ES2283744T3 - Metodos y composiciones para el tratamiento de condiciones hiperproliferativas. - Google Patents
Metodos y composiciones para el tratamiento de condiciones hiperproliferativas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2283744T3 ES2283744T3 ES03702642T ES03702642T ES2283744T3 ES 2283744 T3 ES2283744 T3 ES 2283744T3 ES 03702642 T ES03702642 T ES 03702642T ES 03702642 T ES03702642 T ES 03702642T ES 2283744 T3 ES2283744 T3 ES 2283744T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pyrimidin
- phenyl
- benzyloxy
- pyrrolo
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
El uso de un inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento tipo insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para uso simultaneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con un inhibidor del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del glioblastoma.
Description
Métodos y composiciones para el tratamiento de
condiciones hiperproliferativas.
La presente invención describe el uso de
combinaciones de inhibidores de transducción de señal que
interactúan en forma sinergística de modo que la respuesta
antiprolifertiva a la combinación excede la respuesta a los
inhibidores aplicados individualmente, para el tratamiento de
glioblastoma.
La proliferación de células en humanos y en
animales está regulada por hormonas de péptidos pequeños conocidas
como factores de crecimiento, quemoquinas, citoquinas o
interleuquinas. En lo sucesivo, estas proteínas serán denominadas
colectivamente como "factores de crecimiento". Se ha reconocido
desde hace mucho tiempo que la proliferación de células humanas y
de animales in vitro es promovida por combinaciones de
factores de crecimiento. Típicamente la combinación incluye un
factor de crecimiento que es relativamente específico en su acción
para un tejido y otro factor de crecimiento que actúa sobre una
gran variedad de tejidos.
Ejemplos específicos de factores de crecimiento
específicos de un tejido incluyen al factor de crecimiento derivado
de plaquetas (PDGF), al factor de crecimiento de nervios (NGF), al
factor 1 de estimulación de colonias (CSF1) y a la eritropoyetina
(EPO). Estos factores de crecimiento son selectivos en su acción
para un tejido debido a que las proteínas receptoras
correspondientes que se requieren para su funcionamiento se expresan
únicamente en un subconjunto limitado de tejidos humanos y de
animal. Por ejemplo, los receptores PDGF se expresan en células de
fibroblasto, en músculo liso y en unos pocos otros elementos de
tejido conector pero no en células epiteliales. Los receptores de
NGF se expresan en células que se originan en la cresta neural pero
no en fibroblastos, músculo liso o tejido conector.
Un ejemplo específico de un factor de
crecimiento que actúa sobre una gran variedad de tejidos es el
factor 1 de crecimiento tipo insulínico (IGF1) [IGF1 también es
conocido como de actividad 1 tipo insulínico no susceptible
(INSILA1) y también como "somatomedina c". Se prefiere
actualmente el término IGF1 y se lo utiliza aquí. Sin embargo, en
los primeros documentos de la literatura citados aquí, se utiliza el
término "somatomedina c"]. La proteína receptora específica
para IGF1 se expresa virtualmente en todas las células humanas y
animales y virtualmente todas las células requieren de activación
de los receptores de IGF para proliferar in vitro. Por esta
razón, IGF1 o la insulina (que a altas concentraciones se puede
sustituir por IGF1 para activar al receptor de IGF1) es un
componente central de un medio de cultivo comercialmente disponible
que puede ser utilizado para soportar el crecimiento celular en
ausencia de suero.
Bajo condiciones patológicas, tanto los factores
de crecimiento específicos del tejido como los factores de
crecimiento tales como IGF1 han sido relacionados con los estados de
una enfermedad hiperproliferativa. Por ejemplo, PDGF está
relacionado con ciertos cánceres y con la proliferación de células
de músculo liso dentro de plaquetas ateroscleróticas de las
arterias coronarias. La sobre expresión está relacionada con
acromegalia y con cáncer de la próstata.
Como consecuencia de la forma en que funcionan
normalmente los factores de crecimiento para modular la
proliferación celular, se pueden utilizar los compuestos que
inhiben la activación de los receptores del factor de crecimiento
sobre la superficie exterior de la célula o que inhiben la función
de las proteínas generadoras de señal dentro de la célula para
inhibir el desarrollo celular.
Se ha logrado exitosamente la inhibición de los
receptores del PDGF a través del uso de un compuesto identificado
como STI-571 que tiene el nombre químico
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida.
STI-571 es descrito en EP0564409, en forma de la
sal metano sulfonato, especialmente en la forma preferida
\beta-cristal, en WO 99/03854, y también es
conocida como Imatinib, Glivec o Gleevec. Gleevec también inhibe la
activación de un receptor del factor de crecimiento específico del
linaje que está estrechamente relacionado con el receptor del
PDGF-a saber el receptor del kit. Gleevec inhibe
también además la actividad de una proteína citoplasmática
generadora de señal conocida como abl. La proteína abl está
íntimamente involucrada en la patología de leucemia mieloide
crónica en humanos. Al igual que el PDGF y los receptores del kit,
abl es una proteína con actividad de proteína quinasa específica
para tripsina. Gleevec es un nuevo producto terapéutico para tratar
al menos temporalmente el cáncer. Gleevec, que fue aprobado por la
FDA en mayo del 2001, ha mostrado ser efectivo en el tratamiento de
la leucemia mieloide crónica y de tumores estromales
gastrointestinales en humanos. Gleevec (de ahora en adelante
llamado "STI-571") se constituye en un
inhibidor especialmente útil del receptor del factor de crecimiento
específico del tejido en el contexto de la presente invención.
WO 02/092599 describe compuestos que son
potentes inhibidores del receptor de IGF1, entre ellos
trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina
(de ahora en adelante denominada "ADW"). Estos inhibidores del
receptor de IGF1 son inhibidores particularmente útiles del
receptor del factor de crecimiento no específico del tejido en el
contexto de la presente invención.
La presente invención se relaciona con una
combinación que comprende (a) un inhibidor de un receptor del factor
de crecimiento no específico del tejido y (b) un inhibidor de un
receptor del factor de crecimiento específico del tejido para uso
simultaneo, concurrente, separado o secuencial, especialmente para
uso en el tratamiento de condiciones hiperproliferativas, tal como
en un cáncer particular, en un mamífero, particularmente un humano.
La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas
que contienen tal combinación y con un método de tratamiento de
condiciones hiperproliferativas, tales como cáncer especialmente,
con tal combinación. La presente invención se relaciona también
además con un empaque comercial o producto que contiene tal
combinación.
Las características anteriores de la invención
serán más fácilmente comprendidas con referencia a la siguiente
descripción detallada, tomada con referencia a los dibujos
acompañantes, en los cuales:
La Figura 1 es una fotografía de una placa de 12
pozos que contiene células fibroblásticas NIH/3T3 transformadas con
virus de sarcoma simio (sis 3T3; para la preparación del mismo ver
Shamah y colaboradores, Mol. Cell. Biol. 13,
7203-7212, 1993; las células NIH/3T3 están
disponibles en el ATCC bajo el número ATCC CRL-1658)
expuestas a diferentes cantidades de ADW y STI-571
y el efecto sinergístico de estos compuestos en llevar a cabo la
inhibición del desarrollo.
La Figura 2 es un gráfico que muestra la
supervivencia de células fraccionadas determinada por medio del
recuento de células 5 días después del tratamiento combinado de la
línea de células U343 de glioma humano (Figura 2) (para la línea de
células U343 ver Senger y colaboradores, Cancer Research 62,
2131-2140, 2002 y Shamah y colaboradores, Mol.
Cell. Biol. 13, 7203-7212, 1993). La línea
celular muestra una mortalidad mayor con el tratamiento
combinado.
La Figura 3 muestra la supervivencia de las
células fraccionadas después del tratamiento combinado con
ADW/STI-571. Se determinó la supervivencia celular
por medio de un ensayo basado en MTS para la viabilidad de las
células. El tratamiento combinado en fibroblastos sis 3T3 resulta
en una mayor mortandad de células (Figura 3A). Los fibroblastos
transformados de control ras (células ras 3T3; para la preparación
de las mismas ver Feig L.A. y Cooper G.M., Mol. Cell. Biol.
8, 2472-2478, 1988) muestran una menor
supervivencia después del tratamiento con ADW pero no muestran
efecto sobre la supervivencia con STI-571
administrado solo o en combinación con ADW en el rango examinado de
dosis (Figura 3B).
La Figura 4 muestra el sinergismo entre
STI-571 y ADW para la inhibición en el desarrollo de
las células sis 3T3: (datos cuantitativos más escala expandida para
SIT-571).
Definiciones: Como se utiliza en esta
descripción y en las reivindicaciones acompañantes, los siguientes
términos tendrán los significados indicados, a menos que el
contexto requiera otra cosa:
Los términos "inhibidor de un receptor del
factor de crecimiento no específico del tejido" e "inhibidor de
un receptor del factor de crecimiento específico del tejido" se
refieren a cualquier molécula que reduce la actividad de un
receptor del factor de crecimiento no específico o específico del
tejido, respectivamente. Tales inhibidores pueden incluir por
ejemplo antagonistas que se enlacen al receptor del factor de
crecimiento o moléculas que se enlacen al mismo factor de
crecimiento para evitar su enlazamiento al receptor de la superficie
celular y por lo tanto actúan como inhibidores del receptor del
factor de crecimiento. También incluye adicionalmente inhibidores
de la actividad de la tirosina quinasa de los receptores del factor
de crecimiento así como compuestos que por ejemplo disminuyen el
nivel de expresión de los factores de crecimiento o sus receptores o
inhiben la señalización "secuencia abajo" de la activación del
receptor del factor de crecimiento. Los inhibidores pueden ser
pequeñas moléculas sintéticas, ácidos nucleicos antisentido o
macromoléculas que pueden ser polipéptidos, lípidos y/o
polisacáridos.
"Receptor del factor de crecimiento no
específico del tejido" se refiere a, pero no se limita a, el
receptor del IGF-1, al receptor del factor de
crecimiento de la epidermis y al receptor del factor de crecimiento
de transformación.
"Receptor del factor de crecimiento específico
del tejido" se refiere a, pero no se limita a, el receptor del
NGF, al receptor del factor de crecimiento del fibroblasto, al
receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, al receptor
del factor de crecimiento derivado del cerebro y al receptor del
PDGF.
La presente invención se relaciona con
combinaciones que comprenden (a) un inhibidor de un receptor de un
factor de crecimiento no específico del tejido, tal como en
particular un inhibidor de un receptor del IGF1, y (b) un inhibidor
de un receptor del factor de crecimiento específico del tejido, tal
como en particular un inhibidor de un receptor del PDGF.
Los inhibidores del receptor del
IGF-1 incluyen por ejemplo: anticuerpos específicos,
ácido nucleico antisentido conocido en el estado del arte (por
ejemplo, inhibidores que incluyen tirfostina descrita por Blum y
colaboradores, Biochemistry 2000, Vol. 39, páginas
15705-15712 que se incorpora aquí por
referencia).
Los inhibidores preferidos del receptor del IGF1
que son útiles de acuerdo con la presente invención son aquellos
descritos en WO 02/092599 e incluyen en particular a los siguientes
compuestos o sales de los mismos:
cis-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
trans-7-(3-aminometil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
ácido
cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico
dimetil-amida;
ácido
trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico
dimetilamida;
ácido
cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico
metilamida;
ácido
trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico
metilamida;
cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-dimetilaminometil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-dimetilaminometil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-amina;
cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-metilaminometil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-metilaminometil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-guanidina;
cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-guanidina;
trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-metano
sulfonamida;
cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-metano
sulfonamida;
trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-4-metoxiben-cenosulfonamida;
trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-4-metilben-cenosulfonamida;
trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-4-nitro-bencenosulfonamida;
ácido
propano-2-sulfónico
trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida;
ácido etanosulfónico
trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida;
N-dimetil-sulfamida
trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil-metil}-amida;
N-dimetil-sulfamida
cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil-metil}-amida;
éster metílico del ácido
trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;
éster metílico del ácido
cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil-metil}-carbámico;
éster 2-metoxi etílico del ácido
trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;
éster 2-metoxi etílico del ácido
cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;
trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-etilurea;
cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-etilurea;
trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-propil-urea;
cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-propil-urea;
trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-iso-propil-urea;
cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-isopropil-urea;
trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-butil-urea;
cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-butilurea;
trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-tert-butilurea;
cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-tert-butil-urea;
trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-bencil-urea;
trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-metil-bencil)-urea;
cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-metil-bencil)-urea;
cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(4-metoxi-bencil)-urea;
trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(2-morfolin-4-il-etil)-urea;
cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(2-morfolin-4-il-etil)-urea;
trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(2-dimetil-amino-etil)-urea;
cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(2-dimetil-amino-etil)-urea;
trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-morfolin-4-il-propil)-urea;
cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-morfolin-4-il-propil)-urea;
trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-dimetil-amino-propil)-urea;
cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-(3-dimetil-amino-propil)-urea;
trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-urea;
cis-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-urea;
trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-acetamida;
cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-acetamida;
trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-isobutir-amida;
cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-isobutir-amida;
trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2,2-dimetil-propionamida;
cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2,2-dimetil-propionamida;
trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-piperidin-1-il-acetamida;
cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-piperidin-1-il-acetamida;
trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-morfolin-4-il-acetamida;
cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-morfolin-4-il-acetamida;
trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida;
cis-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida;
trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-morfolin-4-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-piperidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina
(ADW);
trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3-d]
pirimidin-4-ilamina;
trans-7-[3-(adamantan-1-ilaminometil)-ciclobutil]-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]
pirimidin 4-ilamina:
trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol;
trans-7-(3-azepan-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3-d]
pirimidin-4-ilamina;
trans-7-(3-azetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
amida del ácido
trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclo-butilmetil}-piperidina-3-carboxílica;
trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3-d]
pirimidin-4-ilamina;
trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-tiomorfolin-4-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3-d]
pirimidin-4-ilamina;
amida del ácido
trans-(S)-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-pirrolidina-2-carboxílico;
cis-7-(3-azepan-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol;
éster etílico del ácido
cis-4-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperazina-1-carboxílico;
cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-amina;
cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-amina;
cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-tiomorfolin-4-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3-d]
pirimidin-4-ilamina;
amida del ácido
cis-(R)-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-pirrolidina-2-carboxílico;
amida del ácido
cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidina-3-carboxílico;
trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-etoxi-acetamida;
trans-N-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-2-(2-metoxi-etoxi)-acetamida;
trans-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-metilurea;
cis-1-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-3-metilurea;
ácido
trans-pirrolidin-1-carboxílico
{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida;
ácido
trans-piperidin-1-carboxílico
{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida;
ácido
trans-morfolin-4-carboxílico
{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida;
trans-3-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-1,1-dimetilurea;
ácido
trans-4-metil-piperazin-1-carboxílico
{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]
pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-amida;
trans-3-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-1,1-dietilurea;
éster
2-dietilamino-etílico del ácido
trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]
pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;
éster
2-morfolin-4-il-etílico
del ácido
trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;
éster
2-(4-metil-piperazin-1-il)-etílico
del ácido
trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;
éster
2-dimetilamino-etílico del ácido
trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;
éster etílico del ácido
trans-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-carbámico;
éster etílico del ácido
trans-4-{3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperazin-1-carboxílico;
cis-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
cis-7-(3-azetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
éster metílico del ácido
trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-bromopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;
éster metílico del ácido
trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-T-il]-ciclobutanocarboxílico;
trans-{3-[4-Amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol;
éster metílico del ácido
cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-bromopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;
éster metílico del ácido
cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;
cis-{3-[4-Amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol;
éster metílico del ácido
cis-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;
éster metílico del ácido
trans-3-[4-amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutanocarboxílico;
cis-{3-[4-Amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol;
trans-{3-[4-Amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil}-metanol;
trans-5-(3-Benciloxi-fenil)-6-metil-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]
pirimidin-4-ilamina;
trans-5-(3-Benciloxi-fenil)-6-metil-7-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3-d]
pirimidin-4-ilamina;
trans-1-{3-[4-Amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol;
trans-7-(3-Azetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
trans-5-(3-Benciloxi-fenil)-6-metil-7-{3-[(tetrahidro-piran-4-ilamino)-metil]-ciclobutil}-7H
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
trans-((R)-1-{3-[4-Amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil
metil}-pirrolidin-2-il)-metanol;
cis-5-(3-Benciloxi-fenil)-6-metil-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-amina;
cis-5-(3-Benciloxi-fenil)-6-metil-7-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3-d]
pirimidin-4-ilamina;
cis-7-(3-Azetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
cis-1-{3-[4-Amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol;
cis-((R)-1-{3-[4-Amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutil
metil}-pirrolidin-2-il)-metanol;
cis-5-(3-Benciloxi-fenil)-6-etil-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
cis-5-(3-Benciloxi-fenil)-6-etil-7-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3-d]
pirimidin-4-ilamina;
cis-7-(3-Azetidin-1-ilmetil-ciclobutil)-6-etil-5-{3-[(Z)-2-et-(E)-iliden-hexa-3,5-dieniloxi]-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
cis-1-{3-[4-Amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol;
cis-((R)-1-{3-[4-Amino-5-(3-benciloxi-fenil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-ciclobutilmetil}-pirrolidin-2-il)-metanol;
y
cis-5-(3-Benciloxi-fenil)-6-etil-7-{3-[(tetrahidro-piran-4-ilamino)-metil]-ciclobutil}-7H-pirrolo
[2,3-d]pirimidin-4-ilamina.
Entre Estos compuestos el
trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina
(ADW) es el que se prefiere más especialmente. La preparación de
estos compuestos se describe en WO 02/092599.
Los inhibidores preferidos del receptor de PDGF
que van a ser utilizados de acuerdo con la presente invención son
aquellos descritos en EP 0 564 409 y lo más preferiblemente
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil]-benzamida
(STI-571) o una sal del mismo, especialmente la sal
metano sulfonato en la forma \beta-cristal como se
describe en WO 99/03854.
Las combinaciones de la presente invención
pueden ser utilizadas para tratar un rango de enfermedades
caracterizadas por la hiperproliferación. Tales enfermedades
incluyen por ejemplo cáncer, tumores sólidos, tale como los tumores
del cáncer de pulmón, especialmente cáncer de pulmón de células no
pequeñas, cáncer de próstata, tumores estromales gastrointestinales
y glioblastoma, así como leucemias incluida la leucemia mieloide
crónica (CML) y leucemia linfoblástica aguda (ALL). Otras
enfermedades proliferativas pueden ser no malignas tales como
aterosclerosis, trombosis, soriasis, esclerodermitis y fibrosis.
Además, el efecto sinergístico de las
combinaciones de la presente invención tales como las ejemplificadas
aquí por STI-571 y ADW puede mostrar efectos útiles
en el tratamiento de desordenes que surgen como resultado de
trasplantes, por ejemplo, trasplantes alogénicos, especialmente
rechazo de tejidos, tal como bronquitis obliterativa especialmente
(OB), esto es, un rechazo crónico de trasplantes alogénicos de
pulmón. En contraste con pacientes sin OB, aquellos con OB muestran
a menudo una elevada concentración de PDGF en fluidos de lavados
broncoalveolares. La combinación de compuestos puede ser también
efectiva en el tratamiento de enfermedades asociadas con la
migración y proliferación de células vasculares de músculo liso, tal
como restenosis y aterosclerosis. También pueden inhibir la
angiogénesis. Todas estas condiciones hiperproliferativas son
descritas en detalle en EP0564409, WO 97/02266, WO 99/03854 y WO
98/35958, o las otras referencias anteriormente mencionadas.
\newpage
Mientras que no se desea estar limitado por la
teoría, un aspecto de la actividad sinergística observada cuando
los inhibidores del receptor del factor de crecimiento no específico
del tejido y específico del tejido se combinan puede incluir la
inhibición del desarrollo de la célula hasta una fase particular en
el ciclo celular con un primer inhibidor y luego privar de
alimentación a aquellas células inhibidas en su desarrollo con un
segundo inhibidor. STI-571 es un reconocido
inhibidor del desarrollo que detiene el desarrollo de las células
tumorales. En algunos casos, el tumor puede adaptarse y evitar la
inhibición en el desarrollo. Por medio de la adición de un agente
citotóxico con especificidad por las células detenidas en su
desarrollo, se impide la capacidad de un tumor para evitar la
inhibición en el desarrollo. Proponemos un papel para los
inhibidores de la activación del receptor del factor de crecimiento
no específico del tejido como agentes citotóxicos para células
objetivo en las cuales el ciclo de replicación de la célula ha sido
detenido.
Por ejemplo, STI-571 es un
ejemplo de un inhibidor de la activación del receptor del factor de
crecimiento específica del tejido que es un potente inhibidor de
bcr/abl, una proteína oncogénica de fusión que causa la CML. Sin
embargo, se ha observado en un ensayo clínico en curso que los
pacientes con CML en ráfagas de crisis y los pacientes que
recayeron en Leucemia Linfoblástica Aguda Positiva al Cromosoma
Filadelfia (Ph+-ALL) mostraron únicamente respuestas temporales al
STI-571, seguido en un breve período de tiempo por
el desarrollo de resistencia. Se espera que se pueda evitar la
resistencia cuando se coadministra STI-571 con un
inhibidor del receptor del factor de crecimiento no específico del
tejido tal como el inhibidor ADW del receptor de IGF1.
La inhibición sinergística del desarrollo
celular por medio de la inhibición combinada de la señalización del
receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas y se
demostró in vitro la señalización del factor de crecimiento
tipo insulina por medio de la observación del efecto de los
inhibidores de transducción de la señal de pequeña molécula
STI-571 y ADW sobre células sis 3T3, células ras 3T3
y células de glioma U343.
Las células fibroblásticas NIH/3T3 (sis 3T3)
transformadas con virus de sarcoma simio segregan una potente
actividad promotora de desarrollo idéntica con el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas en ensayos mitogénicos. El
p28v-sis secretado parece estimular el desarrollo
celular autocrino de las células sis transformadas a través de la
activación del receptor de PDGF.
En contraste con las células sis 3T3 en las
cuales una proteína secretada actúa a través de una quinasa en el
receptor celular, hemos mostrado que ADW y STI-571
ya sea solos o en conjunto tienen un pequeño efecto sobre el
desarrollo celular de las células ras 3T3. Esto no es sorprendente
ya que aunque las proteínas ras son necesarias y suficientes para
la activación inducida por insulina de las quinasas citosólicas
(Raf-1, MAPK, y RSK), ellas no interactúan con, y
no son inhibidas por, cualquiera de estas drogas. El principal
determinante de la actividad de Ras enlazada a la membrana es su
habilidad para enlazar a los nucleótidos de guanidina GDP y GTP.
http://ethesis.helsinki.fi/
julkaisut/laa/haart/vk/kivinen/review,html#1
En un primer aspecto, la presente invención se
relaciona con una combinación, tal como una preparación combinada o
una composición farmacéutica, que comprende (a) un inhibidor de un
receptor del factor de crecimiento no específico del tejido,
especialmente aquellos mencionados aquí anteriormente, en particular
aquellos mencionados por ser los preferidos, y (b) un inhibidor de
un receptor del factor de crecimiento específico del tejido,
especialmente aquellos mencionados aquí anteriormente, en particular
aquellos mencionados por ser los preferidos, en los cuales los
ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma
libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para
uso simultaneo, concurrente, separado o secuencial.
El término "una preparación combinada"
define especialmente un "kit de partes" en el sentido de que
los compañeros en la combinación (a) y (b) como se definieron
anteriormente pueden ser dosificados independientemente o por medio
del uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades notables de
los compañeros de la combinación (a) y (b), esto es,
simultáneamente, concurrentemente, separadamente o secuencialmente.
Las partes del kit de partes pueden ser entonces, por ejemplo,
administradas simultáneamente o espaciadas cronológicamente, esto
es, en diferentes momentos y con intervalos de tiempo iguales o
diferentes para cualquiera de las partes del kit de partes.
La proporción de las cantidades totales del
compañero de la combinación (a) con el compañero de la combinación
(b) para ser administrada en la preparación combinada puede ser
variada, por ejemplo, con el propósito de hacer frente a las
necesidades de una subpoblación de pacientes que van a ser tratados
o con las necesidades de un solo paciente cuyas necesidades
diferentes pueden ser debidas a la enfermedad particular, a la
severidad de la enfermedad, la edad, el sexo, el peso corporal,
etc., de los pacientes.
En un aspecto preferido, la presente invención
se relaciona con una combinación que comprende (a) un inhibidor de
un receptor del factor de crecimiento no específico del tejido,
especialmente aquellos mencionados aquí anteriormente, en
particular aquellos mencionados por ser los preferidos, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, y (b) un inhibidor de un
receptor del factor de crecimiento específico del tejido,
especialmente aquellos mencionados aquí anteriormente, en
particular aquellos mencionados por ser los preferidos, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso en el
tratamiento de glioblastoma.
En el contexto de la presente invención, los
términos "tratamiento" o "tratar" se refieren tanto a
tratamiento profiláctico como preventivo así como tratamiento
curativo o para modificar la enfermedad, incluido el tratamiento de
pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o sospechosos de haber
contraído la enfermedad así como pacientes que están enfermos o han
sido diagnosticados por padecer una enfermedad o condición
médica.
Dentro del contexto de esta divulgación, se
entiende que cualquier referencia a un inhibidor de un receptor del
factor de crecimiento no específico del tejido o a un inhibidor de
un receptor del factor de crecimiento específico del tejido incluye
a dichos compuestos en su forma libre o como sales, especialmente
las sales farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de las formas
cristal de los mismos incluidos los hidratos o los solvatos, si no
se indica otra cosa y donde sea apropiado y conveniente.
En otro aspecto, la presente invención se
relaciona con el uso de un inhibidor de un receptor del factor de
crecimiento no específico del tejido, especialmente aquellos
mencionados aquí anteriormente, en particular aquellos mencionados
por ser los preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, para el uso en combinación con un inhibidor de un receptor
del factor de crecimiento específico del tejido, especialmente
aquellos mencionados aquí anteriormente, en particular aquellos
mencionados por ser los preferidos, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, para el tratamiento de glioblastoma.
La presente invención también se relaciona con
el uso de un inhibidor de un receptor del factor de crecimiento
específico del tejido, especialmente aquellos mencionados aquí
anteriormente, en particular aquellos mencionados por ser los
preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
para la preparación de un medicamento, para el uso en combinación
con un inhibidor de un receptor del factor de crecimiento no
específico del tejido, especialmente aquellos mencionados aquí
anteriormente, en particular aquellos mencionados por ser los
preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
para el tratamiento de glioblastoma.
En un aspecto adicional, la presente invención
se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden (a) una
o más formas de dosificación unitaria de un inhibidor de un receptor
del factor de crecimiento no específico del tejido, especialmente
aquellos mencionados aquí anteriormente, en particular aquellos
mencionados por ser los preferidos, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, y (b) una o más formas de dosificación
unitaria de un inhibidor de un receptor del factor de crecimiento
específico del tejido, especialmente aquellos mencionados aquí
anteriormente, en particular aquellos mencionados por ser los
preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también se relaciona con el uso de
una combinación de la presente invención para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento del glioblastoma.
La presente invención se relaciona además con un
empaque o producto comercial que comprende (a) un inhibidor de un
receptor del factor de crecimiento no específico del tejido,
especialmente aquellos mencionados aquí anteriormente, en
particular aquellos mencionados por ser los preferidos, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, y (b) un inhibidor de un
receptor del factor de crecimiento específico del tejido,
especialmente aquellos mencionados aquí anteriormente, en
particular aquellos mencionados por ser los preferidos, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con instrucciones
para uso simultaneo, concurrente, separado o secuencial de los
mismos en el tratamiento del glioblastoma.
La presente invención también se relaciona con
un empaque o producto comercial que comprende un inhibidor de un
receptor del factor de crecimiento no específico del tejido,
especialmente aquellos mencionados aquí anteriormente, en
particular aquellos mencionados por ser los preferidos, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con instrucciones
para el uso en combinación con un inhibidor de un receptor del
factor de crecimiento específico del tejido, especialmente aquellos
mencionados aquí anteriormente, en particular aquellos mencionados
por ser los preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, para el tratamiento del glioblastoma,
o
un empaque o producto comercial que comprende un
inhibidor de un receptor del factor de crecimiento específico del
tejido, especialmente aquellos mencionados aquí anteriormente, en
particular aquellos mencionados por ser los preferidos, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con instrucciones
para el uso en combinación con un inhibidor de un receptor del
factor de crecimiento no específico del tejido, especialmente
aquellos mencionados aquí anteriormente, en particular aquellos
mencionados por ser los preferidos, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, para el tratamiento del glioblastoma.
De acuerdo con la presente invención, un
paciente es tratado con cantidades terapéuticamente efectivas de un
inhibidor de un receptor del factor de crecimiento no específico del
tejido y de un inhibidor de un receptor del factor de crecimiento
específico del tejido con el propósito de tratar al glioblastoma,
cada uno de acuerdo con un régimen de dosis que es apropiado para
el agente individual. Alguien capacitado en el arte tiene la
habilidad para determinar las cantidades farmacéuticamente efectivas
apropiadas de la combinación de componentes.
Los inhibidores de los receptores del factor de
crecimiento no específico del tejido se pueden preparar y
administrar como se describe en el arte así como en los documentos
citados anteriormente. Si ellos están disponibles en el mercado, se
pueden administrar por ejemplo en la forma en que se
comercializan.
La administración de una formulación
farmacéutica de la presente invención se pude llevar a cabo de la
siguiente manera:
Dosificación: Las composiciones
farmacéuticas que comprenden aproximadamente desde 0,0001% hasta
aproximadamente 95% de los componentes activos en la formulación,
formas de dosificación que están en la forma de dosis únicas
incluyen preferiblemente aproximadamente desde el 10%
aproximadamente hasta el 90% de la formulación, y las formas de
dosificación que no están en forma de dosis únicas comprenden
preferiblemente aproximadamente desde el 10% aproximadamente hasta
el 60% de cada componente. Las formas de dosificación unitaria,
tales como grageas, tabletas, ampolletas o cápsulas, contiene
aproximadamente desde 5 mg aproximadamente hasta 1,5 g de agentes
activos, preferiblemente desde 5 mg aproximadamente hasta 1 g.
La dosis del agente activo depende de la especie
de animal de sangre caliente que va a ser tratado, de su peso
corporal, su edad y condición individual, de las circunstancias
farmacocinéticas individuales, de la enfermedad que va a ser
tratada y de la vía de administración. Preferiblemente, para un peso
corporal aproximadamente de 70 kg, se administra una dosis diaria
desde 10 mg hasta 2500 mg, más preferiblemente aproximadamente desde
100 mg aproximadamente hasta 1500 mg, de cualquiera de los
componentes (a) y/o (b). Los niños reciben una dosis
correspondientemente menor con base en su área de superficie de piel
(como referencia, el área de la superficie de la piel de un adulto
de 70 kg es de 1,73 m^{2}).
Ruta de Suministro: La formulación puede
ser suministrada en forma oral, en forma transdérmica incluida la
administración submucosa o en forma parenteral.
Formulación: Las composiciones
farmacéuticas se preparan en una forma ya conocida, por ejemplo por
medio de procesos convencionales de mezcla, granulación,
confección, disolución o liofilización. Por ejemplo, las
composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden
obtener por medio de la combinación de los componentes activos con
uno o más excipientes sólidos o líquidos, cuando se requiera
granular una mezcla resultante y procesar la mezcla o los gránulos,
si se desea o considera conveniente con la adición de excipientes
adicionales, para formar tabletas o núcleos de grageas o
soluciones, respectivamente.
Los excipientes adecuados son especialmente
rellenos, tales como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa,
manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de
calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o fosfato ácido de calcio,
y enlazantes, tales como almidones, por ejemplo, almidón de maíz, de
trigo, de arroz o de patata, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o
polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegradores, tales como
los almidones anteriormente mencionados, y también carboximetil
almidón, polivinilpirrolidona entrecruzada o ácido algínico o una
sal del mismo, tal como alginato de sodio. Otros excipientes son
especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo,
ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales
como estearato de calcio o de magnesio, y/o polietilén glicol, o
derivados del mismo.
Los núcleos de las grageas pueden ser
suministrados con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos,
siendo utilizados, entre otros, soluciones concentradas de azúcar
que pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona,
propilén glicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de
recubrimiento en solventes orgánicos adecuados o mezclas de
solventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos,
soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa, tales como
ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Se pueden añadir colorantes o pigmentos a las tabletas o a los
recubrimientos de las grageas, por ejemplo para propósitos de
identificación o para indicar diferentes dosis del ingrediente
activo.
Las composiciones farmacéuticas que pueden
administrarse en forma oral son también las cápsulas rellenas en
seco que constan de gelatina, y también las cápsulas blandas
selladas que constan de gelatina y de un plastificante, tal como
glicerol o sorbitol. Las cápsulas rellenas en seco pueden contener
al componente (a) y/o al (b) en forma de gránulos, por ejemplo en
mezcla con rellenos, tales como almidón de maíz, enlazantes y/o
deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio, y, cuando
sea adecuado, estabilizadores (ver más arriba en "excipientes
adecuados"). En las cápsulas blandas, se disuelve preferiblemente
el ingrediente activo o se lo suspende en excipientes líquidos
apropiados, por ejemplo, aceites grasos, ’Lauroglycol (Gattefoss S.
A., Saint Priest, Francia), egelucire (Gattefoss S. A., Saint
Priest, Francia) o aceite de ajonjolí, aceite de parafina o glicoles
líquidos de polietileno, tales como PEG 300 o 400 (Fluka, Suiza), o
propilén glicoles, a cada uno de los cuales se les puede añadir
también estabilizantes o detergentes, o en agua que contiene otros
excipientes solubles como los mencionados anteriormente, tales como
metilcelulosa o manitol.
Otras formas orales de administración son, por
ejemplo, soluciones o jarabes preparados en la forma acostumbrada
que contienen a las composiciones activas, por ejemplo, en forma
suspendida y en una concentración aproximadamente de 0,001% hasta
20%, preferiblemente aproximadamente de 0,001% hasta aproximadamente
2%, o en una concentración similar que provea una dosis única
adecuada cuando se la administra, por ejemplo, en cantidades de 0,5
a 10 ml. También son adecuados, por ejemplo, los concentrados
líquidos o en polvo para preparar batidos, por ejemplo en leche.
Tales concentrados también pueden ser empacados en cantidades de
dosis unitarias.
Los Sistemas de Suministro Transdérmico son
posibles, especialmente con ingredientes activos neutros. Las
formulaciones apropiadas incluyen, por ejemplo, aproximadamente
desde 0,0001% hasta aproximadamente 2% en peso de los ingredientes
activos. Por ejemplo, se proveen formulaciones que incluyen
aproximadamente desde 2% hasta 99,9999% (o el balance hasta el
100%) de un alcohol alifático de cadena corta. Los alcoholes
adecuados incluyen etanol, isopropanol, propilén glicol y glicerol.
Estas formulaciones pueden incluir adicionalmente un reforzador de
flujo. Los reforzadores de flujo adecuados incluyen, por ejemplo,
decilmetilsulfóxido, dimetilsulfóxido así como cetonas cíclicas,
lactosas, anhídridos y ésteres. Algunos de estos reforzadores de
flujo también incrementan la retención de los agentes activos y por
lo tanto actúan para incrementar la concentración de él en la piel
misma. Para las formulaciones para tratamiento directo (local), tal
como la aplicación tópica a la piel, se prefiere el uso de un
reforzador de flujo, que no solamente maximice el flujo
transdérmico, sino que incremente la retención del componente (a)
y/o del componente (b) en la piel. Se ha reportado que cierta
cetona cíclica y los reforzadores de lactona incrementan también la
retención local y, por lo tanto, contienen una clase preferida de
reforzadores para administración tópica de los agentes activos. En
las formulaciones para el tratamiento sistémico, es preferible
utilizar un reforzador de flujo, que maximiza el flujo con una
retención local mínima del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas que
pueden administrarse en forma rectal son por ejemplo, supositorios
que consisten de una combinación del ingrediente activo con una base
para supositorio. Las bases adecuadas para supositorio son, por
ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos
parafínicos, polietilén glicoles o alcanoles superiores.
Para administración parenteral existen
soluciones acuosas especialmente adecuadas de un ingrediente activo
en forma soluble en agua, por ejemplo, en la forma de una sal
soluble en agua, en presencia o ausencia de sales, tales como
cloruro de sodio, y/o alcoholes de azúcar, tales como manitol, o
suspensiones inyectables acuosas que contienen sustancias que
incrementan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica,
sorbitol y/ dextrano, y, cuando sea apropiado, estabilizadores.
Cuando sea apropiado, los agentes activos junto con excipientes,
pueden también estar en la forma de un liofilizado, y pueden ponerse
en solución antes de administración parenteral por medio de la
adición de solventes adecuados. Las soluciones que se utilizan por
ejemplo para administración parenteral pueden ser utilizadas también
como soluciones para infusión.
Las formulaciones incluyen a cualquier agente
activo que sea habitual para el uso clínico respectivo de uno
cualquiera o de más agentes que pertenezcan a aquel grupo de
compuestos que son conocidos en el arte. Las condiciones
patológicas descritas aquí pueden ser tratadas con una combinación
de agentes activos, o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las
formulaciones pueden ser administradas en forma profiláctica o
terapéutica, en una cantidad efectiva para un animal de sangre
caliente, por ejemplo, un hombre que requiera de tal tratamiento,
preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica.
Ensayo de Selección: Un ensayo de la
eficacia de diferentes combinaciones de dosis de
STI-571 y ADW fue llevado a cabo utilizando placas
de cultivo de tejidos de 12 pozos con 5 x 10^{3} células
sembradas/pozo. Las células fueron sembradas en placa y fijadas
durante la noche en medio de cultivo que consta de DMEM con 10% de
suero bovino fetal (FBS). El medio fue reemplazado con diferentes
combinaciones de dosis de STI-571 (0 \muM, 1
\muM, 3 \muM), y ADW (0 \muM, 0,1 \muM, 0,3 \muM, 1
\muM) en DMEM + 5% de plasma pobre en plaquetas (PPP). El medio
con los agentes fue reemplazado cada 48 horas. El día 5 y el día 8,
se retiró el medio y se fijaron las células y se las coloreó en
0,5% de cristal violeta en metanol al 70%. Los resultados se
muestran en la Figura 1. Las células teñidas con cristal violeta
revelan una monocapa intacta densa en medio ausente de cualquier
agente. En presencia de cantidades crecientes de
STI-571, la densidad de las células en la monocapa
está visiblemente agotada. Se observa un efecto similar para ADW
por sí mismo. Sin embargo, el agotamiento del desarrollo celular se
mejora dramáticamente con niveles intermedios de
STI-571 (1,0 \muM) aún cuando se suministren
adicionalmente pequeñas cantidades de ADW a las células. No se
observan casi células con 1 \muM de STI-571 y 0,3
\muM de ADW. Este objeto sinergístico observado es un importante
hallazgo en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por
hiperproliferación de
células.
células.
Ensayo Cuantitativo de Inhibición del
Crecimiento: Para la evaluación cuantitativa de la inhibición en
el crecimiento celular, se midió el efecto del tratamiento
combinado con STI-571 y ADW ya sea a través de
recuento directo del número de células que quedan (Figura 2), o con
un ensayo de viabilidad celular con base en la reducción de un
compuesto MTS tetrazolio que resulta en un colorante formazán
soluble en agua que absorbe luz a 490 nm (Promega CellTiter Aqueous
One Solution Cell Proliferation Assay) (Figuras 3 y 4). Para el
ensayo de recuento de células, se sembraron en placa 5 x 10^{3}
células por triplicado en placas para cultivo de células de 100 mm
y se le permitió fijarse durante la noche como anteriormente en DMEM
+ 10% de FBS y tratadas con agentes en DMEM + 5% de PPP. El medio y
los agentes fueron reemplazados cada 48 horas. El día 5 las células
fueron tripsinizadas y se hizo un recuento con un hemacitómetro. La
Figura 2 muestra la dramática disminución en el número de las
células sobrevivientes cuando se utilizó ADW junto con
STI-571 en células de glioma humano U343
(Figura 2).
(Figura 2).
Para el ensayo d viabilidad celular con base en
MTS, se sembraron en placa 5 x 10^{3} células en placas para
cultivo de 24 pozos durante la noche en DMEM + 10% de FBS. El medio
fue reemplazado luego con DMEM + 5% de PPP que contenía
concentraciones apropiadas de STI-571 y/o de ADW.
Cada condición fue analizada por triplicado. El medio y los agentes
fueron reemplazados cada 48 horas y se estimó la fracción viable
sobreviviente utilizando el ensayo MTS el día 5 después del
tratamiento. La Figura 3 muestra que el tratamiento combinado con
ADW y STI-571 en fibroblastos sis 3T3 resulta en una
mayor mortandad de células (Figura 3A). Los fibroblastos de control
transformados con ras (células ras 3T3) muestran una menor
supervivencia después del tratamiento con ADW pero no muestran
efecto sobre la supervivencia con STI-571
administrado solo o en combinación con ADW en el rango de dosis
examinado (Figura 3B).
En la Figura 4, la concentración de
STI-571 varía y la concentración de ADW es constante
a 1 \muM (línea inferior) o cero \muM (línea superior). Se
observa un efecto sinergístico dramático.
Claims (10)
1. El uso de un inhibidor del receptor
del factor 1 de crecimiento tipo insulina, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para uso simultaneo, concurrente, separado o secuencial
en combinación con un inhibidor del receptor del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para el tratamiento del glioblastoma.
2. El uso de un inhibidor del receptor
del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para uso simultaneo, concurrente, separado o secuencial
en combinación con un inhibidor del receptor del factor 1 de
crecimiento tipo insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para el tratamiento del glioblastoma.
3. El uso de acuerdo a la
reivindicación 1 ó 2 en donde el inhibidor del receptor del factor 1
de crecimiento tipo insulina es
trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina
o una sal de la misma.
4. El uso de acuerdo a la
reivindicación 1 ó 2 en donde el inhibidor del receptor del factor 1
de crecimiento tipo insulina es tirfostina o una sal de la
misma.
5. El uso de acuerdo a una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el inhibidor del receptor
del factor de crecimiento derivado de las plaquetas es
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida
o una sal de la misma.
6. El uso de acuerdo a la
reivindicación 1 ó 2 en donde el inhibidor del receptor del factor 1
de crecimiento tipo insulina es
trans-5-(3-benciloxi-fenil)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor del
receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas es
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida
o una sal de la misma.
7. Una composición farmacéutica para
el tratamiento de glioblastoma que comprende (a) una
o más formas de dosificación unitaria de un inhibidor del receptor
del factor 1 de crecimiento tipo insulina, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) una o más formas de
dosificación unitaria de un inhibidor del receptor del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 7 que comprende (a) una o más formas de dosificación
unitaria de un inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento
tipo insulina de la reivindicación 3 ó 4, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) una o más formas de
dosificación unitaria de un inhibidor del receptor del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas de la reivindicación 5, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un empaque o producto comercial que
comprende (a) un inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento
tipo insulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
(b) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento derivado de
las plaquetas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
junto con instrucciones para uso simultaneo, concurrente, separado
o secuencial de los mismos en el tratamiento del glioblastoma.
10. El empaque o producto comercial de la
reivindicación 9 que comprende (a) un inhibidor del receptor del
factor 1 de crecimiento tipo insulina de la reivindicación 3 ó 4, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un inhibidor
del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas de
la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35691202P | 2002-02-14 | 2002-02-14 | |
| US356912P | 2002-02-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2283744T3 true ES2283744T3 (es) | 2007-11-01 |
Family
ID=27734705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03702642T Expired - Lifetime ES2283744T3 (es) | 2002-02-14 | 2003-02-14 | Metodos y composiciones para el tratamiento de condiciones hiperproliferativas. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1476192B1 (es) |
| JP (1) | JP5053503B2 (es) |
| CN (1) | CN100591355C (es) |
| AT (1) | ATE360442T1 (es) |
| AU (1) | AU2003205768A1 (es) |
| BR (1) | BR0307629A (es) |
| CA (1) | CA2476000A1 (es) |
| DE (1) | DE60313434T2 (es) |
| ES (1) | ES2283744T3 (es) |
| PT (1) | PT1476192E (es) |
| WO (1) | WO2003068265A1 (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR035885A1 (es) | 2001-05-14 | 2004-07-21 | Novartis Ag | Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica |
| US7781393B2 (en) * | 2004-02-25 | 2010-08-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for inhibiting tumor cell growth |
| PT1740591E (pt) | 2004-04-02 | 2009-09-24 | Osi Pharm Inc | Inibidores da proteína quinase heterobicíclicos em substituição de anel bicíclico 6,6 |
| US7329495B2 (en) | 2004-06-09 | 2008-02-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Mutations in KIT confer imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors |
| AR053090A1 (es) | 2004-07-20 | 2007-04-25 | Osi Pharm Inc | Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos |
| EP1926996B1 (en) | 2005-09-20 | 2011-11-09 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| AR057960A1 (es) | 2005-12-02 | 2007-12-26 | Osi Pharm Inc | Inhibidores de proteina quinasa biciclicos |
| US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US20110171124A1 (en) | 2009-02-26 | 2011-07-14 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo |
| JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| US8642834B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-02-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2542893A2 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| CA2783656A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| US20130005733A1 (en) | 2010-03-09 | 2013-01-03 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| CA2941010A1 (en) | 2013-02-26 | 2014-09-04 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
| CA2923667A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
-
2003
- 2003-02-14 EP EP03702642A patent/EP1476192B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-14 JP JP2003567445A patent/JP5053503B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-14 BR BR0307629-6A patent/BR0307629A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-14 PT PT03702642T patent/PT1476192E/pt unknown
- 2003-02-14 DE DE60313434T patent/DE60313434T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-14 AT AT03702642T patent/ATE360442T1/de active
- 2003-02-14 ES ES03702642T patent/ES2283744T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-14 CN CN03803734A patent/CN100591355C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-14 CA CA002476000A patent/CA2476000A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-14 AU AU2003205768A patent/AU2003205768A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-14 WO PCT/EP2003/001507 patent/WO2003068265A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5053503B2 (ja) | 2012-10-17 |
| DE60313434D1 (de) | 2007-06-06 |
| WO2003068265A1 (en) | 2003-08-21 |
| PT1476192E (pt) | 2007-07-26 |
| CA2476000A1 (en) | 2003-08-21 |
| EP1476192A1 (en) | 2004-11-17 |
| ATE360442T1 (de) | 2007-05-15 |
| EP1476192B1 (en) | 2007-04-25 |
| JP2005517040A (ja) | 2005-06-09 |
| DE60313434T2 (de) | 2008-01-10 |
| AU2003205768A1 (en) | 2003-09-04 |
| CN1630534A (zh) | 2005-06-22 |
| CN100591355C (zh) | 2010-02-24 |
| BR0307629A (pt) | 2005-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2283744T3 (es) | Metodos y composiciones para el tratamiento de condiciones hiperproliferativas. | |
| ES2733348T3 (es) | Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP | |
| US11464781B2 (en) | PDE1 inhibitors for ophthalmic disorders | |
| US9629850B2 (en) | Combination of MEK inhibitors and selective inhibitors of Aurora A kinase | |
| ES2368741T3 (es) | Inhibidores del receptor 1 del factor de crecimiento de tipo insulina para inhibir el crecimiento de células tumorales. | |
| CA2450777C (en) | Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia | |
| US20090233905A1 (en) | Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer | |
| JP2012526810A (ja) | 有機化合物 | |
| JP2014503566A5 (es) | ||
| US20130040972A1 (en) | USE OF c-Src INHIBITORS IN COMBINATION WITH A PYRIMIDYLAMINOBENZAMIDE COMPOUND FOR THE TREATMENT OF LEUKEMIA | |
| BR112021006033A2 (pt) | Uso de um inibidor de um transportador da família ent no tratamento de câncer e combinação do mesmo com um antagonista do receptor de adenosina | |
| US20050215564A1 (en) | Methods and compositions for treating hyperproliferative conditions | |
| ES2445896T3 (es) | Uso de un inhibidor de quinasa para el tratamiento del timoma | |
| WO2007115286A2 (en) | Combinations of therapeutic agents for treating cancer | |
| EP4054582A1 (en) | Therapeutic combinations of acalabrutinib and capivasertib to treat b-cell malignancies | |
| ES2303585T3 (es) | Combinacion de glivec(sti571) con un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina, especialmente flavopiridol en el tratamiento de cancer. | |
| JPH01160919A (ja) | 鎮痛剤 | |
| JP2007517854A (ja) | Ｃｒｆアンタゴニスト及び５−ｈｔ１ｂ受容体アンタゴニストの組み合わせ | |
| AU2011202950A1 (en) | Use of c-Src inhibitors in combination with a pyrimidylaminobenzamide compound for the treatment of leukemia | |
| ZA200306404B (en) | Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative. |