ES2280232T3 - Mejoramiento del transporte de los peptidos por conjugacion con acidos biliares. - Google Patents
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Abstract
Uso de una amida de un ácido/sal de bilis de fórmula (II): donde R1 a R5 son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de OH, H o alquilo de C1-6; y A es -R6-CO-X-Y donde R6 es alquileno lineal o ramificado de C2 a C6; X es al menos una cadena polipeptídica de al menos 4 aminoácidos de longitud que puede ser lineal o ramificada o comprender dos o más cadenas polipeptídicas reticuladas; e Y es OH, NH2 o un grupo éster de C1-6 enlazado al carboxi terminal de la cadena polipeptídica, para la fabricación de un medicamento destinado a ser usado en terapia mediante administración oral, y donde la fórmula (II) no incluye compuestos que tengan la fórmula siguiente: donde B es un péptido de 2-6 aminoácidos de longitud.
Description
Mejoramiento del transporte de los péptidos por
conjugación con ácidos biliares.
La presente invención se refiere al mejoramiento
y/o incremento de la biodisponibilidad de una sustancia
biológicamente activa tal como un péptido. En particular, la
presente invención se refiere a la conjugación de la sustancia
biológicamente activa con un ácido de bilis. La sustancia
biológicamente activa conjugada es adecuada particularmente para
administración oral o parenteral.
De todas las rutas de administración que se
utilizan en medicina, se cree comúnmente que la ingestión oral es
la más preferida. Tal ruta de administración, que puede ser
establecida por medio de jarabe, elixir, tabletas, cápsulas,
gránulos, polvos o cualquier otra formulación conveniente, es en
general sencilla y expeditiva y es frecuentemente la ruta de
administración menos molesta o desagradable desde el punto de vista
de los pacientes.
Sin embargo, es muy mala la absorción de la
mayoría de los materiales biológicamente activos cuando los mismos
son administrados oralmente. Esto es resultado de los ambientes
ácidos e hidrolíticos del estómago y del intestino delgado, que son
hostiles a muchos materiales entre los que se incluyen las
proteínas, y del epitelio intestinal, que actúa como una potencial
barrera al paso de los materiales biológicamente activos.
Es posible prever formulaciones con
recubrimiento entérico que queden protegidas del ambiente ácido del
estómago y permitan al material biológicamente activo sobrevivir a
su paso por el estómago y ser absorbido por el cuerpo en el
intestino delgado. Sin embargo, las moléculas relativamente grandes
tales como los péptidos y las proteínas son mal absorbidas por el
intestino delgado.
Como resultado de ello, los medicamentos
proteináceos, tales como la insulina que se usa para tratar la
diabetes mellitus, tienen que ser tomados por vía parenteral, a
menudo mediante inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa,
con todas las molestias, la incomodidad y las dificultades para el
cumplimiento de la prescripción facultativa por parte del paciente
que esto conlleva.
Además de la diabetes mellitus, hay muchas otras
afecciones que requieren tratamiento mediante administración de un
compuesto proteináceo o de otra macromolécula. La osteoporosis es
otro ejemplo de una afección que puede ser tratada con una proteína
que es en este caso la calcitonina. Otro ejemplo es el del enanismo,
que se trata mediante la administración de hormonas proteicas del
crecimiento.
Se ha descubierto que cuando compuestos
farmacéuticamente activos son administrados junto con ciertos ácidos
de bilis junto con un tampón, la biodisponibilidad se ve
incrementada (WO 96/06635). Cuando el material biológicamente
activo está asociado a pero no conjugado con un ácido de bilis, se
cree que el ácido de bilis mejora la absorción de los materiales
biológicamente activos como resultado de la acción de los mismos en
las membranas celulares de las células epiteliales.
El documento US 5.641.767 describe el uso de
ácidos de bilis modificados covalentemente que son adecuados para
administración oral. Sin embargo, los propios ácidos de bilis
modificados son empleados como agentes farmacéuticos activos.
El documento US 5.646.272 describe un derivado
de ácido de bilis que tiene un compuesto activo combinado
directamente con el sistema cíclico del ácido de bilis a través de
un elemento de enlace. Se ha demostrado que el ácido de bilis ayuda
a la absorción del material activo.
Kramer et al. (J. Biol. Chem. (1994)
269 pp. 10621 - 10627) describe cómo la unión de un péptido a
la posición C3 del ácido de bilis incrementa la absorción del
péptido.
Adicionalmente, Stephan et al. (Biochem.
Pharmacol. (1992), 43 pp. 1969 - 1974) describe cómo la
conjugación de hormona tiroide (L-T_{3}) con el
grupo carboxi del ácido cólico ayuda a la absorción de la hormona.
Sin embargo, este documento describe el uso de ácido de bilis
conjugado para dirigir la hormona predominantemente al hígado a fin
de minimizar el acceso a las células no hepáticas y reducir así los
efectos secundarios indesea-
bles.
bles.
La presente invención está basada en el
inesperado descubrimiento de que la conjugación de una sustancia
farmacéuticamente activa con un ácido de bilis a través del grupo
ácido carboxílico del ácido de bilis redunda en una mejorada
absorción de la sustancia activa en la corriente sanguínea cuando la
administración se efectúa oralmen-
te.
te.
Además, se ha observado también que tal material
conjugado puede ser administrado por vía parenteral a dosis mucho
más bajas que las de la forma no conjugada de la sustancia
biológicamente activa.
\newpage
En un primer aspecto, la presente invención
aporta el uso de una amida de un ácido/sal de bilis de fórmula
(II):
donde R^{1} a R^{5} son
seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que
consta de OH, H o alquilo de C_{1-6};
y
A es
-R^{6}-CO-X-Y
donde R^{6} es alquileno lineal o ramificado
de C_{2} a C_{6};
X es al menos una cadena polipeptídica de al
menos 4 aminoácidos de longitud que puede ser lineal o ramificada o
comprender dos o más cadenas polipeptídicas reticuladas; e
Y es OH, NH_{2} o un grupo éster de
C_{1-6} enlazado al carboxi terminal de la cadena
polipeptídica, para la fabricación de un medicamento destinado a
ser usado en terapia mediante administración oral, y
donde la fórmula (II) no incluye compuestos que
tengan la fórmula siguiente:
donde B es un péptido de
2-6 aminoácidos de
longitud.
En la presente invención debe entenderse que las
expresiones "sal de bilis" y "ácido de bilis" son
utilizadas de manera intercambiable, puesto que el pH del ambiente
circundante determinará si estará presente la sal o su ácido.
El péptido es conjugado con la sal de bilis por
medio de un enlace amida. Este enlace amida puede formarse
enlazando covalentemente al grupo carboxi de la sal de bilis ya sea
un grupo \alpha-amina o bien un grupo
\alpha-imina o cualquier otro grupo amina o imina
perteneciente a las cadenas laterales de los aminoácidos del
péptido. Tales aminoácidos e iminoácidos que tienen un grupo amina
en una cadena lateral incluyen la prolina, el triptófano, la
lisina, la arginina, la histidina, la asparagina, la glutamina o
cualquier otro adecuado aminoácido o iminoácido sintético o
natural. Por consiguiente, se comprenderá que puede conjugarse más
de una sal de bilis con una misma cadena polipeptídica o proteína,
lo cual puede redundar en una mayor absorción de
péptido-sal de bilis conjugados.
Además, estos grupos amino o imino pueden estar
situados al comienzo de la cadena peptídica, o bien pueden estar
situados en el interior de la cadena polipeptídica.
El péptido es típicamente de al menos 4
aminoácidos de longitud. Más típicamente, el péptido es de 4 a 600
aminoácidos de longitud, tal como de 4 a 200 aminoácidos de
longitud. El vocablo "péptido" por consiguiente engloba a
polipéptidos y proteínas. Además, pueden ser también utilizados en
la presente invención péptidos modificados por glicosilación, por
ejemplo, al igual como puede serlo una proteína que comprenda dos o
más cadenas polipeptídicas que tengan cada una una longitud de 4 a
600 aminoácidos y estén reticuladas por ejemplo por enlaces
disulfuro, como por ejemplo la insulina y las inmunoglobulinas.
Las sales de bilis pueden ser mono-, di- o
tri-hidroxiladas y pueden contener un grupo
3\alpha-hidroxilo. Los otros grupos hidroxilo,
que por lo común se encuentran mayormente en C_{7} o en C_{12},
pueden estar posicionados ya sea encima (\beta) o debajo
(\alpha) del plano de la molécula.
Dentro de la clase de compuestos que se
describen como sales de bilis están incluidos esteroles polihídricos
anfifílicos que llevan grupos carboxilo como parte de la cadena
lateral primaria. Los ejemplos más comunes de éstos en los
mamíferos resultan del metabolismo del colesterol y se encuentran en
la bilis y, en forma derivatizada, en todo el intestino grueso y
delgado.
En el contexto de esta descripción, las
expresiones "sal de bilis" o "ácidos de bilis" pueden
también ser aplicables a análogos sintéticos de sales/ácidos de
bilis de los que se dan de manera natural que puedan desarrollar
similares efectos biológicos, o a moléculas obtenidas por vía
microbiana y a sus derivados.
La sal (o las sales) de bilis puede(n)
ser no derivatizada(s) o derivatizada(s). La expresión
"no derivatizada" se refiere a una sal de bilis en la cual la
cadena lateral primaria tiene un único grupo carboxilo en la
posición terminal y está insustituida.
Así, en la presente invención, los ejemplos de
adecuadas sales de bilis no derivatizadas incluyen el colato, el
desoxicolato, el quenodesoxicolato y el ursodesoxicolato, siendo
particularmente preferido el colato.
Debe entenderse que la presente invención puede
también utilizar sales de bilis que hayan sido derivatizadas. Por
ejemplo, una sal de bilis derivatizada puede ser una en la cual la
cadena lateral primaria tenga un grupo carboxilo que sea
sustituido. A menudo el sustituyente será un derivado de aminoácido
que está unido por medio de su átomo de nitrógeno al grupo
carboxilo de la sal de bilis. Las sales de bilis derivatizadas que
pueden ser empleadas incluyen el taurocolato, el taurodesoxicolato,
el tauroursodesoxicolato, el tauroquenodesoxicolato, el
glicocolato, el glicodesoxicolato, el glicoursodesoxicolato, el
glicoquenodesoxicolato, el taurolitocolato y el
glicolitocolato.
Se entiende que las sales de bilis derivatizadas
pueden ser empleadas en la presente invención ya sea a base de
desderivatizar y conjugar el péptido con la sal de bilis o bien a
base de conjugar el péptido con el derivado de aminoácido en la sal
de bilis derivatizada.
Los ejemplos de los particulares polipéptidos o
proteínas que pueden ser empleados en la presente invención
incluyen la insulina, la secretina, la gastrina, el péptido
liberador de gastrina, el glucagón, la colecistoquinina (CCK), el
péptido inhibidor gástrico (también conocido como péptido
insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP)), la hormona
paratiroidea, la hormona liberadora de tirotropina, la hormona
liberadora de gonadotropina (también conocida como hormona
liberadora de hormona luteinizante (LHRH)), la hormona liberadora de
corticotropina, la somatostatina, la hormona adrenocorticotrópica
(ACTH), la renina, la angiotensina I, la angiotensina II, la
hormona natriurética atrial (ANH), somatomedinas tales como los
factores de crecimiento de tipo insulínico IGF1 e IGF2, la
calcitonina, la hemoglobina, el citocromo C, la peroxidasa del
rábano, la aprotinina, la tirosinasa de hongo, la eritropoyetina,
la somatotropina (hormona del crecimiento), la hormona liberadora de
hormona del crecimiento, la galanina, la uroquinasa, el Factor IX
(también conocido como factor Christmas), el activador del
plasminógeno tisular, anticuerpos tales como IgG, IgM, IgA, IgD e
IgE, la superóxido dismutasa, la catalasa, la peroxidasa, la
ferritina, el interferón, el Factor VIII, el inhibidor de tripsina
de soja, la GLP1, otros factores de coagulación sanguínea, la
somatostatina, la hormona antidiurética (ADH), la oxitocina, la
hirudina y glicoproteínas tales como la hormona estimuladora de los
folículos (FSH), la hormona luteinizante (LH), la inhibina, la
gonadotropina coriónica (CGT) y la hormona estimuladora de la
tiroides (TSH), y análogos y fragmentos de todos éstos, pudiendo
proceder todos ellos de cualquier fuente
adecuada.
adecuada.
Pueden además emplearse en la presente invención
mezclas de una o varias de estas o cualesquiera proteínas.
Si bien es posible que el péptido conjugado
activo sea administrado en solitario, es preferible presentar el
péptido conjugado activo en una formulación farmacéutica. Así, en
otro aspecto, la presente invención aporta una formulación
farmacéutica que comprende un péptido conjugado según la presente
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones de la presente invención
destinadas al uso médico comprenden un péptido conjugado junto con
uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables y opcionalmente
con otros ingredientes terapéuticos. El (los) vehículo(s)
deberá(n) ser farmacéuticamente aceptable(s) en el sentido de
ser compatible(s) con los otros ingredientes de la
formulación y en sustancia no deletéreo(s) para el receptor
del (de los) mismo(s).
La formulación farmacéutica se formula para ser
administrada oralmente y se protege tal como mediante encapsulación,
para impedir la degradación en el estómago a fin de que el péptido
conjugado llegue prácticamente intacto al intestino delgado para
ser absorbido por el íleon.
En consecuencia, es útil en terapia un péptido
conjugado según la presente invención, o un derivado
fisiológicamente funcional del mismo.
La cantidad de péptido conjugado que se
requerirá para que sea eficaz variará, como es natural, y queda en
última instancia a criterio del facultativo médico o veterinario.
Los factores a considerar incluyen la afección que se trate, la
ruta de administración y la naturaleza de la formulación, el peso
corporal, el área superficial, la edad y el estado general del
mamífero y el compuesto específico que deba ser administrado. Una
adecuada dosis eficaz de compuestos de la invención está
generalmente situada dentro de la gama de valores que va desde
aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 120 mg/kg de peso
corporal, y p. ej. desde 0,1 hasta aproximadamente 120 mg/kg de
peso corporal, y está preferiblemente situada dentro de la gama de
valores que va desde aproximadamente 0,1 hasta 50 mg/kg, y por
ejemplo desde 0,5 hasta 50 mg/kg. La dosis diaria total puede darse
como una dosis única o como dosis múltiples, p. ej. efectuando de
dos a seis aplicaciones por día. Por ejemplo, para un mamífero de
75 kg (como p. ej. un humano) la gama de dosis sería la de
aproximadamente 8 a 9000 mg por día, y una dosis típica podría ser
de aproximadamente 50 mg por día. Si están indicadas dosis múltiples
discretas, el tratamiento podría hacerse típicamente con 15 mg de
un compuesto de Fórmula (I) administrados hasta 4 veces al día.
Se aporta también un método para la preparación
de una formulación farmacéutica que como tal método comprende el
paso de poner en asociación a un péptido conjugado de la presente
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo.
Las formulaciones de la presente invención que
son adecuadas para administración oral pueden presentarse en forma
de unidades discretas tales como cápsulas, sobrecitos, tabletas y
trociscos que comprendan el ingrediente activo en una base
saborizada, que es habitualmente sucrosa y acacia o tragacanto, o
pastillas que comprendan el ingrediente activo en una base inerte
tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia. Cada formulación
generalmente contiene una cantidad predeterminada del compuesto
activo, en forma de polvo o de gránulos, o una solución o
suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, tal como un jarabe, un
elixir, una emulsión o poción y formas
similares.
similares.
Una tableta puede hacerse por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o varios ingredientes accesorios. Las
tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina
adecuada el compuesto activo en una forma fluida, tal como en forma
de polvo o de gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante
(como p. ej. povidona, gelatina e hidroxipropilmetilcelulosa), un
lubrificante, un diluyente inerte, un conservante, un desintegrante
(como p. ej. glicolato de almidón sódico, povidona reticulada y
carboximetilcelulosa sódica reticulada), un agente superficiactivo
o un agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden hacerse
moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo
humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden
opcionalmente ser recubiertas o rayadas, y pueden ser formuladas
para que produzcan una liberación lenta o controlada del
ingrediente activo que va en las mismas usando, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para obtener
la deseada curva de liberación.
Un jarabe puede hacerse añadiendo el compuesto
activo a una solución acuosa concentrada de un azúcar, como por
ejemplo sucrosa, a la cual pueden también serle añadidos
cualesquiera ingredientes accesorios. Tal(es)
ingrediente(s)
accesorio(s) puede(n) incluir saborizantes, un agente para retardar la cristalización del azúcar o un agente para incrementar la solubilidad de cualesquiera otros ingredientes, tal como un alcohol polihídrico, como por ejemplo glicerol o sorbitol.
accesorio(s) puede(n) incluir saborizantes, un agente para retardar la cristalización del azúcar o un agente para incrementar la solubilidad de cualesquiera otros ingredientes, tal como un alcohol polihídrico, como por ejemplo glicerol o sorbitol.
Además de los ingredientes anteriormente
mencionados, las formulaciones de esta invención pueden incluir
adicionalmente uno o varios ingredientes accesorios seleccionados
de entre los miembros del grupo que consta de diluyentes, tampones,
agentes saborizantes, aglutinantes, agentes superficiactivos,
espesantes, lubrificantes, conservantes (incluyendo antioxidantes)
e ingredientes similares.
Como se ha indicado, la presente invención
aporta el uso de un péptido conjugado de la presente invención en
la fabricación de un medicamento presentado en una forma adecuada
para administración oral.
Como se ha mencionado anteriormente, también se
ha descubierto que una conjugación de un material biológicamente
activo tal como un péptido con una sal o un ácido de bilis permite
administrar por vía parenteral dosis más bajas del material
biológicamente activo. Esto quiere decir que la farmacocinética y/o
la biodisponibilidad de un material biológicamente activo se ven
mejoradas cuando se administra por vía parenteral un material
biológicamente activo conjugado con una sal o un ácido de bilis.
La expresión "agente farmacéuticamente
activo" que aquí se utiliza está definida como toda sustancia
natural o sintética que ejerce una acción fisiológica en un cuerpo
viviente.
Los ejemplos de adecuados agentes farmacéuticos
incluyen polipéptidos y glicoproteínas como los aquí anteriormente
descritos, así como polisacáridos tales como heparina,
oligonucleótidos/polinucleótidos y análogos que pueden ser útiles
para interferir en la replicación de ácidos nucleicos en células
viralmente infectadas o cancerosas y para corregir otras formas de
proliferación celular inapropiada, o bien como medios de suministro
de una secuencia de nucleótidos con la finalidad de acrecentar la
síntesis de compuestos naturales de otro modo deficitarios en el
cuerpo para compensar esa deficiencia. Otros adecuados agentes
farmacéuticos incluyen anestésicos tales como la tiopentona,
ansiolíticos tales como el diazepam, hipnóticos tales como el
temazepam, neurolépticos tales como la clorpromacina,
antidepresivos tales como la amitriptilina, antiepilépticos tales
como el clonazepam, fármacos antiparkinsonianos tales como la
apomorfina, analgésicos opioides tales como endorfinas, dinorfinas
y encefalinas, transmisores neuropéptidos tales como polipéptido
intestinal vasoactivo (VIP), antagonistas de los transmisores
neuropéptidos tales como [Lys^{1}, Pro^{25}, Arg^{3,4},
Tyr^{6}]- VIP, agonistas muscarínicos tales como la pilocarpina,
anti-colinesterasas tales como la neostigmina,
antagonistas muscarínicos tales como el ciclopentolato,
antagonistas nicotínicos tales como el suxametonio, simpatomiméticos
directos tales como la oximetazdina y el salbutamol,
simpatomiméticos indirectos tales como la tiramina, fármacos de
bloqueo adrenérgico tales como la guanetidina, antagonistas de
adrenoceptores tales como el prazosin, vasodilatadores tales como
el captopril, fármacos antiangina tales como el isosorbide, fármacos
cardiotónicos tales como el digoxin, fármacos antidisrítmicos tales
como el atenolol, anticoagulantes tales como la estreptocinasa y la
alteplasa, fármacos reductores de los lípidos del plasma tales como
el gemfibrocil, fármacos antianemia tales como el sorbitol férrico,
fármacos antiinflamatorios tales como fenilbutazona, diuréticos
tales como la frusemida, antagonistas de la histamina tales como la
cetirizina, fármacos antiúlcera péptica tales como el omeprazol o
la ranitidina, fármacos contra los trastornos de la motilidad
intestinal tales como la loperamida, fármacos de quimioterapia
tales como el ácido nalidíxico, la rifamicina, la tetraciclina y el
tamoxifen, fármacos antibacterianos tales como la gramicidina A,
las penicilinas y la sulfonamida, fármacos antivirales tales como el
aciclovir, fármacos antifúngicos tales como el fluconazol y
fármacos antiparásitos tales como la cloroquina, entre otros.
Fueron efectuados experimentos con ratas Wistar
macho de 250-350 g que habían ayunado durante la
noche y fueron anestesiadas con una inyección I.P. de Sagatal
(pentobarbitona sodio, suministrado por la Rhône Mérieux, Harlow
Essex, R.U.) de dosificación apropiada para el peso corporal. El
criterio para la anestesia era la abolición del reflejo flexor de
los miembros traseros. Fueron entonces llevados a cabo los
siguientes procedimientos quirúrgicos: traqueostomía para permitir
la ventilación artificial de ser necesaria, canulación de la arteria
carótida para supervisar la presión sanguínea, canulación de la
vena yugular externa para permitir la infusión en bolo lento de
fármacos, intubación del estómago en la unión
píloro-duodenal tras ligación del esófago para
medir la secreción de ácido gástrico, y canulación del íleon
terminal y/o del yeyuno proximal distalmente con respecto al
ligamento de Treitz para la infusión de hormonas peptídicas.
La secreción de ácido gástrico fue medida por el
método siguiente: 1,0 ml de tampón de glicina/manitol (1 parte de
glicina (0,3 M) y 4 partes de D-manitol (0,3 M)
ajustado a un pH de 6,5) fueron instilados en el interior del
estómago y dejados allí por espacio de 15 min., transcurridos los
cuales se efectuó la remoción. El HCl secretado fue determinado
mediante titulación inversa con NaOH 10 mM hasta pH 6,5.
Fueron usadas las siguientes sustancias de
prueba: tetrapéptido de gastrina (G4)
(Trp-Met-Asp-Phe
amida (Sigma Chemical Co. T-6515), conjugado de
colato-Trp-Met-Asp-Phe
amida (G4-CA), decapéptido de gastrina (G10)
(H-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-amida),
colato-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-amida
(G10-CA), 34 mer-gastrina
(pGlu-Leu-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-His-Phe-Ile-Ala-Asp-Leu-Ser-Lys-Lys-Gln-Arg-Pro-Pro-Met-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH_{2})
y
colato-Glu-Leu-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-
Gln-His-Phe-Ile-Ala-Asp-Leu-Ser-Lys-Lys-Gln-Arg-Pro-Pro-Met-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH_{2} (G34-CA), siendo los cinco últimos sintetizados de novo usando el Pioneer Peptide Synthesis System, de PerSeptive Biosystems. Para los péptidos conjugados con colato, la etapa final supuso el acoplamiento del grupo carboxilo terminal del ácido cólico con el grupo amina del último aminoácido de la secuencia peptídica.
Gln-His-Phe-Ile-Ala-Asp-Leu-Ser-Lys-Lys-Gln-Arg-Pro-Pro-Met-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH_{2} (G34-CA), siendo los cinco últimos sintetizados de novo usando el Pioneer Peptide Synthesis System, de PerSeptive Biosystems. Para los péptidos conjugados con colato, la etapa final supuso el acoplamiento del grupo carboxilo terminal del ácido cólico con el grupo amina del último aminoácido de la secuencia peptídica.
El método que se describe en la Guía del Usuario
de la Pioneer Peptide Synthesis será conocido para los expertos en
la técnica de la síntesis de péptidos.
La composición y pureza de la muestra fueron
confirmadas con espectrometría de masas y HPLC (HPLC = cromatografía
de líquidos de alta resolución).
Los datos se expresan como la media \pm D.E.
(D.E. = desviación estándar) en \mumoles de HCl secretados por el
estómago a lo largo del periodo de tiempo indicado en respuesta al
procedimiento experimental.
Se confirmó primeramente que el G4
biológicamente activo no era absorbido a través de la pared del
intestino delgado como queda ilustrado por un experimento
típico.
En 6 experimentos, la infusión ileal de una gran
dosis de G4 (2500 \mug kg^{-1} en 1,0 ml de salina isotónica)
redundó de hecho en un descenso del nivel medio de ácido gástrico de
0,23 \pm 0,21 \mumoles h^{-1} que era significante (P =
0,043). En respuesta a inyecciones intravenosas al comienzo y al
final del experimento, la secreción de ácido gástrico aumentó
significantemente con respecto a la línea base en 0,42 \pm 0,10
\mumoles 15 min^{-1} (P = 0,001) para la primera inyección y en
0,50 \pm 0,14 \mumoles 15 min^{-1} (P = 0,001) en respuesta a
la segunda inyección; habiendo estos incrementos confirmado la
correspondencia y la continuada viabilidad de la preparación. Así,
quedó demostrado que el G4 no era absorbido a través de la pared del
íleon. En otra serie de experimentos, esta ausencia de absorción
del G4 quedó también confirmada para el yeyuno superior.
El experimento clave era el de verificar si el
G4-CA era absorbido desde el intestino delgado: En
este caso, la relativamente baja dosis de 600 \mug kg^{-1} de
G4-CA fue inyectada intrailealmente. Sin embargo,
primeramente era necesario confirmar que el G4-CA
tenía una actividad biológica normal al ser inyectado por vía
intravenosa. La primera inyección intravenosa de
G4-CA (15 \mug kg^{-1}) ocasionó un significante
incremento en forma de pico principal por encima de la línea base
de la acidez total de 0,64 \pm 0,26 \mumoles 15 min^{-1} (P =
0,017), mientras que la segunda inyección intravenosa también
ocasionó un significante incremento de 0,72 \pm 0,26 \mumoles
15 min^{-1} (P = 0,003).
En un total de 17 ratas, la administración ileal
de G4-CA (600 \mug kg^{-1}) redundó en un
significante incremento medio de la secreción de ácido gástrico de
1,84 \pm 1,49 \mumoles (P = 0,045) a lo largo del periodo de
recogida de 3 h.
Cuando fue añadida una solución de tetragastrina
y ácido glicocólico (usada en lugar del ácido cólico, que es en sí
mismo esencialmente insoluble) de forma tal que la relación de
péptido: ácido de bilis en solución era la misma como la del
conjugado administrado mediante infusión ileal (aproximadamente una
relación de 3:2 en peso), la respuesta media en 5 ratas fue la de
ocasionar una descenso de la secreción media de ácido gástrico de
0,12 \pm 0,22 \mumoles 180 min^{-1}, lo cual era
significantemente distinto de los niveles de línea base (P =
0,28).
Cuando el G4-CA fue infundido al
interior del yeyuno, no se produjo incremento alguno de la secreción
de ácido gástrico.
Además, cuando esta infusión yeyunal fue
entonces seguida tras 3 h por infusión ileal de
G4-CA, se vio fuertemente estimulada la secreción
de ácido gástrico.
En 5 ratas, la infusión de G4-CA
(600 \mug kg^{-1} en 1,0 ml) al interior del yeyuno ocasionó una
significante reducción media de los niveles de ácido gástrico de
0,70 \pm 0,41 \mumoles 180 min^{-1} (P = 0,18). En contraste
con ello, cuando el G4-CA (600 \mug kg^{-1}) fue
inyectado intrailealmente por vía subcutánea (tercera flecha), los
niveles de ácido gástrico se incrementaron de manera significante en
0,63 \pm 0,31 \mumoles (P = 0,001).
Estos resultados demuestran la absorción de
G4-CA con la actividad biológica preservada. El
efecto requería la activa conjugación del ácido cólico con el
tetrapéptido, puesto que no estaba presente efecto alguno tanto con
la tetragastrina en solitario como con los componentes del conjugado
administrados por separado. Además, la absorción no se produjo
desde el yeyuno, sino que era específica del íleon, lo cual indica
la necesidad de facilitar el transporte con la sal de bilis.
La acción ejercida por el G10 en la secreción de
ácido gástrico al ser dicho decapéptido inyectado por vía
intravenosa con la misma dosis molar como la usada para el G4 (36
\mug kg^{-1}) en 5 ratas fue la de ocasionar una significante
estimulación de la secreción máxima de ácido gástrico en 1,28 \pm
0,93 \mumoles (P = 0,036) en respuesta a la inyección inicial y
en 1,45 \pm 1,15 \mumoles (P = 0,048) en respuesta a la segunda
inyección al final de experimento. La infusión de una gran dosis de
G10 (6600 \mug kg^{-1} en 1,0 ml) al interior del íleon no
afectó de modo significante a la secreción de ácido gástrico (-1,22
\pm 1,93 \mumoles 180 min^{-1}, (P = 0,23).
En contraste con ello, se demostró que el
G10-CA ocasionaba respuestas que presentaban varias
diferencias con respecto al G10. Se obtuvieron en 5 ratas los
resultados siguientes: Primeramente, el G10-CA por
vía intravenosa era biológicamente mucho más activo que el G10.
Incluso tras una reducción de la dosis hasta 3,3 \mug kg^{-1}
se produjo una marcada estimulación de la secreción de ácido
gástrico, como ponen de manifiesto los significantes incrementos de
las respuestas expresadas como el pico medio: 5,69 \pm 1,46
\mumoles (P = 0,001) en respuesta a la primera inyección y 7,32
\pm 2,69 \mumoles (P = 0,004) en respuesta a la segunda
inyección. Esto implica que la conjugación de G10 con colato mejora
la biodisponibilidad y la actividad del G10 cuando el mismo es
administrado por vía intravenosa.
Cuando el G10-CA fue infundido
intrailealmente sobre la misma base molar como en el caso del
G4-CA (1000 \mug kg^{-1} en 1,0 ml), hubo una
considerable estimulación de la secreción de ácido gástrico con un
incremento medio de 21,45 \pm 14,42 \mumoles 180 min^{-1} (P
= 0,029). Esto confirma que los péptidos más largos son
transportables a través de la pared del íleon.
En 5 ratas, la acción ejercida por la G34 en la
secreción de ácido gástrico cuando la administración se efectuó
mediante inyección intravenosa con una dosis cuasi umbral (10 ng
kg^{-1}) fue la de ocasionar una significante estimulación de la
secreción máxima de ácido gástrico en 0,14 \pm 0,034 \mumoles (P
= 0,0008) en respuesta a la inyección inicial y en 0,23 \pm 0,051
\mumoles (P = 0,0005) en respuesta a la segunda inyección al final
del experimento. La infusión de G34 al alto nivel de dosificación
de 10,5 mg kg^{-1} en 1,0 ml al interior del íleon no ocasionó
una significante variación de la secreción media de ácido gástrico
(0,202 \pm 0,262 \mumoles 180 min^{+1}, P = 0,16).
El G34-CA, inyectado por vía
intravenosa sobre una base equimolar (14 ng kg^{-1}) ocasionó
respuestas significantemente mayores que las que se produjeron con
la G34 (P < 0,0036). En respuesta a la primera inyección
intravenosa, la respuesta máxima media fue de 0,254 \pm 0,023
\mumoles (P = 0,0001), y en respuesta a la segunda inyección
intravenosa fue de 0,400 \pm 0,047 \mumoles (P = 0,0001).
Cuando se infundió G34-CA por
vía intraileal (2700 \mug kg^{-1} en 1,0 ml), se produjo
estimulación de la secreción de ácido gástrico con un incremento
medio de 1,742 \pm 0,277 \mumoles 180 min^{-1} (P = 0,0001).
Esto confirma que una molécula tan grande como la de
34-mer gastrina es transportable a través de la
pared del intestino delgado.
En el estado de la técnica se ha descrito la
absorción de hormonas peptídicas o polisacáridos por medio de la
mezcla de la hormona peptídica o polisacárido con otras sustancias
acrecentadoras del transporte entre las que se incluyen sales de
bilis (WO 96/06635 y US 5.866.536). Tal acción facilitadora ha sido
también observada con los derivados conjugados con colato de la
presente invención. Tras la introducción de la forma de gastrina
conjugada con colato (G4-CA, G10-CA,
G34-CA) al interior del íleon, se produjo absorción
de la gastrina conjugada a través de la pared ileal y pasando a la
circulación.
Cuando esto fue seguido por una instilación
ileal de la forma no conjugada de gastrina (G4, G10, G34,
respectivamente), se produjo absorción de la gastrina no conjugada
con una resultante estimulación de la secreción de ácido gástrico,
mientras que la inyección de la gastrina no conjugada sin previa
inyección del respectivo conjugado careció de efecto en la
secreción de ácido gástrico. En 4 ratas, la infusión intraileal de
G34 a continuación de infusión intraileal de G34-CA
ocasionó un incremento medio de la secreción de ácido gástrico de
5,68 \pm 1,38 \mumoles 180 min^{-1} (P = 0,004).
Claims (12)
1. Uso de una amida de un ácido/sal de bilis de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} a R^{5} son
seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que
consta de OH, H o alquilo de C_{1-6};
y
A es
-R^{6}-CO-X-Y
donde R^{6} es alquileno lineal o ramificado
de C_{2} a C_{6};
X es al menos una cadena polipeptídica de al
menos 4 aminoácidos de longitud que puede ser lineal o ramificada o
comprender dos o más cadenas polipeptídicas reticuladas; e
Y es OH, NH_{2} o un grupo éster de
C_{1-6} enlazado al carboxi terminal de la cadena
polipeptídica, para la fabricación de un medicamento destinado a
ser usado en terapia mediante administración oral, y
donde la fórmula (II) no incluye compuestos que
tengan la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde B es un péptido de
2-6 aminoácidos de
longitud.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
péptido es de 4 a 600 aminoácidos de largo.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que el
péptido es de 4 a 200 aminoácidos de largo.
4. Uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que la sal de bilis es mono-, di- o
tri-hidroxilada.
5. Uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que la sal de bilis contiene un grupo
3\alpha-hidroxilo.
6. Uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que la sal de bilis es no derivatizada y es
seleccionada de entre los miembros del grupo que consta de colato,
desoxicolato, quenodesoxicolato y ursodesoxicolato.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que la
sal de bilis es colato.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 - 5, en el que la sal de bilis es derivatizada y es seleccionada
de entre los miembros del grupo que consta de taurocolato,
taurodesoxicolato, tauroursodesoxicolato, tauroquenodesoxicolato,
glicocolato, glicodesoxicolato, glicoursodesoxicolato,
glicoquenodesoxicolato, taurolitocolato y glicolitocolato.
9. Uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que el péptido es seleccionado de entre los
miembros del grupo que consta de insulina, secretina, gastrina,
péptido liberador de gastrina, glucagón, colecistoquinina (CCK),
péptido inhibidor gástrico (también conocido como péptido
insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP)), hormona
paratiroidea, hormona liberadora de tirotropina, hormona liberadora
de gonadotropina (también conocida como hormona liberadora de
hormona luteinizante (LHRH)), hormona liberadora de corticotropina,
somatostatina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), renina,
angiotensina I, angiotensina II, hormona natriurética atrial (ANH),
somatomedinas, calcitonina, hemoglobina, citocromo C, peroxidasa del
rábano, aprotinina, tirosinasa de hongo, eritropoyetina,
somatotropina (hormona del crecimiento), hormona liberadora de
hormona del crecimiento, galanina, uroquinasa, Factor IX (también
conocido como factor Christmas), activador del plasminógeno tisular,
anticuerpos, superóxido dismutasa, catalasa, peroxidasa, ferritina,
interferón, Factor VIII, inhibidor de tripsina de soja, GLP1,
factores de coagulación sanguínea, somatostatina, hormona
antidiurética (ADH), oxitocina, hirudina, y glicoproteínas tales
como hormona estimuladora de los folículos (FSH), hormona
luteinizante (LH), inhibina, gonadotropina coriónica (CGT) y
hormona estimuladora de la tiroides (TSH), y análogos y fragmentos
de todos éstos, o mezclas de uno o varios de éstos.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que las
somatomedinas son seleccionadas de entre los miembros del grupo que
consta de IGF1 e IGF2.
11. Uso según la reivindicación 9, en el que los
anticuerpos son seleccionados de entre los miembros del grupo que
consta de IgG, IgM, IgA, IgD e IgE.
12. Formulación farmacéutica que comprende un
compuesto según la Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} a R^{5} son
seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que
consta de OH, H o alquilo de C_{1-6};
y
A es
-R^{6}-CO-X-Y
donde R^{6} es alquileno lineal o ramificado
de C_{2} a C_{6};
X es al menos una cadena polipeptídica de al
menos 4 aminoácidos de longitud que puede ser lineal o ramificada o
comprender dos o más cadenas polipeptídicas reticuladas, y está
opcionalmente conjugada con un derivado de aminoácido que está
unido a través de su átomo de nitrógeno al grupo CO; e
Y es OH, NH_{2} o un grupo éster de
C_{1}-C_{6} enlazado al carboxi terminal de la
cadena polipeptídica,
siendo la formulación formulada para ser
administrada oralmente y estando la formulación encapsulada para
impedir la degradación de la formulación en el estómago.
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