ES2284624T3 - Metodo para diagnosticar la eficacia del tratamiento con anticuerpos xenotipicos. - Google Patents
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Abstract
Método para determinar si continuar proporcionando inmunoterapia mediada por anticuerpos xenotípicos a un paciente que tiene una enfermedad asociada con un antígeno diana al que se une el anticuerpo xenotípico, que comprende medir in vitro el nivel de una respuesta de las células T producida frente a dicho antígeno diana por dicho paciente antes y después de la administración del anticuerpo xenotípico al paciente, en el que un aumento de al menos 1, 5 veces de una respuesta de las células T producida frente a tal antígeno tras la administración del anticuerpo xenotípico al paciente con respecto al nivel del nivel de la respuesta de las células T producida por el paciente antes de la administración del anticuerpo xenotípico identifica a dicho paciente como objetivo para continuar con dicha inmunoterapia mediada por anticuerpos xenotípicos.
Description
Método para diagnosticar la eficacia del
tratamiento con anticuerpos xenotípicos.
La invención se refiere a la inmunoterapia
mediada por anticuerpos xenotípicos.
La inmunoterapia mediada por anticuerpos
xenotípicos es un enfoque terapéutico emergente para una variedad
de enfermedades. Los ensayos clínicos en curso utilizan anticuerpos
monoclonales murinos dirigidos frente al antígeno CA125 para tratar
el cáncer de ovario en seres humanos. Las pacientes con cáncer de
ovario en los tratamientos tradicionales tienen una alta frecuencia
de recaída a corto plazo. Desgraciadamente, la recaída normalmente
no se detecta hasta la reaparición del antígeno CA125 en el torrente
sanguíneo de la paciente. Para entonces, las opciones médicas de
intervención pueden estar más limitadas de lo que podrían haber
estado si la recaída se hubiera pronosticado antes.
Por tanto, hay una necesidad de un método para
pronosticar la posibilidad de éxito de la inmunoterapia mediada por
anticuerpos xenotípicos.
La invención proporciona un método para
pronosticar la posibilidad de éxito de la inmunoterapia mediada por
anticuerpos xenotípicos. La invención proporciona además un método
para diagnosticar el periodo de tiempo tras la inmunoterapia
mediada por anticuerpos xenotípicos durante el cual un paciente
estará libre de recaída.
La invención proporciona un método para
diagnosticar la eficacia de la inmunoterapia mediada por anticuerpos
xenotípicos, comprendiendo el método medir el nivel de respuesta de
estimulación de las células T frente al antígeno diana del
anticuerpo xenotípico producido en respuesta a la administración del
anticuerpo xenotípico. En ciertas realizaciones, la respuesta de
las células T es una respuesta de las células T cooperadoras, una
respuesta de las células T citotóxicas, o una combinación de
respuestas de las células T cooperadoras y citotóxicas.
La figura 1 muestra la correlación entre el
aumento del nivel de estimulación de las células T y el aumento de
la supervivencia.
La invención se refiere a la inmunoterapia
mediada por anticuerpos xenotípicos. La invención proporciona un
método para pronosticar la posibilidad de éxito de la inmunoterapia
mediada por anticuerpos xenotípicos. En consecuencia, utilizando
los métodos de la invención, puede realizarse una evaluación de si
la inmunoterapia mediada por anticuerpos xenotípicos es eficaz y,
por tanto, debe continuarse en el paciente, o si la inmunoterapia
mediada por anticuerpos xenotípicos no es eficaz y, por tanto, el
paciente debe volver a evaluarse para determinar un posible
tratamiento alternativo. La invención proporciona además un método
para diagnosticar el periodo de tiempo tras la inmunoterapia
mediada por anticuerpos xenotípicos durante el cual un paciente
estará libre de recaída.
Tal como se usa en el presente documento,
"diagnosticar la eficacia" significa pronosticar el tiempo tras
la administración de un anticuerpo xenotípico en el que se produce
recaída. Por "diagnóstico favorable" se quiere decir un
diagnóstico que pronostica que el tiempo tras la administración de
un anticuerpo xenotípico en el que se produce recaída es mayor que
el tiempo tras la administración de un placebo (por ejemplo,
disolución de azúcar o solución salina fisiológica) en el que se
produce recaída. En todos los aspectos de la invención, un
diagnóstico favorable de la eficacia aumenta el tiempo hasta la
evolución de la enfermedad o aumenta la posibilidad de
supervivencia del paciente.
Tal como se usa en el presente documento,
"eficacia" significa que tiene la capacidad de retrasar la
evolución de la enfermedad o prolongar la vida de un paciente
enfermo. "Recaída" significa la vuelta de signos o síntomas de
enfermedad clínicamente observables. "Inmunoterapia mediada por
anticuerpos xenotípicos" significa la administración de un
anticuerpo de una especie de animal a una segunda especie de animal
que tiene una enfermedad, en la que el anticuerpo forma un par
anticuerpo-antígeno con un antígeno en el organismo
de la segunda especie que está asociado con la enfermedad,
reduciendo o eliminando así los signos o síntomas de la enfermedad
clínicamente relevantes, tal como puede determinar cualquier
profesional de la atención sanitaria experto habitual (por ejemplo,
un enfermero o un médico). Por "antígeno diana asociado con la
enfermedad" se quiere decir un antígeno que se encuentra en
mayores cantidades o como una proteína alterada en pacientes que
padecen una enfermedad. Ejemplos no limitantes de antígenos diana
asociados con enfermedad son CA125, que está asociado con el cáncer
de ovario, y el antígeno específico de la próstata, que está
asociado con el cáncer de próstata.
"Anticuerpo xenotípico" significa
anticuerpo de otra especie. (Obsérvese que "anticuerpo" y
"anticuerpos" se usan de manera intercambiable en todo el
documento). Por tanto, si el paciente es un ser humano, los
anticuerpos xenotípicos serían anticuerpos no humanos. Tal como se
usa en el presente documento, por "administrar" o
"administrando" o "administración" se quiere decir el
suministro de un anticuerpo xenotípico mediante cualquier medio
adecuado, incluyendo, sin limitación, administración intramuscular,
intradérmica, intravenosa, intraarterial, peritoneal, subcutánea e
intralinfática. Los expertos habituales en la técnica se darán
cuenta de que un anticuerpo xenotípico puede administrarse según
los métodos de la invención en cualquier formulación
fisiológicamente aceptable (por ejemplo, con solución salina). Los
métodos para obtener vehículos farmacéuticamente aceptables y
formulaciones de los mismos se encuentran, por ejemplo, en
Remington's Pharmaceutical Sciences (18ª edición), ed. A. Gennaro
(1990) Mack Publishing Company, Easton, PA.
Las enfermedades preferidas tratadas por
inmunoterapia mediada por anticuerpos xenotípicos incluyen cánceres,
enfermedades inflamatorias, e infecciones bacterianas, parasitarias
y virales. Particularmente se prefiere el cáncer de ovario, el
cáncer de mama y el cáncer de próstata. Los anticuerpos xenotípicos
preferidos incluyen, sin limitación, anticuerpos monoclonales
murinos. Los anticuerpos particularmente preferidos incluyen, sin
limitación, OvaRex^{TM} (que se une específicamente al antígeno
CA125, BrevaRex^{TM} (que se une específicamente al antígeno
MUC-1) y ProstaRex^{TM} (que se une
específicamente al antígeno específico de la próstata).
La administración del anticuerpo xenotípico da
como resultado una respuesta de las células T frente al antígeno
diana del anticuerpo xenotípico que tiene un índice de estimulación
superior a 1,5 veces mayor que antes de la administración del
anticuerpo xenotípico. El índice de estimulación puede determinarse
según ensayos convencionales de estimulación de las células T (por
ejemplo, captación de ^{3}H-timidina 1,5 veces
mayor por las células T que proliferan en presencia del antígeno
diana en comparación con la captación de
^{3}H-timidina por las células T que proliferan
en ausencia del antígeno diana).
La invención proporciona un método para
diagnosticar la eficacia de la inmunoterapia mediada por anticuerpos
xenotípicos, comprendiendo el método medir el nivel de estimulación
de las células T frente al antígeno diana del anticuerpo xenotípico
producido en respuesta a la administración del anticuerpo
xenotípico. El término "nivel de estimulación de las células T
frente al antígeno diana del anticuerpo xenotípico" significa el
índice de estimulación de las células T específico para el antígeno
diana del anticuerpo xenotípico. La estimulación de las células T
puede determinarse, por ejemplo, mediante la incubación de las
células del paciente in vitro con el antígeno diana (por
ejemplo, antígeno CA125) o con medios de cultivo celular únicamente
(es decir, sin antígeno), pulsando las células con
^{3}H-timidina, y contando la cantidad de
captación de ^{3}H por las células. En este ensayo, el índice de
estimulación es una comparación de la cantidad de ^{3}H captado
por las células en presencia del antígeno diana frente a la cantidad
de ^{3}H captado por las células en ausencia del antígeno. Otro
método para medir la estimulación de las células T (por ejemplo,
para la estimulación de las células T citotóxicas) es un ensayo de
liberación de ^{51}Cr, en el que las células diana (es decir,
combinadas con el MHC (complejo mayor de histocompatibilidad) se
incuban con el antígeno diana o con medios de cultivo tisular
únicamente (es decir, sin antígeno), y después se pulsan con
^{51}Cr. A continuación, se añaden las células de los pacientes y
la mezcla de las células incubadas durante una cantidad de tiempo,
y entonces se mide la cantidad de ^{51}Cr liberado por las células
lisadas. En este ensayo, el índice de estimulación es una
comparación del ^{51}Cr liberado por las células en presencia del
antígeno diana frente a la cantidad de ^{51}Cr liberado por las
células en ausencia del antígeno.
El resto de las definiciones y realizaciones
preferidas son tal como se describen para el primer aspecto de la
invención. Preferiblemente, el nivel de estimulación de las células
T frente al antígeno diana del anticuerpo xenotípico es de al menos
1,5 veces mayor que antes de la administración del anticuerpo
xenotípico.
El tiempo de supervivencia se comparó con el
nivel de estimulación de las células T frente al antígeno diana del
anticuerpo xenotípico. Los resultados se muestran en la figura 6. El
tiempo medio de supervivencia para los pacientes que tienen al
menos un aumento de 1,5 veces en el índice de estimulación de las
células T fue de 84 meses. La supervivencia de tres años en estos
pacientes fue del 75%. El tiempo medio de supervivencia para los
pacientes que tienen menos de un aumento de 1,5 veces en el índice
de estimulación de las células T fue de 13,2 meses. La
supervivencia de tres años en estos pacientes fue del 0%.
El ejemplo siguiente se facilita para ilustrar
adicionalmente ciertas realizaciones preferidas de la invención y
no debe interpretarse como limitación del alcance de la
invención.
Puede obtenerse una determinación de la
respuesta HAMA de un paciente utilizando cualquiera de los numerosos
métodos para determinar una concentración de anticuerpo
anti-murino que responde, conocidos por los expertos
en la técnica de la invención. Por ejemplo, puede utilizarse
cualquier ensayo inmunológico convencional, incluyendo, sin
limitación, ELISA o RIA, para determinar la respuesta HAMA de un
paciente que recibe tratamiento con el anticuerpo murino de la
invención. Tales ensayos inmunológicos convencionales se describen,
por ejemplo, en Ausubel et al. (1999) Current Protocols in
Molecular Biology. John Wiley & Sons, Nueva York, NY; y Coligan
et al. (1999) Current Protocols in Immunology, John Wiley
& Sons, Nueva York, NY.
En un ejemplo no limitativo, a un grupo de
pacientes humanos se le administra un anticuerpo murino según los
métodos de la invención. En diversos puntos de tiempo tras la
administración del anticuerpo murino según la invención, se recoge
una muestra de sangre de cada paciente y se mide para determinar la
cantidad de anticuerpo presente en la muestra que responde a un
anticuerpo murino, tal como el anticuerpo murino que se usa para la
administración. La cantidad de anticuerpo reactivo humano para el
anticuerpo murino (es decir, la cantidad de la respuesta HAMA) de
cada paciente puede medirse fácilmente.
Por ejemplo, usando un ensayo basado en ELISA
para titular la respuesta HAMA, se utiliza una cantidad de
anticuerpo murino para recubrir el fondo de los pocillos en una
placa de 96 pocillos. Se añaden a los pocillos de la placa
diluciones limitativas de cada muestra de sangre del paciente y en
condiciones tales que el anticuerpo en la sangre del paciente pueda
unirse específicamente al anticuerpo murino.
Tras la unión específica de anticuerpo, la placa
se enjuaga, de manera que se elimine el anticuerpo humano que no se
unió específicamente al anticuerpo murino recubierto en la placa de
96 pocillos. A continuación se añade un anticuerpo
anti-humano secundario a cada placa, y en
condiciones tales que pueda producirse la unión específica de
anticuerpo. Preferiblemente, el anticuerpo
anti-humano se marca con un fluoróforo, de manera
que pueda detectarse el anticuerpo secundario unido usando un lector
de placas de 96 pocillos. La cantidad de actividad HAMA en la
sangre del paciente puede determinarse fácilmente mediante la
determinación de la unión del anticuerpo secundario a la placa de
96 pocillos.
Independientemente de que la sangre del paciente
incluya o no el anticuerpo Ab3 (es decir, el anticuerpo producido
por el paciente que se une específicamente al antígeno diana) puede
determinarse de manera similar mediante ELISA, mediante la
determinación de si el anticuerpo en el suero del paciente se une a
una placa de 96 pocillos recubierta con el antígeno diana. El
anticuerpo anti-humano secundario que se une a la
placa indica que los pacientes pueden generar una respuesta Ab3
tras la administración de un anticuerpo xenotípico que se une
específicamente al antígeno diana.
Independientemente de que la sangre de los
pacientes incluya o no células T (cooperadoras y/o citotóxicas) que
se unen específicamente al antígeno diana en el contexto del MHC de
combinación, puede determinarse fácilmente mediante un ensayo de
células T cooperadoras (por ejemplo, ensayo de captación de
^{3}H-timidina) o un ensayo de células T
citotóxicas (por ejemplo, un ensayo de liberación de ^{51}Cr)
usando células diana combinadas con el MHC (por ejemplo, del propio
paciente) incubadas con el antígeno diana o sin antígeno (control
negativo). Cualquier aumento en la proliferación por las células T
cooperadoras o aumento en la lisis por las células T citotóxicas en
presencia del antígeno diana, en comparación con ausencia de
antígeno, es indicativo de que el paciente tiene respuesta de
células T cooperadores y/o citotóxicas.
Claims (7)
1. Método para determinar si continuar
proporcionando inmunoterapia mediada por anticuerpos xenotípicos a
un paciente que tiene una enfermedad asociada con un antígeno diana
al que se une el anticuerpo xenotípico, que comprende medir in
vitro el nivel de una respuesta de las células T producida
frente a dicho antígeno diana por dicho paciente antes y después de
la administración del anticuerpo xenotípico al paciente, en el que
un aumento de al menos 1,5 veces de una respuesta de las células T
producida frente a tal antígeno tras la administración del
anticuerpo xenotípico al paciente con respecto al nivel del nivel de
la respuesta de las células T producida por el paciente antes de la
administración del anticuerpo xenotípico identifica a dicho
paciente como objetivo para continuar con dicha inmunoterapia
mediada por anticuerpos xenotípicos.
2. Método según la reivindicación 1, en el que
la respuesta de las células T es una respuesta de las células T
cooperadoras.
3. Método según la reivindicación 2, en el que
la respuesta de las células T cooperadoras es una respuesta de las
células T citotóxicas.
4. Método según la reivindicación 1, en el que
el paciente es un ser humano.
5. Método según la reivindicación 1, en el que
el antígeno diana se selecciona de CA125, MUC-1, y
antígeno específico de la próstata.
6. Método según la reivindicación 1, en el que
el anticuerpo xenotípico es un anticuerpo murino.
7. Método según la reivindicación 6, en el que
el anticuerpo murino es un anticuerpo monoclonal.
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