ES2278196T3 - Toxinas botulinicas para tratar el priapismo. - Google Patents
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Abstract
Uso de una toxina de Clostridium en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del priapismo.
Description
Toxinas botulínicas para tratar el
priapismo.
La presente invención se refiere al tratamiento
del priapismo. La presente invención se refiere en particular al
uso de una neurotoxina en la fabricación de un medicamento para
tratar el priapismo.
El priapismo es una erección del pene
prolongada, persistente (normalmente durante cuatro horas o más) y a
menudo dolorosa que no está asociada con un estímulo sexual.
Normalmente, sólo afecta a los cuerpos cavernosos del pene,
mientras que los cuerpos esponjosos del glande del pene permanecen
flácidos. Se han descrito formas de priapismo de bajo flujo
sanguíneo y de alto flujo sanguíneo. El nombre de priapismo deriva
de Priapo, el hijo de Afrodita, la antigua diosa griega del amor.
Priapo era el dios griego de la fertilidad y se muestra en
estatuas, mosaico y cerámicas de la época con enormes genitales y
una erección aparentemente perpetua.
La causa más común del priapismo es un efecto
adverso de ciertos compuestos farmacológicos, tales como fármacos
neurolépticos (es decir, torazina o clorpromazina) y
antihipertensores (es decir, prazosin). De forma destacable,
aproximadamente el 42 por ciento de todos los adultos con
enfermedades de células falciformes y el 64 por ciento de todos los
niños con enfermedades de células falciformes desarrollan priapismo.
También se ha observado priapismo asociado con: el uso de
inyecciones intracavernosas de medicamentos para tratar la
impotencia (es decir, papaverina, fentolamina y prostaglandina E1),
leucemia; mieloma múltiple; enfermedad de Fabry; neumonía por
micoplasma; amiloidosis; intoxicación por monóxido de carbono;
malaria; mordeduras de araña, uso de citalopram (un inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina); hidralacina,
metoclopramida; omeprazol, hidroxizina; prazosin (especialmente
cuando se usa en pacientes con insuficiencia renal); tamoxifeno;
testosterona; bloqueantes de canales de calcio; anticoagulantes
(tanto inducida por warfarina como durante infusiones de heparina);
cocaína; éxtasis; abuso del alcohol; androstenediona (para fines
relacionados con el atletismo); marihuana y ciertos cánceres que se
infiltran en el pene e impiden el flujo sanguíneo de salida.
Es sabido que el priapismo en la niñez tiene
lugar en asociación con la leucemia (leucocitos que ocluyen el
flujo de salida de la sangre del pene), enfermedades de células
falciformes, traumatismo del pene o del perineo y lesión de la
médula espinal. En raras ocasiones se describe priapismo del
clítoris (priapismo femenino). Véase, por ejemplo,
Brodie-Meijer C.C. y col.,
Nefazodone-induced clitoral priapism,
Int Clin Psychopharmacol 1999 julio;
14(4):257-8.
El priapismo puede darse como resultado de una
alteración de los mecanismos reguladores normales que inician y
mantienen la flacidez del pene. De este modo, se cree que la
activación de los nervios autónomos postganglionares (colinérgicos)
parasimpáticos puede inducir la erección del pene, mientras que la
inervación simpática (adrenérgica) del pene inducen la disminución
de la hinchazón del pene y el final de la erección.
De este modo, la relajación parasimpática del
músculo liso del pene (mediada posiblemente por la disminución del
calcio citosólico inducida por óxido nítrico) causa una erección
permitiendo que la sangre fluya dentro de las estructuras penianas
y aumentando la presión cavernosa del pene. La contracción del
músculo liso peniano con inervación simpática (adrenérgica) da
lugar a la disminución de la hinchazón (un pene flácido) debido a
un aumento del drenaje desde el pene a través de los canales venosos
de salida, descendiendo de este modo la presión intracavernosa.
Compton M.T. y col., Priapism associated with conventional and
atypical medications: a review, J Clin Psychiatry 2001;
62:362-366; Rochat M.C., Priapism: a review.
Theriogenology 2001; 56:713-722; Wagner G. y col.,
Pathophysiology and diagnosis of male erectile dysfunction,
BJU International (2001), 88 (Suplemento 3), 3-10;
Lue TF. Erectile Dysfunction, New Engl J Med 2001;
342:1802-1813.
El priapismo con una aparición durante
4-6 horas puede tratarse algunas veces con un
descongestionante (es decir, pseudoefedrina o terbutalina) que
actúa disminuyendo el flujo sanguíneo en el pene. Si la erección no
es sensible, puede usarse la aspiración para retirar del pene
aproximadamente de 50 a 150 cc de sangre mediante una pequeña aguja
colocada directamente dentro del cuerpo del pene, permitiendo de
este modo la disminución de la hinchazón.
Si reaparece la erección, pueden instilarse en
el pene ciertos fármacos de tipo vasoactivo, incluyendo epinefrina,
que causan la constricción de los vasos sanguíneos y previene el
priapismo. Si esto no funciona, puede probarse un agonista alfa
adrenérgico (por ejemplo, bitartrato de metaraminol, fenilefrina,
metaraminol). Los agonistas alfa contrarrestan la relajación del
músculo liso del pene que causa la erección. Sin embargo, se sabe
que un agonista alfa puede causar una hipertensión sistémica
significativa así como una taquicardia ventricular. Otra opción de
tratamiento es un procedimiento de derivación que permite a la
sangre drenar desde el pene inundado.
Desafortunadamente, las terapias actuales para
el priapismo, que incluye fármacos, aspiración y derivación, tienen
inconvenientes y desventajas como la recurrencia del priapismo, el
sangrado de los agujeros situados en el pene como parte de un
procedimiento de derivación; infecciones postquirúrgicas que
incluyen la infección del cuerpo cavernoso y la infección de la
piel que rodea al cuerpo cavernoso; la necrosis del pene; daño de
la uretra; agujeros entre la uretra y la piel; la pérdida del pene y
la muerte.
La pérdida del pene puede darse debido a una
infección postquirúrgica o a la necrosis peniana debido a la
duración de priapismo antes de que se inicie un tratamiento eficaz.
El priapismo ha acabado en muerte por suicidio así como debido a un
coágulo sanguíneo formado en el pene tras la interrupción de un
proceso de derivación que causa un embolismo pulmonar.
La bacteria anaeróbica gram positiva
Clostridium botulinum produce una neurotoxina polipeptídica
potente, la toxina botulínica, que causa una enfermedad
neuroparalizante en humanos y en animales denominada botulismo.
Clostridium botulinum y sus esporas se encuentran normalmente
en la tierra y la bacteria puede crecer en recipientes de alimentos
esterilizados y cerrados herméticamente de forma inadecuada de
fábricas de conservas caseras, que son la causa de muchos de los
casos de botulismo. Los efectos del botulismo normalmente aparecen
entre las 18 y las 36 horas después de comer el alimento infectado
con un cultivo o con esporas de Clostridium botulinum. La
toxina botulínica aparentemente puede atravesar el revestimiento del
intestino sin atenuarse y envenenar a las neuronas periféricas
motoras. Los síntomas de la intoxicación por toxina botulínica
pueden progresar desde dificultad para caminar, para tragar y
hablar hasta parálisis de los músculos respiratorios y la
muerte.
La toxina botulínica de tipo A es el agente
biológico natural más letal conocido por el hombre. La DL_{50} en
ratones es de aproximadamente 50 picogramos de una toxina botulínica
de tipo A (complejo de la neurotoxina purificado) de la cepa Hall
de Clostridium botulinum. De forma interesante, en base
molar, la toxina botulínica de tipo A es 1.800 millones de veces
más letal que la toxina diftérica, 600 millones más letal que el
cianuro sódico, 30 millones de veces más letal que la cobrotoxina y
12 millones de veces más letal que el cólera. Singh, Critical
Aspects of Bacterial Protein Toxins, páginas
63-84 (capítulo 4) de Natural Toxins II,
editado por B.R. Singh y col., Plenum Press, Nueva York (1976) (en
el que la DL_{50}, indicada como 0,3 ng de toxina botulínica de
tipo A equivalente a 1 U, se corrige por el hecho de que
aproximadamente 0,05 ng de BOTOX® equivalen a 1 unidad). Una unidad
(U) de toxina botulínica se define como la DL_{50} tras la
inyección intraperitoneal en ratones hembras Swiss Webster de
18-20 gramos de peso. En otras palabras, una unidad
de toxina botulínica es la cantidad de toxina botulínica que mata al
50% de un grupo de ratones hembras Swiss Webster. Se han
caracterizado siete neurotoxinas botulínicas que generalmente son
distintas desde el punto de vista inmunológico, siendo estas
respectivamente los serotipos A, B, C_{1}, D, E, F y G de
neurotoxina botulínica, cada una de las cuales se distingue
mediante la neutralización con anticuerpos específicos de tipo. Los
diferentes serotipos de toxina botulínica varían en las especies
animales a las que afectan y en la gravedad y duración de la
parálisis que provocan. Por ejemplo, se ha determinado que la
toxina botulínica de tipo A es 500 veces más potente, medido
mediante la tasa de parálisis producida en la rata, que la toxina
botulínica de tipo B. Adicionalmente, se ha determinado que la
toxina botulínica de tipo B no es tóxica en primates a una dosis de
480 U/kg, que es aproximadamente 12 veces la DL_{50} en primates
para la toxina botulínica de tipo A. Aparentemente, las toxinas
botulínicas se unen con elevada afinidad a neuronas motoras
colinérgicas, se translocan al interior de la neurona y bloquean la
liberación presináptica de acetilcolina.
Las toxinas botulínicas se han usado en ámbitos
clínicos para el tratamiento de trastornos neuromusculares
caracterizados por músculos esqueléticos hiperactivos. El uso de la
toxina botulínica de tipo A para el tratamiento del blefarospasmo
esencial, el estrabismo y el espasmo hemifacial en pacientes con más
de doce años fue aprobado por la Food and Drug Administration de
EE.UU. en 1989. En el año 2000, la FDA aprobó preparaciones
comerciales de los serotipos de la toxina botulínica, tipo A y de
tipo B, para el tratamiento de la distonia cervical y en el 2002 la
FDA aprobó una toxina botulínica de tipo A para el tratamiento
cosmético de ciertas arrugas faciales hipercinéticas (glabelares).
Los efectos clínicos de la toxina botulínica de tipo A intramuscular
periférica normalmente se ven durante la semana después de la
inyección y, algunas veces, a las pocas horas. La duración típica
del alivio sintomático (es decir, parálisis del músculo flácido)
tras una única inyección intramuscular de la toxina botulínica de
tipo A puede ser de aproximadamente tres meses, aunque se ha
informado de que pueden permanecer durante varios años en algunos
casos en los que los efectos de la toxina botulínica inducen la
desnervación de una glándula, tal como la glándula salivar.
Aunque aparentemente todos los serotipos de
toxinas botulínicas inhiben la liberación del neurotransmisor
acetilcolina en las uniones neuromusculares, lo hacen afectando a
diferentes proteínas neurosecretoras y/o escindiendo estas
proteínas en diferentes sitios. La toxina botulínica A es una cinc
endopeptidasa que puede hidrolizar específicamente un enlace
peptídico de la proteína intracelular asociada a vesículas,
SNAP-25. La toxina botulínica de tipo E también
escinde la proteína asociada a sinaptosomas de 25 kilodaltons (kD)
(SNAP-25) pero, en comparación con la toxina
botulínica de tipo A, se dirigen hacia diferentes secuencias de
aminoácidos de esta proteína. Las toxinas botulínicas de tipos B, D,
F y G actúan sobre proteína asociada a vesícula (VAMP, también
denominadas sinaptobrevina) escindiendo cada serotipo la proteína en
un sitio diferente. Finalmente, se ha demostrado que la toxina
botulínica de tipo C1 escinde tanto la sintaxina como la
SNAP-25. Estas diferencias en el mecanismo de
acción pueden afectar a la potencia relativa y/o a la duración de la
acción de los diversos serotipos de toxina botulínica.
Independientemente del serotipo, parece que el
mecanismo molecular de la intoxicación por la toxina es similar e
implica al menos tres pasos o etapas. En la primera etapa del
procedimiento, la toxina se une a la membrana presináptica de la
neurona diana a través de una interacción específica entre la cadena
pesada (cadena H) y un receptor de la superficie celular; se piensa
que el receptor es diferente para cada serotipo de toxina
botulínica y para la toxina tetánica. El segmento del extremo
carboxilo de la cadena H, el Hc, parece ser importante para el
direccionamiento de la toxina hacia la superficie celular.
En la segunda etapa, la toxina atraviesa la
membrana plasmática de la célula intoxicada. La célula primero
envuelve la toxina a través de endocitosis mediada por receptor y se
forma un endosoma que contiene la toxina.
A continuación, la toxina escapa del endosoma al
citoplasma de la célula. Se piensa que esta última etapa está
mediada por el segmento amino terminal de la cadena H, H_{N}, que
desencadena en la toxina un cambio conformacional en respuesta a un
pH de aproximadamente 5,5 o inferior. Es sabido que los endosomas
poseen una bomba de protones que disminuye el pH intraendosómico.
El cambio conformacional expone los restos hidrófobos de la toxina,
lo que permite a la toxina embeberse en la membrana endosómica. A
continuación, la toxina se transloca a través de la membrana
endosómica al citosol.
La última etapa del mecanismo de la actividad de
la toxina botulínica supone la reducción del puente disulfuro que
une las cadenas H y L. La actividad tóxica completa de las toxinas
botulínica y tetánica está contenida en la cadena L de la
holotoxina; la cadena L es una cinc (Zn^{++}) endopeptidasa que
escinde selectivamente proteínas esenciales para el reconocimiento
y anclaje de vesículas que contienen neurotransmisores a la
superficie citoplásmica de la membrana plasmática y para la fusión
de las vesículas con la membrana plasmática. La neurotoxina
tetánica y las toxinas botulínicas B, D, F y G causan la degradación
de la sinaptobrevina (también denominada proteína de membrana
asociada a vesículas (VAMP)), una proteína de la membrana del
sinaptosoma. La mayor parte de la VAMP presente en la superficie
citosólica de la vesícula sináptica se elimina como resultado de
cualquiera de estos acontecimientos de escisión. Cada toxina
escinde específicamente un enlace diferente.
El peso molecular de las moléculas proteicas de
las toxinas botulínicas, para los siete serotipos de toxina
botulínica conocidos, es de aproximadamente 150 kD. De forma
interesante, las toxinas botulínicas son liberadas por la bacteria
de Clostridium como complejos que comprenden la molécula
proteica de la toxina botulínica de 150 kD junto con proteínas no
tóxicas asociadas. De este modo, la bacteria de Clostridium
puede producir el complejo de la toxina botulínica de tipo A como
formas de 900 kD, 500 kD y 300 kD. Aparentemente, las toxinas
botulínicas de tipo B y C_{1} se producen sólo como complejos de
500 kD. La toxina botulínica de tipo D se produce tanto como
complejos de 300 kD como de 500 kD. Finalmente, las toxinas
botulínicas de tipos E y F se producen solo como complejos de
aproximadamente 300 kD. Se cree que los complejos (es decir, de peso
molecular mayor de aproximadamente 150 kD) contienen una proteína
hemaglutinina no toxina y una no toxina y una proteína no
hemaglutinina no tóxica. Estas dos proteínas no tóxinas (que junto
con la molécula de toxina botulínica puede comprenden el complejo
neurotóxico relevante) pueden actuar proporcionando estabilidad
frente a la desnaturalización de la molécula de la toxina
botulínica y protección frente a los ácidos del tracto digestivo
cuando se ingiere la toxina. Adicionalmente, es posible que los
complejos más grandes de toxina botulínica (mayores de
aproximadamente 150 kD de peso molecular) puedan dar lugar a una
tasa de difusión más lenta de la toxina botulínica desde el lugar
de inyección intramuscular de un complejo de toxina botulínica. Los
complejos de toxina pueden disociarse en la proteína tóxica y en las
proteínas hemaglutininas tratando el complejo con eritrocitos a pH
7,3. La proteína toxina tiene una marcada inestabilidad tras
eliminar la proteína hemaglutinina.
Todos los serotipos de toxina botulínica son
producidos por la bacteria Clostridium botulinum como
proteínas de cadena sencilla inactiva que pueden escindirse o
mellarse mediante proteasas para convertirse en neuroactivas. Las
cepas bacterianas que producen toxinas botulínicas de setoripos A y
G poseen proteasas endógenas y los serotipos A y G pueden, por
tanto, recuperarse de los cultivos bacterianos predominantemente en
su forma activa. Por el contrario, las toxinas botulínicas de
serotipos C_{1}, D y E son sintetizadas por cepas no proteolíticas
y por tanto, normalmente están inactivas cuando se recuperan del
cultivo. Los serotipos B y F son producidos tanto por cepas
proteolíticas como no proteolíticas y, por tanto, puede recuperarse
en la forma activa o inactiva. Sin embargo, incluso las cepas
proteolíticas que producen por ejemplo, la toxina botulínica de
serotipo de tipo B sólo escinden una porción de la toxina
producida. La proporción exacta de moléculas melladas con respecto
a no melladas depende de la longitud del periodo de incubación y de
la temperatura del cultivo. Por tanto, probablemente un cierto
porcentaje de cualquier preparación, por ejemplo, de la toxina
botulínica de tipo B, está inactivo, que posiblemente es
responsable de una menor potencia de la toxina botulínica de tipo B
en comparación con la toxina botulínica de tipo A. La presencia de
moléculas de toxina botulínica inactivas en una preparación clínica
contribuirá a la carga proteica total de la preparación, que se ha
relacionado con un aumento de la antigenicidad sin que contribuya a
su eficacia clínica.
Estudios in vitro han indicado que la
toxina botulínica inhibe la liberación inducida por el catión
potasio tanto de la acetilcolina como de la norepinefrina a partir
de cultivos celulares primarios de tejido del tronco cerebral.
Adicionalmente, se ha indicado que la toxina botulínica inhibe la
liberación provocada tanto de glicina como de glutamina en cultivos
primario de neuronas de la médula espinal y que en las preparaciones
de sinaptosomas cerebrales la toxina botulínica inhibe la
liberación de cada uno de los neurotransmisores acetilcolina,
dopamina, norepinefrina, CGRP y glutamato.
Puede producirse toxina botulínica de tipo A
cristalina de alta calidad a partir de la cepa Hall A de
Clostridium botulinum con las características de \geq
3x10^{7} U/mg, una relación A_{260}/A_{278} de menos de 0,60
y un patrón diferencial de bandeo en electroforesis en gel. Puede
usarse el conocido procedimiento de Shantz para obtener toxina
botulínica de tipo A cristalina, como se muestra en Shantz, E.J., y
col., Properties and use of Botulinum toxin and Other Microbial
Neurotoxins in Medicine, Microbiol Rev. 56:
80-99 (1992). Generalmente, el complejo de la
toxina botulínica de tipo A puede aislarse y purificarse a partir de
una fermentación anaerobia mediante el cultivo de Clostridium
botulinum de tipo A en un medio adecuado. La toxina bruta puede
recogerse mediante precipitación con ácido sulfúrico y concentrarse
por ultramicrofiltración. La purificación puede realizarse
disolviendo el precipitado ácido en cloruro cálcico. A continuación,
la toxina puede precipitarse con etanol frió. El precipitado puede
disolverse en tampón fosfato sódico y centrifugarse. Tras el secado,
a continuación pueden obtenerse complejos de toxina botulínica de
tipo A cristalina de 900 kD con una potencia específica, expresada
como DL_{50}, de 3 x 10^{7} U/mg o mayor. Este procedimiento
conocido también puede usarse, tras la separación de las proteínas
no toxinas, para obtener toxinas botulínicas puras, tal como por
ejemplo: toxina botulínica de tipo A purificada con un peso
molecular de aproximadamente 150 kD con una potencia específica
(DL_{50}) de 1-2 x 10^{8} U/mg o mayor; toxina
botulínica de tipo B purificada con un peso molecular de
aproximadamente 156 kD con una potencia específica (DL_{50}) de
1-2 x 10^{8} U/mg o mayor y toxina botulínica de
tipo F purificada con un peso molecular aproximado de 155 kD y una
potencia específica (LD_{50}) de 1-2 x 10^{7}
U/mg o mayor.
Pueden obtenerse toxinas y complejos de toxinas
ya preparados y purificados para preparar formulaciones
farmacéuticas de List Biological Laboratories, Inc., Campbell,
California; el Centro de Microbiología Aplicada e Investigación,
Porton Down, Inglaterra; de Wako (Osaka, Japón) así como de Sigma
Chemicals de St. Louis, Missouri.
Se ha indicado que se ha usado toxina botulínica
en marcos clínicos según sigue:
(1) aproximadamente 75-125
unidades de BOTOX®^{1}
por inyección intramuscular (en múltiples músculos) para tratar la
distonia cervical;
(2) 5-10 unidades de BOTOX® por
inyección intramuscular para tratar líneas glabelares (arrugas en la
frente) (5 unidades inyectadas por vía intramuscular en el músculo
piramidal de la nariz y 10 unidades inyectadas por vía
intramuscular en el músculo superciliar);
(3) aproximadamente 30-80
unidades de BOTOX® para tratar el estreñimiento mediante inyección
intraesfinter del músculo puborrectal;
(4) aproximadamente 1-5 unidades
por músculo de BOTOX® inyectadas por vía intramuscular para tratar
el blefarospasmo inyectado en el músculo pretarsal orbicular
lateral del párpado superior y el pretarsal orbicular lateral del
párpado inferior;
(5) para tratar el estrabismo, se han inyectado
por vía intramuscular aproximadamente de 1-5
unidades de BOTOX® en los músculos extraoculares, variando la
cantidad inyectada basándose tanto en el tamaño del músculo que se
va a inyecta como en el grado de parálisis muscular deseado (es
decir, cantidad de corrección de dioptrías deseada);
(6) para tratar la espasticidad de las
extremidades superiores tras un ictus mediante inyecciones por vía
intramuscular de BOTOX® en cinco diferentes músculos flexores de las
extremidades superiores, como sigue:
- (a)
- flexor profundo de los dedos: de 7,5 U a 30 U
- (b)
- flexor superficial de los dedos: de 7,5 U a 30 U
- (c)
- flexor cubital del carpo: de 10 U a 40 U
- (d)
- flexor radial del carpo: de 15 U a 60 U
- (e)
- bíceps braquial: 50 U a 200 U. Cada uno de los cinco músculos indicados se inyectaba en la misma sesión de tratamiento de modo que el paciente recibía de 90 U a 360 de BOTOX® en el músculo flexor de las extremidades superiores mediante inyección por vía intramuscular en cada sesión de tratamiento;
(7) para tratar las migrañas, la inyección
pericraneal (inyectada simétricamente en los músculos glabelar,
frontal y temporal) de 25 U de BOTOX® ha mostrado un beneficio
significativo como tratamiento profiláctico de las migrañas en
comparación con el vehículo según se mide mediante el descenso de la
frecuencia de migrañas, la gravedad máxima, asociada con vómitos y
medicación aguda usada durante el periodo de tres meses que sigue
a la inyección de 25 U.
Adicionalmente, la toxina botulínica por vía
intramuscular se ha usado en el tratamiento de los temblores en
pacientes con enfermedad de Parkinson, aunque se ha indicado que los
resultados no eran espectaculares. Marjama-Jyons,
J. y col., Tremor-Predominant Parkinson's
Disease, Drugs & Aging 16(4);
273-278:2000.
Es conocido el tratamiento de ciertos trastornos
gastrointestinales y del músculo liso con una toxina botulínica.
Véanse las patentes de EE.UU. 5,427,291 y 5,674,205 (Pasricha).
Adicionalmente, se conoce la inyección transuretral de una toxina
botulínica en el esfínter de la vejiga para tratar un trastorno
urinario (véase, por ejemplo, Dykstra, D.D. y col, Treatment of
detrusor-sphincter dyssynergia with botulinum A
toxin: A double-blind study, Arch Phys Med
Rehabil 1990 ene; 71:24-6), así como la
inyección de toxina botulínica en la próstata para tratar la
hiperplasia prostática. Véase por ejemplo, la patente de EE.UU.
6,365,164 (Schmidt).
La patente de EE.UU. 5,766,605 (Sanders) propone
el tratamiento de diversos trastornos anatómicos, tales como
hipersalivación y rinitis, con una toxina botulínica.
Además, en el documento WO 95/17904
(PCT/US94/14717) (Aoki) se describen diversas enfermedades, tales
como hiperhidrosis y cefalea, que pueden tratarse con una toxina
botulínica. El documento EP 0 605 501 B1 (Graham) describe el
tratamiento de la parálisis cerebral con una toxina botulínica y la
patente de EE.UU. 6,063,768 (First) describe el tratamiento de la
inflamación neurogénica con una toxina botulínica.
Se ha informado de la disfunción eréctil como un
síntoma de botulismo. Jenzer G. y col. Autonomic dysfunction in
botulism B: a clinical report, Neurology 1975;
25:150-153; Naumann M. y col., Pure autonomic
dysfunction in botulism type B, Naunyn Schmiedeberg's
Archives of Pharmacology junio 2002 (suplemento 2); 365 (resumen 89
del R31). Este puede ser el resultado de la toxina botulínica en
circulación presente en un paciente con botulismo que actúa
bloqueando la liberación de acetilcolina de las terminaciones
nerviosas colinérgicas parasimpáticos en los cuerpos cavernosos del
pene. Esto podría causar una inhibición de la relajación del músculo
liso del pene y, por tanto, una reducción del flujo sanguíneo
dentro de las estructuras penianas y, por tanto, una flacidez del
pene. Por el contrario, se ha especulado que puede usarse una toxina
botulínica para provocar una erección del pene. Jones D. High
performance, Nature 1989; 3:348.
Es sabido que la toxina botulínica de tipo A
puede ser eficaz hasta los 12 meses (European J. Neurology 6
(Suplemento 4): S111-S1150:1999) y en algunas
circunstancias hasta los 27 meses. The Laryngoscope
109:1344-1346:1999. Sin embargo, la duración normal
de una inyección intramuscular de BOTOX® normalmente es de 3 a 4
meses.
El éxito de la toxina botulínica de tipo A en el
tratamiento de diversas afecciones clínicas ha llevado al interés
por otros serotipos de toxina botulínica. Adicionalmente, se ha
usado toxina botulínica pura para tratar a seres humanos. Véase por
ejemplo, Kohl A y col., Comparison of the effect of botulinum
toxin A (Botox(R)) with the highly-purified
neurotoxin (NT 201) in the extensor digitorum brevis muscle test,
Moo Discord 2000; 15 (Suplemento 3):165. Por tanto, puede
prepararse una composición farmacéutica usando una toxina botulínica
pura.
La molécula de toxina botulínica
(aproximadamente 150 kDa) así como los complejos de toxina
botulínica (aproximadamente 300-900 kDa), tales
como los complejos de toxina de tipo A, también son extremadamente
susceptible de desnaturalización debido a la desnaturalización
superficial, al calor y a condiciones alcalinas. La toxina
inactivada forma proteínas toxoides que puede ser inmunogénicas.
Los anticuerpos resultantes pueden convertir al paciente en
refractario a la inyección de la toxina.
Una toxina botulínica disponible en el mercado
contenida en la composición farmacéutica, se vende con el nombre
comercial de BOTOX® (disponible de Allergan, Inc. de Irvine,
California). BOTOX® está compuesto de un complejo de toxina
botulínina de tipo A purificada, albúmina y cloruro sódico envasados
en forma esterilizada y liofilizada. La toxina botulínica de tipo A
se obtiene de un cultivo de la cepa Hall del Clostridium
botulinum cultivada en un medio que contiene amina
N-Z y extracto de levadura. El complejo de toxina
botulínica de tipo A se purifica de la solución de cultivo mediante
una serie de precipitaciones ácidas como un complejo cristalino
compuesto de la proteína tóxica activa de alto peso molecular y una
proteína hemaglutinina asociada. El complejo cristalino se
redisuelve en una solución que contiene solución salina y albúmina,
y se esteriliza por filtración (0,2 micrómetros) antes de la
liofilización. El BOTOX® puede reconstituirse con solución salina
sin conservantes antes de la inyección por vía intramuscular. Cada
vial de BOTOX® contiene aproximadamente 100 unidades (U) del
complejo de toxina de tipo A de Clostridium botulinum, 0,5
miligramos de albúmina sérica humana y 0,9 miligramos de cloruro
sódico en una forma estéril liofilizada sin conservantes.
Para reconstituir el BOTOX® estéril liofilizado
en solución salina normal sin conservantes, se usa cloruro sódico
al 0,9% para inyección hasta completar la cantidad adecuada de
diluyente en la jeringa de tamaño apropiado. Puesto que el BOTOX®
se desnaturaliza por burbujeo o agitación violenta similar, el
diluyente se inyecta cuidadosamente dentro del vial. El BOTOX®
deberá administrarse en las cuatro horas que siguen a su
reconstitución. Durante este periodo, el BOTOX® reconstituido se
conserva en el frigorífico (2º a 8ºC). El BOTOX® reconstituido es
transparente, incoloro y sin material particulado. El producto
liofilizado se conserva en el frigorífico o por debajo de -5ºC.
BOTOX® se administra durante las cuatro horas después de retirarlo
del frigorífico y reconstituirlo. Durante estas cuatro horas, el
BOTOX® reconstituido puede conservarse en el frigorífico (2º a
8ºC).
Otras composiciones farmacéuticas que contienen
toxina botulínica disponible en el mercado incluyen Dysport®
(complejo de hemaglutinina y toxina de tipo A de Clostridium
botulinum con albúmina y lactosa en la formulación, disponible
de Ipsen Limited, Berkshire, Inglaterra como un polvo que se
reconstituye con cloruro sódico al 0,9% antes de su uso) y
MyoBloc^{TM} (una solución inyectable que comprende toxina
botulínica de tipo B, albúmina de suero humano, succinato sódico y
cloruro sódico a pH de aproximadamente 5,6 de Elan Corporation,
Dublín, Irlanda).
Normalmente, cada tipo de neurona en el sistema
nervioso de mamíferos libera solo un único tipo de pequeña molécula
neurotransmisora. El neurotransmisor acetilcolina es secretado por
neuronas de muchas áreas del cerebro, pero específicamente por las
células piramidales grandes de la corteza motora, por varias
neuronas diferentes de los ganglios basales, por las neuronas
motoras que inervan los músculos esqueléticos, por las neuronas
preganglionares del sistema nervioso autónomo (tanto simpático como
parasimpático), por las neuronas postganglionares del sistema
nervioso parasimpático y por algunas de las neuronas
postganglionares del sistema nervioso simpático. Esencialmente,
solo las fibras nerviosas simpáticas postganglionares de las
glándulas sudoríparas, los músculos piloerectores y de algunos vasos
sanguíneos son colinérgicas mientras que la mayoría de las neuronas
postganglionares del sistema nervioso simpático secretan el
neurotransmisor norepinefrina. En la mayoría de los casos, la
acetilcolina tiene un efecto excitatorio. Sin embargo, es sabido
que la acetilcolina tiene efectos inhibitorios en algunas de las
terminaciones nerviosas parasimpáticas periféricas, tales como la
inhibición de la frecuencia cardíaca mediante el nervio
vago.
vago.
Las señales eferentes del sistema nervioso
autónomo se transmiten al organismo a través del sistema nervioso
simpático o del sistema nervioso parasimpático. Las neuronas
preganglionares del sistema nervioso simpático se extienden hacia
los cuerpos neuronales preganglionares simpáticos localizados en el
asta intermediolateral de la médula espinal. Las fibras simpáticas
nerviosas preganglionares, que se extienden hacia el cuerpo celular,
establecen sinapsis con neuronas postganglionares localizadas en un
ganglio simpático paravertebral o en un ganglio prevertebral. Dado
que las neuronas preganglionares tanto del sistema nervioso
simpático como del parasimpático son colinérgicas, la aplicación de
acetilcolina a los ganglios excitará tanto a neuronas
postganglionares simpáticas como parasimpáticas.
La acetilcolina activa dos tipos de receptores,
los receptores muscarínicos y los nicotínicos. Los receptores
muscarínicos se encuentran en todas las células efectoras
estimuladas por las neuronas postganglionares del sistema nervioso
parasimpático así como en aquellas estimuladas por las neuronas
postganglionares colinérgicas del sistema nervioso simpático. Los
receptores nicotínicos se encuentran en la médula adrenal así como
dentro de los ganglios autónomos, que están en la superficie
celular de la neurona postganglionar en la sinapsis entre las
neuronas preganglionares y postganglionares de los sistemas
simpático y parasimpático. Los receptores nicotínicos también se
encuentran en muchas terminaciones nerviosas no autónomas, por
ejemplo en las membranas de fibras musculares esqueléticas en las
uniones neuromusculares.
La acetilcolina es liberada por las neuronas
colinérgicas cuando pequeñas vesículas intracelulares transparentes
se fusionan con la membrana celular de la neurona presináptica. Una
amplia variedad de células secretoras no neuronales, tales como,
células de la médula adrenal (así como la línea celular PC12) y del
islote pancreático liberan catecolaminas y hormona paratiroidea,
respectivamente, a partir de vesículas grandes de núcleo denso. La
línea celular PC12 es un clon de células de feocromocitoma de rata,
usada ampliamente como modelo de cultivo tisular en estudios de
desarrollo simpatoadrenal. La toxina botulínica inhibe in
vitro la liberación de ambos tipos de compuestos a partir de
ambos tipos de células, permeabilizando (por ejemplo mediante
electroporación) o mediante inyección directa de la toxina en la
célula desnervada. También es sabido que la toxina botulínica
bloquea la liberación del neurotransmisor glutamato a partir de
cultivos celulares de sinaptosomas corticales.
Una unión neuromuscular se forma en el músculo
esquelético por la proximidad de los axones a las células
musculares. Una señal transmitida a través de los sistemas
nerviosos da lugar a un potencial de acción en el axón terminal,
con la activación de canales iónicos y dando lugar a la liberación
del neurotransmisor acetilcolina a partir de vesículas sinápticas
intraneuronales, por ejemplo, en la placa terminal motora de la
unión neuromuscular. La acetilcolina atraviesa el espacio
extracelular para unirse a proteínas receptoras de acetilcolina en
la superficie de la placa terminal muscular. Una vez que se ha dado
la unión suficiente, un potencial de acción de la célula muscular
causa cambios específicos en los canales iónicos de la membrana,
dando lugar a la contracción muscular. A continuación, se libera la
acetilcolina de las células musculares y se metaboliza en el espacio
extracelular mediante colinesterasas. Los metabolitos se reciclan
dentro del axón terminal para su reprocesamiento de nuevo en
acetilcolina.
Por tanto, se necesita un tratamiento del
priapismo eficaz y de acción prolongada con pocos o ningún efecto
adverso.
La presente invención cumple esta necesidad y
proporciona un tratamiento del priapismo eficaz y de acción
prolongada con pocos o ningún efecto adverso.
Según se usa en este documento, las expresiones
o términos mostrados a continuación, tienen las siguientes
definiciones.
"Aproximadamente" quiere decir que el
punto, parámetro o término calificado de este modo abarca un
intervalo de más o menos el diez por ciento por encima y por debajo
del valor del punto, parámetro o término indicado.
"Actividad biológica" con respecto a una
neurotoxina incluye la capacidad de la neurotoxina para reducir o
inhibir la liberación presináptica de acetilcolina.
"Administración local" quiere decir la
administración directa mediante una vía no sistémica en el lugar de
la enfermedad o trastorno o en su proximidad. Por tanto, la
administración local de una composición farmacéutica excluye, por
ejemplo, la administración por vía intravenosa u oral, pero incluye,
por ejemplo, la inyección por vía intramuscular o subcutánea o la
colocación de un implante para la administración del fármaco. La
administración sistémica de una toxina botulínica está contraindica
porque puede dar lugar a botulismo.
"Neurotoxina" incluye toxinas nerviosas de
Clostridium, tanto toxinas puras como formando complejos con
una o más proteínas toxinas o no toxinas asociadas, formados por la
bacteria Clostridium nativa o mediante técnicas de
recombinación en una especie que no sea Clostridium.
"Toxina botulínica purificada o pura"
quiere decir una toxina botulínica que está aislada, o
sustancialmente aislada, de otras proteínas, incluyendo proteínas
que forman un complejo de toxina botulínica. Una toxina botulínica
purificada puede estar pura en más del 95% y, preferiblemente, pura
en más del 99%.
"Paciente" quiere decir un sujeto humano o
no humano que recibe tratamiento médico o veterinario.
La presente invención proporciona un medicamento
para tratar el priapismo mediante la administración local de una
toxina de Clostridium a un mamífero con priapismo. La toxina
de Clostridium puede ser una toxina botulínica, tal como una
toxina botulínica de tipo A, B, C, D, E, F o G. Preferiblemente, la
toxina botulínica es una toxina botulínica de tipo A.
La toxina botulínica puede administrarse en una
cantidad entre aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 10.000
unidades, y el priapismo puede aliviarse sustancialmente entre
aproximadamente 2 semanas y aproximadamente 6 meses. Por tanto, por
ejemplo, puede usarse aproximadamente 1 unidad de una toxina de tipo
A para tratar el priapismo del clítoris o el priapismo infantil.
Pueden usarse aproximadamente 10.000 unidades de una toxina
botulínica de tipo B para tratar a un mamífero grande con un pene de
tamaño considerable. En particular, la etapa de administración
local se realiza mediante administración directa de la toxina de
Clostridium en el pene del mamífero.
Una realización adicional de la presente
invención es un medicamento para tratar el priapismo, mediante la
administración local de una toxina botulínica en el pene de un
mamífero con priapismo. Una realización más preferida de la
presente invención es un procedimiento para tratar el priapismo,
comprendiendo el procedimiento la etapa de administración local de
una toxina botulínica de tipo A en el pene de un mamífero con
priapismo.
La invención se basa en el descubrimiento de que
puede conseguirse un alivio a largo plazo del priapismo mediante la
administración local de una neurotoxina a un mamífero que padece
esta afección.
El mamífero tratado puede ser un ser humano u
otra especie que muestre priapismo, tal como un mamífero doméstico,
tal como un perro o un caballo. Véase, por ejemplo, Rochart M.C.,
Priapism: a review. Theriogenology 2001;
56:713-722.
La invención abarca el uso de una neurotoxina,
tal como una toxina de Clostridium, tal como una toxina botulínica
(cualquiera de los serotipos A, B, C, D, E, F o G) para la
preparación de un medicamento para el tratamiento del priapismo en
humanos o en otros mamíferos. Un uso dentro del alcance de la
invención puede practicarse mediante la administración local de una
toxina botulínica para tratar una erección persistente del pene, es
decir, priapismo.
Como reafirmación, puede realizarse un uso según
la presente invención inyectando un tipo de toxina botulínica para
tratar el pene de un mamífero. Como se muestra anteriormente, se
cree que la inervación parasimpática colinérgica induce la erección
peniana del pene, mientras que los nervios simpáticos inducen la
disminución de la hinchazón peniana (flacidez). Sin querer
restringirse a ninguna teoría, puede plantearse la hipótesis de que
una toxina botulínica, mediante la inhibición de la liberación de
acetilcolina a partir de las terminaciones nerviosas parasimpáticas
colinérgicas de los cuerpos cavernosos del pene, causa una
inhibición de la relajación del músculo liso del pene. Por tanto,
la inervación simpático adrenérgica no afectada causa la contracción
del músculo liso del pene y, de este modo, un pene flácido debido
al flujo sanguíneo de entrada reducido a las estructuras penianas.
Por tanto, el priapismo tratable es un priapismo que responde a la
regulación por disminución de la inervación parasimpática peniana.
El priapismo de alto flujo puede no ser adecuado para el
tratamiento. Por ejemplo, un paciente que sufre una lesión en el
perineo puede mostrar un priapismo de alto flujo traumático debido
a que se ha seccionado la arteria genital. La sangre entra en la
arteria, va al interior del cuerpo del pene, creando de este modo
una erección y, a continuación, abandona inmediatamente el pene
debido a que no se contraen las venas penianas. La erección del pene
se mantiene por una entrada continua de sangre (es decir, alto
flujo) causada por la sección de la arteria. Con este paciente,
puede realizarse un arteriograma del sistema arterial pudendo para
identificar el punto de la fístula y colocar en la arteria dañada
un pequeño carrete de material (una endoprótesis vascular).
Probablemente, la inyección de una toxina botulínica no sería
eficaz para tratar este priapismo de alto flujo.
Preferiblemente, debido a su fácil
disponibilidad y a los antecedentes clínicos de tratamiento exitoso
de varias indicaciones, un procedimiento dentro del alcance de la
presente invención incluye la administración local de una toxina
botulínica de tipo A. También puede usarse una toxina botulínica de
tipo B ya que también está disponible en el mercado una toxina
botulínica de tipo B, aunque se usa con una carga proteica mayor en
comparación con la toxina de tipo A. La toxina botulínica de tipo A
usada en la presente invención puede ser un complejo de proteínas
toxinas y no toxinas, que juntas comprenden un peso molecular total
de aproximadamente 900 kilodaltons, y que se usa a dosis de entre 1
y 100 unidades por paciente, estando el intervalo basado en el
tamaño, edad y estado de salud del paciente, así como de la
preparación comercial en particular de la toxina botulínica de tipo
A usada. La toxina botulínica de tipo B usada en la presente
invención puede ser una toxina pura o un complejo de proteínas
toxinas y no toxinas, que juntas comprenden un peso molecular total
de aproximadamente 700 kilodaltons, y que se usa a una dosis de
entre aproximadamente 50 y aproximadamente 20.000 unidades por
paciente tratado.
Otros serotipos de toxina botulínica pueden
usarse en proporción a las dosificaciones y concentraciones según
los ejemplos de este documento, según sus niveles respectivos de
actividad biológica. La presente invención también abarca
procedimientos para la administración concurrente o en serie de una
mezcla de dos o más de las neurotoxinas anteriores para tratar de
forma eficaz a un paciente con priapismo.
Una neurotoxina, tal como una toxina botulínica,
puede requerir según los procedimientos de la presente invención,
de aproximadamente 1 hora a 7 días para lograr su efecto de
disminución de la tumefacción deseado.
Adicionalmente, una neurotoxina, tal como una
toxina botulínica usada según la presente invención, siempre se
administra de forma local in vivo directamente en el pene del
paciente (un mamífero). Los procedimientos de administración local
de fármacos conocidos adecuados para este objetivo son una jeringa
para inyección de composiciones farmacéuticas líquidas y la
inserción de un implante de liberación controlada (Véase, por
ejemplo, las patentes de EE.UU. 6,383,509 y 6,312,708 (Donovan)).
Las vías sistémicas de administración de fármacos, tales como las
vías de administración oral o intravenosa, se excluyen del alcance
de la presente invención debido a que no es deseable la
distribución sistémica de una neurotoxina, tal como la toxina
botulínica.
En otra realización, el uso comprende la
administración de una neurotoxina, por ejemplo, una neurotoxina de
Clostridium, a un paciente en el que la neurotoxina difiere
de una neurotoxina que aparece de forma natural (nativa) en al
menos un aminoácido. Por ejemplo, pueden administrarse variantes de
toxina botulínica de tipo A como se describe en Biochemistry
34; 5175-15181:1995 y Eur. J. Biochem. 185;
197-203:1989. La práctica de la presente invención
puede proporcionar un tratamiento eficaz del priapismo de entre 2
semanas (es decir, si es usa una toxina de tipo E) hasta
aproximadamente 6 menos o más (si se usa una toxina de tipo A).
La cantidad de la neurotoxina, tal como una
toxina botulínica, administrada puede variar ampliamente según el
trastorno en particular que se está tratando, su gravedad y otras
diversas variables del paciente, que incluyen estatura, peso, edad
y sensibilidad a la terapia. Generalmente, la dosis de neurotoxina
que se va a administrar variará con la edad, afección que presenta
y peso del mamífero tratado. También se considera la potencia de la
neurotoxina que se va a administrar.
En una realización según esta invención, las
dosis terapéuticamente eficaces de una neurotoxina, por ejemplo un
complejo de toxina botulínica de tipo A (como Botox), pueden estar
entre aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 500 unidades.
Menos de aproximadamente 1 unidad puede dar lugar a un efecto de
disminución de la hinchazón insuficiente, mientras que más de
aproximadamente 500 unidades de una preparación de tipo A puede dar
lugar a efectos sistémicos no deseados.
Aunque se proporcionan ejemplos de vías de
administración y de dosificaciones, la vía de administración y la
dosificación apropiadas generalmente se determinan en base a uno de
los casos básicos del médico. Estas determinaciones son rutinarias
para un experto en la materia (véase por ejemplo, Harrison's
Principles of Internal Medicina (1998), editado por Anthony
Fauci y col., 14ª edición, publicado por McGraw Hill). Por ejemplo,
la vía y las dosificaciones para la administración de una
neurotoxina según la presente invención descrita, pueden
seleccionarse en base a criterios tales como las características de
solubilidad de la neurotoxina elegida así como la edad y estado de
salud del paciente.
Puede obtenerse una neurotoxina adecuada
cultivando una especie bacteriana apropiada. Por ejemplo, pueden
obtenerse toxinas botulínicas estableciendo y creciendo cultivos de
Clostridium botulinum en un fermentador y, a continuación,
recogiendo y purificando la mezcla fermentada según procedimientos
conocidos. Todos los serotipos de toxina botulínica se sintetizan
inicialmente como proteínas de cadena sencilla inactiva que puede
escindirse o mellarse mediante proteasas para convertirse en
neuroactiva. Las cepas bacterianas que producen toxinas botulinas
de setoripos A y G poseen proteasas endógenas y los serotipos A y G
pueden, por tanto, recuperarse de los cultivos bacterianos
predominantemente en su forma activa. Por el contrario, las toxinas
botulínicas de serotipos C_{1}, D y E son sintetizadas por cepas
no proteolíticas y por tanto, normalmente están inactivas cuando se
recuperan del cultivo. Los serotipos B y F son producidos tanto por
cepas proteolíticas como no proteolíticas y, por tanto, pueden
recuperarse en forma activa o inactiva. Sin embargo, incluso las
cepas proteolíticas que producen, por ejemplo, la toxina botulínica
de serotipo de tipo B sólo escinde una porción de la toxina
producida. La proporción exacta de moléculas melladas con respecto a
no melladas depende de la longitud de incubación y de la
temperatura del cultivo.
Si se va a usar una neurotoxina modificada,
pueden usarse técnicas recombinantes para producir las neurotoxinas
deseadas. La técnica incluye las etapas de obtener materiales
genéticos a partir de fuentes naturales, o de fuentes sintéticas,
que codifiquen un resto de unión a una neurona, una secuencia de
aminoácidos eficaz para translocar la neurotoxina, o una parte de
la misma, y una secuencia de aminoácidos que tiene actividad
terapéutica cuando se libera en el citoplasma de una célula diana,
preferiblemente una neurona.
Un uso dentro del alcance de la presente
invención puede proporcionar una función mejorada del paciente.
"Función mejorada del paciente" puede definirse como una
mejora medida mediante factores tales como reducción del dolor,
reducción del tiempo en cama, aumento del tiempo de paseo, actitud
más saludable, estilo de vida mas variado y/o curación permitida
por un tono muscular normal. La función mejorada del paciente es
sinónimo de una mejora de la calidad de vida (CdV). La CdV puede
evaluarse usando, por ejemplo, los procedimientos de puntuación
mediante las encuestas de salud SF-12 o
SF-36. SF-36 evalúa la salud física
y mental de un paciente en los ocho dominios de función física,
limitaciones de la función debido a problemas físicos,
funcionamiento social, dolor corporal, salud mental general,
limitaciones de la función debido a problemas emocionales y
percepciones de la salud general. Los valores obtenidos pueden
compararse con valores publicados disponibles para diversas
poblaciones generales y de pacientes.
Un varón de 24 años de edad se presenta con una
erección de dos días de duración. El examen revela un pene
endurecido con un glande blando. El recto y el abdomen no presentan
evidencias de cáncer. Un recuento de sangre completa (RSC), el
perfil de coagulación, el recuento de plaquetas y el análisis de
orina no indican leucemia o enfermedad de células falciformes.
Se realiza un bloqueo del nervio peniano
inyectando lidocaina al 1% alrededor de la base del tallo del pene.
A continuación, se inyecta una toxina botulínica, percutáneamente en
ambos cuerpos cavernosos del pene en múltiples sitios. Esto permite
una amplia difusión de la toxina botulínica en el cuerpo cavernoso.
Las inyecciones de toxina botulínica pueden realizarse con una
aguja muy fina (30 G o menor) para el confort del paciente. La
toxina botulínica se inyecta en aproximadamente 4-8
sitios de cada cuerpo cavernoso. Preferiblemente, se inyectan ambos
cuerpos cavernosos del pene. La dosis por cuerpo cavernoso es de
20-40 unidades de una toxina botulínica de tipo A
(es decir, Botox®) (distribuidas en 4-8 sitios). Una
inyección bilateral requiere 40-80 unidades en
total. El volumen que se va a inyectar tiene que ser menor de 0,5 ml
por cuerpo cavernoso, y no debe excederlo. Alternativamente, pueden
usarse aproximadamente cuatro veces estas cantidades de unidades de
una toxina botulínica de tipo A alterna (es decir,
160-320 unidades totales de Dysport®) o
aproximadamente 50 veces las cantidades de unidades dadas si se usa
una toxina botulínica de tipo B (es decir,
1.000-2.000 unidades totales de MyoBloc^{TM}). El
efecto de la toxina botulínica puede tener lugar durante las
primeras 24 horas tras la inyección y consiste en una detumescencia
peniana y en el final de la erección. La duración del efecto es de
2-6 meses.
D.E. era un profesional de la medicina que había
leído sobre el tratamiento de la disfunción eréctil con inyecciones
en el pene. Se inyectó a sí mismo una dosis que excedía con mucho la
que necesitaba y desarrolló un pene muy endurecido que se mantuvo
durante varias horas, tras lo cual la afección se volvió dolorosa y
acudió al servicio de urgencias de un hospital. Se siguió el
procedimiento mostrado en el Ejemplo 1 excepto porque la dosis por
cuerpo cavernoso fue de 1.000-4.000 unidades de una
toxina botulínica de tipo B (es decir, MyoBlock^{TM}) (distribuido
en 4-8 sitios). Una inyección bilateral requiere
2.000-8.000 unidades en total. El efecto de la
toxina botulínica de tipo B puede tener lugar durante las primeras
24 horas tras la inyección y consiste en una disminución de la
hinchazón peniana y en el final de la erección. La duración del
efecto es de 2-6 meses.
Un varón de 42 años de edad que toma fármacos
neurolépticos para trastornos psiquiátricos acude con una erección
de 14 horas de duración. Se le inyecta percutáneamente una toxina
botulínica de tipo C, D, E, F o G en ambos cuerpos cavernosos del
pene en múltiples sitios. Esto permite una amplia difusión de la
toxina en el cuerpo cavernoso. Las inyecciones de toxina botulínica
pueden realizarse con una aguja muy fina (30 G o menor). La toxina
se inyecta en aproximadamente 4-8 sitios a lo largo
de cada cuerpo cavernoso. Preferiblemente, se inyecta en ambos
cuerpos cavernosos del pene. La dosis por cuerpo cavernoso y la
duración de la disminución de la hinchazón depende del serotipo de
toxina botulínica usado. La toxina botulínica seleccionada se
inyecta bilateralmente en 4-8 sitios. El efecto de
la toxina botulínica puede tener lugar aproximadamente 2 horas
después de la inyección y puede durar hasta seis meses.
Se examina un semental pura sangre de cuatro
años por el priapismo que había desarrollado a consecuencia del uso
de un tranquilizante derivado de fenotiazina. El semental no
responde al lavado del cuerpo cavernoso del pene con una solución
de NaCl al 0,9% heparinizada o con mesilato de benzotropina
intravenoso.
Tres días después del inicio del priapismo, el
pene está duro, no distensible y con sensación de dolor peniano, y
ha desaparecido la capacidad para retraer el pene. La
ultrasonografía confirmó la trombosis del cuerpo cavernoso peniano.
Se inyectan 20 unidades de toxina botulínica de tipo A (Botox®) en
dos sitios a lo largo de cada cuerpo cavernoso (80 unidades
totales). La erección remite, el pene se retrae dentro de la vaina y
el semental es capaz de lograr posteriormente erecciones
normales.
Un uso según la invención descrita en este
documento tiene muchas ventajas, incluyendo las siguientes:
1. puede lograrse rápidamente un alivio eficaz
del priapismo.
2. puede lograrse un alivio a largo plazo del
priapismo.
3. la práctica de la invención descrita tiene
efectos adversos mínimos o nulos.
Aunque la presente invención se ha descrito en
detalle con respecto a ciertos procedimientos preferidos, son
posibles otras realizaciones, versiones y modificaciones dentro del
alcance de la presente invención. Por tanto, toxinas de
Clostridium recombinantes, quiméricas y modificadas,
incluyendo toxinas botulínicas recombinantes, quiméricas y
modificadas pueden mostrar eficacia. Adicionalmente, el uso según la
presente invención incluye un tratamiento del priapismo mediante la
administración local de dos o más neurotoxinas, de este modo, dos o
más toxinas botulínicas se administran de forma concurrente o
consecutiva. Por ejemplo, puede administrarse una toxina botulínica
de tipo A hasta la pérdida de respuesta clínica o hasta que se
desarrollen anticuerpos neutralizantes, seguido de la
administración de toxinas botulínicas de tipo B o E.
Alternativamente, puede administrarse localmente una combinación de
dos o más de cualquiera de los serotipos botulínicos
A-G para controlar el inicio y la duración del
resultado terapéutico deseado. Además pueden administrarse
compuestos no neurotóxicos antes, conjuntamente o tras la
administración de la neutoxina para probar efectos adjuntos tales
como potenciación o un inicio más rápido de la desnervación antes de
la neurotoxina, tal como una toxina botulínica, antes de ejercer su
efecto terapéutico. Finalmente, la invención abarca el uso de una
toxina botulínica que actúa relativamente a corto plazo, tal como
una toxina botulínica de tipo E, cuando está indicado el uso de una
toxina de acción a corto plazo.
La presente invención también incluye el uso de
un medicamento que comprende una toxina de Clostridium, tal
como una toxina botulínica para el tratamiento del priapismo
mediante la administración local de la toxina de
Clostridium.
Claims (8)
1. Uso de una toxina de Clostridium en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento del
priapismo.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para administración local.
3. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que la toxina de Clostridium es una
toxina botulínica.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que la
toxina botulínica se selecciona entre el grupo constituido por
toxinas botulínicas de los tipos A, B, C, D, E, F y G.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que la
toxina botulínica es una toxina botulínica de tipo A.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, en el que la toxina botulínica debe ser
administrada en una cantidad de entre 1 unidad y aproximadamente
10.000 unidades.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el priapismo mejora
sustancialmente entre dos semanas y seis meses.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7, en el que la administración local deber ser
realizada mediante la administración directa de la toxina de
Clostridium en el pene.
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