ES2270883T3 - Fibras de silice bioactivas derivadas de sol-gel, procedimientos para su preparacion y su utilizacion. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la preparación de unas fibras de sílice bioactivas derivadas de un sol-gel, comprendiendo dicho procedimiento el hilado de la fibra a partir de un sol de sílice en el que el punto de partida del proceso de hilado corresponde a una viscosidad del sol de por lo menos 3.000cP, seguido de un tratamiento térmico durante un periodo de tiempo suficiente a una temperatura en el intervalo comprendido entre 150 y 200ºC.

Description

Fibras de sílice bioactivas derivadas de sol-gel, procedimientos para su preparación y su utilización.

La presente invención se refiere a unas fibras de sílice bioactivas derivadas de sol-gel, a los procedimientos para su preparación, a un dispositivo implantable que comprende dichas fibras y a la utilización de dicho dispositivo para la reconducción de tejidos o para la reconstitución ósea.

Antecedentes de la invención

El procedimiento sol-gel se ha utilizado ampliamente como un procedimiento alternativo para la preparación de una gran variedad de aplicaciones incluyendo monolitos, polvos, recubrimientos y fibras. Un campo de interés en crecimiento han sido las biocerámicas que se pueden utilizar como implantes, aglutinantes, o dispositivos de liberación de fármacos.

Las propiedades reológicas de los sols de sílice y la preparación de unas fibras de sílice derivadas de sol-gel son bien conocidas.^{1-9} La propiedad más común de los sols en el hilado de las fibras es una baja proporción molar de agua-a-TEOS (aproximadamente 2) (TEOS= tetraetilorto-silicato o tetraetoxilano). La proporción molar de agua-a-TEOS baja indica una formación de polímeros lineales de sílice, que es un factor importante para los sols hilables. También se prepararon satisfactoriamente varias fibras derivadas de sol-gel (que contienen Ti, Si, Zr, Pb, Y, Mg, o Al).^{5, 6, 10-13} El uso más común para estas fibras son las aplicaciones para fines ópticos y electrónicos.^{14-27}

En general, las fibras se han utilizado para mejorar las propiedades mecánicas de diferentes materiales. La estructura de la masa de las fibras de sílice derivadas de sol-gel se puede variar controlando el grado de ramificación de los aglomerados de fibras. El tratamiento de las fibras con calor es otro procedimiento conocido para condensar la estructura de la masa. Las propiedades mecánicas mejoran después de un tratamiento térmico a temperaturas elevadas. En aplicaciones en las que las fibras se utilizan como dispositivo de liberación de fármacos en tejido blando, las propiedades mecánicas son de escasa importancia. Si son necesarias unas propiedades mecánicas mejores, hay que destacar que la biodegradación se reduce después de un tratamiento térmico a temperaturas elevadas. En el artículo previo de los inventores se estudió la biodegradación de las fibras de sílice derivadas de sol-gel (que no se había tratado con calor). Se descubrió que se puede cambiar y controlar la biodegradación de las fibras en estado inmaduro ajustando el estado de enrollabilidad (variando el momento de hilado) y la viscosidad del sol. Se descubrió que las fibras hiladas en la etapa inicial de la enrollabilidad se degradaban más lentamente en el fluido corporal simulado (SBF) que las fibras hiladas en un estado posterior.

Otra propiedad importante de los biomateriales, la bioactividad, también se ha estudiado ampliamente para los materiales derivados de sol-gel. La capacidad de los materiales para formar HCA (HCA = fosfato cálcico similar al óseo) puede llevar a una osteoconducción y además a una unión ósea en condiciones in vivo.^{29,30}

La formación de la capa de HCA se puede simular en un entorno in vitro utilizando fluido corporal simulado. La solución SBF contiene iones inorgánicos en concentraciones que corresponden al plasma de la sangre humana.^{31} El HCA formado presenta varias características similares a la apatita en el tejido óseo y se cree que está formado por una reacción química inorgánica in vitro similar a la que se produce en el tejido óseo. Este experimento de bioactividad in vitro es generalmente aceptado para proporcionar una indicación de la bioactividad in vivo.^{32}

El documento WO 97/45367 da a conocer unas fibras de sílice-xerogel que se pueden disolver de forma controlada elaboradas mediante un procedimiento sol-gel y su utilización. Específicamente da a conocer un dispositivo de liberación que comprende fibras de sílice-xerogel que se pueden disolver de forma controlada en cuya estructura se incorpora un agente biológicamente activo. Da a conocer el diseño de fibras de un sol cuando su viscosidad era de aproximadamente 10 mPa-s. También da a conocer la esterilización de las fibras con aire caliente.

El documento DE 196 09 551 da a conocer fibras biodegradables y/o biológicamente absorbibles, y su utilización como fibras de reforzamiento, por ejemplo en materiales implantables. Además, también da a conocer como posibles usos de las fibras de la invención la preparación de depósitos de agentes activos que se liberan gradualmente durante la degradación de las fibras. También da a conocer un método para la preparación de fibras que comprende la utilización de una viscosidad de entre 0,05 y 50 Pa-s, preferentemente entre 0,5 y 3 Pa-s.

Las fibras de sílice derivadas de sol-gel no se mencionan en las técnicas anteriores. Tales fibras de sílice bioactivas proporcionarían alternativas para el diseño de nuevos productos, por ejemplo dispositivos implantables para la utilización en reconducción de tejido o reconstrucción ósea.

Objetivos y resumen de la invención

El propósito de la presente invención es proporcionar unas fibras de sílice bioactivas derivadas de sol-gel. El propósito es particularmente proporcionar unas fibras de sílice derivadas de sol-gel, cuya solubilidad y bioactividad pueden variar con un amplio margen y en el que la solubilidad y la bioactividad se pueden variar un cierto grado independientemente una de la otra.

Otro objetivo es proporcionar un procedimiento para la preparación de unas fibras de sílice bioactivas derivadas de sol-gel del tipo mencionado anteriormente.

Y otro objetivo es conseguir un dispositivo implantable basado en la fibra mencionada anteriormente, opcionalmente cargada con un agente activo, en la que dicho dispositivo está en la forma de una estera tejida o no tejida, un tejido tricotado o un cordón trenzado particularmente adecuado para la utilización como reconductor del tejido o reconstituyente óseo.

Según un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de unas fibras de sílice bioactivas derivadas de sol-gel, dicho procedimiento comprende el hilado de la fibra de un sol de sílice en el que el punto de partida del proceso de hilado corresponde a una viscosidad del sol de por lo menos 3000 cP, seguido de tratamiento por calor durante un periodo de tiempo suficiente a una temperatura en un intervalo de 150 a 200ºC.

Según otro aspecto, la presente invención se refiere a unas fibras de sílice bioactivas derivadas de sol-gel que se pueden obtener mediante el hilado de un sol en un punto de partida del proceso de hilado que corresponde a una viscosidad del sol de por lo menos 3000 cP, después del cual dicha fibra se somete a un tratamiento de calor durante un periodo de tiempo suficiente a una temperatura dentro del intervalo de 150 a 200ºC.

Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un dispositivo implantable que comprende una fibra según la presente invención.

Además, la presente invención se refiere a la utilización del dispositivo implantable según la presente invención para la reconducción de tejidos o la reconstitución ósea.

Breve descripción de las figuras

Las figuras 1a a 1f muestran la solubilidad del SiO_{2} en función del tiempo de inmersión en SBF para diferentes fibras de SiO_{2} derivadas de sol-gel envejecidas durante 2 semanas, 3 meses y 5 meses, respectivamente.

Las figuras 2a a 2f muestran la bioactividad in vitro (medida por el cambio de concentración de Ca en la solución SBF) en función del tiempo de inmersión en SBF para diferentes fibras de SiO_{2} derivadas de sol-gel envejecidas durante 2 semanas, 3 meses y 5 meses, respectivamente.

Las figuras 3a a 3c muestran la solubilidad del SiO_{2} en función del tiempo de inmersión en SBF para diferentes fibras de SiO_{2} derivadas de sol-gel tratadas con calor a una temperatura de 175ºC (a) o 250ºC (b), respectivamente.

Las figuras 4a y 4b muestran la bioactividad in vitro (medida por el cambio de concentración de Ca en la solución SBF) en función del tiempo de inmersión en SBF para diferentes fibras de SiO_{2} derivadas de sol-gel tratadas por calor a 175ºC (a) o 250ºC (b), respectivamente.

La figura 5 muestra la viscosidad de hilado del sol frente al tiempo e indica el régimen de enrollabilidad para el hilado de diferentes fibras de SiO_{2} derivadas de sol-gel.

La figura 6 muestra el índice de bioactividad en función de la viscosidad del sol en el comienzo del hilado de la fibra, para fibras de SiO_{2} derivadas de sol-gel envejecidas durante 2 semanas, 3 meses y 5 meses o tratadas con calor a una temperatura de 175 o 250ºC.

La figura 7 muestra la solubilidad del SiO_{2} medida en función del nivel de saturación de sílice en SBF en función de la viscosidad del sol al inicio del hilado de la fibra, para fibras de SiO_{2} derivadas de sol-gel envejecidas durante 2 semanas, 3 meses y 5 meses o tratadas con calor a una temperatura de 175 o 250ºC.

La figura 8 muestra la solubilidad de SiO_{2} en % en peso por hora (calculado a partir de la porción lineal de las curvas antes del nivel de saturación del sílice) en SBF para fibras de SiO_{2} derivadas de sol-gel envejecidas durante 2 semanas, 3 meses y 5 meses o tratadas con calor a una temperatura de 175 o 250ºC.

Descripción detallada de la invención

El efecto de envejecimiento y el tratamiento térmico en la bioactividad de las fibras según la presente invención es más fuerte para fibras hiladas a partir de sols con viscosidad más elevada que para fibras hiladas a partir de sols con una viscosidad más baja. De este modo, para obtener una buena bioactividad, el punto de partida del hilado de las fibras debería estar preferentemente en un nivel de viscosidad del sol de por lo menos 3000 cP.

El tratamiento térmico debería realizarse durante el tiempo suficiente, por ejemplo 2 horas, en un intervalo de temperatura de 150 a 200ºC preferentemente a aproximadamente 175ºC.

El efecto de envejecimiento en la solubilidad (biodegradabilidad) de las fibras según la presente invención es más fuerte para las fibras hiladas a partir de sols con viscosidad más elevada que para fibras hiladas a partir de sols a una viscosidad más baja. De este modo, para obtener unas fibras que presenten una solubilidad aumentada, el punto de partida del hilado de las fibras debería empezar a una viscosidad del sol de por lo menos 3000 cP. Si se desean fibras con una bioactividad elevada más que con una solubilidad baja, la bioactividad de las fibras debería generarse mediante el tratamiento térmico de las fibras.

Si se desea una fibra bioactiva moderadamente cargada con un agente biológicamente activo, por ejemplo, con un agente terapéuticamente activo, dicho agente se añade preferentemente al sol antes del hilado. En este caso la bioactividad se crea preferentemente con el tratamiento térmico a baja temperatura para evitar los efectos adversos del calor en el agente biológicamente activo.

Los agentes activos biológicamente preferidos son especialmente los agentes útiles para facilitar la biocompatibilidad del dispositivo implantado en el cuerpo del mamífero y para evitar complicaciones después de la operación. De este modo, como ejemplos de agentes biológicamente activos se pueden mencionar los agentes antiinflamatorios, antimicrobianos y tranquilizantes, los agentes antitrombóticos, los factores de crecimiento y similares.

Según la presente invención, el dispositivo implantable se puede realizar a partir de una sola clase de fibras. Alternativamente, según la presente invención el dispositivo puede comprender una mezcla de dos o más tipos de fibras. En este caso una fibra en particular se puede cargar con un agente biológicamente activo mientras las otras fibras pueden no cargarse. Alternativamente, se pueden cargar todo tipo de fibras con un agente biológicamente activo. El dispositivo puede comprender además otros componentes, por ejemplo aglutinantes o fibras conocidas per se. Se puede conseguir seleccionando los tipos y cantidades adecuadas de fibras y opcionalmente otros componentes, dispositivos implantables de propiedades deseadas, tales como fuerza, bioresorción, bioactividad, etc.

Según una forma de realización preferida, el dispositivo según la presente invención, está en forma de una estera tejida o no tejida, un tejido tricotado o un cordón trenzado.

La invención se describirá con más detalle en la sección Experimental en los siguientes ejemplos no limitativos.

Experimental

El objetivo de los experimentos fue estudiar el efecto del envejecimiento o del tratamiento térmico en la solubilidad (biodegradabilidad) y la capacidad de formación de fosfato cálcico (bioactividad) de las diferentes fibras de sílice potencialmente bioactivos derivadas de sol-gel en estado inmaduro. Se prepararon varias fibras con distintas estructuras de las masas mediante el cambio de la composición (variando el catalizador) y controlando el estado de enrollabilidad y viscosidad del sol. Se investigó la influencia del tiempo de envejecimiento o la temperatura en la etapa de tratamiento térmico de las fibras en la estructura de la masa de las muestras. Además, se investigó indirectamente la capacidad de formar fosfato cálcico en términos de cambios estructurales en las fibras mediante la prueba de solubilidad. Las pruebas de bioactividad y de solubilidad in vitro se realizaron en un fluido corporal simulado. Se utilizó secado por centrifugación para preparar las fibras.

Materiales y métodos Fibras de SiO_{2} derivadas de sol-gel

Se prepararon las fibras en estado inmaduro utilizando el método sol-gel y la técnica de secado por centrifugación. Los sols de sílice se prepararon a partir de tetraetilortosilicato (TEOS), agua desionizada, etanol absoluto y HNO_{3} o NH_{3} como catalizadores. En la Tabla 1 se muestran las composiciones del sol en proporciones molares de las diferentes fibras preparadas. El TEOS (500 gr) se mezcló con etanol y el HNO_{3} con agua. Se añadió la solución ácido/ agua a la solución TEOS/etanol bajo agitación vigorosa y después se vertió la solución en un plato de evaporación. El plato de evaporación se dejó en un baño de agua a una temperatura constante de 40ºC. El sol, se mantuvo allí durante 20-24,5 horas dependiendo de la receta del sol utilizada. Se evaporó una cantidad determinada de etanol (445-480 ml) para acelerar las reacciones cinéticas del sol. La preparación de la FIB 3 difiere de los otros sols con respecto al catalizador (se utilizó NH_{3} como catalizador además del HNO_{3}). El NH_{3} se añadió en el sol después de 24 horas del envejecimiento a una temperatura de 40ºC. El sol se agitó vigorosamente durante 2 minutos. Después de agitar, se inició la evaporación del etanol.

Después de la evaporación del etanol se enfriaron los sols a 20ºC o a 0ºC (dependiendo de la muestra tal como se indica en la Tabla II). El hilado se comenzó cuando se había alcanzado un nivel determinado de viscosidad del sol. Se utilizó un viscómetro de rotación con un eje en forma de disco (Brookfield LVDV II+) para definir el punto en que se inició el hilado. Las medidas se tomaron a una tasa de tensión constante de 3 rpm. Para evitar la rotura de los filamentos de sol-gel se extrajeron las burbujas de aire de la solución de hilado bajo un vacío parcial.

Se utilizó el secado por centrifugación para preparar fibras de sol-gel. La solución de hilado se guardó en un contenedor cuya temperatura era ajustable. Para empujar la solución de hilado en una bomba rotativa de engranajes se utilizó gas nitrógeno. La bomba rotativa de engranajes (Zenith 958736) con una capacidad de 0,6 ml/revolución fijó la solución de hilado en la cabeza del hilado. El hilador se construyó con una mezcla de oro/platino. El diámetro de los agujeros era de 65 \mum y la proporción de l/d fue 1. El número de agujeros fue de 6. La distancia entre el hilador y el rollo de conclusión se ajustó para satisfacer los requerimientos de cada fibra. Después del hilado, las fibras se secaron en un horno a 50ºC durante 2 horas. El secado también se puede realizar a una temperatura más baja, o se puede ignorar la etapa de secado.

Envejecimiento

Las fibras preparadas se envejecieron en un desecador a temperatura ambiente (\sim25ºC) durante 2 semanas o 3 ó 5 meses.

Tratamiento térmico

Las fibras se colocaron en un horno y la temperatura se elevó a 10ºC/hora hasta la temperatura final (175ºC o 250ºC), en la que se dejó durante 2 horas. Después se permitió que la temperatura descendiera hasta temperatura ambiente.

Ensayos de SBF

Los ensayos de bioactividad in vitro se realizaron utilizando un fluido corporal simulado (SBF) ^{31} que se preparó mediante la disolución de agentes reactivos de NaCl, NaHCO_{3},KCl, K_{2}HPO_{4}\cdot3H_{2}O, MgCl_{2}\cdot6H_{2}O, CaCl_{2}\cdot2H_{2}O y Na_{2}SO_{4} en el agua desionizada. El fluido se tamponó a un pH fisiológico de 7,40 a 37ºC con tris(hidroximetil)-aminometano y ácido clorhídrico.

Se utilizaron tres muestras de cada lote de fibras a diferentes tiempos de envejecimiento (como se muestra en la Tabla II) para estudiar las reacciones de las fibras en SBF. Se sumergió cada muestra (10 mg) en 50 ml de SBF en un contenedor de polietileno cerrado. Se utilizaron como controles, tres muestras de SBF cerradas en botellas sin muestra para estudiar la estabilidad de la solución. Se sumergieron tres muestras en el fluido SBF durante 2 semanas, las botellas se colocaron en un baño con agua en agitación (Heto SBD 50 (Shake 2, 36 mm, velocidad = 160)) a una temperatura constante de 37ºC.

Análisis de la concentración de iones

El calcio requerido para la formación del HCA en las superficies de las fibras de SiO_{2} se extrajo del SBF. Esto se manifestó mediante la reducción de la concentración de calcio en el SBF. Las soluciones de muestras se monitorizaron para las concentraciones de calcio y sílice en función del tiempo de inmersión. Las concentraciones de calcio se determinaron con un espectrofotómetro de absorción atómica (AAS, Perkin-Elmer 460). Las concentraciones de sílice se analizaron mediante un método molibdeno-azul^{33} con un espectrofotómetro UV-Vis (Modelo Hitachi 100-60). El análisis de la silicona se basó en la reducción con ácido 1-amino-2-naftol-4-sulfónico. Todas las muestras de las soluciones se probaron tres veces cada una.

Resultados Efectos del envejecimiento

Los resultados de solubilidad de las fibras envejecidas durante 2 semanas, 3 y 5 meses se muestran en las figuras 1a a 1f y se resumen en la Tabla II. Comparando los resultados de la solubilidad de las diferentes fibras envejecidas durante 2 semanas, las tasas de solubilidad (antes del nivel de saturación) y los niveles de saturación difieren claramente uno del otro. Las fibras hiladas en la última fase de hilado (viscosidad más elevada; FIB 1 (B) y FIB 2 (B)) eran aproximadamente diez veces más solubles que las fibras que presentaban las mismas composiciones de sol (Tabla1) pero hiladas en la primera etapa de hilado (FIB 1 (A) y FIB 2 (A)). La fibra más soluble (FIB 1 (C)) se enrolló en la última etapa de hilado. Sin embargo, en este caso el diámetro medio de la fibra es menor que el de las otras (presentadas en la Tabla I), lo que podría tener una pequeña influencia en la solubilidad. FIB 1 (C) presentaba la misma composición de sol que FIB 1 (B), pero la viscosidad del sol (FIB 1 (C)) se incrementó a 15000 cP antes del hilado. La solubilidad (nivel de saturación) de la FIB 3 parecía ser un poco más baja que las de las otras fibras hiladas en la última etapa de hilado. Tal como se ve en las figuras 1d a 1f, las tasas de solubilidad de FIB 1 (B), FIB 2 (B) y FIB 1 (C) son inicialmente bastante lentas pero comienzan a aumentar rápidamente antes de que se alcance el nivel de saturación. Esto sugiere que la estructura exterior de las fibras es más densa que la estructura interior. Esta propiedad también se observa en otras fibras, pero no tan claramente, sugiriendo una estructura más similar entre la estructura interna y la externa. Las diferencias entre la solubilidad de la estructura interna y externa tienen una clara influencia en las tasas de solubilidad proporcionadas (Tabla II) calculadas a partir de una porción lineal de las curvas antes del nivel de saturación. Por lo tanto, el nivel de saturación también es importante para una comparación fiable de las tasas de saturación de las diferentes fibras.

La estabilidad estructural de las fibras se investigó en función del envejecimiento. Para la FIB 1 (A) los valores de solubilidad fueron prácticamente los mismos después de 2 semanas, 3 y 5 meses de envejecimiento manifestando una estructura bastante estable. Las tasas de solubilidad de la FIB 2 (A) envejecida durante 3 o 5 meses fueron más elevadas que la tasa de solubilidad de la FIB 2 (A) envejecida durante 2 semanas. Esto sugiere que las fibras se vuelven más frágiles en función del tiempo de envejecimiento. Sin embargo, la tasa de solubilidad de la FIB 3 envejecida durante 5 meses fue más baja que la tasa de solubilidad de la FIB 3 envejecida durante 2 semanas o 3 meses. Esto sugiere un cierto grado de densificación en función del tiempo de envejecimiento. Tal como se ve en la figura 1 (1d a 1f), las tasas de solubilidad de la estructura externa de FIB 1 (B), FIB 2 (B) y FIB 1 (C) aumentan en función del tiempo de envejecimiento. Sin embargo, los niveles de saturación del sílice parecen disminuir en función del tiempo de envejecimiento. Las solubilidades de las fibras hiladas en la etapa inicial de hilado (FIB 1 (A) y FIB 2 (A)) difieren una de otra. Sin embargo, las tasas de solubilidad y las curvas fueron prácticamente idénticas para las fibras que presentaban las mismas composiciones de sol pero hiladas en la última etapa de hilado (FIB 1 (B) y FIB 2 (B)).

En las figuras 2a a 2f, se muestra la bioactividad in vitro como una disminución de la concentración de calcio en el SBF en función del tiempo. Los resultados de la bioactividad se resumen en la Tabla II. No existía una conexión directa entre la bioactividad in vitro y los resultados de solubilidad del SiO_{2} (los niveles de concentración de sílice y el nivel de saturación). Según los resultados de la solubilidad del sílice la estructura de las fibras parecía cambiar en función del tiempo de envejecimiento y así ocurrió con la bioactividad in vitro.

En la figura 2 se muestran los intervalos de tiempo de inmersión en los que se alcanza la saturación de sílice (indicada con asteriscos). Se ve claramente que la formación de fosfato cálcico comienza después de que se alcance el punto de saturación de sílice. Según los resultados de solubilidad, el nivel de saturación de sílice se alcanza antes de 7 días de inmersión en el SBF para cada muestra. Sin embargo, algunas fibras no forman fosfato cálcico durante las 2 semanas de inmersión.

Efectos del tratamiento térmico

Los resultados se presentan en la Tabla III y en la Figuras 3a a 3b (solubilidad) y las Figuras 4a a 4b (bioactividad in vitro) para las dos temperaturas ensayadas, 175 y 250ºC respectivamente.

Cuando se trataron a 175ºC, la solubilidad de todas las fibras excepto la FIB 1 (C), disminuyó esencialmente, obviamente debido a que la estructura se volvió más densa. La velocidad de formación del HCA aumentó. Cuando se trataron a 250ºC, la solubilidad así como la bioactividad disminuyeron en comparación con las de las fibras tratadas a 175ºC.

Conclusiones

Las figuras 6 a 8 resumen el efecto de los diferentes parámetros en la bioactividad y la solubilidad de las fibras preparadas. El "índice de bioactividad" presentado en la Figura 6 se refiere a los estudios de bioactividad in vitro y se pueden definir en función de a) el punto de inicio del descenso de la curva de concentración de Ca y b) la diferencia entre la concentración inicial de Ca y la concentración de Ca después de 14 días. El cálculo del índice de bioactividad se ilustra claramente haciendo referencia al ejemplo siguiente: a partir de la Figura 2c se puede observar que el inicio del descenso de la curva de concentración de Ca para FIB 3, 3 meses, ocurre después de un tiempo de inmersión de 5 a 7 días (6 días como media). El punto final (14 días) menos el punto de partida (6 días) es 8. La diferencia entre la concentración de Ca inicial (5,0 mg/50 ml) y el punto final de concentración de Ca (4,15 mg/50 ml) es 0,85. El índice de bioactividad es el producto de 8 x 0,85 = 6,8.

Factores que determinan la bioactividad

La estructura de la matriz de la fibra es el factor más importante que controla la bioactividad in vitro de las fibras de sílice. La estructura de las fibras se puede variar utilizando tres factores distintos: (1) la utilización de sols enrollables que presentan una estructura variante y el tamaño de los polímeros de sílice que establece unos niveles de viscosidad variables, (2) envejecimiento de las fibras en estado inmaduro y (3) tratamiento térmico de las fibras.

El sol enrollable se puede dividir en líneas generales en tres regímenes distintos: \eta < 3000cP (1\alpha & 1\beta), \eta = 3000-5000 cP (2\alpha) y \eta \sim 15000 cP (3\alpha). Se ilustran en la Figura 5. FIB1(A), FIB2(A) y FIB3 pertenecen al mismo grupo según el nivel de viscosidad, pero FIB1(A) y FIB2(A) se marcan como 1\alpha, porque se han hilado a una temperatura de 0ºC, lo que provoca un incremento en la viscosidad.

Se muestra en la Figura 6, una tendencia general de variación de la bioactividad. Cuanto más elevada sea la viscosidad inicial en el sol hilado, mejor será la bioactividad. Además, los datos de solubilidad de las fibras (mostrados en las Figuras 7 y 8) siguen el mismo patrón. La tasa de solubilidad del sílice así como la concentración del punto de saturación son mayores cuando aumenta la bioactividad.

Otra propiedad claramente observable es la influencia del tratamiento térmico. Comparado con las fibras en estado inmaduro (secadas a 50ºC y envejecidas a RT), se consigue un aumento de la bioactividad para cada muestra cuando se tratan con calor a 175ºC y decae después del tratamiento térmico a 250ºC.

El envejecimiento de las fibras no presentaba un comportamiento común respecto a la bioactividad in vitro. Las fibras hiladas a viscosidades bajas (1\alpha) solo muestran que la bioactividad no es muy buena y que las diferencias no son grandes. Para las fibras hiladas a viscosidades más elevadas (1\beta y 2\alpha), la bioactividad muestra mejores resultados después de 3 meses de envejecimiento. Además, las propiedades de estas fibras parecen no variar según el mismo patrón con el que se envejecen o se tratan con calor. La fibra (FIB1(C)) hilada a la viscosidad más elevada (3\alpha) mejora con el envejecimiento (hasta 5 meses).

Como resumen, se puede decir que las fibras hiladas a \eta < 3000 cP presentan unas buenas propiedades respecto a la bioactividad y una estructura más porosa que se observa en los resultados de solubilidad. Las fibras hiladas a \eta < 3000 cP presentan una estructura condensada y son estructuralmente más estables (menos solubles en fluido corporal simulado SBF)) y la bioactividad es claramente más baja. El tratamiento térmico a 175ºC fue favorable para todas las muestras.

Factores que determinan la estructura de las fibras

Dentro de la misma receta y también los mismos grupos de viscosidad, existen diferencias que dependen de los pequeños cambios estructurales. Todos los factores que ya se han mencionado tienen una influencia en la estructura de la fibra (tamaño y forma de los polímeros de sílice en el sol, la viscosidad del sol, el tiempo de envejecimiento y el tratamiento térmico).

El tamaño y la forma de los polímeros de sílice es un factor importante que influye en la estructura de la fibra y estas propiedades también están interconectadas con la viscosidad del sol. A viscosidades más bajas, los polímeros de sílice son más pequeños y se empaquetan más fácilmente (produciendo unas estructuras más condensadas) que los polímeros más largos a viscosidades más elevadas. El nivel de viscosidad como tal también tiene una influencia en la estructura. Una viscosidad más elevada puede retrasar la orientación de los polímeros de sílice en hilado haciendo que la estructura resultante sea más porosa. Estos factores determinan la conexión entre la viscosidad (y el tamaño y la forma de los polímeros de sílice): la viscosidad más elevada (el mayor tamaño del polímero), la solubilidad más elevada (una estructura más porosa).

La influencia del tratamiento térmico a 175 o a 250ºC es obvia. Una superficie morfológicamente adecuada para la formación de HCA se produce a 175ºC. El tratamiento térmico consolida la matriz de la fibra y hace que la estructura sea menos soluble en SBF. Sin embargo, la FIB1(C) que se enrolló a una viscosidad elevada parece obtener las mismas propiedades favorables con 5 meses de envejecimiento. Esta fibra presenta la solubilidad más elevada de todas y de este modo también la estructura más porosa. Sin embargo, los niveles de saturación de sílice son tan elevados que es difícil utilizarlos de forma fiable en las comparaciones. Por otra parte, las tasas de solubilidad proporcionan información de la superficie de la fibra y la analogía para el envejecimiento y el tratamiento térmico es la misma para las otras muestras. Aunque la estructura sea porosa, también contiene los polímeros más largos y la estructura de la fibra es más favorable. En otras palabras, los polímeros de sílice son mejores a la hora de resistir cambios estructurales (por ejemplo, el provocado por un tratamiento térmico moderado a 175ºC) aunque formen una estructura más porosa.

Los cambios observados en los mismos grupos de viscosidad o envejecimiento para una receta particular tienen varias explicaciones. Las estructuras de los sols y las fibras pertenecientes al primer grupo, 1\alpha (FIB1(A) y FIB2(A)) son ligeramente diferentes. Los datos de solubilidad (Figuras 7 y 8) muestran (indirectamente) que la FIB2(A) es más porosa que la FIB1(A). Las micrografías de transmisión de electrones también verifican este hecho. La composición del sol ya es ligeramente diferente, la FIB2(A) contiene más catalizadores (ácido nítrico) que la FIB1(A). Las reacciones suceden un poco más rápido para la FIB2(A), lo cual produce unos polímeros más ramificados y de este modo una estructura más porosa. También durante el envejecimiento existen diferencias debidas a la concentración de los catalizadores y todavía se suceden las reacciones.

Las fibras pertenecientes al grupo 2\alpha (FIB1(B) y FIB2(B)) presentan unas propiedades casi idénticas en función del envejecimiento y el tratamiento térmico. Estas fibras proporcionan un buen ejemplo de la influencia del momento de hilado en la estructura de la fibra. Son de la misma receta que FIB1(A) y FIB2(A), pero se han hilado más tarde a una viscosidad mayor.

La FIB3 presenta unas propiedades intermedias, que son, por otro lado, bastante similares a las de la FIB1(B) y FIB2(B). La FIB3 presenta también un valor de viscosidad cercano al régimen 2\alpha, aunque más bajo. Sin embargo, es la única fibra de sol que contiene NH_{3}, que cataliza las reacciones de condensación y la viscosidad aumenta más rápido que en las otras muestras.

TABLA 1 Composiciones del sol en proporciones molares y diámetros de la sección transversal de las fibras

100

^{a}	\begin{minipage}[t]{150mm} Los diámetros de las fibras se midieron antes de la inmersión en SBF. Se tomaron 50 muestras de cada lote de fibras para medir los diámetros medios.\end{minipage}

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TABLA II Solubilidad in vitro y bioactividad de fibras envejecidas (por comparación)

101

^{a}	\begin{minipage}[t]{150mm} Calculado a partir de la porción lineal de las curvas antes del nivel de saturación entre 0 a 2 días de inmersión.\end{minipage}
^{b}	sl. = El nivel de saturación de la solubilidad del sílice en 50 ml de SBF.
^{c}	\begin{minipage}[t]{150mm} No se detectó un nivel de saturación claro. El valor dado es el nivel de solubilidad del sílice después de 2 semanas de inmersión en SBF.\end{minipage}
^{d}	La viscosidad del sol antes del hilado de las fibras a 0ºC o ^{e} 20ºC.
^{f}	Las fibras no formaron fosfato cálcico en las 2 semanas de inmersión en SBF.
^{g}	\begin{minipage}[t]{150mm} E punto a los 2 días se ha perdido debido a unos problemas técnicos que disminuyen ligeramente los valores reales de solubilidad.\end{minipage}

TABLA III Solubilidad y bioactividad in vitro en las fibras tratadas con calor

102

\; ^{a}	Calculado a partir de la porción lineal de las curvas antes del nivel de saturación.
\; ^{b}	sl. = El nivel de saturación de la solubilidad del sílice en 50 ml de SBF.
\; ^{c}	No se detectó un nivel de saturación claro en las 2 semanas de inmersión en SBF.
\; ^{d}	Las fibras no formaron fosfato cálcico en las 2 semanas de inmersión en SBF.

Referencias

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Claims (12)

1. Procedimiento para la preparación de unas fibras de sílice bioactivas derivadas de un sol-gel, comprendiendo dicho procedimiento el hilado de la fibra a partir de un sol de sílice en el que el punto de partida del proceso de hilado corresponde a una viscosidad del sol de por lo menos 3.000 cP, seguido de un tratamiento térmico durante un periodo de tiempo suficiente a una temperatura en el intervalo comprendido entre 150 y 200ºC.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 en el que la temperatura es de aproximadamente 175ºC.

3. Fibras de sílice bioactivas derivadas de un sol-gel que se puede obtener mediante el hilado de un sol en un punto de partida del proceso de hilado que corresponde a una viscosidad del sol de por lo menos 3000 cP, después del cual dicha fibra se ha sometido a un tratamiento térmico durante un periodo de tiempo suficiente a una temperatura en el intervalo comprendido entre 150 y 200ºC.

4. Fibra según la reivindicación 3, habiendo sido dicha fibra sometida a tratamiento térmico a una temperatura de aproximadamente 175ºC.

5. Fibra según la reivindicación 3 ó 4, en la que dicha fibra comprende además un agente biológicamente activo.

6. Dispositivo implantable que comprende una fibra según la reivindicación 3 ó 4.

7. Dispositivo implantable que comprende una mezcla de dos o más tipos de fibras según la reivindicación 3 ó 4.

8. Dispositivo según la reivindicación 6 ó 7 en forma de una estera tejida o no tejida, un tejido tricotado o un cordón trenzado.

9. Dispositivo implantable que comprende una fibra según la reivindicación 3 ó 4, en el que dicha fibra comprende además un agente biológicamente activo.

10. Dispositivo implantable que comprende una mezcla de dos o más tipos de fibras según la reivindicación 3 ó 4, en el que uno o más tipos de fibras comprenden además un agente biológicamente activo.

11. Utilización de una fibra según la reivindicación 3 ó 4 para la fabricación de un dispositivo según la reivindicación 6 para la reconducción de tejidos o para la reconstitución ósea.

12. Utilización de una fibra según la reivindicación 3 ó 4 para la fabricación de un dispositivo según la reivindicación 9 para la reconducción de tejidos o para reconstitución ósea.