ES2265245B1 - Compuestos del tipo nepsilon-n-aciloxipropil lisina metil ester y nepsilon,nepsilon'-bis(n-aciloxipropil) lisina metil ester y su aplicacion. - Google Patents
Compuestos del tipo nepsilon-n-aciloxipropil lisina metil ester y nepsilon,nepsilon'-bis(n-aciloxipropil) lisina metil ester y su aplicacion. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos del tipo N{sup,{ep}}-N-aciloxipropil lisina metil éster y N{sup,{ep}}, N{sup,{ep}''}-bis(N-aciloxipropil) lisina metil éster y su aplicación. La presente invención se refiere a unos nuevos compuestos con carácter anfifilo (catiónico, aniónico, anfótero y no-iónico), derivados del aminoácido lisina del tipo n aciloxipropil según fórmula general (I), diseñados para ser utilizados en la industria alimentaria, farmacéutica y cosmética como agentes de superficie con capacidad para autoagregarse y con propiedades antimicrobianas. Las variaciones de actividad serán función de la naturaleza iónica de la molécula final, del n° de cadenas grasas y de la longitud de éstas. La preparación de los productos se lleva a cabo por procedimientos de síntesis química. La purificación de los productos intermedios y finales se lleva a cabo mediante extracciones líquido/líquido, líquido/sólido, cristalizaciones, cromatografía de intercambio catiónico y cromatografía en fase normal.
Description
Compuestos del tipo
N^{\varepsilon}-N-aciloxipropil
lisina metil éster y
N^{\varepsilon},N^{\varepsilon}-bis(N-aciloxipropil)
lisina metil éster y su aplicación.
Los tensioactivos son moléculas orgánicas de
carácter anfífilo de amplia y versátil utilización en la industria
alimentaria, farmacéutica y cosmética. Presentan en su estructura
química una parte polar o hidrófila, de carácter iónico (amónico,
catiónico y anfótero) o no-iónico, y una parte
apolar o hidrófoba normalmente una o dos cadenas
hidrocarbonadas.
Los compuestos objeto de esta patente son
estructuralmente análogos a compuestos catiónicos del tipo
1-o-1-arginil éster
3-o-monoacilgliceridos y
1-o-1-arginil éster
2,3 -o- diacilgliceridos (WO 0158860), los cuales presentan
propiedades emulsionantes, dispersantes y por ser catiónicos,
actividad antimicrobiana. Dada dicha similitud estructural, los
presentes derivados de lisina podrán aplicarse como tensioactivos
catiónicos antimicrobianos con propiedades emulsionantes,
dispersantes, solubilizantes y/o agentes de liberación
controlada.
Las actuales exigencias medioambientales
respecto a los productos químicos hace imprescindible la
investigación de nuevos productos no contaminantes. En los últimos
años ha habido un creciente interés en la preparación y estudio de
tensioactivos basados en productos naturales tales como los
azúcares, esteroles, aminoácidos y ácidos grasos (Laughlin, R.G.,
Fu, Y.-C, Wireko, F.C., Scheibel, J.J., Munyon, R.L., Novel
Surfactants, Holmerg, K. (ed.), Marcel-Dekker,
New York, 1998; Svensson, M., Brinck, J. Novel Surfactants,
Holmerg, K. (ed.), Marcel-Dekker, New York, 1998).
Una de las estrategias que existe actualmente para conseguir
tensioactivos ecológicamente aceptables es la preparación de
moléculas cuya estructura molecular mimetiza la de los tensioactivos
naturales: lipoaminoácidos, fosfolípidos y glicerolípidos (J.H.
Fendler 1989 "Membrane Mimetic Chemistry" Jonh Wiley
& son). Estos tensioactivos son ambientalmente aceptables ya
que en general son inocuos y fácilmente biodegradables
(Infante,M.R., Pérez, P., Pinazo, A., Clapés, P., Morán, M.C.,
Angelet, M., García, M.T., Vinardell, M.P., C.R. Chimie,
2004, 7,
583.).
583.).
Los tensioactivos derivados de aminoácido son
compuestos de gran interés debido a su multifuncionalidad e
inocuidad (Takehara, M. Colloids and Surfaces, 1989,
38: 149; Selve, C., Mansuy, L., Allouch, M. J. Chem.
Res. 1992, 22: 401; Tsushima,R. Proceedings 4th World
Surfactants Congress, 1996, 1, 43; Infante, M.R., Pérez,
L., Pinazo, P., Morán, M.R., Angelet, M., García, M.T., Vinardell,
M.P, C.R. Chimie 7, 2004, 583). Estas características
han sido las responsables de que en los últimos años se haya
llevado ha cabo la síntesis y estudio de propiedades de una gran
variedad de tensioactivos derivados de aminoácido, de carácter
iónico, catiónico, no iónico y anfótero (Takehara, M. Colloids
and Surfaces, 1989, 38: 149; Sagawa, K., Yolota, H.,
Ueno, I., Miyosi, T., Takehara, M., 1986 XIV Congreso IFSCC;
Tabohashi, T., Tobita, K., Sakamoto, K., Kouchi, J., Yokoyama, S.,
Sakai, H., Abe, M. Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,
2001, 20, 79; Auberger, S., Gerardin, C., Rodehüser, L., Finance,
C., Nicolazzi, C., Pérez, L., Infante, M.R., Manresa, M.A., Selv,
C. Progr. Colloid Polym Sci, 118,
145-148, 2001., Nnanna, I.A., Xia, J. Protein Based
Surfactants: Síntesis, Physicochemical Properties and Applications.
2001 Marcel Dekker. NY). Desde el año 84, el grupo de síntesis de
tensioactivos desarrolla investigaciones dentro de esta área
interesándose en la síntesis, estudio y desarrollo de
lipoaminoácidos monocatenarios (amidas, ésteres y acilos) de muy
diversas estructuras y características fónicas. Estos tensioactivos
se caracterizan por contener en su parte hidrófila o polar un
aminoácido o péptido y en la parte hidrófoba o apolar una cadena
grasa condensadas al aminoácido por sus funciones a amino o
carboxilo terminal. Asimismo se ha sintetizado mediante metodologías
químicas y enzimáticas lipoaminoácidos dicatenarios y compuestos
geminales de muy variada estructura. Estos estudios han dado lugar
a un gran número de patentes y publicaciones (ES9500061 (1995); PI
9500027 (1995); PCT/ES96/00026 (1996); ES 9700520 (1997); ES
9900739 (1999); M.R. Infante, J. Molinero, P. Erra, (19992),
JAOCS, vol.69, n° 7; J. Molinero, M.R. Juliá, P. Erra, M.
Roben, M.R. Infante, 1988, JAOCS, Vol 65 n° 6, C. Solans,
M.A. Pés, N. Azemar, M.R. Infante, 1990, Prog. Colloid Polym.
Sci, 81 pp 144-150; L. Pérez, J.L. Torres, A.
Manresa, C. Solans, M.R. Infante, 1996, Langmuir, 12 (229,
pp 5296-5301; Clapés, P., Morán, C,. Infante, M.R.,
1999, Biotechnol. Bioeng. 63,
333.
333.
Por otra parte, los glicerolípidos (mono y
diacilglicéridos) constituyen actualmente (Zhu, Y., Masuyama, A.,
Kirito, Y., Okahara, M., Rosen, M.J., J.Am. Oil. Chem. Soc.,
1992 69, 6269), el 75% de los emulsionantes empleados en la
industria alimentaria debido a que son inocuos por tratarse de
productos naturales y poseen excelentes propiedades interfaciales y
vehiculizantes. La bibliografia describe con gran detalle sus
propiedades (K. Larsson, 1994, "Lipids: Molecular Organization,
Physical Functions and Technical Applications" The Oily Press
LTD). Es habitual en la industria el empleo de estos compuestos en
combinación con lecitinas naturales así como de otros emulsionantes
de carácter más polar. Por otro lado, el constante cambio en las
tendencias mundiales en alimentación (productos bajos en calorías,
ricos en vitaminas u otros elementos) hace necesario el desarrollo
de nuevos emulsionantes que permitan la fabricación de estos
productos. Por estas razones ya se utilizan ampliamente
monoglicéridos modificados en los cuales se ha introducido alguna
función química que hace que varíen sus propiedades
fisico-químicas y de solubilidad con el fin de
adecuarlos a las nuevas formulaciones alimentarias (Lipid
Tecnologies), por ejemplo cuando el/los extremos hidroxilos libres
de la molécula se funcionalizan con ácidos orgánicos del tipo ácido
láctico, cítrico y acético ("Food Emulsions" 1997, Ed. By Stig
E. Friberg and K.
Larsson).
Larsson).
La presente invención pretende llevar a cabo la
síntesis de una nueva familia de acilglicéridos (mono y di acil)
derivados del aminoácido lisina. Estos compuestos están
constituidos por el aminoácido lisina unido a una o dos unidades de
glicidol mediante un enlace amina por el grupo amino lateral del
aminoácido. Las cadenas grasas están unidas a los grupos hidroxilo
de la cadena dihidroxipropil mediante enlace éster.
Recientemente se han sintetizado también
tensioactivos de estructura glicerolipídica, derivados de la
condensación de mono y diacilglicéridos puros con aminoácidos del
tipo arginina, acetil-arginina, ácido glutámico,
ácido aspártico, glutamina, asparagina y tirosina. Moran, C.,
Infante, M.R, Clapés, P. J. Soc. Perkin Trans 1, 2001, 2063;
Moran, C., Infante, M.R, Clapés, P. J. Chem. Soc Perkin Trans
1, 2002, 1124; Perez et al New J. Chem. 26,
2002, 1221; Sunil A. David et al Bioorg Med Chem
Lett, 2002, 12, 357; Pérez, L., Infante, M.R, Pons, R.,
Vinardell, P., Mitjans, M., Pinazo, A. Colloids and Surfaces
B, 35, 2004, 235, Moran, C., Pinazo, A., Pérez, L., Clapés, P.,
Pons, R., Infante, M.R. Chimie 7, 169, 2004; Pérez,
L., Infante, M.R., Angelet, M., Clapés, P., Pinazo, A., Progr
Colloid Polym Sci. 123, 2003; Infante, M.R., Pérez, L., Pinazo,
A., Clapés, P., Morán, C., Angelet, M., García, M.T, Vinardell, M.P.
Chimie, 7, 2004, 583.
Dada la similitud estructural entre las
moléculas objeto de la presente patente con análogos derivados de
aminoácidos del tipo arginina, acetil-arginina,
ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina, asparagina y tirosina
que presentan propiedades tensioactivas y antimicrobianas, los
nuevos derivados de lisina podrán aplicarse como tensioactivos
catiónicos antimicrobianos con propiedades emulsionantes,
dispersantes, solubilizantes y/o agentes de liberación
controlada.
Un examen exhaustivo de la estabilidad química
de los derivados de arginina y acetil-arginina pone
de manifiesto que este tipo de moléculas presentan hidrólisis del
enlace amida entre el esqueleto de glicerol y el aminoácido arginina
a tiempos relativamente cortos en soluciones acuosas (Pérez. L.,
Infante, M.R. Pons, R., Morán, C., Vinardell, P., Mitjans, M.,
Pinazo, A., Colloids and Surfaces B:Biointerfaces 35,
2004, 235).
La síntesis de los compuestos del tipo
N^{\varepsilon}-n-aciloxipropil
lisina metil éster y
N^{\varepsilon},N^{\varepsilon},-bis(n-aciloxipropil)
lisina metil éster, objeto de la presente invención, requiere la
obtención previa del derivado
N^{\varepsilon},(2,3-dihidroxipropil)L-lisina.
En la bibliografia se describe la síntesis de
N^{\varepsilon}(2,3-dihidroxipropil)L-lisina,
(Lilota, A.; K. Gerhard, Biological Chemistry
Hoppe-Seyler, 1987, 11, 368) a partir de
gliceraldehido y el aminoácido lisina.
En relación a la acilación de los grupos
hidroxilo de la molécula se ha encontrado descrita la utilización
de catalizadores ácidos y básicos (Rejzek,M., Vacek,M., Wimmer, Z.,
Helvetica Chimica Acta, 2000, 83, 2756; Gaffney, P.R.
and Reese,C.B. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2001, 192.) así
como de enzimas tipo lipasas (Valivety, R., Gill.I.S., Vulfson,
E.N. 1998, J. Surf. Deterg. 1 177-185).
Las principales novedades que aporta la presente
invención es la combinación en una misma molécula de tensioactivos
derivados del aminoácido lisina y tensioactivos tipo mono y
diacilglicéridos que da lugar a mono y diacil glicéridos iónicos y
/o no iónicos, solubles en agua de amplia aplicación industrial. La
introducción del aminoácido lisina mediante un enlace amina dará
lugar a una elevada estabilidad química a la molécula, propiedad
requerida para ciertas aplicaciones industriales en las que se
requieran elevadas temperaturas y pH alcalinos.
La presente invención de refiere a unos nuevos
compuestos con carácter anfífilo (catiónico, aniónico, anfótero y
no-iónico) derivados del aminoácido lisina del tipo
n-aciloxipropil según fórmula general (I) diseñados
para ser utilizados en la industria alimentaria, farmacéutica y
cosmética como agentes de superficie con capacidad para
autoagregarse y con propiedades antimicrobianas.
Donde:
- R_{1} puede ser un hidrógeno o un grupo
acetil (Ac) o un grupo protector.
- R_{2} puede ser un hidrógeno, un grupo
metilo, una cadena hidrocarbonada saturada o un contraión
catiónico.
- R_{3}, R_{4} pueden ser un hidrógeno o un
grupo acilo de cadena lineal preferentemente saturada o no
saturada.
- R_{5} puede ser un hidrógeno o un grupo
CH_{2}CHOR_{6}CH_{2}OR_{7}, donde R_{6} y R_{7} pueden
ser un hidrógeno o un grupo acilo de cadena lineal preferentemente
saturada o no.
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6} y R_{7} no pueden ser hidrógenos a la vez.
Los materiales de partida pueden ser:
Derivados de lisina, de calidad técnica o
concretamente N^{\alpha}-acetil (Ac),
N^{\alpha}-Benziloxicarbonil (Z) y
N^{\alpha}-tert-butiloxicarbonilo
(Boc) lisina.
Glicidol, enantioméricamente puro o la mezcla
racémica.
Ácidos, ésteres o cloruros de ácido grasos
lineales saturados o no saturados de distinta longitud.
Se variará en las moléculas el número de cadenas
alquílicas, el grado de instauración de las cadenas alquílicas y la
longitud de las mismas lo cual dará lugar a compuestos con
diferente comportamiento en las propiedades fisicoquímicas de
adsorción, autoagregación así como de las propiedades
biológicas.
La obtención de estos compuestos se ha llevado a
cabo por metodología química. A continuación se describen las
etapas involucradas en cada uno de los procedimientos:
La síntesis de estos compuestos ha tenido lugar
en 4 etapas:
1) Formación de los ésteres de lisina
N-\alpha-protegidos
1-O-N-(prot)-lisina.
(a los cuales se designará como (prot)K). Como materias
primas se utilizan cloruro de tionilo, metanol y
L-lisina- pura o sus mezclas racémicas con el grupo
N\alpha protegido.
2) Formación de los derivados N^{\alpha},
O^{\alpha}-protegidos
N^{\varepsilon}-dihidroxipropil lisina (designados
por (00)_{X}(prot)K donde x puede ser 1 ó 2).
La reacción tiene lugar a partir de (prot)K que reacciona
con el glicidol en disolución metanólica.
3) Formación de los derivados acilados
(nn)_{X}(prot)K. La reacción tiene lugar a
partir de (00)_{X}(prot)K utilizando cloruros
de ácidos grasos lineales de 8 a 14 átomos de carbono como agentes
acilantes en un medio orgánico básico.
4) Formación de los compuestos
N^{\varepsilon}-n-aciloxipropil
lisina metil éster (a los cuales se designará (nn)_{X}K)
mediante una hidrogenación catalítica Pd/C o una acidólisis.
La presente invención se refiere a unos
compuestos tensioactivos del tipo
N^{\varepsilon}-n-aciloxipropil
lisina metil éster derivados del aminoácido lisina del tipo
diseñados para que actúen como agentes de superficie con actividad
antimicrobiana. Las variaciones de actividad serán función del nº
de cadenas grasas y de su longitud.
La purificación de los productos intermedios y
finales se lleva a cabo mediante extracciones líquido/líquido,
líquido/sólido, cristalizaciones, cromatografia de intercambio
catiónico y cromatografia en fase normal.
A modo de ejemplo y sin que ello limite el
alcance del procedimiento, a continuación se detalla un ejemplo de
la obtención del compuesto con cadenas grasas de 12 átomos de
carbono: N^{\varepsilon}, N^{\varepsilon}-bis
(2-hidroxi, 3-lauroiloxi propil)
lisina metil éster.
El compuesto se prepara en 4 etapas tal como se
ha mencionado anteriormente
1) Preparación de Z-K. Se
prepara una disolución 0.3 Molar de
Z-Lisina-OH en metanol. Se enfría a
-80°C y se le añade un 5.8% en volumen de cloruro de tionilo. Se
deja la reacción durante 20 horas. El producto se aísla mediante
evaporaciones sucesivas del disolvente y del cloruro de tionilo en
exceso.
2) Preparación del producto
(00)_{2}Z-K. Se prepara una disolución 0.04
Molar de Z-K en metanol seco. Se añade un
0.6% en volumen de trietilamina. A esta mezcla se le añade
lentamente glicidol en una concentración 0.09 Molar. La mezcla de
reacción se mantiene en agitación durante 40 horas a 70°C.
Posteriormente se elimina el disolvente al vacío. El producto se
obtiene mediante purificación por cromatografia de intercambio
catiónico.
3) Preparación del producto (12
0)_{2}Z-K. Se prepara una disolución 0.1
Molar de (00)_{2}Z- K en piridina. Se añade un 5.4% en
volumen del cloruro de lauroilo. La mezcla se deja reaccionar
durante 8 horas a temperatura ambiente. Tras eliminar la piridina al
vacío se purifica el producto cromatografia en columna mediante
sílice utilizando como eluyentes mezclas de polaridad creciente de
cloroformo:metanol.
4) Preparación del (12 0)_{2}K
Se prepara una disolución 0.01 Molar de (12
0)_{2}Z-K en MeOH. Se añade un 10% en peso
de catalizador Pd/C. Se trata con una presión de 600 psi. de
Nitrógeno durante 1 hora y a temperatura ambiente. El producto se
obtiene mediante la eliminación del catalizador filtrando la mezcla
a través de celite y evaporando el disolvente.
Claims (14)
1. Compuestos del tipo
N^{\varepsilon}-n-aciloxipropil
lisina metil éster y
N^{\varepsilon},N^{\varepsilon},-bis(n-aciloxipropil)
lisina metil éster caracterizados por la fórmula general:
Donde:
- R_{1} puede ser un hidrógeno o un grupo
acetil (Ac) o un grupo protector.
- R_{2} puede ser un hidrógeno, un grupo
metilo, una cadena hidrocarbonada saturada o un contraión
catiónico.
- R_{3}, R_{4} pueden ser un hidrógeno o un
grupo acilo de cadena lineal preferentemente saturada o no
saturada.
- R_{5} puede ser un hidrógeno o un grupo
CH_{2}CHOR_{6}CH_{2}OR_{7}, donde R_{6} y R_{7} pueden
ser un hidrógeno o un grupo acilo de cadena lineal preferentemente
saturada o no.
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6} y R_{7} no pueden ser hidrógenos a la vez.
2. Procedimiento de obtención de compuestos
anfífilo de fórmula general según reivindicación 1
caracterizado por las siguientes etapas:
- Formación de los ésteres de lisina protegidos
1-O-N-(prot)-lisina
(a los cuales se designarán como (prot)K), utilizando como
materias primas cloruro de tionilo, L-lisina
protegida por el grupo N\alpha.
- Formación de los derivados N^{\alpha},
O^{\alpha}-protegidos
N^{\varepsilon}-dihidroxipropil lisina (designados
por (00)_{X},(prot)K).
- Formación de los derivados acilados protegidos
N^{\varepsilon}-n-aciloxipropil
lisina (a los cuales se designará (nn)_{X}K, a partir de
(00)_{X}(prot) utilizando cloruros de ácidos grasos
lineales de x a w átomos de carbono como agentes acilantes en un
medio de piridina.
- Formación de los derivados acilados
N^{\varepsilon}-n-aciloxipropil
lisina (a los cuales se designará (nn)_{X}K), mediante una
hidrogenación catalítica Pd/C.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 y
2 caracterizado por utilizar como compuestos de partida
L-lisina, pura o sus mezclas racémicas.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1 y
2 caracterizado por utilizar como grupos protectores de la
función \alpha-amino de la lisina los grupos
acetil (Ac), benziloxicarbonil (Z) y
tert-butiloxicarbonil (Boc).
5. Un procedimiento según reivindicación 1 y 2
en el que la primera etapa del procedimiento se caracteriza
por la obtención de compuestos
N^{\varepsilon}-dihidroxipropil lisina a partir
de la lisina N-protegida y glicidol.
6. Un procedimiento de obtención según
reivindicación 1, 2 y 5 caracterizado por emplear glicidol
enantioméricamente puro o la mezcla racémica.
7. Un procedimiento según reivindicación 1 y 2
en que la segunda etapa del procedimiento se caracteriza por
la acilación de los grupos hidroxilo libres del
N^{\varepsilon}-dihidroxipropil lisina utilizando
piridina como medio de reacción.
8. Un procedimiento según reivindicación 1, 2 y
7 caracterizado por el empleo de cloruros de ácido graso de
cadena lineal de 8, 10, 12, 14 átomos de carbono saturada o no
saturadas en la reacción de acilación de los grupos hidroxilo libres
del compuesto N^{\varepsilon}-dihidroxipropil
lisina.
9. Un procedimiento según reivindicación 1 y 2
en el cual opcionalmente y si es necesario la desprotección del
grupo \alpha-amino de la lisina se lleva a cabo
por una hidrogenación catalítica con Pd/C.
10. Un procedimiento según la reivindicación 1 y
2 caracterizado por que el seguimiento de la reacción se
realiza mediante análisis por cromatografia líquida de alta
eficacia, con una columna de tipo propilciano, utilizando como
eluyentes agua y acetonitrilo.
11. Utilización del compuesto del tipo
N^{\varepsilon}-n-aciloxipropil
lisina metil éster y
N^{\varepsilon},N^{\varepsilon},-bis(n-aciloxipropil)
lisina metil éster según reivindicación 1 caracterizado por
sus propiedades antimicrobianas.
12. Utilización del compuesto del tipo
N^{\varepsilon}-n-aciloxipropil
lisina metil éster y
N^{\varepsilon},N^{\varepsilon},-bis(n-aciloxipropil)
lisina metil éster según reivindicación 1 caracterizado por
sus propiedades de agregación de los
n-acilglicéridos.
13. Utilización del compuesto del tipo
N^{\varepsilon}-n-aciloxipropil
lisina metil éster y
N^{\varepsilon},N^{\varepsilon},-bis(n-aciloxipropil)
lisina metil éster según reivindicación 1 como tensioactivo
catiónico aniónico, zwiterionico y/o no-iónico.
14. Utilización del compuesto del tipo
N^{\varepsilon}-n-aciloxipropil
lisina metil éster y
N^{\varepsilon},N^{\varepsilon},-bis(n-aciloxipropil)
lisina metil éster según reivindicación 1 como agentes de elevada
actividad superficial con propiedades emulsionantes y vehiculizantes
y/o con actividad antimicrobiana.
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