratas. Cuando se administra
ATI-2042 desde el tiempo 0 hasta el tiempo 120
minutos, se obtenía una protección muy buena contra esta
taquiarritmia. No obstante, del mismo modo que en la Figura 2, el
producto S-2042 es más potente y de acción más
duradera que el producto R-2042, siendo la mezcla
racémica R,S-2042 el producto menos potente y de
acción más corta. Se observa la misma tendencia en las Figuras 4, 5
y 6.
En la Figura 4, se observan los efectos del
producto ATI-2042 sobre el segmento QT del registro
del EKG. Este segmento QT es una medida de las propiedades de clase
III (bloqueo del canal de potasio e incremento de la
refractariedad) de los compuestos. También en este caso, los
productos R-2042, S-2042 y
R,S-2042 muestran 3 perfiles de actividad
diferentes, siendo el producto S-2042 el más potente
y el de acción más duradera. En la Figura 5, se representa la
actividad del segmento QRS del registro del EKG que mide la
actividad de clase I (bloqueo del canal de sodio y reducción de la
tasa de conducción). También aquí, se conserva el patrón previo
entre los isómeros individuales y el racemato.
Por último, en la Figura 6, se observan los
efectos sobre el segmento PR del registro del EKG, que mide la
actividad de clase IV de los compuestos (bloqueo del canal de calcio
y reducción de la conducción AV (auriculoventricular)). También se
observa en este modelo que el producto S-2042 es
mucho más potente que el producto R-2042 y el
racemato R,S-2042.
2-acetilbenzofurano (2).
Se introdujo carbonato potásico (588 g, 4,25 mol), acetona (1.000
ml) y aldehído salicílico (504 g, 4,13 mol) en un matraz de 3 bocas
de 5 litros provisto de un agitador mecánico, un embudo de adición
y un refrigerador de reflujo eficaz. Se añadió lentamente
cloroacetona (388 g, 4,19 mol) durante un período de 60 minutos a
una velocidad que permitió mantener dentro de control la temperatura
de reacción (se obtuvo un leve reflujo tras 30 minutos de adición
de cloroacetona). Una vez finalizada la adición, se mantuvo un leve
reflujo durante otros 120 minutos. Entonces, se permitió que la
temperatura de reacción descendiera hasta la temperatura ambiente y
se realizó un filtrado en otro matraz de 5 litros. La torta de
carbonato potásico se lavó con acetona (100 ml) y el disolvente se
evaporó. El producto crudo pesó 602 g y se utilizó tal cual en la
etapa siguiente. El producto se purificó mediante destilación al
vacío (bp 80º/1 mm). El producto puro solidificó en
forma de agujas blancas con punto de fusión a
71-72ºC. Anal. (C_{10}H_{8}O_{2}) C, H;
calculado 74,99, 5,03; hallado 74,95, 5,04.
2-benzofuriltioacetomorfolida
(3). Se introdujo 2-acetilbenzofurano (488 g,
3,05 mol), azufre en polvo (98 g, 3,06 mol) y morfolina
(285 g, 3,27 mol) en un matraz de 3 bocas de 3 litros provisto de un
refrigerador de reflujo, un termómetro y un agitador mecánico. La
mezcla se hizo hervir a reflujo suave (126 a 128ºC) durante 60
minutos y, a continuación, la temperatura de baño se incrementó en
10ºC y se mantuvo a esta temperatura durante un total de 8 horas.
La reacción se enfrió hasta una temperatura inferior a 60ºC y se
añadió metanol (400 ml). El producto (491 g, 1,88 mol, 62% de
rendimiento) precipitado adoptó la forma de un sólido negro que se
aisló mediante filtrado y se utilizó directamente en la siguiente
etapa sin ser identificado.
Benzofurano-2-ácido acético
(4). Se disolvió la tiomorfolida 3 (490 g, 1,88 mol) en HCl 12 N
(1.000 ml) y ácido acético (500 ml). La solución se agitó a
temperatura de reflujo durante 18 horas. Se supervisó el desarrollo
de la reacción mediante TLC (cromatografía de capa fina) sobre
placas de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (5:95 v/v). El
disolvente se evaporó. El producto se agitó con HCl 1 N frío y se
filtró con succión, y la torta de filtrado se lavó diversas veces
con porciones de 100 ml de HCl 1 N y se secó al aire durante 2
horas. El ácido crudo se secó a 40ºC en un horno al vacío y se
mantuvo ahí durante toda la noche hasta obtener un peso constante.
El producto crudo pesó 308 g (1,74 mol, 93% de rendimiento). Se
purificó una muestra analítica sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH
5:95) para proporcionar un sólido blanco con fusión de 98,5 a
99,5ºC. Anal. (C_{10}H_{8}O_{3}) C, H: calculado 68,18, 4,58;
hallado 68,16, 4,57.
\newpage
Metilbenzofurano-2-acetato
(5). Se disolvió benzofurano 2-ácido acético 4 (305 g, 1,73 mol)
en metanol (1.000 ml) y ácido sulfúrico concentrado (20 ml). La
mezcla, que inicialmente era una suspensión, se agitó a reflujo
durante 120 minutos. La mitad del metanol se extrajo mediante
destilación y se añadió una mezcla constituida por agua, KOH y
acetato de etilo (2.000 ml/65 g/1.000 ml). Tras mezclar bien, se
permitió que la capa orgánica se separara para aislarla. La fase
acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo (500 ml) y los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y se evaporaron. El producto crudo obtenido fue un aceite
rojizo que pesó 316 g. Dicho aceite se purificó mediante destilación
instantánea al vacío a 0,1 mm Hg (bp de 80 a 90ºC). El resultado
del producto destilado, un aceite incoloro, pesó 288 g (1,5 mol,
86%). Anal. (C_{11}H_{10}O_{3}) C, H: calculado 69,46, 5,30;
hallado 69,49, 5,36.
Metil
2-[3-(4-methoxibenzoil)]benzofuranacetato (6).
Se añadió el éster destilado 5 (278 g, 1,46 mol), cloruro de
para-anisoilo (248,5 g, 1,46 mol) y dicloroetano
anhidro (800 ml) a un matraz de 3 bocas de 3 litros provisto de un
baño de hielo, un agitador mecánico, un embudo de adición y un
termómetro. Se añadió cloruro de estaño (IV) (380 g, 1,46 mol) en
diversas porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se añadió otra parte de
dicloroetano (1.200 ml), y se vertió la solución sobre hielo. La
fase orgánica se separó y se lavó otra vez con agua, a continuación
con una solución de bicarbonato sódico al 3% y finalmente otra vez
con agua. Entonces, la solución orgánica se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto crudo se
agitó en hexano durante 24 horas para obtener un sólido de color
crema que se aisló mediante filtrado y se secó. El rendimiento fue
de 366 g (1,13 mol, 77%). Se tomó una muestra de 1g y ésta se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y se
cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano. El punto de fusión
de la muestra analítica estaba comprendido entre 76,8 y 77,2ºC.
Anal. (C_{19}H_{16}O_{5}) C, H: calculado 70,35, 4,98; hallado
70,46, 5,01.
2-[3-(4-hidroxibenzoil)]benzofurano
ácido acético (7). Se introdujo el éster 6 (360 g, 1,13 mol),
acetonitrilo anhidro (2,5 l) y tolueno anhidro (5 l) en un matraz
de 20 l provisto de un refrigerador de reflujo eficaz, un agitador
mecánico y una entrada de nitrógeno. Mientras se agitaba esta
mezcla, se añadió yoduro de aluminio (1,5 kg, 3,67
mol) en varias porciones y, a continuación, yoduro de
tetrabutilamonio (10g, cantidad catalítica). A continuación, la
mezcla se agitó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 3
horas, y se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta
temperatura ambiente. Entonces, se añadió agua (1.300 ml)
lentamente y, después, acetato de etilo (2,5 l). Finalmente, la
mezcla se bombeó a través de un filtro en línea que contenía
celita, y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y
se evaporó para proporcionar 285 g (0,96 mol, 85%) de un sólido
oscuro que mostraba una zona principal en la TLC (sílice, acetato
de etilo/metanol 90:10). Anal. (C_{17}H_{12}O_{5}) C, H;
calculado 68,92, 4,08; hallado 68,93, 4,10.
2-[3-(3,5-diiodo-4-hidroxibenzoil)]benzofurano
ácido acético (8). Al compuesto 7 (280 g, 0,96 mol) en agua (5
L), se le añadió carbonato potásico (369 g, 2,88 mol) y perlas de
yodo (487 g, 1,92 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
hasta el día siguiente y se lavó con acetato de etilo (3 x 1.000
ml). A continuación, a la fase acuosa, se le añadió otra porción de
acetato de etilo (2,5 L) y, lentamente, HCl 12 N, hasta que el pH
de la fase acuosa llegó al valor 2,0, aproximadamente. Entonces, la
fase orgánica se aisló y secó sobre sulfato sódico. La mayor parte
del disolvente (80%) se evaporó, y el matraz se enfrió hasta una
temperatura de entre 0 y 4ºC y se mantuvo a esa temperatura durante
4 horas. El producto, un sólido de color tostado, se aisló mediante
filtrado y se lavó con una cantidad mínima de acetato de etilo frío
hasta que el color cambió al amarillo pálido. Puede aislarse más
cantidad del producto evaporando el filtrado hasta la desecación
completa y triturando el residuo oscuro con acetato de etilo frío.
El rendimiento fue de 431 g (0,79 mol, 82%). Pf 174 a
176ºC. Anal. (C_{17}H_{10}O_{5}I_{2}) C, H, I: calculado
37,26, 1,84, 46,41; hallado 37,44, 1,95, 46,28.
(R)-sec-butil
2-[3-(3,5-diiodo-4-hidroxibenzoil)]benzofuranacetato
(9a). El compuesto 8 (8,2 g, 15 mmol) se disolvió en
(R)-2-butanol (50 ml). Se añadió
ácido sulfúrico (0,5 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2
horas. El disolvente se evaporó y el residuo se dividió entre
acetato de etilo (50 ml) y una disolución de bicarbonato sódico al
10% (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. El
rendimiento fue de 7,76 g (13,8 mol, 92%) de un aceite espeso. El
producto se purificó mediante cromatografía sobre sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2). Anal.
(C_{21}H_{18}O_{5}I_{2}) C, H, I: calculado 41,75, 3,00,
42,01; hallado 41,71, 3,02, 41,96.
(S)-sec-butil
2-[3-(3,5-diiodo-4-hidroxibenzoil)]benzofuranacetato
(9b). Se disolvió el compuesto 8 (8,2 g, 15 mmol) en
(S)-2-butanol (50 ml). Se añadió
ácido sulfúrico (0,5 ml), y la mezcla se agitó a reflujo durante 2
horas. El disolvente se evaporó y el residuo se dividió entre
acetato de etilo (50 ml) y una solución de bicarbonato sódico al
10% (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. El
rendimiento fue de 7,76 g (13,8 mmol, 92%) de un aceite espeso. El
producto se purificó mediante cromatografía sobre sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2). Anal.
(C_{21}H_{18}O_{5}I_{2}) C, H, I: calculado 41,75, 3,00,
42,01; hallado 41,77, 3,05, 41,89.
(R)-sec-butil
2-[3-(3,5-diiodo-4-(2dietilaminoetiloxi)benzoil)]benzofuranacetato
(10a). Se disolvió el compuesto 9a (6,9 g, 12,3 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y luego se añadió a una solución de cloruro
de dietilaminoetilo, hidrocloruro (2,55 g, 14,8 mol) y cloruro de
benziltrietilamonio (0,28 g, 1,23 mol) en agua (50 ml). El medio
bifásico se agitó enérgicamente y se añadió lentamente una solución
de NaOH 1N (27 ml). Después de otras 4 horas de agitación, la fase
orgánica se aisló y se secó sobre sulfato sódico. El producto se
purificó sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2, después 98:4). El
rendimiento fue de 6,43 g (9,72 mmol, 79%) de un aceite verdoso
espeso. Anal. (C_{27}H_{31}I_{2}NO_{5}) C, H, N, I:
calculado 46,11, 4,44, 1,99, 36,09; hallado 46,13, 4,42, 2,00,
36,12.
\newpage
(S)-sec-butil
2-[3-(3,5-diiodo-4-(2-dietilaminoetiloxi)benzofuranacetato
(10b). Se disolvió el compuesto 9b (6,9 g, 12,3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y luego se añadió a una solución de cloruro
de dietilaminoetilo, hidrocloruro (2,55 g, 14,8 mmol) y cloruro de
benziltrietilamonio (0,28 g, 1,23 mmol) en agua (50 ml). El medio
bifásico se agitó enérgicamente y se añadió lentamente una solución
de NaOH 1N (27 ml). Después de otras 4 de agitación, la fase
orgánica se aisló y se secó sobre sulfato sódico. El producto se
purificó sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2, después 98:4).
El rendimiento fue de 6,43 g (9,72 mmol, 79%) de un aceite verdoso
espeso. Anal. (C_{27}H_{31}I_{2}NO_{5}) C, H, N, I:
calculado 46,11, 4,44, 1,99, 36,09; hallado 46,18, 4,46, 2,05,
36,19.
Formulación como una sal de sulfato en
agua. Al compuesto 10a (3,31 g, 5 mmol), se le
añadió agua (200 ml) y ácido sulfúrico 1N (5,0 ml). La mezcla se
agitó hasta que se obtuvo una solución clara. La solución se
sometió a dos extracciones con porciones de 50 ml de cloruro de
metileno. Los extractos se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y se evaporaron en un matraz pesado con una báscula de
precisión hasta obtener un aceite amarillo. El producto se secó al
vacío y a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se
añadió agua (aproximadamente 250 ml) al matraz para obtener una
solución de 20 mmol/ml del producto 10a en una sal de sulfato.
Todos los compuestos de esta serie se formularon de forma similar.
El pH de las soluciones fue habitualmente de 4,8 a 5,0. El
compuesto 10b se formuló de forma similar.
Claims (11)
1. Compuesto que presenta la fórmula:
en la que dicho compuesto se halla
por lo menos en un exceso enantiomérico del 90% y en el
que:
X_{1} y X_{2} son iguales o diferentes y
están constituidos por F, Cl, Br o I; y
R_{1} es metil, etil, propil, isopropil, butil
o terc butil;
o una sal farmacéuticamente aceptable de
ésta.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X_{1} y X_{2} son I y R_{1} es metil.
3. Compuesto según la reivindicación 1, que
presenta la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de
ésta.
4. Compuesto según la reivindicación 1, que
presenta la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de
ésta.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en forma de una sal de sulfato, tartrato o
citrato.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento o la prevención de las
arritmias cardíacas de los pacientes.
7. Composición que comprende un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento
útil destinado al tratamiento o a la reducción de la incidencia de
las arritmias cardiacas en los pacientes.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la
que las arritmias cardiacas se seleccionan de entre: fibrilación
atrial, aleteo, taquicardia supraventricular paroxística, latidos
ventriculares prematuros, taquicardia ventricular sostenida y
taquicardia ventricular no sostenida.
10. Utilización según la reivindicación 8, en la
que el paciente es un paciente de alto riesgo cardíaco.
11. Utilización según la reivindicación 10, en
la que el paciente es un paciente post-infarto de
miocardio, o en la que el paciente padece insuficiencia cardiaca
congestiva.
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