ES2284493T3 - Anticuerpo monoclonal dirigido contra las celulas de carcinoma renal humano. - Google Patents
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Abstract
Hibridoma designado 5C5 tal como el registrado en la CNCM con el nº 1-2184, formado por la fusión de células de una descendencia de mieloma murino Balb/C Sp20 y por células de ganglios inguinales y abdominales de ratones Balb/C que han sido previamente inmunizados con la descendencia de carcinoma renal humano BIZ.
Description
Anticuerpo monoclonal dirigido contra las
células de carcinoma renal humano.
La presente invención se refiere a un nuevo
hibridoma que produce un anticuerpo monoclonal dirigido
específicamente contra un antígeno de carcinoma de células renales
humanas (RCC); la invención se refiere asimismo a la utilización de
este anticuerpo monoclonal en particular para el diagnóstico, el
diagnóstico por imagen y el tratamiento de las RCC.
Las RCC son unos cánceres particularmente
difíciles de diagnosticar en las formas diseminadas (Oberling et
al. (1960) Nature 186, 402-403; Holthafer et
al. (1983) Lab. Invest. 49, 319-326) que
representan cada año aproximadamente 5% de los nuevos casos de
cánceres. En la actualidad, aparte de la cirugía de primera
intención, no hay ningún otro tratamiento eficaz en caso de
recidiva.
Un anticuerpo monoclonal (mAb) específico de
antígeno presente de manera predominante únicamente en las células
de carcinoma renal humano sería extremadamente útil para el
diagnóstico, la localización y el tratamiento de esta enfermedad.
Un número limitado de mAb dirigidos contra las RCC humanas han sido
relacionados en la literatura (Oosterwijk E et al. (1986)
Int. J. Cancer 38: 489-494; Kinouchi T et al.
(1995) J. Urol. 154: 288-292; Kaufmann O. et
al. (1997) Histopathology 31:31-37) o han sido
objeto de patentes o de solicitudes de patente (EP 119528, EP 160
250, EP 210 970, WO 88/08854, WO 90/14595).
Entre los anticuerpos disponibles en la
actualidad, el anticuerpo G250, por ejemplo, no tiene las cualidades
requeridas para el diagnóstico, el diagnóstico por imagen y/o la
terapia. Así, el anticuerpo G250 (WO 88/08854, inventores
Oosterwijk E. y Warnaar S.O.) más estudiado y más utilizado de los
mAb dirigidos contra las RCC puesto que utilizado en dos estudios
clínicos de inmunoradiolocalización de tumores primitivos o
metastasiados (Oosterwijk E. et al. (1993) J. Clin. Oncol.
11; 738-750; Steffens M.G. et al. (1997) J.
Clin. Oncol. 15: 1529-1537) únicamente reconoce
entre el 70 y el 80% de los tumores. Sin embargo, actualmente, no se
ha obtenido ningún efecto terapéutico con el anticuerpo G250. Otro
límite de la explotación de este anticuerpo reside en el hecho de
que los tumores humanos que expresan el antígeno G250 únicamente
pueden desarrollarse muy difícilmente en el ratón, haciendo difícil
la realización de un buen modelo animal diana in vivo, a
través del mAb G250.
Estos resultados subrayan por lo tanto la
necesidad de obtener otros anticuerpos monoclonales específicos de
un antígeno diferente y que reconozcan de forma altamente específica
los RCC sin presentar reactividad sustancial con las células
normales.
Los inventores han empleado la técnica de los
hibridomas desarrollada en el origen por Köhler y Milstein (Nature
(1975) 256; 495-497) para obtener un nuevo hibridoma
que produce un nuevo anticuerpo monoclonal altamente específico de
los carcinomas renales humanos y que reconocen un antígeno
específico diferente del antígeno G250. La presente invención tiene
por lo tanto por objeto un hibridoma designado 5C5 tal como el
depositado en la CNCM bajo el número I-2184,
formado por la fusión de células de una descendencia de mieloma
murino Balb/C Sp2O y de células de ganglios inguinales y
abdominales de ratones Balb/C que ha sido previamente inmunizada
con la descendencia de carcinoma renal humano BIZ.
La presente invención se refiere asimismo a un
anticuerpo monoclonal específico de la mayor parte de las células
de carcinomas renales humanos denominado 5C5, que no se asocia al
antígeno G250 y que es susceptible de ser obtenido mediante el
hibridoma de la invención. El anticuerpo monoclonal así producido ha
sido aislado y después caracterizado. La subclase y el isotipo del
anticuerpo monoclonal han sido determinados mediante la técnica de
inmunoprecipitación de Ouchterlony que utiliza unos anticuerpos de
conejo dirigidos contra unas subclases de inmunoglobulinas de
ratón.
Se ha realizado la caracterización del
anticuerpo monoclonal 5C5 de la presente invención sobre unas
descendencias celulares de RCC así como sobre unos fragmentos
tisulares de pacientes afectados de RCC. El análisis de la
presencia del antígeno de las células de carcinoma renal
específicamente reconocido por el anticuerpo de la presente
invención puede realizarse mediante unas técnicas de
inmunohistoquímica que utiliza por ejemplo unas coloraciones a la
peroxidasa o mediante unas técnicas de inmunofluorescencia. Según un
protocolo estándar, las láminas sobre las que son depositadas las
secciones congeladas, obtenidas en el criostato, de las muestras no
fijadas de biopsia son secadas al aire e incubadas a continuación
con el anticuerpo monoclonal 5C5 en una cámara húmeda a temperatura
ambiente. Las láminas son recubiertas a continuación con una
preparación de anticuerpos dirigida contra el anticuerpo o el
fragmento de anticuerpo de la presente invención. Por ejemplo, si se
utiliza el anticuerpo monoclonal 5C5, el segundo anticuerpo puede
ser un anticuerpo antirratón. El segundo anticuerpo puede ser
marcado con un compuesto fluorescente (fluoresceína,
Texas-red, DAPI). La naturaleza del marcado de la
muestra así como su intensidad son determinadas a continuación con
ayuda de un microscopio de fluorescencia. En unos experimentos de
inmunofluorescencia, el anticuerpo según la invención se caracteriza
porque dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo se asocia de
forma específica a un antígeno común a las células de descendencias
de carcinoma renal humano BIZ, HIEG, QUIE, BENA, PIUZ, GUIL, GUER,
ROB, DURI, JOUS, GUIS, LEFR, MEGR, BLAN, DOBS, MOJ; el anticuerpo
monoclonal 5C5 no se asocia a un antígeno de células de la
descendencia del carcinoma renal humano LAWR y no se asocia al
antígeno G250.
La gran especificidad de reacción del anticuerpo
5C5 ha sido demostrada por la ausencia de reactividad del
anticuerpo sobre unas células de descendencias tumorales humanas
diferentes de las descendencias de RCC. Así, el anticuerpo
monoclonal 5C5 no se asocia a un antígeno de células de
descendencias de tumores del colon humanos: HRT18, HTL8R, LS174T,
SW48, SW620, no se asocia a un antígeno de células de la
descendencia del tumor del pulmón humano: LX2, no se asocia a un
antígeno de células de la descendencia del tumor de estómago humano:
Kato, no se asocia a un antígeno de células de descendencias de
tumores de mama humanos: McF7 y ZR75, no se asocia a un antígeno de
células de la descendencia de tumor de ovario humano: OVCAR. Con
referencia a la reactividad del anticuerpo sobre las células
normales, unos experimentos de inmunohistoquímica han revelado un
marcado del anticuerpo monoclonal 5C5 en el citoplasma de los tubos
renales próximos así como en el polo apical y en las caras
laterales de las células epiteliales cólicas procedentes de
fragmentos tisulares humanos normales.
La presente invención se refiere asimismo al
anticuerpo de cadena simple producido a partir del anticuerpo
monoclonal según la invención, al anticuerpo quimérico producido a
partir del anticuerpo monoclonal según la invención y asimismo al
anticuerpo humanizado producido a partir del anticuerpo monoclonal
según la invención.
El anticuerpo o el fragmento de anticuerpo
dirigido contra el antígeno de carcinoma de las células renales
humanas puede ser administrado para provocar una respuesta inmune
antiidiotípica o antiantiidiotípica. Un anticuerpo antiidiotípico
dirigido contra el anticuerpo que reacciona contra un antígeno de
carcinoma de células renales humanas puede expresar en efecto unos
epítopos similares a los del antígeno y puede ser así utilizado de
forma similar para la inmunización y así para desarrollar una
respuesta inmune anticancerosa. Un anticuerpo antiantiidiotípico
puede ser utilizado en unas vías similares a las descritas para el
anticuerpo primario antitumor de la presente invención. Por lo
tanto, está comprendido dentro del alcance de la invención utilizar
un anticuerpo antiidiotípico caracterizado porque está dirigido
contra el anticuerpo según la invención y utilizar un anticuerpo
antiantiidiotípico caracterizado porque está dirigido contra el
anticuerpo antiidiotípico anterior.
La invención se refiere asimismo a un fragmento
del anticuerpo según la invención caracterizado porque puede ser
utilizado en lugar del anticuerpo entero. En un modo preferido de
realización, este fragmento de anticuerpo es un fragmento
F(ab')2, un fragmento Fab' o un fragmento Fv.
Otro modo de realización de la invención se
refiere a un agente de diagnóstico de carcinoma de las células
renales humanas caracterizado porque comprende un anticuerpo o un
fragmento de anticuerpo según la invención tal como el descrito
anteriormente. Según un modo preferido de realización, el agente de
diagnóstico se caracteriza porque el anticuerpo o el fragmento de
anticuerpo es marcado directamente o indirectamente por un marcador
generador de señal; este marcador es seleccionado de entre los
isótopos radiactivos y las entidades no isotópicas; las entidades
no isotópicas son seleccionadas entre las enzimas, los colorantes,
los haptenos, los agentes luminiscentes tales como los agentes
radioluminiscentes, quimioluminiscentes, bioluminiscentes,
fluorescentes, fosforescentes, los ligandos tales como la biotina,
la avidina, la estreptavidina, la digoxigenina.
Según un modo de realización, el agente de
diagnóstico según la invención se caracteriza porque el anticuerpo
o el fragmento del anticuerpo es acoplado a un soporte sólido
directamente o indirectamente por medio de un brazo de separación.
El agente de diagnóstico de la invención puede ser utilizado en un
método de diagnóstico de los RCC humanos in vitro que
comprende la puesta en contacto de una muestra de fluido corporal
y/o de tejido corporal procedente de un paciente en el cual se
sospecha la presencia de un cáncer con un agente de diagnóstico tal
como el descrito anteriormente y la determinación de la presencia de
un antígeno o de un anticuerpo antiidiotípico o de un anticuerpo
según la invención. La invención se refiere asimismo a un kit de
diagnóstico caracterizado porque contiene el agente de diagnóstico
descrito anteriormente.
La invención se refiere asimismo a una
composición para la detección, la localización y el diagnóstico por
imagen del carcinoma de células renales, que comprende un anticuerpo
o un fragmento de anticuerpo según la invención; las ventajas de la
utilización de fragmentos de anticuerpo F(ab) o F(ab)
2' para la detección, la localización y el diagnóstico por imagen
han sido descritas por Goldenberg D.M. (patente US nº
4.331.647). El anticuerpo o el fragmento de anticuerpo según la
invención es marcado directamente o indirectamente con un marcador
generador de señal seleccionado entre los isótopos radiactivos y las
entidades no isotópicas. Los radioisótopos emisores de rayos X, de
rayos gamma, de positrón y de fluorescencia son los más apropiados
para el marcado de los agentes de diagnóstico según la invención;
como radioisótopos que se pueden utilizar en el marcado del agente
de diagnóstico, se pueden citar: Yodo^{123}, Yodo^{125},
Yodo^{126}, Yodo^{131}, Yodo^{133}, Bromo^{77},
Tecnecio^{99m}, Indio^{111}, Indio^{113m}, Galio^{67},
Galio^{68}, Rutenio^{95}, Rutenio^{97}, Rutenio^{103},
Rutenio^{105}, Mercurio^{107}, Mercurio^{203}, Renio^{99m},
Renio^{101}, Renio^{105}, Escandio^{47}, Teluro^{121m},
Teluro^{122m}, Teluro^{125m}, Tulio^{165}, Tulio^{167},
Tulio^{168}, Cobre^{67}, Fluor^{18}, Itrio^{90},
Itrio^{199}, Paladio^{100}, Bismuto^{217}, Antimonio^{211}.
Existe una variedad de métodos conocidos por el experto en la
materia para enganchar unos radioisótopos a las proteínas o bien
directamente o bien a través de un agente quelatante tal como el
DTPA (Ácido dietilentriaminpentaacético). Todos estos métodos
pueden ser utilizados para marcar los anticuerpos o fragmentos de
anticuerpos de la presente invención. Por ejemplo el anticuerpo
monoclonal puede ser marcado con Na [I^{125}] mediante el método
de la cloramina T. [Hunter W.M. y Greenwood F.C. (1962) Nature
194:495]. El anticuerpo o el fragmento de anticuerpo puede ser
marcado directamente por Tecnecio^{99m} mediante la técnica de
Crockford et al. (patente US nº 4.424.200) o fijado a través
de DTPA como ha sido descrito por Hnatowich (patente US nº
4.479.930). Las entidades no isotópicas son seleccionadas entre la
enzimas, los colorantes, los haptenos, los agentes luminiscentes
tales como los agentes radioluminiscentes, quimioluminiscentes,
bioluminiscentes, fluorescentes, fosforescentes, los ligandos tales
como la biotina, la avidina, la estreptavidina, la
digoxigenina.
La invención se refiere asimismo a un método de
detección, de localización y de diagnóstico por imagen del
carcinoma de células renales, que comprende las siguientes etapas
(i) de inyección parenteral en un ser humano de un anticuerpo o de
un fragmento de anticuerpo según la invención, o de una composición
tal como se ha descrito más arriba; (ii) de acumulación después de
un tiempo suficiente a nivel del emplazamiento del carcinoma de
células renales del anticuerpo marcado o del fragmento de anticuerpo
marcado sin que el anticuerpo o el fragmento de anticuerpo se una
de manera sustancial a las células normales; y (iii) de detección de
la señal por medio de un detector de señal y después (iv) de
conversión de la señal detectada en una imagen del carcinoma de las
células renales. En el marco de un marcado con un radioisótopo, el
detector de señal utilizado es preferentemente un equipo
convencional tal como una cámara gamma.
La invención se refiere asimismo a una
composición farmacéutica destinada al tratamiento del carcinoma
renal humano que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
un anticuerpo o de un fragmento de anticuerpo según la invención y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo
farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier tipo de vehículo
empleado habitualmente en la preparación de composiciones
inyectables, es decir un diluyente, un agente de suspensión tal
como una solución salina isotónica o tamponada. El anticuerpo y/o
el fragmento de anticuerpo según la invención pueden ser utilizados
como medicamento; según un modo de realización preferido, el
anticuerpo y/o fragmento de anticuerpo según la invención son
utilizados como medicamento para el tratamiento del carcinoma de
células renales humanas; para ello, el anticuerpo o el fragmento de
anticuerpo de la composición farmacéutica son conjugados a por lo
menos un agente seleccionado entre el grupo de los agentes
antiproliferativos, antineoplásticos o citotóxicos. Estos agentes
son unos radioisótopos o unas entidades no isotópicas.
En un modo preferido de realización, el agente
antiproliferativo y/o antineoplástico y/o citotóxico no isotópico
es una molécula de ácido nucleico. Esta molécula de ácido nucleico
puede ser ADN de filamento sencillo, el ADN de doble filamento, el
ARN de filamento sencillo, el ARN de filamento doble, un híbrido
ARN/ADN. Según un modo preferido de realización, la molécula de
ácido nucleico es ADN de doble filamento o ARN de filamento
sencillo que codifica para un producto proteico de interés que se
expresa eficazmente en la célula. Los productos proteicos de
interés son seleccionados de entre un grupo compuesto por
interleucinas, citoquinas, linfoquinas, chemoquinas, factores de
crecimiento, proteínas asesinas, proteínas que permiten elevar la
quimioresistencia y enzimas de restricción; las interleucinas,
citoquinas, linfoquinas y chemoquinas son escogidas en un grupo
compuesto preferentemente por las interleucinas
Il-1, Il-2, Il-3,
Il-4, Il-5, Il-6,
Il-7, Il-8, Il-9,
Il-10, Il-11, Il-12,
Il-13, Il-14, Il-15,
Il-16, Il-17 y
Il-18, por los interferones
\alpha-IFN, \beta-IFN y
\gamma-IFN; preferentemente el producto proteico
de interés es la interleucina 2.
Según otro modo de realización de la invención,
la molécula de ácido nucleico es un ARN antisentido.
La conjugación del anticuerpo o del fragmento de
anticuerpo de la presente invención con un agente antiproliferativo,
antineoplástico o citotóxico tal como el descrito más arriba puede
ser utilizado en terapia génica. Según otro modo de realización, la
conjugación del anticuerpo o del fragmento de anticuerpo de la
presente invención con un agente antiproliferativo, antineoplástico
y citotóxico puede ser utilizado para detener el desarrollo de los
RCC y para inducir una regresión y/o una eliminación de la masa
tumoral. Preferentemente, el anticuerpo o el fragmento de
anticuerpo conjugado de esta forma es introducido en el paciente
afectado de RCC y liberado en los emplazamientos tumorales por vía
oral o parenteral en un líquido transportador farmacéuticamente
aceptable tal como una solución de sal fisiológica.
Alternativamente, se puede realizar una perfusión de una solución o
una suspensión de anticuerpo o de fragmento de anticuerpo conjugado
con un agente directamente en el tejido epitelial maligno, siendo
este método utilizado preferentemente en el caso en que el RCC no es
metastático.
Los radioisótopos preferidos conjugados con los
anticuerpos monoclonales empleados para la terapia son los
radioisótopos emisores de rayos gamma y preferentemente el
Yodo^{131}, el Itrio^{90}, el Oro^{199}, el Paladio^{100},
el Cobre^{67}, el Bismuto^{217} y el Antimonio^{211}. Se
pueden utilizar también los radioisótopos emisores de rayos beta y
alfa para la terapia. Las entidades no isotópicas conjugadas con
los anticuerpos monoclonales empleados para la terapia son múltiples
y variadas; se pueden citar; (i) los antimetabolitos tales como los
agentes antifolato, el metotrexato, (ii) los análogos de las purinas
y de las pirimidinas (mercaptopurina, fluorouracilo,
5-azacitidina), (iii) los antibióticos, (iv) las
lectinas (ricina, abrina) y (v) las toxina bacterianas (toxina
diftérica).
También se utiliza el anticuerpo o el fragmento
de anticuerpo según la invención como agente de apuntado. Permite
así apuntar a las células citotóxicas tales como las células T
humanas, los monocitos o las células NK sobre el emplazamiento del
tumor metastásico o no. Las células citotóxicas pueden ser por
ejemplo enlazadas al anticuerpo a través de el receptor Fc situado
en la superficie de estas células o a través de un anticuerpo
intermediario que presenta una doble especificidad por ejemplo;
dichos anticuerpos biespecíficos para el apuntado de los carcinomas
de células renales pueden ser producidos fusionando una célula
inmunitaria que produce el anticuerpo de la presente invención o el
hibridoma de la presente invención con una célula que produce un
anticuerpo dirigido contra la célula citotóxica a apuntar. También
se pueden producir unos anticuerpos biespecíficos por acoplamiento
químico de dos anticuerpos que tienen la especificidad deseada. El
anticuerpo o fragmento de anticuerpo según la invención también
permite apuntar a unos vehículos de liberación de agentes
antiproliferativos, antineoplásticos o citotóxicos en el
emplazamiento del tumor metastasiado o no. Por vehículos de
liberación se entiende designar los liposomas y las partículas
virales.
Por último, según otro modo preferido de
realización, el anticuerpo antiidiotípico según la invención puede
ser utilizado para la preparación de un tratamiento profiláctico
destinado al tratamiento del carcinoma humano. En efecto, siendo el
anticuerpo antiidiotipo específicamente reconocido por el anticuerpo
o el fragmento de anticuerpo según la invención, pueden ser
utilizados para la inmunización con el fin de provocar una respuesta
inmune anticancerosa en el organismo.
Figura 1: caracterización de las descendencias
celulares de RCC en inmunofluorescencia indirecta por citometría de
flujo. Figura 1 A: caracterización de las descendencias PIUZ y LAWR;
figura 1B: caracterización de las descendencias DOBS y GUIL.
Figura 2: puesta en evidencia de la
internalización del anticuerpo 5C5 en una descendencia RCC.
Las células del carcinoma renal ROB han sido
incubadas con 5C5 conjugado con fluoresceína (FITC) (A, C, E) y
transferrina conjugada con Texas-red (TRIC) (B, D,
F). A 4ºC, 5C5 marca la superficie celular (A). Después de 10
minutos (C, D) y 30 minutos (E, F) de internalización, 5C5 (C, E) y
la transferrina (D, F) son internalizados y son parcialmente
codistribuidos en la región perinuclear en la que se localiza el
compartimiento de reciclado tardío de la transferrina.
Figura 3: Producción de interleucina 2
(II-2) de ratón por unas células ROB después de la
transfección.
Figura 4: expresión de la
\beta-galactosidasa en las RCC in vivo,
después de la antifección intravenosa de un conjugado
5C5-benzoquinona-ADN.
Un tumor de carcinoma renal (HIEG) ha sido
injertado bajo la piel de ratones Nude irradiados. Los ratones han
recibido secundariamente por vía intravenosa ADN complementario que
codifica para la \beta-galactosidasa bacteriana,
solo (Control) o el mismo ADN conjugado con 5C5, a través de un
acoplamiento que hace intervenir la benzoquinona. La producción de
\beta-galactosidasa ha sido puesta en evidencia
por un marcado en inmunofluorescencia con ayuda de un anticuerpo
biotinilado dirigido contra la \beta-galactosidasa
(laboratorio Sigma), y revelado a continuación con ayuda de la
estreptavidina FITC (b-Gal). Los núcleos de las
células del tumor son visualizados con ayuda del DAPI y las células
son puestas en evidencia por contraste de fase
(C-fase). La \beta-galactosidasa
es detectada en las células tumorales únicamente cuando los ratones
han recibido el ADN conjugado con 5C5.
Figura 5: expresión de la
\beta-galactosidasa en los RCC in vivo,
después de la antifección intravenosa de un conjugado
5C5-avidina-polilisina-toxina-ADN.
Se ha injertado un tumor de carcinoma renal
(HIEG) bajo la piel de ratones Nude irradiados. Los ratones han
recibido secundariamente por vía intravenosa ADN complementario que
codifica para la \beta-galactosidasa bacteriana,
solo (control) o el mismo ADN asociado a un complejo avidina
polilisina (a través de la benzoquinona) al que es enganchado 5C5
biotinilado (mAbAv-PI) o el mismo complejo que
comprende como suplemento la toxina bacteriana de hemaglutinina
biotinilada que permite acrecentar la eficacia de la transferencia
del gen (id+Tox). La producción de
\beta-galactosidasa ha sido determinada mediante
un marcado en inmunofluorescencia con ayuda de un anticuerpo
biotinilado dirigido contra la \beta-galactosidasa
(laboratorio Sigma) y revelado a continuación con ayuda de la
estreptavidina FITC (\beta-galactosidasa). Las
células son puestas en evidencia por contraste de fase (Phase
Contrast). La \beta-galactosidasa se detectar en
las células tumorales únicamente cuando los ratones han recibido el
ADN conjugado con 5C5.
Otras características y ventajas de la presente
invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la
lectura de los siguientes ejemplos.
Dos ratones Balb/C han recibido una inyección
intraplantaria de 4,5 \cdot 10^{6} células del carcinoma renal
humano BIZ suministrado por el Dr. Jean Gogusev (Hospital
Necker-Enfants malades, París, Francia) en 100
\mul de NaCl 0,9%.
Dieciocho días más tarde, se realiza una nueva
inoculación de recuerdo con 5\cdot10^{6} células del carcinoma
renal humano BIZ en 50 \mul de NaCl 0,9%. Tres días más tarde, se
realiza una suspensión celular a partir de los ganglios inguinales
y abdominales de los ratones.
Se fusionan 23\cdot10^{6} células de la
suspensión celular con 11,5\cdot10^{6} células de mieloma de
ratón Balb/C Sp2O, en presencia de PEG4000. Se deposita seguidamente
la mezcla celular en tres placas de 96 pocillos que han sido
rellenados dos días antes con células peritoneales de ratón con el
fin de seleccionar únicamente las células híbridas capaces de
desarrollarse.
Un primer análisis por citometría de flujo sobre
células BIZ ha dado resultados positivos para el clon 5C5.
Un segundo análisis ha permitido confirmar este
resultado positivo. Así se han podido congelar unas ampollas 5C5 no
clonadas.
Una dilución límite a partir de una ampolla
descongelada del clon 5C5 ha permitido obtener después del análisis
por citometría de flujo sobre las células BIZ un subclon 5C5. Así se
ha podido congelar el hibridoma 5C5. Se ha realizado la
determinación de la clase y de la subclase del anticuerpo monoclonal
5C5 con ayuda de inmunosueros de conejo específicos según la
técnica de Ouchterlony en el Laboratorio de Inmunología Experimental
(colaboración Profesor H. BAZIN).
El anticuerpo monoclonal 5C5 pertenece a la
clase de las inmunoglobulinas IgG1k.
Se han testado diecisiete descendencias de RCC
humanas con inmunofluorescencia indirecta, por citometría de flujo,
con ayuda del mAb 5C5, es decir a partir de sobrenadantes de
cultivo, o sea a partir de mAb inmunopurificado sobre columna de
proteína-A-Sepharose®. Las 17
descendencias RCC humanas testadas son las siguientes: BIZ, HIEG,
QUIE, BENA, PIUZ, GUIL, GUER, ROB, DURI, JOUS, GUIS, LEFR, MEGR,
BLAN, DOBS, MOJ, LAWR. Únicamente LAWR no es reconocida por el
anticuerpo monoclonal 5C5 (Figura 1).
Un estudio paralelo realizado en presencia del
anticuerpo G250 sobre el conjunto de estos tumores ha mostrado que
las descendencias BIZ y HIEG no expresaban el anticuerpo G250
mientras que las descendencias ROB y QUIE lo expresan (no se
muestran los resultados).
El anticuerpo monoclonal 5C5 ha sido testado
sobre diversas descendencias tumorales humanas por
inmunofluorescencia indirecta en microscopía (Colaboración con el
Doctor J. LEPENDU, INSERM U 419, NANTES FRANCIA). Las descendencias
testadas son la siguientes: HRT18, HLT8R, LS174T, SW48 y SW620
derivadas del tumor de colon, LX2 derivada de tumor de pulmón, KATO
derivada de cáncer de estómago, MCF7 y ZR75 derivadas de cáncer de
mama, y OVCAR derivada de tumor de ovario. Todos estos experimentos
de inmunofluorescencia indirecta que utilizan el anticuerpo
monoclonal 5C5 sobre estas descendencias tumorales han resultado
negativas (no se muestran los resultados).
Los experimentos de inmunofluorescencia han
demostrado que el anticuerpo monoclonal 5C5 se internaliza
perfectamente en las RCC (Figura 2). Este resultado positivo
constituye un preámbulo indispensable para un acercamiento vectorial
tal como la antifección [Poncet et al. (1996) Gene Ther. 3:
731-738].
Los experimentos de antifección han permitido
demostrar que el anticuerpo monoclonal 5C5 es apto para vehicular
un gen que codifica para interleucina-2 de ratón
(II-2) en las células; el gen de la
Il-2 murino vehiculado de esta manera es transcrito
y expresado como atestigua la presencia de Il-2 en
los sobrenadantes del cultivo (Figura 3).
Se han realizado estos experimentos en
colaboración con E. Angevin (I.G.R).
Unos ratones Nude, que han sido previamente
irradiados, han recibido un injerto de un tumor HIEG en posición
subcutánea. Cuando los tumores alcanzan un tamaño de aproximadamente
10x10 mm, los ratones son repartidos en tres grupos:
- \text{*}
- 1 ratón sin inmunizar
- \text{*}
- 2 ratones han recibido por vía intravenosa retroorbital, una inyección de una mezcla de 10 \mug de mAb 5C5 acoplado a 100 \mug de un plásmidio que codifica para la \beta-galactosidasa por medio de la benzoquinona, según la técnica descrita anteriormente [Poncet et al. (1996) Gene Ther. 3: 731-738].
Mientras que, no se ha encontrado ninguna
actividad enzimática en el tumor del ratón sin inmunizar, mediante
análisis histoquímico, 2 ratones de 3 que han recibido el conjugado
presentan una positividad marcada (Figura 4). Un estudio más
exhaustivo que se refiere a la búsqueda de actividad enzimática ha
demostrado para los 2 ratones positivos su ausencia en los otros
órganos testados y una positividad importante en el hígado del
ratón negativo.
Unos ratones Nude, que han sido previamente
irradiados, han recibido un injerto de tumor HIEG en posición
subcutánea. El anticuerpo 5C5 biotinilado previamente es acoplado a
un complejo que comprende varios componentes,
ADN=poli-L-lisinas=benzoquinona=biotina
via una molécula de avidina. Por último, se añade una molécula de
exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa biotinilada. Se busca
una actividad informadora mediante la medición de la expresión de
la \beta-galactosidasa en los tumores. Se ha
puesto en evidencia una fuerte actividad de la
\beta-galactosidasa en el grupo de los ratones que
han recibido el conjugado completo (Figura 5).
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J. Clin. Oncol. 15:1529-1537.
Claims (27)
1. Hibridoma designado 5C5 tal como el
registrado en la CNCM con el nº 1-2184, formado por
la fusión de células de una descendencia de mieloma murino Balb/C
Sp20 y por células de ganglios inguinales y abdominales de ratones
Balb/C que han sido previamente inmunizados con la descendencia de
carcinoma renal humano BIZ.
2. Anticuerpo monoclonal 5C5 específico de la
mayoría de las células de los carcinomas renales humanos, que no
está asociado con el antígeno G250 y es susceptible de ser obtenido
mediante el hibridoma de la reivindicación
1.
1.
3. Anticuerpo de cadena sencilla producido a
partir del anticuerpo monoclonal según la reivindicación 2.
4. Anticuerpo quimérico producido a partir del
anticuerpo según la reivindicación 2 ó 3.
5. Anticuerpo humanizado producido a partir del
anticuerpo según la reivindicación 2 ó 3.
6. Anticuerpo antiidiotípico,
caracterizado porque está dirigido contra el anticuerpo según
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5.
7. Anticuerpo antiantiidiotípico,
caracterizado porque está dirigido contra el anticuerpo
antiidiotípico según la reivindicación 6.
8. Fragmento de un anticuerpo según cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque conserva
la especificidad de dicho anticuerpo.
9. Fragmento según la reivindicación 8,
caracterizado porque se trata de un fragmento F(ab')2,
de un fragmento Fab', o de un fragmento Fv.
10. Agente de diagnóstico de carcinoma de las
células renales humanas, caracterizado porque comprende un
anticuerpo según una de las reivindicaciones 2 a 7 o un fragmento
de un anticuerpo según las reivindicaciones 8 y 9.
11. Agente de diagnóstico según la
reivindicación 10, caracterizado porque el anticuerpo o el
fragmento de anticuerpo es marcado directamente o indirectamente
por un marcador generador de señal.
12. Agente de diagnóstico según la
reivindicación 11, caracterizado porque el marcador es
seleccionado de entre los isótopos radiactivos y las entidades no
isotópicas.
13. Agente de diagnóstico según la
reivindicación 12, caracterizado porque las entidades no
isotópicas son seleccionadas entre las enzimas, los colorantes, los
haptenos, los agentes luminescentes tales como los agentes
radioluminiscentes, quimioluminiscentes, bioluminiscentes,
fluorescentes, fosforescentes, los ligandos tales como la biotina,
la avidina, la estreptavidina, la digoxigenina.
14. Agente de diagnóstico según la
reivindicación 10, caracterizado porque el anticuerpo o el
fragmento de anticuerpo está acoplado a un soporte sólido
directamente o indirectamente por medio de un brazo de
separación.
15. Método de diagnóstico in vitro del
carcinoma renal humano, que comprende:
- (i)
- poner en contacto una muestra de fluido corporal y/o de tejido corporal procedente de un paciente en el que se sospecha la presencia de un cáncer con un agente de diagnóstico según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14; y
- (ii)
- determinar la presencia de un antígeno de células de carcinoma renal humano susceptible de ser reconocido por un anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 ó 7, o por uno de sus fragmentos según las reivindicaciones 8 y 9 o un anticuerpo antiidiotípico según la reivindicación 6, o la presencia de un anticuerpo según las reivindicaciones 2 a 5 ó 7.
16. Kit de diagnóstico, caracterizado
porque contiene un agente de diagnóstico según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 14.
17. Composición para la detección, localización
y el diagnóstico por imagen de carcinoma de células renales, que
comprende un anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 2 a
5 ó 7, o un fragmento de anticuerpo según las reivindicaciones 8 ó
9, tal que el anticuerpo o el fragmento de anticuerpo es marcado
directamente o indirectamente con un marcador generador de
señal.
18. Composición según la reivindicación 17,
caracterizada porque el marcador generador de señal es
seleccionado de entre los isótopos radiactivos y las entidades no
isotópicas.
19. Composición según la reivindicación 18,
caracterizada porque los isótopos radiactivos son
seleccionados en particular entre el grupo compuesto por
Yodo^{123}, Yodo^{125}, Yodo^{131}, Indio^{111},
Rutenio^{97}, Cobre^{67} o Tecnecio^{99m}, y porque las
entidades no isotópicas son seleccionadas entre las enzimas, los
colorantes, los haptenos, los agentes luminiscentes tales como los
agentes radioluminiscentes, quimioluminiscentes, bioluminiscentes,
fluorescentes, fosforescentes, los ligandos tales como la biotina,
la avidina, la estreptavidina, la digoxigenina.
20. Utilización de un anticuerpo según
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 ó 7 o de un fragmento de
anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9 o de una
composición según una de las reivindicaciones 17 a 19 para la
preparación de una composición destinada a la detección, a la
localización y a al diagnóstico por imagen de carcinoma de células
renales.
21. Composición farmacéutica destinada al
tratamiento del carcinoma renal humano que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un anticuerpo según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7 o de un fragmento de anticuerpo según
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
22. Anticuerpo según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7 y/o fragmento de anticuerpo según una de las
reivindicaciones 8 a 9 a título de medicamento.
23. Anticuerpo según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7 y/o fragmento de anticuerpo según una de las
reivindicaciones 8 a 9 a título de medicamento destinado al
tratamiento del carcinoma de células renales humanas.
24. Composición farmacéutica según la
reivindicación 21, caracterizada porque dicho anticuerpo o
fragmento de anticuerpo es conjugado con al menos un agente
seleccionado entre el grupo de los agentes antiproliferativos,
antineoplásticos o citotóxicos.
25. Composición farmacéutica según la
reivindicación 24, caracterizada porque dicho agente es un
isótopo radiactivo escogido entre el grupo compuesto por:
Yodo^{131}, Ytrio^{90}, Oro^{199}, Paladio^{100},
Cobre^{67}, Bismuto^{217} y Antimonio^{211}.
26. Anticuerpo según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5 ó 7, o fragmento de anticuerpo según la
reivindicación 8 ó 9, como agente de apuntado.
27. Utilización de un anticuerpo antiidiotípico
según la reivindicación 6 para la preparación de una composición
profiláctica destinada al tratamiento del carcinoma humano.
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