ES2279198T3 - Ligandos de fosfina quiral-c,p bidentados. - Google Patents

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Abstract

Ligandos de fosfina de la fórmula I en la que R1 y R2 con independencia entre sí son alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo; dichos alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo pueden estar sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino, arilo, -SO2-R7, -SO3-, -CO-NR8R8'', carboxi, alcoxicarbonilo, trialquilsililo, diarilalquilsililo, dialquilarilsililo o triarilsililo; R3 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; R4'' y R4 significan con independencia entre sí hidrógeno, alquilo o arilo opcionalmente sustituido; o R4'' y R4 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 8 eslabones; la línea de puntos está ausente o está presente e indica un doble enlace; R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o arilo; R7 es alquilo, arilo o NR8R8''; y R8 y R8'' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o arilo; los sustituyentes R3 sobre el átomo de fósforo del fosfolano y el sustituyente del átomo C2 del anillo fosfolano están en configuración cis entre sí, que se indica con los enlaces en negrita de la fórmula I.

Description

Ligandos de fosfina quiral-C,P bidentados.
La presente invención se refiere a nuevos ligandos de fosfina, a complejos metálicos de dichos ligandos, así como al uso de tales complejos de metales como catalizadores en reacciones asimétricas.
Los ligandos de fosfina con centros quirales en los átomos de carbono o fósforo ya son conocidos en la técnica. Un grupo especial de ligandos de fosfina es el formado por los que están unidos mediante un puente dos átomos de carbono, es decir, ligandos de 1,2-difosfina: los ejemplos de ligandos de 1,2-difosfina con uno o dos centros quirales en los átomos de carbono del puente son el PROPHOS (A) descrito en J. Am. Chem. Soc. 100, 5491, 1978; y el CHIRAPHOS (B), ver J. Am. Chem. Soc. 99, 6262, 1977. Otro tipo de ligandos de 1,2-difosfina es el de aquellos, cuyo centro quiral está sobre átomos de C del anillo fosfolano, por ejemplo en el ligando BPE (C), descrito en Tetrahedron Asymmetry 2,(7), 569, 1991. Otro tipo más de ligandos de 1,2-difosfina es el de aquellos, cuyos centros quirales están sobre los átomos de C y P, por ejemplo en el compuesto D, descrito en Angew. Chem. Int. Ed. 41(9), 1612, 2002.
1
El objetivo de la presente invención es proporcionar más ligandos de 1,2-difosfina quirales con que tengan un centro quiral en el átomo de carbono del puente y un centro quiral en el átomo de fósforo, es decir, un nuevo sistema de ligando de 1,2-difosfina quiral-CP bidentado que forma fácilmente quelatos rígidos de tipo biciclo[3.3.0]octano con metales de transición.
La invención se refiere, pues, a nuevos ligandos de fosfina de la fórmula I
2
en la que
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo; dichos alquilo, arilo, cicloalquilo o
{}\hskip1.3cm heteroarilo pueden estar sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino,
{}\hskip1.3cm arilo, -SO_{2}-R^{7}, -SO_{3}^{-}, -CO-NR^{8}R^{8'}, carboxi, alcoxicarbonilo, trialquilsililo, diarilalquilsililo, dialquilarilsi-
{}\hskip1.3cm lilo o triarilsililo;
R^{3}
es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;
R^{4'} y R^{4} significan con independencia entre sí hidrógeno, alquilo o arilo opcionalmente sustituido; o
R^{4'} y R^{4} junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 8 eslabones;
la línea de puntos está ausente o está presente e indica un doble enlace;
R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o arilo;
R^{7}
es alquilo, arilo o NR^{8}R^{8'}; y
R^{8} y R^{8'} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o arilo;
los sustituyentes R^{3} sobre el átomo de fósforo del fosfolano y el sustituyente del átomo C2 del anillo fosfolano están en configuración cis entre sí, que se indica con los enlaces en negrita de la fórmula I.
\newpage
Los restos R^{4}, R^{4'}, R^{5} y R^{6} pueden formar centros quirales adicionales sobre el átomo de C al que están unidos y los restos R^{1} y R^{2} pueden formar un centro quiral adicional sobre el átomo de fósforo al que están unidos.
El requisito de que en el compuesto de la fórmula I el sustituyente R^{3} del átomo de fósforo del fosfolano y el sustituyente del átomo C2 del anillo fosfolano estén en configuración cis entre sí, así como los resultados inesperados del porcentaje de pureza óptica de las hidrogenaciones asimétricas, recogidos en las tablas A-E, en las que se comparan catalizadores de metales de transición que contienen el ligando cis de la fórmula I con catalizadores de metales de transición que contienen el ligando trans de la fórmula I, constituyen la base de las presentes reivindicaciones. En los resúmenes de patentes de Japón, vol. 2002, nº 07, 2002 y JP-A-2002/06906 y Tetrahedron, vol. 14, nº 11, pp. 1459-1462, 2003, se cita meramente la obtención de homólogos de fosfolano quirales trans de los presentes compuestos cis. En Ang. Chemie, Int. edition, vol. 41, nº 9, pp. 1612-1614, 2002, se describe el isómero trans de la fórmula I, en la que R^{1} = R^{2} = R^{3} = Ph (fenilo) y R^{4} = R^{4'} = R^{5} = R^{6} = H. El compuesto es el ligando (1R,2S)-trans-PMP5 de las tablas A-E.
Las siguientes definiciones de términos generales empleadas en esta descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
El término "alquilo" empleado aquí significa grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 6 átomos de carbono, p. ej. metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo y tert-butilo.
Los grupos alquilo de R^{1}, R^{2} y R^{3} son con preferencia grupos alquilo ramificados, por ejemplo el isopropilo, iso-butilo y tert-butilo.
El término "alcoxi" indica un grupo, en el que el resto alquilo tiene el significado definido antes y está unido a través de un átomo de oxígeno.
El término "cicloalquilo" significa anillos de 3 a 8 eslabones, p. ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, en especial ciclopentilo o ciclohexilo.
Dichos grupos "alquilo" y "cicloalquilo" pueden estar sustituidos por alquilo (en el caso del cicloalquilo), alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, mono- o dialquilamino o arilo.
El término "arilo" significa un resto hidrocarburo aromático, en especial el resto fenilo, que puede estar sin sustituir o sustituido en la posición orto, meta o para o sustituido en varias posiciones. Los sustituyentes que se toman en consideración son p. ej. grupos fenilo, alquilo o alcoxi, con preferencia grupos metilo o metoxi, o amino, monoalquil- o dialquilamino, con preferencia dimetilamino o dietilamino, o hidroxi, o halógeno por ejemplo cloro, o trialquilsililo, p. ej. trimetilsililo. Además, el término "arilo" puede significar naftilo. Los restos arilo preferidos son fenilo, tolilo, dimetilfenilo, di-tert-butilfenilo o anisilo.
El término "heteroarilo" significa un anillo aromático de 5 ó 6 eslabones que contiene uno o más heteroátomos por ejemplo S, O y/o N. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzofuranilo o benzotienilo.
Los compuestos de la invención tienen dos centros quirales, uno en el átomo de P del anillo fosfolano y uno en el átomo C2 del anillo fosfolano. Los sustituyentes de estos centros quirales están siempre en configuración cis entre sí.
Para la denotación de la configuración cis y trans en los compuestos de la invención y en compuestos afines se adopta la convención que se representa a continuación:
3
X = par iónico, O, BH_{3}
Los compuestos de la fórmula Ia es un ejemplo de compuesto de la fórmula I, en la que R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o arilo y la línea de puntos está presente e indica un doble enlace:
4
Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que:
R^{1} y R^{2} son similares y significan alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo, dichos alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo pueden estar sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, mono- o dialquilamino, arilo, -SO_{2}R^{7}, -SO_{3}^{-}, -CO-NR^{8}R^{8'}, carboxi, alcoxicarbonilo, trialquilsililo, diarilalquilsililo, dialquilarilsililo o triarilsililo;
R^{3}
es alquilo o arilo;
R^{4'} y R^{4} son hidrógeno;
R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo;
la línea de puntos está ausente; y
R^{7}, R^{8} y R^{8'} tienen los significados definidos antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{1} y R^{2} son similares y significan arilo;
R^{3}
es tert-butilo o fenilo;
R^{4'} y R^{4} son idénticos y significan hidrógeno;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y la línea de puntos está ausente;
\vskip1.000000\baselineskip
otra forma de ejecución son los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{1} y R^{2} son similares y significan alquilo;
R^{3}
es tert-butilo o fenilo;
R^{4'} y R^{4} son idénticos y significan hidrógeno;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y la línea de puntos está ausente;
\vskip1.000000\baselineskip
otra forma de ejecución son compuestos de la fórmula I, en la que
R^{1} y R^{2} son similares y significan cicloalquilo;
R^{3}
es tert-butilo o fenilo;
R^{4'} y R^{4} son idénticos y significan hidrógeno;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y la línea de puntos está ausente;
\vskip1.000000\baselineskip
y otra forma de ejecución son los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{1} y R^{2} son similares y significan heteroarilo;
R^{3}
es tert-butilo o fenilo;
R^{4'} y R^{4} son idénticos y significan hidrógeno;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y la línea de puntos está ausente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ligandos especialmente preferidos de la fórmula I son aquellos en los R^{1} y R^{2} son similares y significan fenilo, R^{3} es fenilo y R^{4}, R^{4'}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
Los ligandos de la fórmula I se obtienen con arreglo a los esquemas de reacción de 1 a 3. Los materiales de partida son conocidos en la técnica o son productos comerciales.
La síntesis del 2-metilenofosfolano-1-óxido se efectúa con arreglo al esquema 1 partiendo del fosfolano-1-óxido apropiadamente sustituido (1), que puede obtenerse de modo similar al método descrito para el 1-fenilfosfolano-1-óxido en J. Org. Chem. 36, 3226, 1971.
En las fórmulas genéricas de los esquemas, las asignaciones configuraciones (R) y (S) del fósforo del fosfolano se basan en las reglas de Cahn-Ingold-Prelog con la prioridad tomada arbitrariamente de R^{3} > C2 del anillo fosfolano > C5 del anillo fosfolano.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
5
en el que los restos tienen los significados definidos antes para la fórmula I.
\newpage
Los productos intermedios ópticamente activos de la fórmula 6:
6
en la que R^{3}, R^{4}, R^{4'}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos antes para la fórmula I;
son nuevos y, de este modo, son parte integrante de la presente invención.
Paso 1
Se metala el fosfolano-1-óxido (1) con un reactivo de metalación, por ejemplo un reactivo de aril- o alquil-litio o un reactivo de amida de litio y después se hace reaccionar con un aldehído, p. ej. formaldehído o una cetona, p. ej. la acetona para formar mezclas de cis- y trans-2-fosfolanometanol-1-óxido (2a y 2b). Los reactivos de metalación son p. ej. el fenil-, butil-, sec- y tert-butil-litio o similares, o la di-isopropilamida de litio, la 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio o similares. En una versión preferida se emplea un reactivo de aril- o alquil-litio que contiene el grupo arilo o alquilo R^{3}.
Paso 2
Se forma el 2-metileno-oxo-fosfolano (3) por deshidratación de cis- o trans-2-fosfolanometanol-1-óxido (2a y 2b) o de mezclas del mismo. Semejante deshidratación puede efectuarse por métodos que los expertos en química orgánica ya conocen. Por ejemplo, la deshidratación puede realizarse por una reacción del grupo hidroxi con un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo el cloruro de tionilo o el oxicloruro de fósforo y posterior eliminación del compuesto intermedio cloruro formado, por ejemplo en presencia de una base orgánica del tipo 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), trietilamina o piridina o similares. En otro método, la deshidratación se realiza por catálisis con un ácido fuerte, p. ej. ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido pirofosfórico, hidrogenosulfato potásico, ácido p-toluenosulfónico, etc. En otro método se forma un éster derivado de un ácido orgánico, por ejemplo el ácido metanosulfónico o el ácido p-toluenosulfónico y después se realiza la eliminación con una base orgánica, por ejemplo el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina o piridina o similares. En otro método se forma un éster derivado de ácido acético y se somete después a una eliminación pirolítica.
Paso 3
Se reduce el 2-metilenofosfolano-1-óxido (3) al correspondiente fosfolano (4) por métodos ya conocidos de la química. Tal reducción puede efectuarse, por ejemplo, por tratamiento con reactivos de silano (p. ej. triclorosilano, hexaclorodisilano, fenilsilano, polimetilhidrosiloxano etc.), reactivos de aluminio (p. ej. hidruro de litio o sodio y aluminio, hidruro de aluminio), metales (aluminio, magnesio) o con hidrógeno después de la activación p. ej. con fosgeno.
Pasos 4 y 5
Por un lado, la resolución óptica del 2-metilenofosfolano (4) por una reacción de cuaternización con un agente alquilante ópticamente activo, por ejemplo con (L)- o (D)-mentil-2-bromo-acetato y cristalización fraccionada de la sal permite obtener los derivados acetato de mentilo diastereoméricamente puros (5), que después se descomponen en presencia de una base, por ejemplo el hidróxido sódico, para obtener los 2-metileno-1-oxo-fosfolanos enantioméricamente puros (6).
Paso 4a
Por otro lado puede separarse el 2-metileno-1-oxo-fosfolano (3) en los 2-metileno-1-oxo-fosfolanos enantioméricamente puros (6) por cromatografía a través de un soporte quiral.
Paso 6
Se transforman los 2-metilenofosfolano-1-óxidos enantioméricamente puros (6) en una mezcla de los correspondientes cis- y trans-bisóxidos (7) con arreglo al esquema 2.
\newpage
Esquema 2
7
en el que los restos tienen los significados definidos antes para la fórmula I.
La transformación se realiza por adición de un óxido de fosfina secundaria, que puede progresar en condiciones puramente térmicas o en condiciones de catálisis básica, p. ej. con bases de tipo amina, tales como el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o hidruro sódico, etóxido sódico o similares. Como alternativa, la transformación puede llevarse también a cabo mediante la adición gradual de una fosfina secundaria en presencia de una base, p. ej. tert-butóxido potásico o por adición de un fosfuro de litio secundario, formado previamente, para obtener el producto de adición de fosfina y posterior oxidación p. ej. con peróxido de hidrógeno.
Paso 7
Se reducen los bisóxidos (7) en las difosfinas (8), que opcionalmente se purifican y se guardan en forma de aductos de bis(borano) (9) y que pueden regenerarse a partir de las difosfinas por desboronación del modo representado en el esquema 3.
Esquema 3
(Representado para los diastereoisómeros (S,S)-8 y (S,R)-8; los diastereoisómeros (R,R)-8 y (R,S)-8 pueden obtenerse de modo similar a partir de (S,R)-7 y (S,S)-7)
8
en el que los símbolos tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula I.
Estos métodos son métodos estándar ya conocidos de los expertos en química orgánica. La reducción (paso 7) puede realizarse, por ejemplo, por tratamiento con reactivos silano (p. ej. triclorosilano, hexaclorodisilano, fenilsilano, polimetilhidrosiloxano, etc.) o con reactivos de aluminio (p. ej. hidruro de litio o sodio y aluminio, hidruro de aluminio, etc.). La boronación (paso 7a) puede efectuarse, por ejemplo, por tratamiento de las difosfinas con un agente que suministre borano, p. ej. el complejo boranotetrahidrofurano, el complejo borano-N,N-dietilanilina, el complejo borano-sulfuro de dimetilo o similares. Como alternativa, la reducción y boronación (pasos 7 y 7a) pueden efectuarse en una sola operación, p. ej. por tratamiento de los bisóxidos con hidruro de litio y aluminio en presencia de borhidruro sódico y tricloruro de cerio, para obtener directamente los aductos de bis(borano). Los aductos de bis(borano) pueden purificarse opcionalmente por cromatografía o cristalización para conseguir una pureza química elevada. La desboronación (paso 7b) puede efectuarse por tratamiento de los aductos bis(borano) con una base amina, p. ej. el 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), pirrolidina, dietilamina o similares o por tratamiento con un ácido del tipo HBF_{4} o similares.
Los ligandos ópticamente activos de la fórmula I forman complejos con metales de transición, en especial con metales de transición del grupo VIII, tales como el rutenio, rodio, iridio, paladio y níquel. Estos complejos pueden utilizarse como catalizadores para reacciones asimétricas, tales como hidrogenaciones y desplazamientos enantioselectivos de hidrógeno en sistemas alílicos proquirales. Los complejos metálicos se emplean con preferencia en sus formas aisladas para las hidrogenaciones. Como alternativa, los complejos pueden prepararse "in situ".
Estos catalizadores, es decir, los complejos de un metal de transición y los ligandos de difosfina quirales de la fórmula I, son nuevos y son igualmente objeto de la presente invención.
Los complejos de metales de transición recién mencionados, en especial los complejos de metales del grupo VIII pueden representarse p. ej. mediante las siguientes fórmulas II y III que se indican a continuación:
IIM_{m}L_{n}X_{p}A_{q}
M
significa un metal de transición,
L
significa el compuesto difosfina de la fórmula I;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X
es un anión de coordinación, p. ej. Cl, Br o I,
m, n y p son 1 en cada caso y
q
es 0, si M es Rh;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es aciloxi, p. ej. acetoxi, trifluoracetoxi o pivaloiloxi,
m y n
son 1 en cada caso,
p
es 2 y
q
es 0, si M es Ru;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es Cl,
m y n
son 2 en cada caso,
p
es 4,
q
es 1 y
A
es trietilamina, si M es Ru;
\newpage
o bien
X
es un grupo \pi-metalilo,
m y n
son 1 en cada caso,
p
es 2 y
q
es 0, si M es Ru;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es un anión de coordinación, p. ej. Cl, Br o I,
m, n y p son 1 en cada caso y
q
es 0, si M es Ir;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es Cl,
m y n
son 1 en cada caso,
p
es 2 y
q
es 0, si M es Pd;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es Cl, Br o I,
m y n
son 1 en cada caso,
p
es 2 y
q
es 0, si M es Ni.
III[M_{m}L_{n}X_{p}A_{q}]D_{r}
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
M
significa un metal de transición y
L
significa un compuesto difosfina de la fórmula I;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X
es un ligando dieno, por ejemplo cod o nbd,
D
es un anión de no coordinación, p. ej. BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, CF_{3}SO_{3}, BPh_{4} o BARF,
m, n, p y r son 1 en cada caso y
q
es 0, si M es Rh;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es un ligando olefínico, p. ej. cicloocteno o etileno,
D
es un anión de no coordinación, p. ej. BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, CF_{3}SO_{3}, BPh_{4} o BARF,
m, n y r son 1 en cada caso,
p
es 2 y
q
es 0, si M es Rh;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es Cl, Br o I,
A
es benceno o p-cumeno,
D
es Cl, Br o I y
m, n, p, q y r son 1 en cada caso, si M es Ru;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
D
es un anión de no coordinación, p. ej. BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, CF_{3}SO_{3}, BPh_{4} o BARF,
m y n
son 1 en cada caso,
p y q
son 0 en cada caso y
r
es 2, si M es Ru;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es un ligando dieno, por ejemplo cod o nbd,
D
es un anión de no coordinación, p. ej. BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, CF_{3}SO_{3}, BPh_{4} o BARF,
m, n, p y r son 1 en cada caso y
q
es 0, si M es Ir;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es un ligando olefínico, p. ej. cicloocteno o etileno,
D
es un anión de no coordinación, p. ej. BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, CF_{3}SO_{3}, BPh_{4} o BARF,
m, p y r son 1 en cada caso,
n
es 2 y
q
es 0, si M es Ir;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es un grupo \pi-alilo,
D
es un anión de no coordinación, p. ej. BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, CF_{3}SO_{3}, BPh_{4} o BARF,
m, n, p y r son 1 en cada caso y
q
es 0, si M es Pd.
\vskip1.000000\baselineskip
Ph significa un grupo fenilo, cod significa (Z,Z)-1,5-ciclooctadieno, nbd significa norbornadieno y BARF significa tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato.
\pi-metalilo y \pi-alilo significan ligandos iónicos de las estructuras H_{2}C=C(Me)-CH_{2} y H_{2}C=CH-CH_{2}.
Los complejos de metales de transición preferidos y los métodos para la obtención de tales complejos se describen a continuación.
Un complejo de rutenio puede obtenerse, por ejemplo por reacción de los compuestos previos de síntesis de Ru [Ru(cod)(OCOCF_{3})_{2}]_{2}, [Ru(cod)(OCOCF_{3})_{2}]_{2}·H_{2}O, [Ru(cod)(OCOCH_{3})_{2}] o [Ru_{2}(cod)_{2}Cl_{4}(CH_{3}CN)] con el ligando de la fórmula I en un disolvente inerte, por ejemplo en éteres, tales como el tetrahidrofurano o éter de dietilo o mezclas de los mismos, o en diclorometano del modo descrito en la bibliografía técnica (B. Heiser, E.A. Broger, Y. Crameri. Tetrahedron: Asymmetry 2, 51, 1991). Otro método para la obtención de un complejo de rutenio consiste, por ejemplo, en la reacción del compuesto previo de síntesis de rutenio [Ru(cod)(metalilo)_{2}] con un ligando de la fórmula I en un disolvente no polar, p. ej. hexano o tolueno o mezclas de los mismos, tal como han descrito J.P. Genet, S. Mallart, C. Pinel, S. Juge, J.A. Laffitte, en: Tetrahedron: Asymmetry 2, 43, 1991.
La obtención "in situ" de los complejos de rutenio puede efectuarse por ejemplo por reacción del compuesto previo de rutenio [Ru(cod)(metalilo)_{2}] con un ligando de la fórmula I en presencia de ácido trifluoracético en metanol del modo descrito en la bibliografía técnica (B. Heiser, E.A. Broger, Y. Crameri, Tetrahedron: Asymmetry 2, 51, 1991).
Un complejo de rutenio puede obtenerse también, por ejemplo, por calentamiento a reflujo del [Ru(cod)Cl_{2}]_{n} y el ligando de la fórmula I empleando tolueno como disolvente en presencia de trietilamina, del modo descrito en la bibliografía técnica (T. Ikariya, Y. Ishii. H. Kawano, T. Arai, M. Saburi y S. Akutagawa, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 922, 1985). Un complejo de rutenio puede prepararse además, por ejemplo, por calentamiento del [Ru(p-cumeno)I_{2}]_{2} y el ligando de la fórmula I con agitación en una mezcla de cloruro de metileno/etanol con arreglo al método descrito en la bibliografía técnica (K. Mashima, K. Kusano, T. Ohta, R. Noyori, H. Takaya, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1208, 1989).
Los complejos preferidos de rutenio son:
Ru(OAc)_{2}(L), [Ru(OCOCF_{3})_{2}(L)]_{2}, Ru_{2}Cl_{4}(L)_{2}·NEt_{3}, [RuCl(benceno)(L)]Cl, [RuBr(benceno)(L)]Br, [RuI(benceno)(L)]I, [RuCl(p-cumeno)(L)]Cl, [RuBr(p-cumeno) (L)]Br, [RuI(p-cumeno)(L)I, [Ru(L)](BF_{4})_{2}, [Ru(L)](ClO_{4})_{2}, [Ru(L)](PF_{6})_{2}, [Ru(L)](BPh_{4})_{2}.
Un complejo preferido de rodio puede obtenerse, por ejemplo por reacción de productos previos de rodio, por ejemplo el [Rh(cod)Cl]_{2}, [Rh(nbd)Cl_{2}, [Rh(cod)_{2}]SbF_{6}, [Rh(cod)_{2}]BF_{4}, [Rh(cod)_{2}]ClO_{4} con el ligando de la fórmula 1 con arreglo al método descrito en "Experimental Chemistry", 4ª edición, vol. 18, Organometallic Complexes, pp. 339-344, Ed. Chemical Society of Japan, 1991, Maruzen.
Los complejos preferidos de rodio son:
Rh(L)Cl, Rh(L)Br, Rh(L)I, [Rh(cod)(L)]SbF_{6}, [Rh(cod)(L)]BF_{4}, [Rh(cod)(L)]ClO_{4}, [Rh(cod)(L)]PF_{6}, [Rh(cod)
(L)]BPh_{4}, [Rh(cod)(L)]BARF, [Rh(nbd)(L)]SbF_{6}, [Rh(nbd)(L)]BF_{4}, [Rh(nbd)(L)]ClO_{4}, [Rh(nbd)(L)]PF_{6}, [Rh(nbd)
(L)]BPh_{4}.
Puede prepararse un complejo de iridio, por ejemplo, por reacción del ligando de la fórmula 1 con [Ir(cod)(CH_{3}
CN)_{2}]BF_{4} o con [Ir(cod)Cl]_{2} con arreglo al método descrito en la bibliografía técnica (K. Mashima, T. Akutagawa, X. Zhang, H. Takaya, T. Taketomi, H. Kumobayashi, S. Akutagawa, J. Organomet. Chem. 428, 213, 1992).
Los complejos preferidos de iridio son:
Ir(L)Cl, Ir(L)Br, Ir(L)I, [Ir(cod)(L)]BF_{4}, [Ir(cod)(L)]ClO_{4}, (Ir(cod)(L)]PF_{6}, [Ir(cod)(L)]BPh_{4}, [Ir(nbd)(L)]BF_{4}, [Ir(nbd)(L)]ClO_{4}, [Ir(nbd)(L)]PF_{6}, [Ir(nbd)(L)]BPh_{4}.
Puede obtenerse un complejo de paladio, por ejemplo, por reacción del ligando de la fórmula I con cloruro de \pi-alilpaladio con arreglo al método descrito en la bibliografía técnica (Y. Uozumi y T. Hayashi, J. Am. Chem. Soc. 113, 9887, 1991).
Los complejos preferidos de paladio son:
PdCl_{2}(L), [Pd(\pi-alil)(L)]BF_{4}, [(Pd(\pi-alil)(L)]ClO_{4}, [(Pd(\pi-alil)(L)]PF_{6}, [(Pd(\pi-alil)(L)]BPh_{4}.
Puede prepararse un complejo de níquel, por ejemplo, por disolución del ligando de la fórmula I y cloruro de níquel en un alcohol del tipo isopropanol o etanol o mezclas de los mismos y calentando la solución con agitación, con arreglo al método descrito en "Experimental Chemistry", 4ª edición, vol. 18, Organometallic Complexes, pp. 376, Ed. Chemical Society of Japan, 1991, Maruzen.
Los ejemplos de complejos de níquel preferidos son NiCl_{2}(L), NiBr_{2}(L) y NiI_{2}(L).
Los complejos de metales de transición obtenidos con arreglo a los métodos descritos anteriormente pueden utilizarse como catalizadores para reacciones asimétricas, en particular para las reacciones de hidrogenación asimétrica.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención y en modo alguno representan una limitación de la misma.
\newpage
Las abreviaturas seleccionadas, empleadas en los ejemplos, significan lo siguiente:
h
hora
p.f.
punto de fusión
THF
tetrahidrofurano
EtOAc
acetato de etilo
DBU
1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno
DABCO
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
BARF
tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato
c
concentración
S/C
proporción molar entre sustrato y catalizador
conv.
grado de conversión
ee
exceso enantiomérico
CG
cromatografía de gases
PMP5
2-[(difenilfosfino)metil]-1-fenil-fosfolano
cod
(Z,Z)-1,5-ciclooctadieno.
Todos los ensayos se realiza en atmósfera de argón exento de oxígeno. Antes del uso, los disolventes se secan y se destilan en atmósfera de argón. Los complejos de metal-difosfina se obtienen por las técnicas de Schlenk.
Ejemplo 1 Obtención del 1-fenil-2-fosfolanometanol-1-óxido
9
En un matraz de 1 l, de 2 bocas y fondo redondo, se introducen una varilla de agitador magnético y 23,4 g de 1-fenilfosfolano-1-óxido (0,11 moles) que se disuelven en 300 ml de THF recién destilado y se les añaden 10,4 g de paraformaldehído seco. Se limpia el matraz de reacción con una corriente de argón y se enfría a -20ºC. A continuación se añaden en una porción 100 ml de una solución de fenil-litio en una mezcla 7:3 de ciclohexano/éter de dietilo (1,8M). Se agita la mezcla resultante hasta que la temperatura alcanza +10ºC y después 5 minutos a esta temperatura. Después se añaden 10 g de NH_{4}Cl. Se filtra la mezcla, se concentra, y se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc y después EtOAc/metanol = 10:1). Rendimiento: 2,5 g de sustrato (1-fenilfosfolano-1-óxido) (11%), 11,7 g (43%) de trans-1-fenil-2-fosfolanometanol-1-óxido en forma de cristales blancos, de p.f. = 109-110ºC (tolueno); RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 1,70-1,85 (m, 1H), 1,95-2,30 (m, 6H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,19 (t, 1H, J = 6,1), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,70-7,76 (m, 2H); RMN-P^{31} (200 MHz) \delta = 63,3;
y 2,2 g (8%) del cis-1-fenil-2-fosfolanometanol-1-óxido, cristales blancos, p.f. 149-151ºC (tolueno); RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 1,46-1,57 (m, 1H), 2,02-2,22 (m, 4H), 2,28-2,42 (m, 1H), 2,44-2,58 (m, 1H), 3,32-3,49 (m, 2H), 3,76 (t, 1H, J = 5,7), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,67-7,73 (m, 2H); RMN-P^{31} (200 MHz) \delta = 62,7.
Ejemplo 2 Obtención del 1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido
10
En un matraz de 100 ml, de dos bocas y fondo redondo, equipado con una varilla de agitador magnético se introducen 20 ml de CH_{2}Cl_{2} recién destilado y se disuelven en 1,6 g de 1-fenil-2-fosfolanometanol-1-óxido (0,008 moles, mezcla de diastereoisómeros). Se limpia el matraz de reacción con una corriente de argón y se enfría a 0ºC. A continuación se añaden por goteo 2,1 ml de SOCl_{2} en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agita la mezcla amarillenta resultante a temperatura ambiente durante 5 h, después se le añaden 20 ml de agua. Se extrae la mezcla dos veces con 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se filtran. Al líquido filtrado resultante, que contiene el 2-clorometil-1-fenilfosfolano-1-óxido (mezcla de isómeros; RMN-P^{31} (200 MHz) \delta = 58,2, 60,3) se le añaden 1,7 ml de DBU. Se calienta la mezcla y se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche. Por evaporación del disolvente y cromatografía flash del residuo con EtOAc/etanol = 20:1 se obtienen 1,1 g (75%) del 1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido en forma de aceite incoloro. RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 1,72-1,89 (m, 1H), 1,94-2,16 (m, 3H), 2,48-2,59 (m, 1H), 2,66-2,78 (m, 1H), 5,74 (dt, 1H, J = 2,4, J = 17,2), 5,88 (dt, 1H, J = 2,1, J = 36,6), 7,37-7,48 (m, 3H), 7,63-7,70 (m, 2H); RMN-P^{31} (200 MHz) \delta = 45,0.
Ejemplo 3 Obtención del 1-fenil-2-metilenofosfolano
11
En un matraz de 250 ml, de 2 bocas y fondo redondo, se introducen una varilla agitadora magnética y 60 ml de tolueno recién destilado, se disuelven en él 8,5 g de 1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido (0,04 moles) y se añaden 11 g de PhSiH_{3}. Se limpia el matraz con una corriente de argón y se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC durante 2 días. Después se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano y después una mezcla 15:1 de hexano/EtOAc), obteniéndose 7,4 g (95%) del 1-fenil-2-metilenofosfolano en forma de aceite incoloro, RMN-H^{1} (200 MHz) \delta = 1,55-2,10 (m, 4H), 2,20-2,65 (m, 2H), 5,51 (dd, 1H, J = 1,6, J = 11,0), 5,76 (dd, 1H, J = 1,5, J = 28,7), 7,05-7,50 (m, 5H), RMN-P^{31} (200 MHz) \delta = -12,6.
Ejemplo 4a Obtención del hexafluorfosfato del (1R)- y (1S)-1-fenil-1-[2-[(L)-mentiloxi]-2-oxoetil]-2-metilenofosfolanio (nombre alternativo: {hexafluorfosfato del [(1R)- y (1S)-1-carboximetil-1-fenil-2-metilenofosfolanio, éster de (L)-mentilo})
12
En un matraz de 250 ml, de 1 boca y fondo redondo, se introducen una varilla agitadora magnética y 50 ml de EtOAc, en este se disuelven 7,4 g de 1-fenil-2-metilenofosfolano (0,04 moles) y se añaden 12,8 g de bromoacetato de (L)-mentilo. Se agita la mezcla durante 1,5 h; a continuación se evapora el disolvente. Se disuelve el residuo aceitoso en 80 ml de metanol y esta solución se añade por goteo sobre 7,5 g de NH_{4}PF_{6} disueltos en 40 ml de agua. La mezcla se enturbia y se observa la formación de un aceite blanco en el fondo. Después del reposo durante una noche se observa la formación de un precipitado blanco. Se filtra el precipitado y se lava con agua y 20 ml de etanol, obteniéndose 18,45 g del hexafluorfosfato del 1-fenil-1-[2-[(L)mentiloxi]-2-oxoetil]-2-metilenofosfolanio (mezcla 1:1 de diastereoisómeros) en forma de sólido blanco. Se disuelve este material calentándolo en 100 ml de etanol. Se recogen los cristales blancos formados después de reposo durante una noche. Se repite el procedimiento 5 veces, hasta que el análisis RMN-H^{1} indica pureza diastereomérica. Rendimiento: 5,02 g (24%) del hexafluorfosfato de (1R)-1-fenil-1-[2-[(L)-mentiloxi]-2-oxoetil]-2-metilenofosfolanio diastereoméricamente puro, en forma de cristales blancos; de p.f. 148,8-149,7ºC (etanol); [\alpha]_{D} = +47,2 (c = 1,09, CHCl_{3}); RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 0,56 (d, J = 6,9, 3H), 0,81 (d, J = 7,0, 3H), 0,88 (d, J = 6,5, 3H), 0,91-1,1 (m, 2H), 1,29-1,45 (m, 2H), 1,51-1,60 (m, 2H), 1,60-1,68 (m, 2H), 1,81-1,88 (m, 1H), 1,98-2,12 (m, 1H), 2,33-2,48 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,83-3,12 (m, 3H), 4,02 (dd, J = 1,3, J = 13,7, 2H), 4,64 (dt, J = 4,4, J = 11,0, 1H), 6,46 (d, J = 18,9, 1H), 6,55 (d, J = 42,9, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,80-7,87 (m, 2H); RMN-P^{31} (500 MHz) \delta = 31,3.
Por cristalización fraccionada de las aguas madres en metanol se obtiene el hexafluorfosfato del (1S)-1-fenil-1-[2-[(L)-mentiloxi]-2-oxoetil]-2-metilenofosfolanio diastereoméricamente puro; p.f. 131,5-133ºC (metanol); [\alpha]_{D} = -116 (c = 1,03, CHCl_{3}); RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 0,64 (d, J = 6,9, 3H), 0,82 (d, J = 7,0, 3H), 0,85 (d, J = 6,5, 3H), 0,87-1,2 (m, 2H), 1,29-1,43 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,70-1,77 (m, 1H), 2,01-2,14 (m, 1H), 2,32-2,46 (m, 1H), 2,75-3,08 (m, 4H), 3,99 (dq, J = 13,7, J = 31,3, 2H), 4,66 (dt, J = 4,4, J = 11,0, 1H), 6,42 (d, J = 18,8, 1H), 6,54 (d, J = 42,8, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,80-7,88 (m, 2H); RMN-P^{31} (500 MHz) \delta = 31,2.
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Ejemplo 4b Obtención del hexafluorfosfato del (1S)-1-fenil-1-[2-[(D)-mentiloxi]-2-oxoetil]-2-metilenofosfolanio
De modo similar al ejemplo 4a, por reacción del 1-fenil-2-metilenofosfolano con bromoacetato de (D)-mentilo se obtiene el hexafluorfosfato del (1S)-1-fenil-1-[2-[(D)-mentiloxi]-2-oxoetil]-2-metilenofosfolanio diastereoméricamente puro; [\alpha]_{D} = -44,3 (c = 1,15, CHCl_{3}); RMN como antes para el hexafluorfosfato del (1R)-1-fenil-[2-[(L)-mentiloxi]-2-oxoetil]-2-metilenofosfolanio (Ejemplo 4a).
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Ejemplo 5a Obtención del (R)-1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido 
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13 
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En un matraz de 250 ml, de 1 boca y fondo redondo, se introducen una varilla agitadora magnética, 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, en él se disuelven 9,16 g de hexafluorfosfato de (1R)-1-fenil-1-(2-[(L)-mentiloxi]-2-oxoetil]-2-metilenofosfolanio y se añaden 50 ml de NaOH (solución acuosa al 20%). Se agita la mezcla vigorosamente durante 2 h, después se le añaden 100 ml de agua y se extrae la mezcla 3 veces con 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash con EtOAc/etano = 20:1, obteniéndose 3,2 g (95%) del (R)-1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = + 107,9 (c = 2,21, CHCl_{3}). La RMN como antes (ejemplo 3).
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Ejemplo 5b Obtención del (S)-1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido
De modo similar, por tratamiento del hexafluorfosfato de (1S)-1-fenil-1-[2-[(D)-mentiloxi]-2-oxoetil]-2-metilenofosfolanio (o del hexafluorfosfato del (1S)-1-fenil-1-[2-[(L)mentiloxi]-2-oxoetil]-2-metilenofosfolanio) con NaOH (del 20%) se obtiene el (S)-1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido en forma de aceite incoloro; RMN como antes (ejemplo 3).
Ejemplo 6 Obtención del (1R,2S)-cis-1-fenil-2-[(difenilfosfinoil)metil-1-fosfolano-1-óxido {(1R,2S)-cis-bis-óxido}
14
En un matraz de 250 ml, de 2 bocas y fondo redondo, equipado con una varilla agitadora magnética, se introduce una solución de 3,8 g del (R)-1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido en 100 ml de tolueno. Después se añaden a esta solución 4,35 g de óxido de difenilfosfina. Se calienta la mezcla a reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash con EtOAc/metanol = 10:1, obteniéndose 2,35 g (30%) del (1R,2R)-trans-1-fenil-2-[(difenilfosfinoil)metil]-fosfolano-1-óxido {R,R-trans-bisóxido} en forma de aceite incoloro. RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 1,60-1,74 (m, 2H), 1,93-2,06 (m, 1H), 2,09-2,46 (m, 4H), 2,49-2,57 (m, 1H), 2,75-2,86 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 7H), 7,56-7,66 (m, 4H), 7,73-7,80 (m, 2H); RMN-P^{31} (200 MHz) \delta = 31,8 (d, J = 42,4), 59,1 (d, J = 42,4); [\alpha]_{D} = +77,1 (c = 1,16, CHCl_{3});
y 2,92 g (37%) de (1R,2S)-cis-1-fenil-2-[(difenilfosfinoil)metil]fosfolano-1-óxido {1R,2S-cis-bisóxido}, en forma de cristales blancos, de p.f. = 176ºC (tolueno); RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 1,50-1,75 (m, 2H), 1,93-2,25 (m, 4H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,53-2,70 (m, 1H), 7,35-7,80 (m, 15H): RMN-P^{31} (200 MHz) \delta = 33,1 (d, J = 51,5), 65,5 (d, J = 51,5); [\alpha]_{D} = +98,6 (c = 1,01, CHCl_{3}).
Ejemplo 7 Obtención del (1S,2S)-cis-[(difenilfosfino)metil]fosfolano]-bisborano (nombre alternativo: {hexahidro[\mu-[(1S,2S)-[1-fenil-2-[(difenil-fosfino-\kappaP)metil]fosfolano-\kappaP]diboro})
15
Se purga un matraz de 250 ml, 2 bocas y fondo redondo, equipado con una varilla agitadora magnética, con una corriente de argón y se introducen en él 20 ml de trietilamina y 80 ml de tolueno seco. Después se añaden con una jeringuilla a través de un septo 9 ml de Cl_{3}SiH y se añaden por goteo 2,35 g de (1R,2S)-cis-1-fenil-2-[(difenilfosfinoil)metil]fosfolano-1-óxido disueltos en 50 ml de tolueno. Se calienta la mezcla a reflujo durante 3,5 h. A continuación se le añaden 100 ml de una solución acuosa de NaOH al 20% y se mantiene la mezcla en agitación durante una noche. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con 80 ml de tolueno. Se recogen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de Al_{2}O_{3} con hexano y después con una mezcla 20:1 de hexano/EtOAc. A las fracciones recogidas que contienen la difosfina se les añaden 15 ml de una solución de BH_{3} en THF (1M). Después de 1 h se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash con una mezcla 5:1 de hexano/EtOAc, obteniéndose 1,82 g (78%) del (1S,2S)-cis-[1-fenil-2-[(difenilfosfino)metil]fosfolano]bisborano en forma de cristales blancos, de p.f. = 118-119ºC (hexano: acetato de etilo); RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 0,35-1,35 (bt, 6H, 2xBH_{3}), 1,35-1,50 (m, 1H), 1,50-1,63 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H), 2,15-2,55 (m, 6H) 7,3-7,8 (m, 15H, ar.).
Ejemplo 8a Obtención del (1S,2S)-cis-1-fenil-2-[(difenilfosfino)metil]fosfolano {(S,S)-cis-PMPS}
16
Se limpia con corriente de argón un matraz de 100 ml, 2 bocas y fondo redondo, equipado con una varilla agitadora magnética, y se introducen en él 155 mg de DABCO y se disuelven con 30 ml de tolueno seco. Se añaden 270 mg de (1S,2S)-cis-[1-fenil-2-[(difenilfosfino)metil]fosfolano]bisborano y se agita la mezcla a 40ºC durante una noche. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash a través de Al_{2}O_{3} (hexano/EtOAc = 20:1), obteniéndose 240 mg (96%) del (1S,2S)-cis-1-fenil-2-[(difenilfosfino)metil]fosfolano {(S,S)-cis-PMP5}, en forma de aceite turbio que solidifica en reposo después de unos pocos días; polvo blanco, de p.f. = 74,5ºC; RMN-P^{31} (200 MHz) \delta = -16,3 (d, J = 26,6), -6,7 (d, J = 26,6); análisis elemental calc. para el C_{23}H_{24}P_{2}: C 76,26%, H 6,68%, P 17,09%, hallado: C 78,18%, H 6,62%, P 17,20%.
Ejemplo 8b Obtención del (1R,2R)-cis-1-fenil-2-[(difenilfosfino)metil]fosfolano {(R,R)-cis-PMP5}
Se obtiene este ligando a partir del (S)-1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido de modo similar al descrito para el (S,S)-cis-PMPS en los ejemplos 6-8a. El (1R,2R)-cis-1-fenil-2- [(difenilfosfino)metil]fosfolano {{R,R)-cis-PMP5} es un aceite turbio que solidifica después de varios días de reposo; polvo blanco, de p.f. = 74ºC; [\alpha]_{D} = -159,1 (c = 1,18, C_{6}H_{6}); la RMN-P^{31} como antes.
Ejemplo 9
En la estrategia alternativa, el 1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido (del ejemplo 2) puede separarse en el 1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido enantioméricamente puro por cromatografía a través de un soporte quiral.
Resolución del 1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido por cromatografía preparativa a través de un soporte quiral.
Se separa el 1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido (3,0 g, pureza química aprox. = 80%) por inyecciones repetidas en una columna CHIRALPAK® AD de 20 \mum (250 x 50 mm; fase móvil: acetonitrilo 100%, caudal: 120 ml/min), obteniéndose 0,9 g del (S)-1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido (ee: 100%, pureza química = 95%; [\alpha]_{D} = -99,6 (c = 1,03) CHCl_{3}) y 1,0 g de (R)-1-fenil-2-metilenofosfolano-1-óxido (ee: 99,4%, pureza química: 99,5%; [\alpha]_{D} = +106,8 (c = 1,00, CHCl_{3}).
Ejemplo 10 Obtención del 2-(diciclohexil-fosfolinoilmetil)-1-fenil-fosfolano-1-óxido
Paso 1
17
en el que Cy significa ciclohexilo.
En un matraz de 250 ml, de 2 bocas y fondo redondo, equipado con una varilla agitadora magnética se introducen 5,0 g (26 mmoles) del (S)-2-metileno-1-fenil-fosfolano-1-óxido y 5,6 g de óxido de diciclohexilfosfina que se disuelven en 100 ml de THF seco. Se añaden 1,2 g (2 eq.) de tert-butóxido potásico y se agita la mezcla reaccionante durante una noche. A continuación se añaden 500 ml de agua y se extrae la mezcla con cloroformo (4 x 100 ml). Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se concentra y se purifica por cromatografía (acetato de etilo: metanol = 10:1). Rendimiento: 4,99 g (47%) de (1S,2S)-2-[(diciclohexilfosfinoil)metil]-1-fenil-fosfolano-1-óxido en forma de cristales blancos, de p.f. = 1l0-114ºC (acetato de etilo); RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 0,94-1,14 (m, 5H), 1,16-1,36 (m, 5H), 1,43-1,63 (m, 5H), 1,65-1,88 (m, 8H), 1,88-1,97 (m, 2H), 1,99-2,13 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 3H), 2,47-2,69 (m, 1H), 7,42-7,57 (m, 3H), 7,63-7,74 (m, 2H); RMN-C^{13} (126 MHz) \delta = 20,2 (d, J = 58,7), 23,4 (d, J = 5,9), 25,2-26,8 (m), 29,4 (d, J = 66,9), 33,9 (d, J = 9,5), 34,6 (dd, J = 4,3, J = 67,2), 36,8 (d, J = 64,1), 37,0 (d, J = 64,2), 128,7 (d, J = 11,5), 103,1 (d, J = 9,6), 131,9 (d, J = 2,8), 133,4 (d, J = 88,3); RMN-P^{31} (162 MHz) \delta = 51,7 (d, J = 34,8),59,3 (d, J = 34,8); EM-EI m/z (%) = 406 (2, M^{+}), 324 (12), 323 (35), 242 (23), 241 (100), 193 (43), 179 (14), 146 (14), 55 (10); EM-HR calc. para el C_{23}H_{36}O_{2}P_{2}: 406,2191, hallado: 406,2185; [\alpha]_{D} = -43,5º (c = 1,48, CHCl_{3});
y 4,64 g (44%) de (1S,2R)-2-[(diciclohexilfosfinoil)metil]-1-fenilfosfolano-1-óxido en forma de sólido blanco, de p.f. = 90-130ºC (acetato de etilo); RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 0,95-1,36 (m, 10H), 1,40-1,65 (m, 5H), 1,65-1,89 (m, 9H), 2,02-2,23 (m, 4H), 2,37-2,53 (m, 2H), 2,64-2,79 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,65-7,72 (m, 2H); RMN-C^{13} (126 MHz) \delta = 22,0 (d, J = 57,6), 22,3 (d, J = 5,6), 25,1-26,6 (m), 32,0 (d, J = 12,6), 36,3 (d, J = 65,5), 36,8 (d, J = 64,1), 37,2 (dd, J = 5,0, J = 65,6), 128,7 (d, J = 11,1), 130,9 (d, J = 8,8),131,3 (d, J = 87,7), 132,0 (d, J = 2,7); RMN-P^{31} (162 MHz) \delta = 51,0 (d, J = 41,4), 64,3 (d, J = 41,4); EM-EI m/z (%): 406 (l, M^{+}), 241 (100), 193 (57), 179 (19), 146 (22), 55 (18), 41 (16); EM-HR calc. para el C_{23}H_{36}O_{2}P_{2}: 406,2191, hallado: 406,2182; [\alpha]_{D} = -36,4º (c = 1,67, CHCl_{3}).
Paso 2
18
Se aplica el mismo procedimiento que para la transformación de los derivados de difenilfosfinoílo descrito en el ejemplo 2. Rendimiento: 81% del (1R,2S)-2-[(diciclohexilfosfanil)metil]-1-fenil-fosfolano-P,P-diborano en forma de cristales blancos, de p.f. = 138,5ºC (acetato de etilo); RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 0,1-0,9 (b, 6H), 0,9-1,1 (m, 6H), 1,1-1,4 (m, 6H), 1,45-2,0 (m, 13H), 2,05-2,3 (m, 4H), 2,5-2,7 (m, 2H), 7,42-7,52 (m, 3H), 7,68-7,77 (m, 2H); RMN-C^{13} (126 MHz) \delta = 18,0 (dd, J = 6,8,1 = 29,9), 25,7-26,8 (m), 32,0 (d, J = 32,5), 32,5 (d, J = 31,9), 36,0 (d, J = 34,6), 36,0 (d, J = 7,35), 128,9 (d, J = 9,7), 130,3 (d, 1 = 45,6), 131,5 (d, J = 2,6), 131,7 (d, J = 8,9); RMN-P^{31} (202 MHz) \delta = 28,5 (b), 38,3 (b); EM-LSI(+) EM m/z: 425 (5, M + Na)^{+}, 402 (25), 275 (75); análisis elemental calculado del C_{23}H_{42}B_{2}P_{2}: C 68,69, H 10,53, hallado: C 68,53, H 10,69; [\alpha]_{D} = -76,2º (c = 0,80, CHCl_{3}).
Aplicando el mismo procedimiento, pero con el derivado (1S,2R) como sustrato se obtiene un 84% de (1R,2R)-2-[(diciclohexilfosfanil)metil]-1-fenil-fosfolano-P,P-diborano en forma de cristales blancos, de p.f. = 113,5-115ºC (acetato de etilo); RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 0,1-0,8 (b, 4H), 0,8-1,15 (m, 5H), 1,17-1,34 (m, 6H), 1,35-1,63 (m, 4H), 1,65-2,01 (m, 12H), 2,03-2,35 (m, 4H), 2,41-2,61 (m, 2H), 7,43-7,53 (m, 3H), 7,63-7,76 (m, 2H); RMN-C^{13} (126 MHz) \delta = 15,7 (d, J = 1,7), 23,5 (dd, J = 8,5, J = 36,6), 25,9-28,4 (m), 31,5 (d, J = 28,8), 32,3 (d, J = 29,7), 35,5 (d, J = 33,1), 39,6 (dd, J = 1,4, J = 24,1), 126,4 (d, J = 44,4), 128,8 (d, J = 9,6), 131,8 (d, J = 2,4), 133,0 (d, J = 8,8); RMN-P^{31} (202 MHz) \delta = 30,8 (b), 40,4 (b); EM-LSI(+) EM m/z: 425 (14, (M + Na)^{+}) 401 (100), 387 (66), 375 (47); análisis elemental calculado del C_{23}H_{42}B_{2}P_{2}: C 68,69, H 10,53, hallado: C 68,47, H 10,36; [\alpha]_{D} = -15,6º (c = 0,77, CHCl_{3}).
Ejemplo 11 Obtención del 2-[bis-(3,5-di-tert-butil-fenil)-fosfinoilmetil)-1-fenil-fosfolano-1-óxido
Paso 1
19
en los que Ar significa di-tert-butil-fenilo.
Se emplea el mismo procedimiento que para la síntesis de los derivados de difenilfosfinoílo descrita en el ejemplo 6. Rendimiento: 11% de (1S,2S)-2-[di[3,5-(di-tert-butil-fenil))fosfinoil)metil]-1-fenil-fosfolano-1-óxido en forma de polvo blanco; de p.f. = 149-150ºC (hexano); RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 1,22 (s, 18H), 1,30 (s, 18H), 1,56-1,82 (m, 2H), 1,91-2,06 (m, 1H), 2,08-2,23 (m, 2H), 2,24-2,54 (m, 3H), 2,63-2,73 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,44-7,52 (m, 4H), 7,53-7,62 (m, 5H); RMN-C^{13} (126 MHz) \delta = 23,5 (d, J = 6,4), 28,2 (dd, J = 2,3, J = 69,5), 29,4 (d, J = 66,8), 31,2 (i), 31,3 (i), 32,3 (dd, J = 1,5, J = 9,6), 34,2 (dd, J = 3,9, J = 66,7), 34,9, 35,0, 124,7 (d, J = 3,4), 124,8 (d, J = 3,7), 125,8 (d, J = 2,6), 125,9 (d, J = 2,7), 128,7 (d, J = 11,5), 129,9 (d, J = 9,6), 131,6 (d, J = 98,3), 131,7 (d, J = 2,8), 132,8 (d, J = 97,0), 133,1 (d, J = 88,5), 151,1 (d, J = 11,5); RMN-P^{31} (202 MHz) \delta = 34,9 (d, J = 43,8), 60,4 (d, J = 43,8); EM-EI m/z (%): 619 (19), 618 (47, M^{+}), 617 (12), 603 (10), 590 (26), 589 (56), 577 (37), 576 (100), 575 (56), 549 (11), 541 (20), 472 (10), 441 (22), 440 (31), 430 (27), 429 (99), 426 (14), 425 (24), 409 (13), 193 (37), 57 (36), 41 (10); análisis elemental calculado del C_{39}H_{56}O_{2}P_{2}: C 75,70, H 9,12, hallado: C 75,32, H 9,47; [\alpha]_{D} = -56,3º (c = 0,95, CHCl_{3});
y 83% de (1S,2R)-2-[di(3,5-(di-tert-butil-fenil))fosfinoil)metil]-1-fenilfosfolano-1-óxido en forma de polvo blanco, de p.f. = 198-199ºC (hexano/acetato de etilo); RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 1,26 (s, 18H), 1,30 (s, 18H), 1,47-1,69 (m, 2H), 1,92-2,21 (m, 5H), 2,29-2,60 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 1,8, J = 12,0, 2H),7,46 (dd, J = 1,8, J = 12,2, 2H), 7,49-7,59 (m, 5H), 7,69-7,75 (m, 2H); RMN-C^{13} (126 MHz) \delta = 22,5 (d, J = 5,8), 25,8 (d, J = 66,7), 29,5 (d, J = 69,0), 31,1 (d, J = 12,3), 31,2 (i), 31,3 (i), 35,0, 34,98, 35,01, 37,0 (dd, J =4,5, J = 65,6), 124,8 (d, J = 9,7), 125,0 (d, J = 10,0), 125,8 (d, J = 2,6), 126,1 (d, J = 2,6), 128,7 (d, J = 11,2), 130,9 (d, J = 98,2), 130,9 (d, J = 8,8), 131,4 (d, J = 86,8), 132,0 (d, J = 2,8), 132,2 (d, J = 99,4), 151,1 (d, J = 11,3), 151,2 (d, J = 11,4); RMN-P^{31} (202 MHz) \delta = 34,9 (d, J = 50,8), 65,2 (d, J = 50,8); EM-EI m/z (%): 619 (28), 618 (69, M^{+}), 603 (13), 591 (10), 590 (38), 589 (79), 577 (36), 576 (100), 575 (52), 549 (13), 472 (16), 442 (18), 441 (70), 440 (100), 439 (18), 426 (25), 425 (47), 409 (19), 398 (17), 384 (16), 294 (12), 193 (56), 57 (42), 41 (11); EM-HR calculado para el C_{39}H_{56}O_{2}P_{2}: 618,3756; hallado: 618,3736; [\alpha]_{D} = -46,6º (c = 0,99, CHCl_{3}).
Paso 2
20
Se aplica el mismo procedimiento que para la transformación de los derivados de difenilfosfinoílo descrito en el ejemplo 7. Rendimiento: 81% del (1R,2S)-2-[di(3,5-(di-tert-butil-fenil))fosfanil)metil-1-fenil-fosfolano-P,P-diborano; RMN-P^{31} (202 MHz) \delta = 17,4 (b), 39,9 (b).
Aplicando el mismo procedimiento, pero empleando el derivado (1S,2R) como sustrato se obtiene un 79% del (1R,2R)-2-[di(3,5-di-tert-butil-fenil))fosfanil)metil]-1-fenil-fosfolano-P,P-diborano;
RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 0,25-0,92 (b, 6H), 1,16 (s, 18H), 1,23 (s, 18H), 1,27-1,42 (m, 2H), 1,43-1,53 (m, 1H), 1,60-1,74 (m, 1H), 2,03-2,37 (m, 5H), 7,25 (dd, J = 1,7, J = 11,2, 2H), 7,36-7,49 (m, 7H), 7,58-7,67 (m, 2H); RMN-C^{13} (126 MHz) \delta = 23,6 (d, J = 36,0), 25,2, 26,8 (d, J = 34,2), 31,2 (i), 31,3 (i), 33,5, 35,0, 35,1, 35,9 (d, J = 32,9), 125,1 (d, J = 2,3), 125,7 (d, J = 2,3), 125,9 (d, J = 9,7), 126,4 (d, J = 9,8), 126,9 (d, J = 54,2), 127,6 (d, J = 42,6), 128,8 (d, J = 9,2), 129,3 (d, J = 54,6), 131,7 (d, 1 = 2,4), 132,9 (d, J = 8,4), 151,1 (d, J = 9,6), 151,4 (d, J = 9,7); RMN-P^{31} (202 MHz) \delta = 17,6 (b), 40,2 (b); EM-LSI(+) EM m/z: 637 (17, M + Na)^{+}, 614 (43, M^{+}), 611 (100), 599 (84), 587 (60).
Ejemplo 12 Síntesis del 2-(1-difenilfosfinoil-1-metil-etil)-1- fenilfosfolano-1-óxido
Paso 1
21
En un matraz de 500 ml, de 2 bocas y fondo redondo, equipado con una varilla agitadora magnética, se introducen 7,2 g de 1-fenilfosfolano-1-óxido (40 mmoles), se disuelven en 200 ml de THF y se enfrían a -78ºC (baño de acetona-hielo seco). A continuación se añaden en una porción 40 ml (1,3 eq.) de una solución de fenil-litio en ciclohexano:éter de dietilo = 7:3 (1,3M). Se agita la solución oscura resultante durante 10 minutos y se le añaden 2 ml de acetona seca. Se agita la mezcla durante 10 minutos y se le añaden otros 6 ml de acetona. Pasados 5 minutos se añade agua (10 g) y NH_{4}Cl (10 g). Se filtra la mezcla, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía flash (acetato de etilo). Rendimiento: 0,3 g de sustrato 1-fenilfosfolano-1-óxido sin reaccionar (4%) y 8,2 g (86%) de trans-2-(1-hidroxi-1-metil-etil]-1-fenilfosfolano-1-óxido en forma de cristales blancos; de p.f. = 112-114ºC (acetato de etilo); RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 1,17 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,53-1,68 (m, 1H), 1,85-1,93 (m, 1H), 1,95-2,33 (m, 5H), 4,5 (b, 1H), 7,38-7,52 (m, 3H), 7,62-7,70 (m, 2H); RMN-C^{13} (126 MHz) \delta = 23,2 (d, J = 6,1), 27,0 (d, J = 11,3), 29,1 (d, J = 9,0), 30,6 (d, J = 2,8), 31,4 (d, J = 66,8), 50,6 (d, J = 66,5), 71,6 (d, J = 3,9), 128,8 (d, J = 11,6), 129,8 (d, J = 9,8), 131,8 (d, J =2,9), 134,5 (d, J = 87,7); RMN-P^{31} (81 MHz) \delta = 61,2; EM-EI m/z (%): 223 (61), 220 (14), 203 (23), 181 (11), 180 (100), 179 (29), 160 (14), 152 (57), 141 (12), 132 (22), 105 (19), 104 (35), 81 (12), 77 (15), 55 (13), 47 (21), 43 (13), 41 (13); análisis elemental calculado del C_{13}H_{19}O_{2}P: C 65,53, H 8,04, hallado: 65,10, H 8,20.
Paso 2
22
Se aplica el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 2, pero ahora se emplea como sustrato el trans-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1-fenilfosfolano-1-óxido, obteniéndose: un 36% del trans-2-1-cloro-1-metil-etil-1-fenilfosfolano-1-óxido en forma de aceite incoloro; RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 1,68 (s, 3H), 1,69-1,79 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 2,13-2,38 (m, 4H), 2,38-2,52 (m, 2H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,69-7,77 (m, 2H); RMN-C^{13} (126 MHz) \delta = 22,5 (d, J = 3,7), 28,8 (d, J = 11,4), 30,0 (d, J = 1,5), 31,9 (d, J = 67,5), 33,0 (d, J = 1,9), 55,6 (d, J = 62,3), 72,0 (d, J = 2,6), 128,8 (d, J = 11,7), 130,0 (d, J = 9,6), 131,9 (d, J = 2,9), 134,1 (d, J = 90,9); RMN-P^{31} (81 MHz) \delta = 54,2; EM-EI m/z (%): 222 (14), 221 (100), 220 (14), 125 (11), 95 (21), 77 (10), 47 (16), 41 (10); EM-LSI(+) EM m/z: 257 (100, (M+H)^{+}), 221 (70); EM-HR LSI(+) EM calc. para el C_{13}H_{19}OPCl: 257,0862, hallado: 257,0855;
y un 51% del 2-isopropilideno-1-fenilfosfolano-1-óxido en forma de aceite incoloro; RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 1,80 (d, J = 2,2), 1,83 (d, J = 1,6), 1,84-1,93 (m, 1H), 2,02-2,16 (m, 3H), 2,43-2,54 (m, 1H), 2,61-2,73 (m, 1H), 7,39-7,50 (m, 3H), 7,66-7,73 (m, 2H), RMN-C^{13} (126 MHz) \delta = 20,9 (d, J = 6,1), 22,9 (d, J = 12,5), 23,4 (d, J = 8,6), 31,0 (d, J = 27,4), 31,1 (d, J = 72,2), 128,0 (d, J = 98,2), 128,5 (d, J = 11,7), 130,4 (d, J = 10,3), 131,3 (d, J = 2,8), 134,4 (d, J = 94,4), 148,5 (d, J = 8,4); RMN-P^{31} (162 MHz) \delta = 46,8; EM-EI m/z (%): 221 (14), 220 (98, M^{+}), 219 (100), 205 (18), 192 (21), 191 (12), 143 (11), 125 (20), 77 (13), 67 (10), 47 (28), 41 (12); EM-HR calculado para el C_{13}H_{17}OP: 220,1017, hallado: 220,1010.
Por reciclado del trans-2-(l-cloro-1-metil-etil)-1-fenilfosfolano-1-óxido y transformación del mismo en el 2-isopropilideno-1-fenilfosfolano-1-óxido aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 2 con DBU se incrementa el rendimiento total en 2-isopropilideno-1-fenilfosfolano-1-óxido hasta el 67%.
Paso 3
23
En un matraz de 100 ml, de 2 bocas y fondo redondo, equipado con una varilla agitadora magnética, se introducen 140 mg (0,64 mmoles) de 2-isopropilideno-1-fenilfosfolano-1-óxido y 138 mg (1,5 eq.) de óxido de difenilfosfina disueltos en 40 ml de THF seco. Se les añaden 110 mg (2 eq.) de tert-butóxido potásico y se agita la mezcla reaccionante durante cuatro horas. Se añaden otros 138 mg de óxido de difenilfosfina óxido y 110 mg de tert-BuOK y se continúa la agitación a t.amb. durante una noche. Después se añaden 200 ml de agua y se extrae la mezcla con cloroformo (4 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se concentran y se purifican por cromatografía (acetato de etilo: metanol = 10:1). Rendimiento: 33% de sustrato 2-isopropilideno-1-fenilfosfolano-1-óxido; 8 mg (3%) de trans-2-(1-difenilfosfinoil-1-metil-etil)-1-fenilfosfolano-1-óxido en forma de aceite incoloro; RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 1,26 (d, J = 16,6, 3H), 1,35-1,53 (m, 1H), 1,73 (d, J = 16,0), 1,81-2,26 (m, 5H), 2,26-2,47 (m, 1H), 7,38-7,55 (m, 10H), 7,55-7,63 (m, 1H) 7,64-7,79 (m, 1H), 7,86-7,97 (m, 3H); RMN-P^{31} (162 MHz) \delta = 37,7 (d, J = 47,4), 58,5 (d, J = 47,4); EM-EI m/z (%): 422 (7, M^{+}), 222 (15), 221 (100), 55 (13), 53 (11), 51 (30); EM-HR calculado para el C_{25}H_{28}O_{2}P_{2}: 422,1565, hallado: 422,1561;
y 200 mg (64%) del cis-2-(1-difenilfosfinoil-1-metil-etil)-1fenilfosfolano-1-óxido en forma de polvo blanco; de p.f. = 143-146ºC (hexano); RMN-H^{1} (500 MHz) \delta = 0,68 (d, J= 15,3, 3H), 1,13-1,28 (m, 1H), 1,40 (d, J = 17,1, 3H), 1,59-1,80 (m, 2H), 1,87-2,09 (m, 3H), 2,38-2,63 (m, 1H), 7,28-7,53 (m, 9H), 7,68-7,82 (m, 4H), 7,95-8,03 (m, 2H); RMN-C^{13} (126 MHz) \delta = 17,3, 21,0 (d, J = 3,2), 23,8 (d, J = 4,4), 26,8 (d, J = 68,9), 27,3 (d, J = 14,3), 38,3 (dd, J =1,6, J= 67,2), 50,1 (d, J = 61,3), 128,1 (d, J= 10,9), 128,6 (d, J = 11,0, 128,7 (d, J = 10,7), 130,3 (d, J = 89,1), 131,4 (d, J = 2,7), 131,7 (d, J = 9,2), 131,9 (d, J = 2,53), 132,1 (d, J = 7,8), 132,3 (d, J = 8,0), 134,7 (d, J = 87,7); RMN-P^{31} (202 MHz) \delta = 40,0 (d, J = 48,8), 57,4 (d, J = 48,8); EM-EI m/z (%): 422 (7, M^{+}), 244 (13), 222 (14), 221 (100); análisis elemental calculado del C_{25}H_{28}O_{2}P_{2}: C 71,08, H 6,68, hallado: C 70,85, H 6,74.
Ejemplo 13a Obtención del hexafluorantimonato de [(\eta-1,2,5,6)-1,5-ciclooctadieno][(1R,2R)-cis-1-fenil-2-(difenilfosfino-\kappaP)metil]fosfolano-\kappaP]rodio(1+) {[Rh((R,R)-cis-PMP5)(cod)]SbF_{6}}
24
En un matraz de 100 ml, de 2 bocas y fondo redondo, que se ha limpiado con corriente de argón y está equipado con una varilla agitadora magnética, se disuelven 166,56 mg de Rh(cod)_{2}SbF_{6} en 100 ml de THF seco. Se enfría la mezcla a -80ºC y se le añade por goteo una solución de 108,60 mg del (1R,2R)-cis-1-fenil-2[(difenilfosfino)metil]fosfolano {(R,R)-cis-PMP5} en 50 ml THF. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente, se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en THF/CH_{2}Cl_{2} (= 1:1). Se añaden unas pocas gotas de hexano para que la solución se enturbie. Después se añaden unas pocas gotas de metanol. Se añaden de nuevo unas pocas gotas de hexano. Durante una noche en reposo se forma un precipitado de color amarillo anaranjado, que se filtra y se lava con hexano. Rendimiento: 194,76 mg (80%) del hexafluorantimonato de [(\eta-1,2,5,6)-1,5-ciclooctadieno][(1R,2R)-cis-1-fenil-2-[(difenilfosfino-\kappaP)metil]fosfolano-\kappaP]rodio(1+) en forma de sólido anaranjado. RMN-P^{31} (300 MHz) \delta = 50,6 (dd, J = 26,7, J = 148,5), 70,8 (dd, J = 26,7, J = 146,3).
Ejemplo 13b Obtención del hexafluorantimonato de [(\eta-1,2,5,6)-1,5-ciclooctadieno][(1S,2S)-cis-1-fenil-2-[(difenil-fosfino-\kappaP)metil]fosfolano-\kappaP]rodio(1+) {[Rh((S,S)-cis-PMP5)(cod)]SbF_{6}}
Se obtiene el complejo hexafluorantimonato de [(\eta-1,2,5,6)-1,5-ciclooctadieno][(1S,2S)-cis-1-fenil-2-[(difenilfos-
fino-\kappaP)metil]fosfolano-\kappaP]rodio(1+) de modo similar al descrito en el ejemplo 9a) a partir del (1S,2S)-cis-1-fenil-2-[(difenilfosfino)metil]fosfolano {(S,S)-cis-PMP5}.
Ejemplo 13c Obtención del hexafluorantimonato de [(\eta-1,2,5,6)-1,5-ciclooctadieno][(1R,2S)-1-fenil-2-[(difenil-fosfino-\kappaP)metil]fosfolano-\kappaP]rodio(1+) {[Rh((R,S)-trans-PMP5)(cod)]SbF_{6}}
Se obtiene el complejo hexafluorantimonato de [(\eta-1,2,5,6)-1,5-ciclooctadieno][(1R,2S)-trans-1-fenil-2-[(difenil-
fosfino-\kappaP)metil]fosfolano-\kappaP]rodio(1+), que se requiere para los ensayos comparativos de modo similar al descrito en el ejemplo 9a) a partir del (1R,2S)-trans-1-fenil-2-[(difenilfosfino)metil]fosfolano {(R,S)-trans-PMP5}, sólido rojo, en un rendimiento del 88%; RMN-P^{31} (300 MHz) \delta = 56,5 (dd, J = 26,7, J = 147,0), 74,8 (dd, J = 26,7, J = 145,5).
Ejemplos de hidrogenaciones
Los ejemplos de hidrogenación se llevan a cabo del modo siguiente:
En una caja seca, en un autoclave provisto de un inserto de tubo de vidrio de 20 ml y de una varilla de agitación magnética, se introducen el sustrato de hidrogenación (1 mmol), metanol anhidro desgasificado (7 ml) y el pre-catalizador de complejo metálico (0,81 mg, 0,001 mmoles).
Después de 5 ciclos de vacío/rellenado con hidrógeno se presuriza el autoclave con una presión inicial de 150 kPa. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se analiza el residuo por CG.
El pre-catalizador de complejo metálico se prepara con preferencia del modo descrito en el ejemplo 9 y se utiliza para la hidrogenación en su forma aislada. Como alternativa, el complejo puede prepararse "in situ" del modo descrito en el ejemplo H.
Ejemplo A
Hidrogenación del 2-acetilamino-acrilato de metilo y del ácido 2-acetilamino-acrílico, respectivamente, empleando un pre-catalizador aislado [Rh(ligando)(cod)]SbF_{6} (empleando como ligando el cis-PMP5 o trans-PMP5). Se lleva a cabo la hidrogenación en metanol (MeOH) a temperatura ambiente, con una presión inicial de H_{2} que se indica en la tabla A.
TABLA A
25
^{1)} Determinado por CG [% de área]. ^{2)} Determinado por CG en una columna quiral.
Ejemplo B
Se efectúa la hidrogenación del ácido 2-metileno-succínico y del 2-metileno-succinato de dimetilo, respectivamente, con pre-catalizadores aislados [Rh(ligando)(cod)]SbF_{6} (tomando como ligando el cis-PMP5 o trans-PMP5) en metanol (MeOH) a temperatura ambiente con una presión inicial de H_{2} que se indica en la tabla B.
TABLA B
26
^{1)} Determinado por CG [% de área]. ^{2)} Determinado por CG en una columna quiral.
Ejemplo C
Se efectúa la hidrogenación del ácido 2-acetilamino-3-fenil-acrílico y de la sal 2-acetilamino-3-fenil-acrilato de trietilamonio, respectivamente, con pre-catalizadores aislados [Rh(ligando)(cod)]SbF_{6} (tomando como ligando el cis-PMP5 o trans-PMP5) en metanol (MeOH) a temperatura ambiente con una presión inicial de H_{2} que se indica en la tabla C.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA C
27
^{1)} Determinado por CG [% de área]. ^{2)} Determinado por CG en una columna quiral. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo D
Se efectúa la hidrogenación de la sal 2-acetilamino-acrilato de trietilamonio, el ácido 2-metileno-succínico y de la sal 2-metileno-succinato de bis(trietilamonio), respectivamente, con un 0,1% molar de pre-catalizadores aislados [Rh(ligando)(cod)]SbF_{6} (tomando como ligando el cis-PMP5 o el trans-PMP5) en metanol (MeOH) a temperatura ambiente y con una presión inicial de H_{2} que se indica en la tabla D.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA D
28
29
^{1)} Determinado por CG [% de área]. ^{2)} Determinado por CG en una columna quiral. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo E
Se realiza la hidrogenación del 2-acetiloxi-acrilato de etilo con un 0,1% molar de pre-catalizadores aislados [Rh(ligando)(cod)]SbF_{6} (tomando como ligando el cis-PMP5 o el trans-PMP5 o el Prophos) en metanol (MeOH) a temperatura ambiente con una presión inicial de H_{2} que se indica en la tabla E.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA E
30
^{1)} Determinado por CG [% de área]. ^{2)} Determinado por CG en una columna quiral. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo F
Se realiza la hidrogenación del oxo-fenilacetato de metilo, el ácido oxo-fenilacético y la sal oxo-fenilacetato de trietilamonio, respectivamente, con un 0,1% molar de pre-catalizadores aislados [Rh(ligando)(cod)]SbF_{6} (tomando como ligando el cis-PMP5 o el trans-PMP5) en metanol (MeOH) a temperatura ambiente y con una presión inicial de H_{2} de 4000 kPa durante 4 h. Los resultados se recogen en la tabla F.
TABLA F
31
^{1)} Determinado por CG [% de área]. ^{2)} Determinado por CG en una columna quiral. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo G
Se efectúa la hidrogenación de la N-(l-fenilvinil)acetamida y del acetato de 1-fenilvinilo, respectivamente, con pre-catalizadores aislados [Rh(ligando)(cod)]SbF_{6} (tomando como ligando el cis-PMP5 o el trans-PMP5) en metanol (MeOH) a temperatura ambiente y con una presión inicial de H_{2} que se indica en la tabla G.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA G
32
^{1)} Determinado por CG [% de área]. ^{2)} Determinado por CG en una columna quiral.
Ejemplo H Empleando un catalizador catiónico preparado "in situ"
En este ejemplo se prepara el complejo metálico "in situ" disolviendo 0,010 mmoles del compuesto previo de rodio (Rh(cod)_{2}X) y 0,011 mmoles de ligando en 4 ml de metanol. Se agita la solución anaranjada durante 45 minutos y después se mezcla con una solución de 1 mmol de sustrato disuelto en 3 ml de metanol. El procedimiento de hidrogenación se lleva a cabo del modo descrito antes.
La hidrogenación catalítica del 2-acetilamino-acrilato de metilo se lleva a cabo a temperatura ambiente con una presión inicial de H_{2} de 500 kPa, 3 h, S/C = 100. Los ligandos X empleados son:
33
^{1)} Determinado por CG [% de área]. ^{2)} Determinado por CG en una columna quiral.

Claims (14)

1. Ligandos de fosfina de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo; dichos alquilo, arilo, cicloalquilo o
{}\hskip1.2cm heteroarilo pueden estar sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino,
{}\hskip1.2cm arilo, -SO_{2}-R^{7}, -SO_{3}^{-}, -CO-NR^{8}R^{8'}, carboxi, alcoxicarbonilo, trialquilsililo, diarilalquilsililo, dialquilarilsililo
{}\hskip1.2cm o triarilsililo;
R^{3}
es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;
R^{4'} y R^{4} significan con independencia entre sí hidrógeno, alquilo o arilo opcionalmente sustituido; o
R^{4'} y R^{4} junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 8 eslabones;
la línea de puntos está ausente o está presente e indica un doble enlace;
R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o arilo;
R^{7}
es alquilo, arilo o NR^{8}R^{8'}; y
R^{8} y R^{8'} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o arilo;
los sustituyentes R^{3} sobre el átomo de fósforo del fosfolano y el sustituyente del átomo C2 del anillo fosfolano están en configuración cis entre sí, que se indica con los enlaces en negrita de la fórmula I.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que
R^{1} y R^{2} son similares y significan alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo, dichos alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo pueden estar sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, mono- o dialquilamino, arilo, -SO_{2}R^{7}, -SO_{3}^{-}, -CO-NR^{8}R^{8'}, carboxi, alcoxicarbonilo, trialquilsililo, diarilalquilsililo, dialquilarilsililo o triarilsililo;
R^{3}
es alquilo o arilo;
R^{4'} y R^{4} son hidrógeno;
R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo;
la línea de puntos está ausente; y
R^{7}, R^{8} y R^{8'} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
3. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 ó 2, en la que
R^{1} y R^{2} son similares y significan arilo;
R^{3}
es tert-butilo o fenilo;
R^{4'} y R^{4} son idénticos y significan hidrógeno;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y la línea de puntos está ausente.
4. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 ó 2, en la que
R^{1} y R^{2} son similares y significan alquilo;
R^{3}
es tert-butilo o fenilo;
R^{4'} y R^{4} son idénticos y significan hidrógeno;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y la línea de puntos está ausente.
5. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 ó 2, en la que
R^{1} y R^{2} son similares y significan cicloalquilo;
R^{3}
es tert-butilo o fenilo;
R^{4'} y R^{4} son idénticos y significan hidrógeno;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y la línea de puntos está ausente.
6. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 ó 2, en la que
R^{1} y R^{2} son similares y significan heteroarilo;
R^{3}
es tert-butilo o fenilo;
R^{4'} y R^{4} son idénticos y significan hidrógeno;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y la línea de puntos está ausente.
7. Compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} y R^{2} son similares y significan fenilo, R^{3} es fenilo y R^{4}, R^{4'}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
8. Complejos de metal de transición de la fórmula II
IIM_{m}L_{n}X_{p}A_{q}
en la que
M
significa un metal de transición,
L
significa el compuesto difosfina de la fórmula I;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X
es un anión de coordinación, p. ej. Cl, Br o I,
m, n y p son 1 en cada caso y
q
es 0, si M es Rh;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es aciloxi, p. ej. acetoxi, trifluoracetoxi o pivaloiloxi,
m y n
son 1 en cada caso,
p
es 2 y
q
es 0, si M es Ru;
\newpage
o bien
X
es Cl,
m y n
son 2 en cada caso,
p
es 4,
q
es 1 y
A
es trietilamina, si M es Ru;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es un grupo \pi-metalilo,
m y n
son 1 en cada caso,
p
es 2 y
q
es 0, si M es Ru;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es un anión de coordinación, p. ej. Cl, Br o I,
m, n y p son 1 en cada caso y
q
es 0, si M es Ir;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es Cl,
m y n
son 1 en cada caso,
p
es 2 y
q
es 0, si M es Pd;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es Cl, Br o I,
m y n
son 1 en cada caso,
p
es 2 y
q
es 0, si M es Ni.
9. Complejos de metal de transición de la fórmula
IIM_{m}L_{n}X_{p}A_{q}
en la que
M
significa Rh,
L
significa el compuesto difosfina de la fórmula I;
\newpage
en la que
X
es un anión de coordinación, p. ej. Cl, Br o I,
m, n y p son 1 en cada caso y
q
es 0.
10. Complejos de metal de transición de la fórmula
III[M_{m}L_{n}X_{p}A_{q}]D_{r}
en la que
M
significa un metal de transición y
L
significa un compuesto difosfina de la fórmula I;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X
es un ligando dieno, por ejemplo cod o nbd,
D
es un anión de no coordinación, p. ej. BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, CF_{3}SO_{3}, BPh_{4} o BARF,
m, n, p y r son 1 en cada caso y
q
es 0, si M es Rh;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es un ligando olefínico, p. ej. cicloocteno o etileno,
D
es un anión de no coordinación, p. ej. BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, CF_{3}SO_{3}, BPh_{4} o BARF,
m, n y r son 1 en cada caso,
p
es 2 y
q
es 0, si M es Rh;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es Cl, Br o I,
A
es benceno o p-cumeno,
D
es Cl, Br o I y
m, n, p, q y r son 1 en cada caso, si M es Ru;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
D
es un anión de no coordinación, p. ej. BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, CF_{3}SO_{3}, BPh_{4} o BARF,
m y n
son 1 en cada caso,
p y q
son 0 en cada caso y
r
es 2, si M es Ru;
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
o bien
X
es un ligando dieno, por ejemplo cod o nbd,
D
es un anión de no coordinación, p. ej. BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, CF_{3}SO_{3}, BPh_{4} o BARF,
m, n, p y r son 1 en cada caso y
q
es 0, si M es Ir;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es un ligando olefínico, p. ej. cicloocteno o etileno,
D
es un anión de no coordinación, p. ej. BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, CF_{3}SO_{3}, BPh_{4} o BARF,
m, p y r son 1 en cada caso,
n
es 2 y
q
es 0, si M es Ir;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es un grupo \pi-alilo,
D
es un anión de no coordinación, p. ej. BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, CF_{3}SO_{3}, BPh_{4} o BARF,
m, n, p y r son 1 en cada caso y
q
es 0, si M es Pd.
11. Complejos de metal de transición de la fórmula
III[M_{m}L_{n}X_{p}A_{q}]D_{r}
en la que
M
significa Rh y
L
significa un compuesto difosfina de la fórmula I;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X
es un ligando dieno, por ejemplo cod o nbd,
D
es un anión de no coordinación, p. ej. BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, CF_{3}SO_{3}, BPh_{4} o BARF,
m, n, p y r son 1 en cada caso y
q
es 0, si M es Rh;
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
X
es un ligando olefínico, p. ej. cicloocteno o etileno,
D
es un anión de no coordinación, p. ej. BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, CF_{3}SO_{3}, BPh_{4} o BARF,
m, n y r son 1 en cada caso,
p
es 2 y
q
es 0.
\newpage
12. Los compuestos ópticamente activos de la fórmula 6
35
en la que R^{3}, R^{4}, R^{4'}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 para la fórmula I.
13. Uso de complejos metálicos con arreglo a las reivindicaciones 8, 9, 10 ú 11 como catalizadores de reacciones asimétricas, en particular para hidrogenaciones asimétricas y desplazamientos enantioselectivos de hidrógeno en sistemas alílicos proquirales.
14. Un proceso para la hidrogenación asimétrica de un compuesto olefínico o cetónico proquiral, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un complejo de metal de las fórmulas II o III definidas en las reivindicaciones 8, 9, 10 ú 11.
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