ES2277568A1 - Derivados de triterpenoquinona y triterpenofenoles y su aplicacion para el tratamiento de tumores y enfermedades parasitarias. - Google Patents
Derivados de triterpenoquinona y triterpenofenoles y su aplicacion para el tratamiento de tumores y enfermedades parasitarias. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de triterpenoquinonas y triterpenofenoles, sus sales, profármacos, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables como agentes bloqueantes selectivos de la enzima colina quinasa, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de tumores y enfermedades parasitarias o producidas por virus, bacterias u hongos.
Description
Derivados de triterpenoquinonas y
triterpenofenoles y su aplicación para el tratamiento de tumores y
enfermedades parasitarias.
La invención se relaciona, en general, con
derivados de triterpenoquinonas y triterpenofenoles que bloquean la
biosíntesis de fosforilcolina mediante bloqueo selectivo de la
enzima colina quinasa en células tumorales o en células afectadas
por infección parasitaria y que, consecuentemente, encuentran
aplicación en el tratamiento de tumores y enfermedades parasitarias
o producidas por virus, bacterias y hongos en animales, incluyendo
los seres humanos, así como con un método para la preparación de
los compuestos de la invención.
La colina quinasa es la primera enzima de la
ruta de Kennedy o de síntesis de fosfatidilcolina (PC), y fosforila
la colina a fosforilcolina (PCho) utilizando adenosina
5'-trifosfato (ATP) como dador de grupos fosfato.
Los genes ras constituyen una familia de los denominados
oncogenes, que han sido ampliamente estudiados pues están activados
en un 25-30% de todos los tumores humanos y en
algunos de ellos en un 90%. Las proteínas Ras juegan un papel
fundamental en la transmisión de señales intracelulares por su
implicación en la regulación de la proliferación celular, la
diferenciación terminal y la senescencia. La transformación mediada
por diversos oncogenes, entre los que destacan los oncogenes
ras, induce niveles elevados de actividad colina quinasa,
resultando en un incremento anormal en los niveles intracelulares
de su producto, PCho. Hechos complementarios apoyan el papel
de la ChoK en la generación de tumores humanos, ya que estudios que
utilizan técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) han
demostrado niveles elevados de PCho en tejidos tumorales
humanos con respecto a normales, que incluyen, entre otros, tumores
de mama, colon, pulmón y de próstata. Es de conocimiento común que
ras es uno de los oncogenes más profundamente estudiados en
carcinogénesis humana y que la inhibición de la ChoK ha demostrado
ser una nueva y eficaz estrategia antitumoral en células
transformadas por oncogenes. Estas primeras observaciones fueron más
tarde extrapoladas in vivo en ratones desnudos.
A la vista de estos datos, el diseño de
compuestos que afecten directamente a la actividad de la colina
quinasa o a la enzima activada por fosforilcolina de forma
individual o combinada permitiría el desarrollo de terapias
antitumorales efectivas.
En este sentido, la investigación sobre
inhibidores de ChoK ha identificado al
Hemicolinio-3 (HC-3) como un
relativamente potente y selectivo bloqueante [Cuadrado A., Camero
A., Dolfi F., Jiménez B. and Lacal J.C. Oncogene 8,
2959-2968 (1993); Jiménez B., del Peso L., Montaner
S., Esteve P. and Lacal J.C. J. Cell Biochem. 57,
141-149 (1995); Hernández-Alcoceba,
R., Saniger, L., Campos, J., Núñez, M. C., Khaless, F., Gallo, M.
Á., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15,
2289-2301 (1997)]. Este homólogo de colina con una
estructura bifenílica se ha utilizado para el diseño de nuevos
fármacos antitumorales, no obstante, debido a que el
HC-3 es un potente paralizante respiratorio, no es
un buen candidato para su utilización en clínica. La síntesis de
algunos derivados se ha basado en modificaciones estructurales del
HC-3 que mejoran la actividad inhibitoria de la
enzima ChoK y que suprimen en parte sus efectos tóxicos.
Se han empleado asimismo compuestos simétricos
derivados de piridinio bis-cuaternizados y se ha
evaluado su capacidad para inhibir la producción de PCho en células
enteras (WO98/05644). Sin embargo, estos derivados presentan niveles
elevados de toxicidad que limitan su aplicación terapéutica
extendida.
Por otra parte, es conocido que los compuestos
denominados celastrol y pristimerina, constituidos por una
estructura triterpénica pentacíclica, inducen la apoptosis,
habiéndose comprobado dicha actividad en modelos humanos con
leucemia [Nagase, M., Oto, J., Sugiyama, S., Yube, K., Takaishi, Y.
and Sakato, N., Biosci. Biotechnol. Biochem 67, 1883 (2003)]. No
obstante, estos compuestos muestran una seria toxicidad a nivel
celular lo que imposibilita su desarrollo como fármacos útiles en
el tratamiento de afecciones tumorales. En este sentido, la
solicitud US2004/0220267 describe derivados de celastrol y
pristimerina que permiten mejorar el problema de la toxicidad.
No obstante, existe una gran necesidad de
desarrollar compuestos que proporcionen una alta actividad
inhibidora de la enzima ChoK, con el fin de permitir su utilización
para el tratamiento de tumores, a la vez que reduzcan
considerablemente su toxicidad frente a los compuestos del estado
de la técnica.
Los autores de la presente invención han
encontrado, tras laboriosa investigación, que determinadas
modificaciones en la estructura de los compuestos celastrol y
pristimerina descritos previamente, permiten proporcionar compuestos
que actúan como bloqueantes de la biosíntesis de fosforilcolina
mediante bloqueo selectivo de la enzima colina quinasa (ChoK) y han
demostrado ser una nueva y eficaz estrategia antitumoral en células
tumorales humanas.
\newpage
Así, en un aspecto, la presente invención se
relaciona con compuestos de fórmula general (I):
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11} y R_{12} son
independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; un
grupo OCOR, donde R es (CH_{2})_{2}COOH o
(CH_{2})_{2}
CO_{2}CH_{2}CH_{3}; o cada pareja puede formar un grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
CO_{2}CH_{2}CH_{3}; o cada pareja puede formar un grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno;
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple;
y donde la estructura tricíclica
se selecciona entre las siguientes
estructuras:
donde:
R_{13}, R_{14}, R_{15}, R_{16}, R_{21}
y R_{22} son independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
un grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; un grupo OCOR, donde R es
(CH_{2})_{2}COOH o
(CH_{2})_{2}CO_{2}CH_{2}-CH_{3}; o
cada pareja puede formar un grupo (C=O) junto con el carbono al que
están unidos;
R_{17} es hidrógeno o metilo;
R_{18} y R_{18'} son independientemente
hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12}; arilo
C_{6}-C_{10}; COR''' (donde R''' es hidrógeno;
hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12}; amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; o alcoxilo
C_{1}-C_{12}); o trifluorometilo;
R_{19}, R_{19'}, R_{20} y R_{20'}, son
independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} y R_{24} son independientemente
hidrógeno, hidroxilo o halógeno;
o bien una sal, derivado,
profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un compuesto de fórmula (II):
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{19} y R_{20} son
independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo carboxilo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{7} y R_{8} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{21} y R_{24} son independientemente
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo;
R_{22} y R_{23} son:
- -
- hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un grupo COR''' (donde R' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo [alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n} (donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo cuando R_{24} se encuentra en posición para respecto a R_{20}; o
- -
- OR_{22}' y OR_{23}' respectivamente, donde R_{22}' y R_{23}' son independientemente hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo [alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n} (donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo cuando R_{24} se encuentra en posición meta respecto a R_{20}.
o bien una sal, derivado,
profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
En otro aspecto, la invención se dirige a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
o un compuesto de fórmula (II), o mezclas, o una sal, derivado,
profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de
los mismos junto con un portador, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para la administración a un
paciente.
En otro aspecto la invención se dirige a un
compuesto de fórmula (I), o de fórmula (II), o mezclas, o una sal,
derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable de los mismos para el tratamiento de cáncer, de
enfermedades parasitarias, de enfermedades bacterianas o de
enfermedades fúngicas.
En un aspecto adicional, la presente invención
se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), o de
fórmula (II), o mezclas, o una sal, derivado, profármaco, solvato o
estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la
elaboración de un medicamento dirigido al tratamiento del
cáncer.
En otro aspecto la invención hace referencia al
uso de un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II), o mezclas, o
una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la elaboración de un
medicamento dirigido al tratamiento de enfermedades
parasitarias.
En otro aspecto la invención se relaciona con el
uso de un compuesto de fórmula (I), o de fórmula (II), o mezclas, o
una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la elaboración de un
medicamento dirigido al tratamiento de enfermedades
bacterianas.
En un último aspecto la invención se dirige al
uso de un compuesto de fórmula (I), o de fórmula (II), o mezclas,
o una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un
medicamento dirigido al tratamiento de enfermedades fúngicas.
Un objeto de la presente invención lo
constituyen compuestos de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11} y R_{12} son
independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; un
grupo OCOR, donde R es (CH_{2})_{2}COOH o
(CH_{2})_{2}
CO_{2}CH_{2}CH_{3}; o cada pareja puede formar un grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
CO_{2}CH_{2}CH_{3}; o cada pareja puede formar un grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10), o juntos forman un grupo
metileno;
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple;
y donde la estructura tricíclica
se selecciona entre las siguientes
estructuras:
donde:
R_{13}, R_{14}, R_{15}, R_{16}, R_{21}
y R_{22} son independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
un grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{17} es hidrógeno o metilo;
R_{18} y R_{18'} son independientemente
hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12}; arilo
C_{6}-C_{10}; COR''' (donde R''' es hidrógeno;
hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12}; amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; o alcoxilo
C_{1}-C_{12}); o trifluorometilo;
R_{19}, R_{19'}, R_{20} y R_{20'} son
independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} y R_{24} son independientemente
hidrógeno, hidroxilo o halógeno;
o bien una sal, derivado,
profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
En un aspecto particular, la invención se dirige
a compuestos de fórmula (Ia):
donde
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15} y R_{16} son independientemente hidrógeno; hidroxilo;
halógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no
sustituido; un grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; un grupo OCOR, donde R es
(CH_{2})_{2}COOH o
(CH_{2})_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}; o cada pareja puede
formar un grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{17} es hidrógeno o metilo;
R_{18} es hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}; arilo
C_{6}-C_{10}; COR''' (donde R''' es hidrógeno;
hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12}; amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; o alcoxilo
C_{1}-C_{12}); o trifluorometilo;
R_{19} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o
amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un
grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo; y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple,
con la condición que, cuando
R_{19} es H, entonces R_{11} es un halógeno o bien R_{10} no
es hidrógeno, COOH o
CO_{2}CH_{3}.
En una realización preferente, los compuestos de
fórmula (Ia) comprenden una sub-estructura que
presenta la siguiente fórmula (Ia'):
donde
R_{5} es hidroxilo o un grupo OCOR donde R es
(CH_{2})_{2}OOOH o
(CH_{2})_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3};
R_{7} y R_{8} son independientemente
hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{12} es independientemente hidrógeno o un
halógeno; y
R_{19} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o
amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un
grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n},
(donde n está comprendido entre 1 y 3) o trifluorometilo; y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple,
con la condición que, cuando
R_{19} es H, entonces R_{12} es un halógeno o R_{7} es un
hidroxilo.
Ejemplos particulares de esta subestructura
(Ia') son:
- éster del ácido
9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro-picen-3-il
propiónico (C1);
- éster del ácido
4-bromo-(9-hidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,
14,14a-tetradecahidro-picen-3-il) benzóico (C2);
14,14a-tetradecahidro-picen-3-il) benzóico (C2);
-
12-bromo-3,9-dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H-pi-
cen-2,10-diona (C3);
cen-2,10-diona (C3);
- éster del ácido
12-bromo-9-hidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,
14,14a-tetradecahidro-picen-3-il dimetil-carbámico (C4);
14,14a-tetradecahidro-picen-3-il dimetil-carbámico (C4);
- éster del ácido
4-bromo-(12-bromo-9-hidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,
12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro-picen-3-il) benzóico (C5);
12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro-picen-3-il) benzóico (C5);
-
3,9,10-trihidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil-7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-dodecahidro-6bH-picen-2-
ona (C_{6}).
ona (C_{6}).
En otra realización preferente, los compuestos
de fórmula (Ia) comprenden una sub-estructura que
presenta la siguiente fórmula (Ia''):
donde:
R_{7} y R_{8} son independientemente
hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{15} es hidrógeno o halógeno;
R_{19} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o
amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un
grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3) o trifluorometilo; y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple,
con la condición que, cuando
R_{19} es H, entonces R_{15} es un halógeno o R_{7} es un
hidroxilo.
Ejemplos particulares de esta subestructura
(Ia'') son:
-14-bromo-3-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H-picen-2,
10-diona (C7);
10-diona (C7);
- éster del ácido
4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro-picen-3-il
acético (C8);
- éster del ácido
4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro-picen-3-il
nicotínico (C9);
-
3,10-dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-dodecahidro-6bH-picen-2-
ona (C10);
ona (C10);
-
3-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-7,8,8a,12a,12b,13,14,14a-octahidro-
6bH,9H-picen-2,10-diona
(C11).
En otra realización preferente, los compuestos
de fórmula (Ia) comprenden una sub-estructura que
presenta la siguiente fórmula (Ia'''):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{7} es hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
un grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; y
R_{19} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o
amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un
grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n},
(donde n está comprendido entre 1 y 3) o trifluorometilo;
con la condición que cuando
R_{19} es hidrógeno R_{9} no es
CH_{3}.
Ejemplos particulares de esta subestructura
(Ia''') son:
- metil éster del ácido
3,10-dihidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico
(C12);
- metil éster del ácido
2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo-10-propioniloxi-
1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,
14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico (C13);
14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico (C13);
- metil éster del ácido
10-dimetilcarbamoiloxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,
14a,14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico (C14).
14a,14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico (C14).
En otro aspecto particular, la invención se
dirige a compuestos de fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15}, R_{16}, R_{21}, R_{22} y R_{23} son
independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{17} es hidrógeno o metilo;
R_{18} es hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}; arilo
C_{6}-C_{10}; COR''' (donde R''' es hidrógeno;
hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12}; amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; o alcoxilo
C_{1}-C_{12}); o trifluorometilo;
R_{19} y R_{20} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no
sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3) o trifluorometilo; y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple,
con la condición que cuando
R_{19} y R_{20} son independientemente hidrógeno o acilo,
R_{5} o R_{23} son
hidroxilo.
En otra realización preferente, los compuestos
de fórmula (Ib) comprenden una sub-estructura que
presenta la siguiente fórmula (Ib'):
donde:
R_{19} y R_{20} son independientemente
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo.
Un ejemplo particular de esta subestructura
(Ib') es el éster del ácido
4-nitro-(3-dimetilcarbamoiloxi-5,9-dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-10-oxo-5,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro-picen-2-il)
benzóico (C15).
En otra realización preferente, los compuestos
de fórmula (Ib) comprenden una sub-estructura que
presenta la siguiente fórmula (Ib''):
donde:
R_{18} es hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}; arilo
C_{6}-C_{19}; COR''' (donde R''' es hidrógeno;
hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12}; amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; o alcoxilo
C_{1}-C_{12}); o trifluorometilo;
R_{19} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o
amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un
grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo;
R_{23} es hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
un grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}.
Ejemplos particulares de esta subestructura
(Ib'') son:
- metil éster del ácido
7,10,11-trihidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-8-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,
14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico (F16);
14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico (F16);
- metil éster del ácido
9-formil-10,11-dihidroxi-2,4a,6a,12b,14a-pentametil-8-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,
14a,14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico (C17);
14a,14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico (C17);
- metil éster del ácido
11-hidroxi-10-(2-metoxi-etoximetoxi)-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-8-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,
8,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico (C18).
8,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico (C18).
En otro aspecto particular, la invención se
dirige a compuestos de fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15}, R_{16}, R_{21} y R_{22} son independientemente
hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{18} es hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}; arilo
C_{6}-C_{10}; COR''' (donde R''' es hidrógeno;
hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12}; amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; o alcoxilo
C_{1}-C_{12}); o trifluorometilo;
R_{19} y R_{20} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; un grupo COR''' (donde R' es hidrógeno; hidroxilo;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no
sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo; y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple,
con la condición que cuando
R_{19} y R_{20} son ambos CH_{3}, R_{15} y R_{16} no
forman junto con el carbono al que están unidos un grupo
C=O.
En una realización preferente, los compuestos de
fórmula (Ic) comprenden una sub-estructura que
presenta la siguiente fórmula (Ic'):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{19} y R_{20} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no
sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}(donde
n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo; y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple.
Ejemplo particulares de esta subestructura (Ic')
son:
-
10,11-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil-1,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-decahidro-2H-picen-3-ona
(C19);
-
10,11-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil-4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-octahidro-4H-picen-3-ona
(C20).
En otra realización preferente, los compuestos
de fórmula (Ic) comprenden una sub-estructura que
presenta la siguiente fórmula (Ic''):
donde:
R_{19} y R_{20} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; un grupo COR''' (donde R' es hidrógeno; hidroxilo;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no
sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo.
Un ejemplo particular de esta subestructura
(Ic'') es el metil éster del ácido
10,11-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil-1,2,3,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-dodecahidro-picen-2-carboxílico
(C21).
En otro aspecto particular, la invención se
dirige a compuestos de fórmula (Id):
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{15},
R_{21} y R_{22} son independientemente hidrógeno; hidroxilo;
halógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no
sustituido; un grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{18} es hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}; arilo
C_{6}-C_{10}; COR''' (donde R''' es hidrógeno;
hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12}; amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; o alcoxilo
C_{1}-C_{12}); o trifluorometilo;
R_{19}, R_{19'}, R_{20} y R_{20'} son
independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} y R_{24} son independientemente
hidrógeno, hidroxilo o halógeno; y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple.
En una realización preferente, los compuestos de
fórmula (Id) comprenden una sub-estructura que
presenta la siguiente fórmula (Id'):
donde:
R_{5} y R_{6} son independientemente
hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{19}, R_{19'}, R_{20} y R_{20'} son
independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} y R_{24} son independientemente
hidrógeno, hidroxilo o halógeno.
Ejemplos particulares de esta subestructura
(Id') son:
-
1-bromo-9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14b-hexametil-6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-decahidro-1H-picen-2,3,10-
triona (C22);
triona (C22);
-
1-bromo-4,6b,8a,11,12b,14b-hexametil-6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-decahidro-1H-picen-2,3,10-triona
(C23).
En otra realización preferente, los compuestos
de fórmula (Id) comprenden una sub-estructura que
presenta la siguiente fórmula (Id''):
donde:
R_{19}, R_{19'}, R_{20} y R_{20'} son
independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} y R_{24} son independientemente
hidrógeno, hidroxilo o halógeno.
Un ejemplo particular de esta subestructura
(Id'') es el metil éster del ácido
12-bromo-2,4a,6a,9,12a,14a-hexametil-10,11-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,10,11,12,12a,14a,14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico
(C24).
En otro aspecto particular, la invención se
dirige a compuestos de fórmula (Ie):
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15}, R_{16}, R_{21} y R_{22} son independientemente
hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno;
R_{18}, R_{18'}, R_{19}, R_{19'},
R_{20} y R_{20'} son independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} es hidrógeno, hidroxilo o halógeno;
y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple.
En una realización preferente, los compuestos de
fórmula (Ie) comprenden una sub-estructura que
presenta la siguiente fórmula (Ie'):
donde:
R_{18}, R_{18'}, R_{19}, R_{19'},
R_{20} y R_{20'}, son independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} es hidrógeno, hidroxilo o halógeno.
Un ejemplo particular de esta subestructura
(Ie') es el metil éster del ácido
9-hidroxi-2,4a,6a,9,12b-hexametil-10,11-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-hexadecahidro-picen-2-carboxílico
(C25).
En otro aspecto particular, la invención se
dirige a compuestos de fórmula (If):
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15}, R_{21} y R_{22} son independientemente hidrógeno;
hidroxilo; halógeno; alquilo C_{1}-C_{12}
sustituido o no sustituido; arilo C_{6}-C_{10}
sustituido o no sustituido; un grupo amino N(R')(R''), donde
R' y R'' son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{18}, R_{18'}, R_{19}, R_{19'},
R_{20} y R_{20'}, son independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} es hidrógeno, hidroxilo o halógeno;
y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple.
En una realización preferente, los compuestos de
fórmula (If) comprenden una sub-estructura que
presenta la siguiente fórmula (If'):
donde:
R_{18}, R_{18'}, R_{19}, R_{19'},
R_{20} y R_{20'} son independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} es hidrógeno, hidroxilo o halógeno.
Un ejemplo particular de esta subestructura
(If') es el metil éster del ácido
9-hidroxi-2,4a,6a,6b,9-hexametil-10,11-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,8a,9,10,11,14,14a,14b-hexadecahidro-picen-2-carboxílico
(C26).
Otro aspecto de la invención lo constituyen
compuestos de fórmula (II):
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{19} y R_{20} son
independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo carboxilo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{7} y R_{8} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{21} y R_{24} son independientemente
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo;
R_{22} y R_{23} son:
- -
- hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un grupo COR''' (donde R' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo [alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n} (donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo cuando R_{24} se encuentra en posición para respecto a R_{20}; o
- -
- OR_{22}' y OR_{23}' respectivamente, donde R_{22}' y R_{23}' son independientemente hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo [alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}, (donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo cuando R_{24} se encuentra en posición meta respecto a R_{20}.
o bien una sal farmacéuticamente
aceptable, un profármaco o un solvato del
mismo.
En un aspecto particular, la invención se dirige
a compuestos de fórmula (IIa):
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{19} y R_{20} son
independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo carboxilo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{7} y R_{8} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{21} y R_{24} son independientemente
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo;
R_{22} y R_{23} son:
- -
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo [alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n} (donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo cuando R_{24} se encuentra en posición para respecto a R_{20}; o
- -
- OR_{22}' y OR_{23}' respectivamente, donde R_{22}' y R_{23}' son independientemente hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo [alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n} (donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo cuando R_{24} se encuentra en posición meta respecto a R_{20}.
En una realización preferente, los compuestos de
fórmula (IIa) comprenden una sub-estructura que
presenta la siguiente fórmula (IIa'):
donde:
R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{23}
y R_{24} son independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
un grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo carboxilo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
Un ejemplo particular de esta subestructura
(IIa') es:
- metil éster del ácido
8-[2-(6,7-dihidroxi-1,5-dimetil-naftalen-2-yl)-etil]-2,4a-tetrametil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidro-naftalen-2-carboxílico
(C27).
En otro aspecto la presente invención se
relaciona con un procedimiento para la preparación de compuestos de
fórmula (I) que comprende las siguientes características:
- a)
- La metodología usual para la introducción quimioselectiva en el hidroxilo en C-3 del derivado friedelánico de origen natural de la familia química de las metiléntriterpenoquinonas relacionadas con la pristimerina, requiere un análisis de las condiciones de basicidad para abstraer el protón fenólico y posterior reacción con los agentes acilantes o de otro tipo que se indican. Resulta relevante que si el control de pH no es el apropiado se producen reacciones sobre C-6 que complican el proceso sintético.
- b)
- El método para la introducción quimioselectiva en el C-23 de los grupos indicados se realizará por oxidación controlada con reactivos específicos para sistemas aromáticos alílicos y posteriores transformaciones de la funcionalidad así obtenida.
- c)
- Mediante un proceso ya estudiado el C-25 será transformado en grupo fluorometilo y las consiguientes transformaciones de grupos funcionales nos permitirán llegar a los grupos indicados.
- d)
- El uso de reacciones de halogenación heterolíticas y hemolíticas junto a procesos de oxidación quimioselectivos y la introducción de nitrógenos mediante el uso de azidas forma parte de alguno de los métodos a utilizar para la consecución de nuestros objetivos.
- e)
- Aprovechando las funcionalizaciones en C-11 se abordará con la metodología anteriormente estudiada, la obtención de dobles enlaces C11-C12 que servirán como grupo funcional para aplicar sobre ellos un TGF (Transformaciones de Grupos Funcionales) al objeto de preparar los compuestos previstos.
- f)
- Las posiciones C-15 y C16 se han funcionalizado realizando reacciones de oxidación alílicas a partir de dobles enlaces en el anillo E o bien en el anillo C y a partir de ahí, la aplicación de TGF.
- g)
- Las posiciones C-19, C-20, C-21 y C-22 pueden encontrarse funcionalizadas parcialmente en algunos de los sustratos de partida y la química de introducción de grupos funcionales en este anillo la hemos elaborado muy ampliamente.
Ejemplos particulares de la presente invención
se describen en el apartado de ejemplos preparativos, no obstante
un experto en la materia lograría sintetizar cualquiera de los
compuestos descritos por métodos sintéticos convencionales del
estado de la técnica.
El término "sales, solvatos, profármacos
farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster,
solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto
que, cuando se administra a un receptor es capaz de proporcionar
(directamente o indirectamente) un compuesto según se describe en el
presente documento. Sin embargo, se apreciará que las sales
farmacéuticamente no aceptables también están dentro del alcance de
la invención ya que éstas pueden ser útiles en la preparación de
sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales,
profármacos y derivados puede llevarse a cabo mediante métodos
conocidos en la técnica.
Por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables
de compuestos previstos en el presente documento, se sintetizan
mediante métodos químicos convencionales a partir de un compuesto
original que contiene un resto básico ó ácido. Generalmente, tales
sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de
ácido o base libre de los compuestos con una cantidad
estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un
disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se
prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol,
isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales de adición de ácidos
incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo,
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y
sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo,
acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato,
malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato.
Ejemplos de sales de adición de bases incluyen sales inorgánicas
tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio,
magnesio, aluminio y litio, y sales de bases orgánicas tales como,
por ejemplo, etilenodiamina, etanolamina,
N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina
y sales de aminoácidos básicos.
Los derivados o profármacos particularmente
favoritos son aquellos que aumentan las biodisponibilidad de los
compuestos de esta invención cuando se administran tales compuestos
a un paciente (por ejemplo, haciendo que un compuesto administrado
por vía oral se absorba más fácilmente por la sangre), o que
potencia la liberación del compuesto original en un compartimento
biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con
relación a la especie original.
Cualquier compuesto que es un profármaco de un
compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) está dentro del alcance
de la invención. El término "profármaco" se usa en su sentido
más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten en
vivo en los compuestos de la invención. Tales derivados serán
evidentes para los expertos en la técnica, e incluyen, dependiendo
de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin
limitación, los siguientes derivados de los compuestos presentes:
ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de
sulfonato de sales metálicas, carbamatos, y amidas. Ejemplos de
métodos para producir una prodroga de un compuesto activo dado son
conocidos por el experto en la materia y pueden encontrarse por
ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al.
"Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis
(April 2002).
Los compuestos empleados en la invención pueden
estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y
se pretende que ambas formas están dentro del alcance de la
presente invención. Los métodos de solvatación se conocen
generalmente dentro de la técnica. Los solvatos adecuados son
solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización
particular, el solvato es un hidrato.
Los compuestos empleados en la presente
invención representados por la fórmula (I) anteriormente descrita
pueden incluir enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros
quirales sobre un C, o isómeros, dependiendo de la presencia de
enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E). Los isómeros, enantiómeros o
diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen
dentro del alcance de la presente invención.
Los diferentes sustituyentes seleccionados para
los distintos compuestos de la invención aportan una serie de
factores que influyen de forma notable en los valores de log P.
Así, los grupos hidroxilo actúan como donantes de puentes de
hidrógeno e incluso en el caso de fenoles se pueden establecer
lazos intra o intermoleculares. La presencia de grupos carbonilos o
carboxilos genera en la molécula grupos aceptores de protones. La
presencia de halógenos genera carbonos muy deficientes y modifica de
forma notable las propiedades biológicas. Los grupos amino generan
buenos nucleófilos sobre la molécula y modifican significativamente
en muchos casos su polaridad y polarizabilidad y la presencia de
grupos alquilo y/o arilo adicionales aumenta la lipofilia de las
moléculas.
La presente invención proporciona adicionalmente
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I), (Ia), (Ia'), (Ia''), (Ia'''), (Ib), (Ib'), (Ib''), (Ic),
(Ic'), (Ic''), (Id), (Id'), (Id''), (Ie), (Ie'), (If), (If'), (II),
(IIa), (IIa') o mezclas de los mismos, una sal, derivado,
profármaco, solvato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del
mismo junto con un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente
aceptable, para la administración a un paciente.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar por cualquier vía de administración adecuada, por
ejemplo oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea,
intraperitoneal, intradérmica, intramuscular e intraveno-
sa).
sa).
Formas farmacéuticas adecuadas para la
administración oral incluyen cualquier composición sólida
(comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida
(soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, etc.) y pueden
contener excipientes convencionales conocidos en la técnica, tales
como agentes aglutinantes, por ejemplo sirope, acacia, gelatina,
sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo
lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o
glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por
ejemplo estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo almidón,
polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa
microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptable
tales como laurilsulfato sódico.
Las composiciones sólidas orales pueden
prepararse mediante métodos convencionales de mezclado, relleno o
preparación de comprimidos. Las operaciones de mezclado repetidas
pueden usarse para distribuir el principio activo por la totalidad
de esas composiciones empleando grandes cantidades de agentes de
carga. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los
comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, mediante granulación en
húmedo o en seco, y recubrirse de forma opcional según métodos bien
conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un
recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas, también pueden
adaptarse para la administración parenteral, tales como soluciones
estériles, suspensiones o productos liofilizados en una forma
farmacéutica unitaria apropiada. Pueden usarse excipientes
adecuados, tales como agentes de granel, agentes tamponantes o
tensioactivos.
Las formulaciones mencionadas se prepararán
usando métodos habituales tales como aquellos descritos o referidos
en las Farmacopeas Española y de los Estados Unidos y en textos de
referencia similares.
La administración de los compuestos o
composiciones empleados en la presente invención puede ser mediante
cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa,
preparaciones orales y administración intraperitoneal e intravenosa.
No obstante, la vía de administración preferente dependerá del
estado del paciente. Se prefiere la administración oral debido a la
comodidad para el paciente y al carácter crónico de las
enfermedades que se van a tratar.
Para su aplicación en terapia los compuestos de
fórmula (I) y fórmula (II) se encontrarán preferiblemente en una
forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir,
que los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) tienen un nivel de
pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los excipientes
farmacéuticamente aceptables y no incluyendo material considerado
tóxico a los niveles de dosificación normales. Los niveles de
pureza para un compuesto de fórmula (I) o para un compuesto de
fórmula (II) son preferiblemente superiores al 50%, más
preferiblemente, superiores al 70%, más preferiblemente, superiores
al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95%.
En general, la cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de fórmula (I) o del compuesto de fórmula
(II) a administrar dependerá, entre otros factores, del individuo
que vaya a ser tratado, de la severidad de la enfermedad que padezca
dicho individuo, de la forma de administración elegida, etc. Por
este motivo, las dosis mencionadas en esta invención deben ser
consideradas tan solo como guías para el experto en la materia, y
éste debe ajustar las dosis en función de las variables citadas
anteriormente. No obstante, se puede administrar un compuesto de
fórmula (I), una o más veces al día, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 veces
al día, en una cantidad típica total diaria comprendida entre 1 y
200 mg/kg masa corporal/día, preferentemente 1-10
mg/kg masa corporal/día. De la misma manera se puede administrar un
compuesto de fórmula (II), una o más veces al día, por ejemplo, 1,
2, 3 ó 4 veces al día, en una cantidad típica total diaria
comprendida entre 1 y 200 mg/kg masa corporal/día, preferentemente
1-10 mg/kg masa corporal/día.
Los compuestos descritos en esta invención, sus
sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, así
como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser
utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar
una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden
formar parte de la misma composición farmacéutica o,
alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una
composición separada para su administración simultánea o no a la de
la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I) o de fórmula (II), o un profármaco, solvato o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los otros fármacos pueden formar parte de la
misma composición o facilitarse como una composición separada para
su administración al mismo tiempo o en momentos diferentes.
Los compuestos de la invención actúan como
bloqueantes de la biosíntesis de fosforilcolina mediante bloqueo
selectivo de la enzima colina quinasa (ChoK) y han demostrado un
efecto selectivo sobre rutas de señalización necesarias para la
transformación por determinados oncogenes, que no afectan a las
células normales con la misma intensidad y, por tanto, dejan margen
suficiente a una mayor eficacia en el tratamiento tumoral.
Así, otro objeto de la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ia'), (Ia''),
(Ia'''), (Ib), (Ib'), (Ib''), (Ic), (Ic'), (Ic''), (Id), (Id'),
(Id''), (Ie), (Ie'), (If), (If'), (II), (IIa) o (IIa') para la
elaboración de un medicamento dirigido al tratamiento del cáncer, y
de forma preferente al tratamiento del cáncer de mama, pulmón,
colorectal o de páncreas.
Por otra parte, los ensayos biológicos
realizados permiten extender el empleo de los compuestos descritos
en la presente invención para el tratamiento de afecciones virales,
parasitarias, bacterianas y fúngicas, debido a que algunos
parásitos, como Plasmodium falciparum o Tripanosoma
cruci, algunos virus como adenovirus, bacterias como
Streptococcus pneumoniae y hongos, como Candida
albicans, requieren la ruta metabólica de síntesis de
fosfatidilcolina a través de la colina quinasa para completar sus
ciclos infectivos en humanos y animales. En este sentido, los
antecedentes bibliográficos apoyan el papel de la enzima ChoK en el
metabolismo intracelular de determinados nucleósidos en células
Hep-G2, la utilización de dicha enzima como
marcador enzimático en enfermedades parasitarias, y la participación
de la misma en la biosíntesis de importantes fosfolípidos en virus,
bacterias y hongos.
Consecuentemente, otro objeto de la invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ia'),
(Ia''), (Ia'''), (Ib), (Ib'), (Ib''), (Ic), (Ic'), (Ic''), (Id),
(Id'), (Id''), (Ie), (Ie'), (If), (If'), (II), (IIa), (IIa') o
mezclas de los mismos para la elaboración de un medicamento
dirigido al tratamiento de enfermedades víricas, preferentemente
aquellas producidas por Adenovirus.
En otro aspecto la invención se dirige al uso de
un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ia'), (Ia''), (Ia'''), (Ib),
(Ib'), (Ib''), (Ic), (Ic'), (Ic''), (Id), (Id'), (Id''), (Ie),
(Ie'), (If), (If'), (II), (IIa), (IIa') o mezclas de los mismos
para la elaboración de un medicamento dirigido al tratamiento de
enfermedades parasitarias, preferentemente aquellas producidas por
Plasmodium o Tripanosoma.
Un siguiente aspecto de la invención lo
constituye el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ia'),
(Ia''), (Ia'''), (Ib), (Ib'), (Ib''), (Ic), (Ic'), (Ic''), (Id),
(Id'), (Id''), (Ie), (Ie'), (If), (If'), (II), (IIa), (IIa') o
mezclas de los mismos para la elaboración de un medicamento
dirigido al tratamiento de enfermedades bacterianas, preferentemente
aquellas producidas por Streptococus.
Un objeto adicional de la presente invención se
dirige al uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ia'), (Ia''),
(Ia'''), (Ib), (Ib'), (Ib''), (Ic), (Ic'), (Ic''), (Id), (Id'),
(Id''), (Ie), (Ie'), (If), (If'), (II), (IIa), (IIa') o mezclas de
los mismos para la elaboración de un medicamento dirigido al
tratamiento de enfermedades fúngicas, preferentemente aquellas
producidas por Candida.
Un último objeto de la invención lo constituye
un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ia'), (Ia''), (Ia'''), (Ib),
(Ib'), (Ib''), (Ic), (Ic'), (Ic''), (Id), (Id'), (Id''), (Ie),
(Ie'), (If), (If'), (II), (IIa), (IIa') o mezclas de los mismos, o
una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del
cáncer, de enfermedades parasitarias, de enfermedades bacterianas o
de enfermedades fúngicas.
Los siguientes ejemplos se dan solo como una
ilustración adicional de la invención, no deben de ser
interpretados como limitantes de la invención tal como está
definida en las reivindicaciones.
300 g de la corteza de raíz de Maytenus
amazonica fueron extraídos en 2 litros de una mezcla de
disolventes n-hexano-éter etílico 1:1, en un equipo soxhlet a
reflujo durante 48 horas, obteniéndose 70 gramos de un sólido
rojizo, después de evaporar el disolvente. El extracto fue
cromatografiado sobre una columna de sephadex LH-20,
usando como eluyente una mezcla de
n-hexano-CHCl_{3}-MeOH
2:1:1. Se obtuvieron un total de 41 fracciones que se reunieron
según cromatografía de capa fina en siete grupos (A, B, C, D, E, F
y G). Estos grupos, a su vez, fueron fraccionados en columnas de
sephadex LH-20, en columnas de gel de sílice de
media presión y en placas preparativas, de las cuales se obtuvo el
compuesto de partida
22\beta-hidroxi-tingenona o
[3,9-dihidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H-picen-2,10-diona].
342 mg (0.78 mmoles) de
22\beta-hidroxi-tingenona en 50 ml
de CH_{2}Cl_{2} seco, bajo atmósfera inerte y a 0°C fueron
tratados con 1,5 eq de BBr_{3} (1M). La mezcla de reacción se
siguió por cromatografía de capa fina, dejándose en agitación
durante 30 minutos, hasta que se agotó el producto de partida.
Transcurrido este tiempo se añadieron 50 ml de agua destilada fría
y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. Seguidamente se
procedió a una extracción con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas
se secaron con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo fue purificado por
cromatografía de sephadex LH-20, usando como
eluyente la mezcla n-hexano:cloroformo:metanol 2:1:1 y en
columna de cromatografía en gel de sílice, usando como eluyente
n-hexano-acetato de etilo 7:3. Se obtuvieron
111 mg (27%) del producto C3.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.50
(3H, s, Me-27); 1.16 (3H, d, J= 5.9 Hz,
Me-30); 1.29 (3H, s, Me-26); 1.36
(3H, s, Me-28); 1.44 (3H, s, Me-25);
2.20 (3H, s, Me-23); 2.61 (1H, m,
H-20); 3.70 (1H, d, J= 2.9 Hz,
H-22); 4.03 (1H, dd, J_{1}= 2.6,
J_{2}= 10.2 Hz, H-19); 6.32 (1H, d,
J= 7.2 Hz, H-7); 6.50 (1H, d, J= 1.3
Hz, H-1); 7.00 (1H, dd, J_{1}= 1.3,
J_{2}= 7.1 Hz, H-6). ^{13}C RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 10.2 (c, C-23); 20.3 (c,
C-27); 20.9 (c, C-30); 21.7 (c,
C-26); 27.9 (t, C-16); 28.0 (t,
C-15); 28.9 (t, C-12); 30.9 (c,
C-28); 33.4 (t, C-11); 37.9 (c,
C-25); 40.0 (d, C-20); 40.4 (s,
C-14); 42.7 (s, C-9); 44.4 (s,
C-13); 45.5 (s, C-17); 48.7 (d,
C-18); 76.6 (d, C-19); 77.2 (d,
C-22); 118.6 (d, C-7); 119.6 (d,
C-1); 127.7 (s, C-5); 133.7 (d,
C-6); 146.1 (s, C-4); 149.5 (s,
C-3); 164.1 (s, C-10); 167.9 (s,
C-8); 178.4 (s, C-2); 216.5 (s,
C-21). EM de alta resolución Calculado para
(M^{+}-Br) C_{28}H_{36}O_{4} 436.2614,
observado 436.2695.
100 mg (0.23 mmoles) de
22\beta-hidroxi-tingenona,
obtenida según el ejemplo 1, se disolvieron en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2} y fueron tratados con 82 mg de NBS (2 eq) durante
2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se siguió por CCF
y cuando no quedó más producto de partida se procedió a realizar
una extracción con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó con
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre
gel de sílice, usando como eluyente mezclas de
n-hexano:AcOEt en polaridad creciente desde 10% hasta 60%,
para obtener: 1.2 mg (1%) del compuesto C7 y mezcla de otros
compuestos.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.99
(3H, s, Me-28); 1.00 (3H, d, J= 5.2 Hz,
Me-30); 1.01 (3H, s, Me-27); 1.38
(3H, s, Me-26); 1.76 (3H, s, Me-25);
2.20 (3H, s, Me-23); 4.81 (1H, dd, J_{1}=
6.7 Hz, J_{2}= 12.0 Hz, H-11); 6.28 (1H, d,
J= 7.0 Hz, H-7); 6.89 (1H, d, J= 7.0
Hz, H-6); 7.35 (1H, s, H-1).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 10.2 (c,
C-23); 14.9 (c, C-30); 19.5 (c,
C-27); 21.2 (c, C-26); 28.3 (t,
C-15); 31.7 (t, C-16); 32.0 (c,
C-28); 35.0 (t, C-19); 37.6 (c,
C-25); 38.1 (s, C-13); 41.6 (d,
C-18); 42.4 (s, C-14); 42.8 (d,
C-20); 44.3 (s, C-17); 44.9 (t,
C-12); 46.8 (s, C-9); 51.6 (t,
C-22); 58.3 (d, C-11); 117.9 (s,
C-4); 118.4 (d, C-7); 121.1 (d,
C-1); 129.6 (s, C-5); 131.4 (d,
C-6); 152.9 (s, C-3); 162.7 (s,
C-10); 165.4 (s, C-8); 178.3 (s,
C-2); 212.8 (s, C-21). EM de alta
resolución Calculado para C_{28}H_{35}BrO_{3} 498.1770,
observado 498.1801.
300 g de la corteza de raíz de Maytenus
amazonica fueron extraídos en 2 litros de una mezcla de
disolventes n-hexano-éter etílico 1:1, en un equipo soxhlet a
reflujo durante 48 horas, obteniéndose 70 gramos de un sólido
rojizo, después de evaporar el disolvente. El extracto fue
cromatografiado sobre una columna de sephadex LH-20,
usando como eluyente una mezcla de
n-hexano-CHCl_{3}-MeOH
2:1:1. Se obtuvieron un total de 41 fracciones que se reunieron
según cromatografía de capa fina en siete grupos (A, B, C, D, E, F
y G). Estos grupos, a su vez, fueron fraccionados en columnas de
sephadex LH-20, en columnas de gel de sílice de
media presión y en placas preparativas, de las cuales se obtuvo el
compuesto de partida denominado tingenona.
40 mg (0.096 mmoles) de tingenona en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2} seco fueron tratados con 0.04 ml (3 eq) de
Et_{3}N seca y 0.01 ml (1.5 eq) de cloruro de acetilo. La reacción
se llevó a cabo a temperatura ambiente, se siguió por CCF y se
agitó durante 2 h. Se siguió con el procedimiento descrito en las
reacciones anteriores. El crudo se purificó por cromatografía
preparativa sobre gel de sílice usando como fase móvil
n-hexano:AcOEt (2:3), para dar 24 mg (54%) del producto C8.
El resto fue producto de partida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.08
(1H, dd, J_{1}= 1.3, J_{2}= 7.0 Hz,
H-6); 6.50 (1H, d, J=1.4 Hz,
H-1); 6.35 (1H, d, J= 7.1 Hz,
H-7); 2.49 (1H, m, H-20); 2.36 (3H,
s, Me-COO); 2.16 (3H, s, Me-23);
1.52 (3H, s, Me-25); 1.35 (3H, s,
Me-26); 1.00 (3H, s, Me-27); 0.99
(3H, d, J= 6.2 Hz, Me-30); 0.98 (3H, s,
Me-28). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta
11.1 (c, C-23); 14.8 (c, C-30); 19.5
(c, C-27); 20.3 (c, CH_{3}COO); 21.6 (c,
C-26); 28.2 (t, C-15); 29.6 (t,
C-12); 31.8 (t, C-19); 32.3 (c,
C-28); 33.6 (t, C-11); 35.2 (t,
C-16); 37.9 (s, C-17); 38.8 (c,
C-25); 40.2 (s, C-13); 41.7 (d,
C-20); 42.2 (s, C-9); 43.3 (d,
C-18); 44.6 (s, C-14); 52.3 (t,
C-22); 117.6 (d, C-7); 122.9 (d,
C-1); 126.4 (s, C-5); 133.5 (s,
C-4); 134.9 (d, C-6); 142.8 (s,
C-3); 162.9 (s, C-10); 168.5 (s,
CH_{3}COO); 170.4 (s, C-8); 177.3 (s,
C-2); 213.4 (s, C-21). EM de alta
resolución Calculado para C_{30}H_{38}O_{4} 462.2770,
observado 462.2784.
98 mg (0.23 mmoles) de tingenona (obtenida según
el ejemplo 3) se disolvieron en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seco y
fueron tratados con 0.097 ml (3 eq) de Et3N seca, 62.12 mg (1.5 eq)
de cloruro de nicotilo y cantidades catalíticas de DMAP. La reacción
se llevó a cabo a temperatura ambiente, se siguió por CCF y se
agitó durante 20 minutos. Se siguió con el procedimiento descrito
en las reacciones anteriores y el crudo se purificó por
cromatografía preparativa sobre gel de sílice usando como fase móvil
CH_{2}Cl_{2}:AcOEt (1:1), para dar 55 mg (46%) del producto C9.
El resto fue producto de partida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.37
(1H, dd, J_{1}= 0.9, J_{2}= 2.1 Hz, Ha); 8.81 (1H,
dd, J_{1}= 1.7, J_{2}= 4.9 Hz, Hd); 8.43 (1H, dd,
J_{1}= 1.9, J_{2}= 8.2 Hz, Hb); 7.44 (1H, m, Ha);
7.13 (1H, dd, J_{1}= 1.2, J_{2}= 7.0 Hz,
H-6); 6.53 (1H, d, J=1.3 Hz,
H-1); 6.38 (1H, d, J= 7.1 Hz,
H-7); 2.49 (1H, m, H-20); 2.22 (3H,
s, Me-23); 1.54 (3H, s, Me-25); 1.35
(3H, s, Me-26); 0.99 (3H, s,
Me-27); 0.97 (3H, d, J= 6.6 Hz,
Me-30); 0.95 (3H, s, Me-28).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 11.23 (c,
C-23); 14.84 (c, C-30); 19.54 (c,
C-27); 21.59 (c, C-26); 28.26 (t,
C-15); 29.63 (t, C-12); 31.78 (t,
C-19); 32.30 (c, C-28); 33.69 (t,
C-11); 35.23 (t, C-16); 37.91 (s,
C-17); 38.81 (c, C-25); 40.23 (s,
C-13); 41.65 (d, C-20); 42.29 (s,
C-9); 43.26 (d, C-18); 44.64 (s,
C-14); 52.26 (t, C-22); 117.6 (d,
C-7); 123.0 (d, C-1); 123.2 (d,
CH-Ar); 125.0 (s, C-Ar); 126.3 (s,
C-5); 133.8 (s, C-4); 135.2 (d,
C-6); 137.6 (d, CH-Ar); 142.7 (s,
C-3); 151.3 (d, N-CH); 153.7 (d,
N-CH); 162.8 (s, C-10); 162.9 (s,
OCO-Nic); 170.7 (s, C-8);
176.8 (s, C-2); 213.3 (s, C-21). EM
de alta resolución Calculado para C_{34}H_{39}NO_{4}
525.2879, observado 525.2899.
1500 g de la corteza de raíz de Salacia
fueron extraídos en 2 una mezcla de disolventes
n-hexano-éter etílico 1:1, obteniéndose 5 gramos de un
extracto rojizo, después de evaporar el disolvente. El extracto fue
cromatografiado sobre varias columnas de gel de sílice, de las
cuales se obtuvo el compuesto C12.
300 g de la corteza de raíz de Maytenus
amazonica fueron extraídos en 2 litros de una mezcla de
disolventes n-hexano-éter etílico 1:1, en un equipo soxhlet a
reflujo durante 48 horas, obteniéndose 70 gramos de un sólido
rojizo, después de evaporar el disolvente. El extracto fue
cromatografiado sobre una columna de sephadex LH-20,
usando como eluyente una mezcla de
n-hexano-CHCl_{3}-MeOH
2:1:1. Se obtuvieron un total de 41 fracciones que se reunieron
según cromatografía de capa fina en siete grupos (A, B, C, D, E, F
y G). Estos grupos, a su vez, fueron fraccionados en columnas de
sephadex LH-20, en columnas de gel de sílice de
media presión y en placas preparativas, de las cuales se obtuvo el
compuesto de partida denominado pristimerina.
65 mg (0.14 mmoles) de pristimerina en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2} seco fueron tratados con 0.062 ml (3 eq) de
Et_{3}N seca, 0.02 ml (1.5 eq) de cloruro de
N,N-dimetilcarbamoilo y cantidades catalíticas de
DMAP. La reacción se llevó a cabo a 0ºC y bajo atmósfera inerte, se
siguió por CCF y se agitó durante 24 h. A continuación se añadió
ácido clorhídrico diluido al 5% hasta neutralizar. Entonces la fase
orgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se secó con sulfato de
magnesio anhidro. Se filtró y se concentró a presión reducida. El
crudo se purificó por cromatografía preparativa usando como fase
móvil n-hexano:AcOEt (2:3) para rendir 36 mg (48%) del
producto C14. El resto se correspondió con producto de partida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.00
(1H, dd, fi= 1.4, J_{2}= 7.0 Hz, H-6); 6.46
(1H, d, J= 1.4 Hz, H-1); 6.29 (1H, d,
J= 7.2 Hz, H-7); 3.56 (3H, s, OMe); 3.13 (s,
N-CH_{3}); 3.00 (s, N-CH_{3});
2.17 (3H, s, Me-23); 1.46 (3H, s,
Me-25); 1.26 (3H, s, Me-26); 1.17
(3H, s, Me-30); 1.09 (3H, s,
Me-28); 0.54 (3H, s, Me-27).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 10.97 (c,
C-23); 18.09 (c, C-27); 21.63 (c,
C-26); 28.39 (t, C-15); 29.38 (t,
C-12); 29.67 (t, C-21); 30.29 (s,
C-17); 30.61 (t, C-19); 31.34 (c,
C-28); 32.40 (c, C-30); 33.45 (t,
C-11); 34.49 (t, C-22); 36.15 (t,
C-16); 36.57(c, N-CH_{3});
36.58(c, N-CH_{3}); 37.99 (c,
C-25); 38.99 (s, C-13); 40.14 (s,
C-20); 42.23 (s, C-9); 44.07 (d,
C-18); 44.87 (s, C-14); 51.34 (q,
OCH_{3}); 117.5 (d, C-7); 122.9 (d,
C-1); 126.5 (s, C-4); 133.1 (s,
C-5); 134.5 (d, C-6); 143.0 (s,
C-3); 153.9 (s, OCON); 162.6 (s,
C-10); 170.8 (s, C-8); 178.3 (s,
C-2); 178.4 (s, C-29). EM de alta
resolución Calculado para C_{33}H_{45}NO_{5} 535.3298,
observado 535.3294.
Para los ensayos ex vivo se utilizó
colina quinasa alfa-1 humana recombinante expresada
en E. coli en el ensayo del tampón (100 mM
Tris-HCl pH 8.0, 100 mM MgCl_{2}, 10 mM ATP y 200
\muM de colina en presencia de cloruro de
metil[^{14}C]-colina
(50-60 \muCi/mmol). Las reacciones se llevaron a
cabo a 37°C durante 30 min y se detuvieron con ácido
tricloroacético enfriado al hielo a una concentración final del 16%.
Las muestras se lavaron con éter dietílico saturado con agua y se
liofilizaron. Los derivados hidrofílicos de la colina se
resolvieron en placas de cromatografía de capa fina según un
procedimiento descrito [Ramírez, A., Penalva, V., Lucas, L., Lacal,
J.C. Oncogene 21, 937-946 (2002)].
Estos ensayos se realizaron con los compuestos
de la invención C3, C7, C8, C9, C10, C12 y C14 así como con otros
ocho compuestos conocidos del estado de la técnica (ES 2 117 950).
Los resultados se resumen en la tabla I.
De los resultados obtenidos se concluye que los
compuestos de la invención permiten reducir de forma notable y
selectiva la actividad de la enzima colina quinasa (ChoK) en modelos
celulares.
Las células HT-29 se sembraron
en placas de 24 pocillos (35 H 10^{3} células/pocillo) y se
incubaron durante 24 h. A continuación, las células se trataron con
diferentes concentraciones de los inhibidores de ChoK en el medio de
cultivo habitual. Tres días más tarde, los pocillos se aspiraron y
se adicionaron tanto medio fresco como más cantidad de fármaco, y
las células se mantuvieron durante 3 días más. La cuantificación de
las células que quedan en cada pocillo se llevó a cabo mediante el
método del Violeta de Cristal [Gillies, R. J., Didier, N., Denton,
M. Anal. Biochem. 159, 109-113
(1986)], con algunas modificaciones
[Hernández-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J.,
Núñez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. Á., Espinosa, A., Lacal, J. C.
Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)].
Brevemente, las células se lavaron con el tampón TD y se fijaron
con glutaraldehido al 1% durante 15 min. Tras lavado de nuevo con
TD, los núcleos celulares se colorearon con Violeta de Cristal al
0.1% durante al menos 30 min y se lavaron 3 veces con agua
destilada. El colorante adsorbido se resuspendió en ácido acético al
10%, y se determinó la absorbancia a 595 nm en un espectrómetro. Los
resultados obtenidos se resumen en forma de un valor de CI_{50},
es decir, la concentración del compuesto que se requiere para
producir una inhibición del 50%; Este valor se determina mediante
ajuste iterativo de la curva. Se determinaron dos valores para cada
punto de la curva, el experimento se repitió dos o tres veces y se
estimaron los valores medios. En los pocos casos en los que los dos
valores diferían más del 50%, se llevó a cabo una tercera
experiencia para determinar el valor real. El valor de CI_{50}
como medida de la potencia se utiliza para relacionar la actividad
biológica de los compuestos con su estructura química.
Estos ensayos se realizaron con los compuestos
de la invención C3, C7, C8, C9, C10, C12 y C14 así como con otros
ocho compuestos conocidos del estado de la técnica (ES 2 117 950).
Los resultados se resumen en la tabla I.
La siguiente tabla resume los resultados
obtenidos en los ensayos realizados y que se muestran como
ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
De los datos de la tabla I se aprecia que los
compuestos de la presente invención presentan valores similares de
actividad antiproliferativa frente a células derivadas de tumores
en cultivo.
Claims (43)
1. Compuestos de fórmula general (I):
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11} y R_{12} son
independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; un
grupo OCOR, donde R es (CH_{2})_{2}COOH o
(CH_{2})_{2}
CO_{2}CH_{2}CH_{3}; o cada pareja puede formar un grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
CO_{2}CH_{2}CH_{3}; o cada pareja puede formar un grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno;
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple;
y donde la estructura tricíclica
se selecciona entre las siguientes
estructuras:
donde:
R_{13}, R_{14}, R_{15}, R_{16}, R_{21}
y R_{22} son independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
un grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{17} es hidrógeno o metilo;
R_{18} y R_{18'} son independientemente
hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12}; arilo
C_{6}-C_{10}; COR''' (donde R''' es hidrógeno;
hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12}; amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; o alcoxilo
C_{1}-C_{12}); o trifluorometilo;
R_{19}, R_{19'}, R_{20} y R_{20'} son
independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} y R_{24} son independientemente
hidrógeno, hidroxilo o halógeno;
o bien una sal, derivado,
profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
2. Compuesto según reivindicación 1 de fórmula
(Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15} y R_{16} son independientemente hidrógeno; hidroxilo;
halógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no
sustituido; un grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; un grupo OCOR, donde R es
(CH_{2})_{2}COOH o
(CH_{2})_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}; o cada pareja puede
formar un grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{17} es hidrógeno o metilo;
R_{18} es hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}; arilo
C_{6}-C_{10}; COR''' (donde R''' es hidrógeno;
hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12}; amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; o alcoxilo
C_{1}-C_{12}); o trifluorometilo;
R_{19} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o
amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un
grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo; y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple,
con la condición que, cuando
R_{19} es H, entonces R_{11} es un halógeno o bien R_{10} no
es hidrógeno o
CO_{2}CH_{3}.
3. Compuesto según reivindicación 2 de fórmula
(Ia'):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{5} es hidroxilo o un grupo OCOR donde R es
(CH_{2})_{2}COOH o
(CH_{2})_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3};
R_{7} y R_{8} son independientemente
hidrógeno; hidroxilo; halógeno, alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{12} es independientemente hidrógeno o un
halógeno; y
R_{19} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o
amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un
grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo; y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple,
con la condición que, cuando
R_{19} es H, entonces R_{12} es un halógeno o R_{7} es un
hidroxilo.
4. Compuestos según reivindicación 3 que
son:
- éster del ácido
9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro-picen-3-il
propiónico;
- éster del ácido
4-bromo-(9-hidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,
14,14a-tetradecahidro-picen-3-il) benzóico;
14,14a-tetradecahidro-picen-3-il) benzóico;
-
12-bromo-3,9-dihidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,
14,14a-decahidro-6bH,9H-picen-2,10-diona;
- éster de ácido
12-bromo-9-hidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,
14,14a-tetradecahidro-picen-3-il dimetil-carbámico;
14,14a-tetradecahidro-picen-3-il dimetil-carbámico;
- éster del ácido
4-bromo-(12-bromo-9-hidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,
12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro-picen-3-il) benzóico;
12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro-picen-3-il) benzóico;
-
3,9,10-trihidroxi-6b,8a,11,12b,14a-hexametil-7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-dodecahidro-6bH-picen-2-
ona.
ona.
5. Compuesto según reivindicación 2 de fórmula
(Ia''):
donde:
R_{7} y R_{8} son independientemente
hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido, arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido, un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}, o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{15} es hidrógeno o halógeno;
R_{19} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o
amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un
grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo; y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple,
con la condición que, cuando
R_{19} es H, entonces R_{15} es un halógeno o R_{7} es un
hidroxilo.
6. Compuestos según reivindicación 5 que
son:
-
14-bromo-3-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-decahidro-6bH,9H-picen-2,
10-diona;
10-diona;
- éster del ácido
4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro-picen-3-il
acético;
- éster del ácido
4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-2,10-dioxo-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro-picen-3-il
nicotínico;
-
3,10-dihidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-dodecahidro-6bH-picen-2-
ona;
ona;
-
3-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14a-hexametil-7,8,8a,12a,12b,13,14,14a-octahidro-6bH,9H-picen-2,10-diona.
7. Compuesto según reivindicación 2 de fórmula
(Ia'''):
donde:
R_{7} es hidrógeno, hidroxilo, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido,
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido, o
un grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; y
R_{19} es alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o
amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un
grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo;
con la condición que cuando
R_{19} es hidrógeno, R_{7} no es
hidrógeno.
8. Compuestos según reivindicación 7 que
son:
- metil éster del ácido
3,10-dihidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico;
- metil éster del ácido
2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo-10-propioniloxi-
1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,
14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico;
14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico;
- metil éster del ácido
(10-dimetilcarbamoiloxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,
14,14a,14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico).
14,14a,14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico).
9. Compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (Ib):
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15}, R_{16}, R_{21}, R_{22} y R_{23} son
independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{17} es hidrógeno o metilo;
R_{18} es hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}; arilo
C_{6}-C_{10}; COR''' (donde R' es hidrógeno;
hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12}; amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; o alcoxilo
C_{1}-C_{12}); o trifluorometilo;
R_{19} y R_{20} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no
sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo; y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple,
con la condición que cuando
R_{19} y R_{20} son independientemente hidrógeno o un grupo
acilo, R_{5} o R_{23} son
hidroxilo.
10. Compuesto según reivindicación 9 de fórmula
(Ib'):
donde:
R_{19} y R_{20} son independientemente
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo.
11. Compuesto según reivindicación 10 que es
éster del ácido
4-nitro-(3-dimetilcarbamoiloxi-5,9-dihidroxi-4,6b,8a,
11,12b,14a-hexametil-10-oxo-5,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro-picen-2-il) benzóico.
11,12b,14a-hexametil-10-oxo-5,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-tetradecahidro-picen-2-il) benzóico.
12. Compuesto según reivindicación 9 de fórmula
(Ib''):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{18} es hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}; arilo
C_{6}-C_{10}; COR''' (donde R''' es hidrógeno;
hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12}; amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; o alcoxilo
C_{1}-C_{12}); o trifluorometilo;
R_{19} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o
amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un
grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo;
R_{23} es hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
un grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}.
13. Compuestos según reivindicación 11 que
son:
- metil éster del ácido
7,10,11-trihidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-8-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,
14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico;
14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico;
- metil éster del ácido
9-formil-10,11-dihidroxi-2,4a,6a,12b,14a-pentametil-8-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,
14a,14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico;
14a,14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico;
- metil éster del ácido
11-hidroxi-10-(2-metoxi-etoximetoxi)-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-8-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,
8,12b,13,14,14a, 14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico.
8,12b,13,14,14a, 14b-tetradecahidro-picen-2-carboxílico.
14. Compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15}, R_{16}, R_{21} y R_{22} son independientemente
hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{18} es hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}; arilo
C_{6}-C_{10}; COR''' (donde R''' es hidrógeno;
hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12}; amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; o alcoxilo
C_{1}-C_{12}); o trifluorometilo;
R_{19} y R_{20} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no
sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo; y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple,
con la condición que cuando
R_{19} y R_{20} son ambos CH_{3}, entonces R_{15} y R_{16}
no forman junto con el carbono al que están unidos un grupo
C=O.
15. Compuesto según reivindicación 14 de fórmula
(Ic'):
donde:
R_{19} y R_{20} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no
sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3) o trifluorometilo; y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple.
16. Compuestos según reivindicación 15 que
son:
-
10,11-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil-1,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-decahidro-2H-picen-3-ona;
-
10,11-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil-4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-octahidro-4H-picen-3-ona.
17. Compuesto según reivindicación 14 de fórmula
(Ic''):
donde:
R_{19} y R_{20} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; un grupo COR''' (donde R' es hidrógeno; hidroxilo;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no
sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo.
18. Compuesto según reivindicación 17 que es
metil éster del ácido
10,11-dihidroxi-2,4a,6a,9,14a-pentametil-1,2,3,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-dodecahidro-picen-2-carboxílico.
19. Compuesto según reivindicación 1 de fórmula
(Id):
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{15},
R_{21} y R_{22} son independientemente hidrógeno; hidroxilo;
halógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no
sustituido; un grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{18} es hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}; arilo
C_{6}-C_{10}; COR''' (donde R''' es hidrógeno;
hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12}; amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}; o alcoxilo
C_{1}-C_{12}); o trifluorometilo;
R_{19}, R_{19'}, R_{20} y R_{20'} son
independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} y R_{24} son independientemente
hidrógeno, hidroxilo o halógeno; y el enlace significa un doble
enlace o un enlace simple.
20. Compuesto según reivindicación 19 de fórmula
(Id'):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{5} y R_{6} son independientemente
hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{19}, R_{19'}, R_{20} y R_{20'} son
independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} y R_{24} son independientemente
hidrógeno, hidroxilo o halógeno.
21. Compuestos según reivindicación 20 que
son:
-
1-bromo-9-hidroxi-4,6b,8a,11,12b,14b-hexametil-6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-decahidro-1H-picen-2,3,10-
triona;
triona;
- 1-bromo-4,6b,
8a,11,12b,14b-hexametil-6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-
decahidro-1H-picen-2,3,10-triona.
22. Compuesto según reivindicación 19 de fórmula
(Id''):
donde:
R_{19}, R_{19'}, R_{20} y R_{20'} son
independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} y R_{24} son independientemente
hidrógeno, hidroxilo o halógeno.
23. Compuesto según reivindicación 22 que es
metil éster del ácido
12-bromo-2,4a,6a,9,12a,14a-hexametil-10,11-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,10,11,12,12a,14a,14b-
tetradecahidro-picen-2-carboxílico.
24. Compuesto según reivindicación 1 de fórmula
(Ie):
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15}, R_{16}, R_{21} y R_{22} son independientemente
hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{18}, R_{18'}, R_{19}, R_{19'},
R_{20} y R_{20'} son independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} es hidrógeno, hidroxilo o halógeno;
y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple.
25. Compuesto según reivindicación 24 de fórmula
(Ie'):
donde:
R_{18}, R_{18'}, R_{19}, R_{19'},
R_{20} y R_{20'} son independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} es hidrógeno, hidroxilo o halógeno.
26. Compuesto según reivindicación 25 que es
éster metílico del ácido
9-hidroxi-2,4a,6a,9,12b-hexametil-10,11-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-hexadecahidro-picen-2-carboxílico.
27. Compuesto según reivindicación 1 de fórmula
(If):
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15}, R_{21} y R_{22} son independientemente hidrógeno;
hidroxilo; halógeno; alquilo C_{1}-C_{12}
sustituido o no sustituido; arilo C_{6}-C_{10}
sustituido o no sustituido; un grupo amino N(R')(R''), donde
R' y R'' son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
CI-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{18}, R_{18'}, R_{19}, R_{19'},
R_{20} y R_{20'} son independientemente hidrógeno; alquilo
CI-C_{12} sustituido o no sustituido; un grupo
COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} es hidrógeno, hidroxilo o halógeno;
y
el enlace \overline{\text{- - - - -
-}} significa un doble enlace o un enlace simple.
28. Compuesto según reivindicación 27 de fórmula
(If'):
donde:
R_{18}, R_{18'}, R_{19}, R_{19'},
R_{20} y R_{20'} son independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un
grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); trifluorometilo; o cada
pareja 19-19' o 20-20' puede formar
un grupo C=O junto con el carbono al que están unidos;
R_{23} es hidrógeno, hidroxilo o halógeno.
29. Compuesto según reivindicación 28 que es
metil éster del ácido
9-hidroxi-2,4a,6a,6b,9-hexametil-l0,11-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,8a,9,10,11,14,14a,14b-hexadecahidro-picen-2-carboxílico.
30. Un compuesto de fórmula (II):
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{19} y R_{20} son
independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo carboxilo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{7} y R_{8} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{21} y R_{24} son independientemente
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo;
R_{22} y R_{23} son:
- -
- hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo [alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n} (donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo cuando R_{24} se encuentra en posición para respecto a R_{20}; o
- -
- OR_{22}' y OR_{23}' respectivamente, donde R_{22}' y R_{23}' son independientemente hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo [alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n} (donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo cuando R_{24} se encuentra en posición meta respecto a R_{20}.
o bien una sal, derivado,
profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
31. Compuesto según reivindicación 30 de fórmula
(IIa):
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14},
R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{19} y R_{20} son
independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; un
grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo carboxilo (C=O) junto con el carbono al que están unidos;
R_{7} y R_{8} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no
sustituido; arilo C_{6}-C_{10}; un grupo COR'''
(donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
O-alquilo C_{1}-C_{12}; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
carbinol (CH_{2})_{n}-OH (donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 10); o juntos forman un grupo
metileno,
R_{21} y R_{24} son independientemente
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo
C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino
N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo
[alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n}
(donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo;
R_{22} y R_{23} son:
- -
- hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo [alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n} (donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo cuando R_{24} se encuentra en posición para respecto a R_{20}; o
- -
- OR_{22}' y OR_{23}' respectivamente, donde R_{22}' y R_{23}' son independientemente hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; un grupo COR''' (donde R''' es hidrógeno; hídroxilo; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido; arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido; o amino N(R')(R''), donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{12}); un grupo [alquilo(C_{1}-C_{12})-O-alquilo(C_{1}-C_{12})-]_{n} (donde n está comprendido entre 1 y 3); o trifluorometilo cuando R_{24} se encuentra en posición meta respecto a R_{20}.
32. Compuesto según reivindicación 31 de fórmula
(IIa'):
donde:
R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{23}
y R_{24} son independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido;
arilo C_{6}-C_{10} sustituido o no sustituido;
un grupo amino N(R')(R''), donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}; o cada pareja puede formar un
grupo carboxilo (C=O) junto con el carbono al que están unidos.
33. Compuesto según reivindicación 32 que es
metil éster del ácido
8-[2-(6,7-dihidroxi-1,5-dimetil-naftalen-2-yl)-etil]-2,4a-tetrametil-1,2,3
,4,4a,5,6,7-octahidro-naftalen-2-carboxílico.
34. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según reivindicaciones 1 a 33 o mezclas de los mismos,
o una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador,
adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la
administración a un paciente.
35. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33 o mezclas de los mismos, o una sal,
derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, para el tratamiento del cáncer, de enfermedades
parasitarias, de enfermedades bacterianas o de enfermedades
fúngicas.
36. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33 o mezclas de los mismos, o una sal,
derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento dirigido
al tratamiento del cáncer.
37. Uso según reivindicación 36 para la
elaboración de un medicamento dirigido al tratamiento del cáncer de
mama, de pulmón, colorectal o de páncreas.
38. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33 o mezclas de los mismos, o una sal,
derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento dirigido
al tratamiento de enfermedades parasitarias.
39. Uso según reivindicación 38 para la
elaboración de un medicamento dirigido al tratamiento de
enfermedades producidas por Plasmodium o
Tripanosoma.
40. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33 o mezclas de los mismos, o una sal,
derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento dirigido
al tratamiento de enfermedades bacterianas.
41. Uso según reivindicación 40 para la
elaboración de un medicamento dirigido al tratamiento de
enfermedades producidas por Streptococus.
42. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33 o mezclas de los mismos, o una sal,
derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento dirigido
al tratamiento de enfermedades fúngicas.
43. Uso según reivindicación 42 para la
elaboración de un medicamento dirigido al tratamiento de
enfermedades producidas por Candida.
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