ES2286108T3 - Inmunizacion contra carcinomas y sus previas. - Google Patents

Inmunizacion contra carcinomas y sus previas. Download PDF

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Abstract

Un uso de una proteína reguladora del ciclo celular como un conjunto o en la forma de uno o varios fragmentos inmunógenos de la proteína y/o un ácido nucleico que se puede expresar que codifica para la misma para la producción de un fármaco para la inmunización de un individuo contra carcinomas y sus etapas previas, en el que la proteína reguladora del ciclo celular es el inhibidor de quinasa dependiente de ciclina p16 y los carcinomas son aquellos del tracto respiratorio superior o carcinomas anogenitales.

Description

Inmunización contra carcinomas y sus etapas previas.
La presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica para la inmunización de un individuo contra carcinomas y sus etapas previas.
Anualmente, millones de personas enferman y mueren a causa de los carcinomas en todo el mundo. Estas tasas de mortalidad no se modifican desde hace muchos años a pesar de intensas investigaciones de terapias. Hasta ahora, los pacientes con carcinomas a menudo se sometían a una eliminación quirúrgica de los carcinomas o a una quimioterapia o radioterapia. Sin embargo, a esto se asocian los efectos secundarios más masivos, que contribuyen a las tasas de mortalidad de los pacientes con carcinomas.
Por tanto, la presente invención tiene el objetivo de proporcionar un medio con el que se pueda actuar terapéuticamente y profilácticamente contra carcinomas, en el que se puedan evitar los anteriores efectos secundarios.
Esto se consigue de acuerdo con la invención por los objetos de las reivindicaciones.
La presente invención se basa en las observaciones del solicitante, de que en los carcinomas o sus etapas previas las proteínas reguladoras del ciclo celular se presentan en forma o cantidad modificada. A modo de ejemplo, en los carcinomas se observa una sobreexpresión de los inhibidores de quinasa dependiente de ciclina (compárese con la Patente alemana 198 29 473 del solicitante). Además, el solicitante ha observado que se pueden inmunizar individuos contra proteínas reguladoras del ciclo celular modificadas en forma o cantidad, por lo que se puede actuar contra carcinomas y sus etapas previas terapéuticamente y profilácticamente. El solicitante ha demostrado esto en experimentos in vitro e in vivo (compárese con el siguiente ejemplo).
De este modo, la presente invención se refiere al uso para la producción de una composición farmacéutica que comprende la proteína reguladora del ciclo celular p16 y/o un ácido nucleico que la codifica que se puede expresar de acuerdo con la reivindicación 1.
Las proteínas reguladoras del ciclo celular se pueden presentar en forma de tipo silvestre o modificada. La última forma comprendemodificaciones de la secuencia aminoacídica, como adiciones, deleciones, sustituciones y/o inversiones de uno o varios aminoácidos. También se pueden presentar fragmentos de proteínas reguladoras del ciclo celular como tales o unidas a vehículos, donde los fragmentos pueden tener una secuencia aminoacídica de tipo silvestre o modificada. Es adecuado si los vehículos no son inmunógenos en el individuo. Tales vehículos pueden ser proteínas propias o extrañas del individuo o fragmentos de las mismas. Se prefieren vehículos como seroalbúmina, fibrinógeno o transferrina o un fragmento de los mismos. Es particularmente adecuado si los fragmentos de las proteínas reguladoras del ciclo celular contienen epítopos que son reconocidos por células T citotóxicas, por ejemplo, células CD8^{+} y pueden inducir una respuesta inmune citotóxica. Tales epítopos de proteínas reguladoras del ciclo celular se pueden determinar por métodos conocidos por el especialista, particularmente por el uso de un sistema del programa informático del NIH (servicio de bioinformación del NIH http:/bimas.dcrt.nih.gov.cgi-bin/molbio/ken_parker_comboform). Además, puede ser ventajoso si se presentan simultáneamente diferentes proteínas reguladoras del ciclo celular o fragmentos de las mismas, a las que se aplican las explicaciones anteriores. Para la producción de las anteriores proteínas reguladoras del ciclo celular se hace referencia, por ejemplo, a Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2ª Edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor NY (1989).
La expresión empleada "ácido nucleico que se puede expresar que codifica para una proteína reguladora del ciclo celular" comprende aquellos ácidos nucleicos, por ejemplo, ARN o ADN, que se pueden expresar en un individuo y que codifican una proteína reguladora del ciclo celular, a la que se aplican las anteriores explicaciones. El ácido nucleico se puede presentar como tal, es decir, junto con los elementos adecuados para su expresión, o junto con un vector. Son ejemplos de tales elementos los promotores y potenciadores, como promotor de CMV, SV40, RSV, metalotioneína I y polyhedrina o potenciador de CMV y SV40. Se obtienen otras secuencias adecuadas para la expresión a partir de Goeddel: Gene expresión Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990). Aparte de esto, como vectores se puede usar cualquier vector adecuado para la expresión en células de mamífero. Estos son, por ejemplo, pcDNA3, pMSX, pKCR, pEFBOS, cDM8 y pCEV4 y vectores obtenidos de pcDNAI/amp, pcDNAI/neo, pRc/CMV, pSV2gpt, pSV2neo, pSV2-dhfr, pTk2, pRSVneo, pMSG, pSVT7, pko-neo y pHyg. También se pueden usar como vectores virus recombinantes, por ejemplo, adenovirus, virus vaccinia o virus adenoasociados. Respecto a la producción de los anteriores ácidos nucleicos, particularmente de vectores que contienen tales ácidos nucleicos, se hace referencia, por ejemplo, a Sambrook et al., supra.
La expresión usada "carcinomas y sus etapas previas" comprende carcinomas del tracto respiratorio superior o carcinomas anogenitales, particularmente el carcinoma de cérvix y sus etapas previas, como neoplasia cervical intraepitelial (CIN I-III), carcinoma in situ (CIS), etc.
El término empleado "individuo" comprende un individuo de cualquier tipo y procedencia que comprende proteínas reguladoras del ciclo celular y que puede enfermar de carcinomas o sus etapas previas. Son ejemplos de tales individuos el ser humano y los animales y células de los mismos.
La expresión usada "cantidad adecuada para una inmunización de un individuo" comprende aquella cantidad de una proteína reguladora del ciclo celular, a la que se aplican las anteriores explicaciones, o un ácido nucleico que se puede expresar que codifica para la misma, al que se aplican las anteriores explicaciones, con la que se puede inmunizar un individuo. La cantidad depende de si se usa una proteína reguladora del ciclo celular o un ácido nucleico que se puede expresar que codifica para la misma. La cantidad también depende de si la inmunización del individuo pretende más bien una inducción de anticuerpos dirigidos contra proteínas reguladoras del ciclo celular modificadas o una estimulación de células T citotóxicas, por ejemplo, células CD8^{+}, dirigidas contra proteínas reguladoras del ciclo celular modificadas. Ambas posibilidades de la inmunización se pueden lograr por la presente invención. Por lo demás, la cantidad depende de si se pretende que la inmunización sea un tratamiento profiláctico o terapéutico. Más allá de esto, la edad, el sexo y el peso del individuo juegan un papel en la determinación de la cantidad. Es adecuado si al individuo se le inyectan 100 \mug -1 g de una proteína reguladora del ciclo celular o 10^{6} -10^{12} MOI de un virus recombinante que contiene un ácido nucleico que se puede expresar que codifica una proteína reguladora del ciclo celular. La inyección se puede realizar en varios sitios del individuo por vía intramuscular, subcutánea, intradérmica o en cualquier otra forma de aplicación. Además, puede ser ventajoso realizar una o varias "inyecciones de refuerzo" con aproximadamente la misma cantidad, donde puede ser particularmente ventajoso usar en las inyecciones individuales diferentes fragmentos de la proteína p16.
La expresión usada "sustancias auxiliares habituales" comprende aquellas sustancias auxiliares que son adecuadas para una composición farmacéutica para la inmunización de un individuo. Tales sustancias auxiliares son, por ejemplo, adyuvantes de inmunización, como GM-CSF o adyuvante de Freund, soluciones salinas tamponadas, agua, emulsiones, como emulsiones aceite/agua, tensioactivos, soluciones estériles, etc.
Con la presente invención es posible inmunizar individuos, particularmente los seres humanos y animales, contra proteínas reguladoras del ciclo celular modificadas. La inmunización se realiza por la inducción de anticuerpos y por la estimulación de células T CD8^{+}, que se dirigen contra proteínas reguladoras del ciclo celular modificadas. De este modo es posible actuar profilácticamente y terapéuticamente contra carcinomas y sus etapas previas.
La invención se describe mediante el siguiente ejemplo.
Ejemplo
Estimulación de células T CD8^{+} contra el inhibidor de quinasa dependiente de ciclina p16 y lísis de células de carcinoma que sobreexpresan p16 (A) estimulación de células T CD8^{+} contra p16
De un donante sano se obtienen células mononucleares periféricas y se someten a un análisis denominado ELISPOT. El principio de este experimento es que se estimulan linfocitos en recipientes de cultivo con antígenos específicos. Si se produce la activación de los linfocitos, ya que éstos reconocen el antígeno, los linfocitos activados liberan citoquinas, que a su vez se unen a anticuerpos específicos, que están inmovilizados en la superficie del fondo de los recipientes de cultivo. Después de lavar los linfocitos se puede comprobar la existencia de las citoquinas unidas en los recipientes de cultivo con ayuda de un segundo anticuerpo, que se hace visible en una posterior reacción cromática.
Se purifican linfocitos sanguíneos periféricos (PBL) de una persona sometida al estudio sano positivo a HLA-A0201 por centrifugación en densidad por un gradiente Ficoll Paque®. Los linfocitos T se obtienen por la separación de los linfocitos B o de los monocitos con ayuda de perlas magnéticas unidas a anticuerpos (CD11, CD16, CD19, CD36 y CD56) (Pant T cell isolation Kit®, Milteny, Bergisch Gladbach, Alemania). A partir de 30 ml de sangre se obtienen aproximadamente 2 x 10^{7} células.
Los péptidos restringidos por HLA-A0201 de p16 se identifican mediante un sistema de programa informático del NIH (servicio de bioinformación del NIH [http:/bimas.dcrt.nih.gov.cgi-bin/molbio/ken_parker_comboform). Se trata de los siguientes péptidos:
péptidos de 9 unidades: péptidos de 10 unidades:
valor 1: VMMMGSARV valor 1: MMGSARVAEL
valor 2: VLHRAGARL valor 2: LLLHGAEPNC
valor 3: TLTRPVHDA valor 3: GVMMMGSARV
valor 4: LLHGAEPNC
valor 5: SMEPSADML
Las células T aisladas se incuban con células T2, que se han cargado (a) con una mezcla de los anteriores péptidos de 9 unidades (10 \mug/péptido) y (b) con una mezcla de los anteriores péptidos de 10 unidades (10 \mug/péptido). Las células T se reestimularon a lo largo de 6 semanas respectivamente semanalmente. Respectivamente 10^{7} células T se cultivan junto con 2 x 10^{6} células T2 cargadas con péptido en placas de 24 pocillos.
Se determina la reactividad frente a las células T2 cargadas con péptido semanalmente, comenzando el día 0 del experimento, realizando un análisis IFN-\gamma Elispot. El día 28 se observa una reactividad por la mezcla de (a) (400 células específicas por millón de células). La reactividad principal se dirige contra el péptido VMMMGSARV (1000 células específicas/1 000 000 células) (Fig. 1). Se observa una menor actividad contra la mezcla de (b) (150 células específicas/1 000 000 células). En este documento, el péptido MMGSARVAEL muestra la mayor reactividad (600 células específicas/1 000 000 células).
De este modo se hace evidente que se pueden estimular células T CD8^{+} activadas por p16.
(B) Lísis de células de carcinoma que sobreexpresan p16
Después de una reestimulación adicional, las células T CD8^{+} activadas se incuban con las células de carcinoma de cérvix Caski HLA A0201+, que sobreexpresan p16. Como controles se usan las células de carcinoma de colon SW480, que no sobreexpresan p16. 10^{6} células Caski se marcan con ^{51}Cr (100 \muCi) durante 1 h a 37ºC y se cultivan junto con cantidades crecientes de células T CD8^{+} activadas durante 3 horas. La lísis específica de las células Caski se determina por la cantidad de la radiactividad liberada en el sobrenadante.
Se observó que las células Caski se pueden lisar con las células T CD8^{+} activadoras, pero no por las células control SW480 (Fig. 2).
<110> Von Knebel-Doeberitz, Magnus
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Linnebacher, Michael 
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Rudy, Wolfgang 
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<120> Inmunización de un individuo contra carcinomas y sus etapas previas
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<130> K2935
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<140> PCT/DE01/00470
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<141> 2001-02-07
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<170> PatentIn ver. 2.1
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Claims (6)

1. Un uso de una proteína reguladora del ciclo celular como un conjunto o en la forma de uno o varios fragmentos inmunógenos de la proteína y/o un ácido nucleico que se puede expresar que codifica para la misma para la producción de un fármaco para la inmunización de un individuo contra carcinomas y sus etapas previas, en el que la proteína reguladora del ciclo celular es el inhibidor de quinasa dependiente de ciclina p16 y los carcinomas son aquellos del tracto respiratorio superior o carcinomas anogenitales.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la proteína reguladora del ciclo celular se presenta en la forma de uno o varios fragmentos inmunógenos.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el o los fragmentos de células T citotóxicas contienen epítopos detectables y que desencadenan una respuesta inmune citotóxica.
4. El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el carcinoma anogenital es un carcinoma de cérvix.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la proteína reguladora del ciclo celular es un fragmento del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina p16 y comprende la secuencia VMMMGSARV, VLHRAGARL, TLTRPVHDA, LLHGAEPNC, MMGSARVAEL, LLLHGAEPNC o GVMMMGSARV.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el carcinoma anogenital es un carcinoma de cérvix.
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