ES2264041T3 - Procedimiento para tratar transtornos de glandulas mamarias. - Google Patents
Procedimiento para tratar transtornos de glandulas mamarias.Info
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Abstract
Uso de entre aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 40.000 unidades de una neurotoxina botulínica para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno de glándula mamaria por administración local del medicamento a una glándula mamaria.
Description
Procedimientos para tratar trastornos de
glándulas mamarias.
Esta solicitud es una continuación en parte del
número de serie de solicitud 09/631.221, presentada el 2 de agosto
de 2000, que es una continuación en parte del número de serie de
solicitud 09/454.842, presentada el 7 de diciembre de 1999,
actualmente patente de EE.UU. número 6.139.845.
La presente invención se refiere a la
fabricación de un medicamento para tratar tejidos atípicos, como
tejidos hiperplásicos, quistes y neoplasias (incluyendo tumores y
cánceres) y para prevenir el desarrollo,o para provocar la
regresión o remisión, de tejidos atípicos, quistes y neoplasias. En
particular, la presente invención se refiere a la fabricación de un
medicamento para tratar trastornos de las glándulas mamarias, tales
como quistes y neoplasias de las glándulas mamarias, tanto benignos
como cancerosos, así como para tratar células hiperplásicas y/o
hipertónicas de las glándulas mamarias por administración local de
una toxina clostridial sobre o en la proximidad del tejido de
glándula mamaria aquejado.
Se sabe que muchos tejidos hiperplásicos pueden,
si no se tratan, desarrollarse hasta tejidos cancerosos, por
ejemplo, (1) diferentes tejidos mamarios hiperplásicos, metaplásicos
o atípicos pueden desarrollarse hasta cánceres (ver, por ejemplo,
Ellis I.O. y col., Tumors of the Breast, capítulo 16 (páginas
865-930) de "Diagnostic Histopathology of
Tumors", volumen 1, editado por Fletcher C.D.M., segunda edición,
Churchill Livingstone (2000), expuesto en detalle más adelante, así
como Fabian C.J. y col., Beyond tamoxifen new endpoints for
breast cancer chemoprevention, new drugs for breast cancer
prevention, Ann NY Acad Sci Diciembre de 2001;
952:44-59); (2) los tejidos intestinales
hiperplásicos, como pólipos, pueden transformarse en carcinomas
(ver, por ejemplo, Der, R. y col. Gastric Neoplasms,
capítulo 5 (páginas 105-144) de Chandraspma, P.,
"Gastrointestinal Pathology", Appleton & Lange (1999), en
particular páginas 106-107; (3) la hiperplasia
epitelial oral y orofaríngea indica una lesión precancerosa. Sunaga
H. y col. Expression of granulocyte
colony-stimulating factor receptor and
platelet-derived endothelial cell growth factor in
oral and oropharyngeal precancerous lesions. Anticancer Res
Julio-Agosto de 2001;
21(4B):2901-6; (4) el tejido hiperplásico
endometrial es un tejido precanceroso. Sivridis E. y col.,
Prognostic aspects on endometrial hyperplasia and neoplasia,
Virchows Arch Agosto de 2001; 439(2):118-26,
y (5) la hiperplasia de células renales y prostáticas se ha
documentado como un factor conducente al desarrollo de células
cancerosas. Van Poppel H. y col., Precancerous lesions in the
kidney Scand J Urol Nephrol Supl 2000;
(205):136-65.
Las mamas (sinónimo de glándulas mamarias) de la
mujer son glándulas sudorípara apocrinas altamente modificadas con
la función especializada de proporcionar nutrientes al lactante
recién nacido. La mama consiste en tejido glandular epitelial del
tipo túbulo-alveolar, tejido conjuntivo fibroso
(estroma) circundante al tejido glandular y tejido adiposo
interlobular. La inervación de la mama procede de las ramas anterior
y lateral de los nervios intercostales cuarto al sexto, que
transportan fibras eferentes sensoriales y simpáticas. Las
actividades secretoras del tejido glandular están controladas
principalmente por hormonas ováricas e hipofisarias en más que por
fibras motoras eferentes. En la mujer, las mamas se desarrollan en
la pubertad y retroceden en la menopausia. Durante el embarazo, los
componentes secretores de la mama se expanden notablemente en tamaño
y número como preparación para la lactancia. Cada mama consta de 15
a 25 unidades glandulares independientes denominadas lóbulos
mamarios, cada una consistente en una glándula
túbulo-acinosa compuesta. Cada lóbulo conduce a un
conducto lactífero que converge con los otros en el pezón. Los
lóbulos están embebidos en una masa de tejido adiposo que se
subdivide por tabiques de colágeno. Una zona especializada de piel,
la areola, rodea a la base del pezón. La mama descansa en la fascia
pectoral profunda, que a su vez se sobrepone al músculo pectoral y
el músculo serrato anterior.
El cáncer de mama es el cáncer más común en las
mujeres (excluyendo el cáncer de piel y de pulmón) y en los Estados
Unidos en 1999, más de 175.000 mujeres recibieron un diagnóstico de
cáncer de mama y se estima que de este número aproximadamente
43.300 morirán por la enfermedad. El cáncer de mama es la causa de
la muerte de aproximadamente 40.000 mujeres cada año en los Estados
Unidos. En los Estados Unidos, el cáncer de mama representa el 29%
de todos los cánceres en mujeres. Se ha estimado que una mujer de
cada ocho desarrollará cáncer de mama en algún momento de su vida.
Aunque la detección precoz produce unas tasas de curación más
altas, el cáncer de mama sigue siendo la causa principal de muerte
por cáncer en mujeres adultas de menos de 54 años de edad y la
segunda causa más común después de los 54 años. Entre mujeres de
todas las edades, el cáncer de mama es la segunda causa de muerte
por cáncer, sólo después del cáncer de pulmón, en mujeres. Menos
del 1% de todos los casos de cáncer de mama se dan en hombres.
Los tumores de mama benignos pueden incluir
cambio fibroquístico, fibroadenoma y variantes, lesiones
esclerosantes, papiloma (una estructura compuesta de núcleos
fibrovasculares cubiertos por epitelio) y enfermedad mamaria
proliferativa. Se cree que los quistes surgen a partir de un proceso
de involución lobular. Un quiste es un saco dilatado
patológicamente revestido de epitelio y que contiene fluido. Se
reconocen dos formas principales de quiste mamario, los quistes
revestidos por una capa de epitelio y la forma más común de quiste
que está revestida por epitelio de tipo apocrino, que se asemeja al
epitelio de las glándulas sudoríparas apocrinas normales. Se cree
que los quistes surgen a partir de un proceso de involución lobular
y son muy comunes, apareciendo en el 19% aproximadamente de la
población general y siendo palpables en el 7%. El tratamiento suele
hacerse por aspiración. Los quistes pueden encontrarse en el 77%
aproximadamente de mamas portadoras de cáncer (Ellis y col., página
866). La capa epitelial apocrina de un quiste mamario puede mostrar
hiperplasia. Además, la metaplasia apocrina es un hallazgo
frecuente en la mama y generalmente se asocia con formación de
quistes. Además, la metaplasia apocrina puede asociarse con otras
dolencias benignas no quísticas de las glándulas mamarias,
incluyendo adenosis esclerosante (la adenosis es un número aumentado
o un agrandamiento de los componentes glandulares), papilomas y
fibroadenomas. Significativamente, el cambio apocrino (atipia), que
no es un trastorno inflamatorio, se contempla como indicativo como
un tipo de tejido precanceroso que presenta para el paciente un
riesgo significativamente aumentado de desarrollo posterior de
carcinoma de mama, como carcinoma apocrino o carcinoma medular.
Finalmente, la hiperplasia epitelial, la hiperplasia ductal y la
hiperplasia lobular se contemplan todas también como una afección
precancerosa del tejido mamario, todo lo cual apunta a un riesgo de
desarrollar cáncer de mama. Ellis I.O. y col., Tumors of the
Breast, más arriba, en particular páginas
866-867, 881 y 884.
Así, es evidente que los cambios proliferativos
o fibroquísticos benignos (enfermedad fibroquística), así como la
hiperplasia, se han identificado como marcadores morfológicos de
riesgo para el desarrollo de carcinoma de mama. Rosen, P.R.,
Rosen's Breast Pathology, segunda edición, Lippincott
Williams & Wilkins (2001), capítulo 10 ("Precancerous Breast
Disease"), páginas 229-248, en particular páginas
231-232 y 236-239.
Las mutaciones génicas son responsables del 5%
aproximadamente del cáncer de mama familiar. El síndrome de
Li-Fraumeni es un raro síndrome hereditario asociado
con una incidencia aumentada de neoplasias de mama, encéfalo y
suprarrenales, así como sarcomas, linfomas y leucemias. Se cree que
la causa de este síndrome se asocia con mutación del gen p53, que
es un gen supresor de tumores.
El cáncer de mama puede caracterizarse como una
proliferación maligna de células epiteliales que revisten los
conductos o lóbulos de la mama. Generalmente se cree que el cáncer
de mama es dependiente de las hormonas, ya que las mujeres sin
ovarios funcionales y que nunca reciben sustitución de estrógenos
aparentemente no desarrollan normalmente cáncer de mama. Los
tumores malignos pueden surgir de cualquiera de las estructuras
mamarias. Los carcinomas ductales son los más comunes, seguidos por
los carcinomas lobulares y malignidades que surgen de otros tejidos
conjuntivos.
El carcinoma ductal invasivo (infiltrante) es el
tipo celular más común, que comprende del 70% al 80% de todos los
casos de cáncer de mama. Los tumores aparecen en todo el intervalo
de edad del carcinoma de mama, siendo más comunes en mujeres en la
mitad o a finales de su quinta década. Se caracteriza por su núcleo
sólido, que habitualmente es duro y firme a la palpación.
Frecuentemente está presente un carcinoma ductal in situ
asociado y puede producirse comedonecrosis en zonas invasivas y
zonas de carcinoma intraductal. El carcinoma ductal invasivo se
extiende comúnmente a los nódulos linfáticos regionales y comporta
el peor pronóstico entre los diversos tipos ductales. Los grados
nuclear e histológico han demostrado ser eficaces predictores de
pronóstico.
El carcinoma ductal in situ (CDIS)
consiste en células epiteliales malignas confinadas en los conductos
mamarios, sin evidencia microscópica de invasión a través de la
membrana basal hacia el tejido circundante. Según la diferenciación
tumoral, el CDIS puede dividirse a su vez en grado bajo, intermedio
y alto. Dicha estratificación tiene implicaciones de pronóstico.
Existen cinco subtipos histológicos de CDIS, que son comedo,
papilar, micropapilar, cribiforme y sólido. El subtipo comedo
comporta la mayor probabilidad de alto grado nuclear, microinvasión
y sobreexpresión del oncogén her-2/neu. La anomalía
mamográfica más característica asociada con CDIS es
"microcalcificaciones en racimo". Se han propuesto nuevos
sistemas de clasificación que usan una combinación de arquitectura,
grado nuclear y necrosis. El carcinoma lobular invasivo es
relativamente infrecuente, comprendiendo sólo del 5% al 10% de los
tumores de mama. Los carcinomas lobulares invasivos se caracterizan
por una mayor proporción de multicentricidad en la misma mama o en
la opuesta. Las lesiones suelen tener márgenes mal definidos, y
ocasionalmente la única evidencia es un sutil engrosamiento o
induración. Los pacientes con carcinoma lobular infiltrante son
especialmente propensos a tener carcinoma bilateral. Fase por fase,
el carcinoma lobular invasivo tiene un pronóstico similar al
carcinoma ductal infiltrante.
El carcinoma lobular in situ (CLIS)
carece generalmente de signos clínicos o mamográficos específicos, y
se da más frecuentemente en mujeres premenopáusicas. Por
definición, estas células cancerosas están confinadas a los lóbulos
mamarios sin invasión. El CLIS se caracteriza microscópicamente por
una proliferación sólida de células pequeñas. Las células tienen
una tasa proliferativa baja, son normalmente positivas para
receptores estrogénicos y raramente sobreexpresan el oncogén
her-2/neu. Dado que en esta enfermedad se ha
informado de riesgo de bilateralidad, algunos investigadores han
recomendado tratamiento con mastectomía simple bilateral con
reconstrucción mamaria. Si se elige una espera vigilante, es
imperativa la observación durante toda la vida, ya que el riesgo
aumentado de cáncer de mama persiste indefinidamente. El carcinoma
tubular se conoce también como un carcinoma bien diferenciado. La
frecuencia de metástasis en los nódulos linfáticos axilares es
aproximadamente del 10%, menor que la del carcinoma ductal. El
pronóstico es considerablemente mejor que en el carcinoma ductal
invasivo. El carcinoma medular se caracteriza por un infiltrado
linfocitario prominente. Los pacientes con carcinoma medular suelen
ser más jóvenes que las de otros tipos de cáncer de mama. Se cree
también que el pronóstico es mejor que en el cáncer ductal
invasivo.
invasivo.
El carcinoma de mama inflamatorio se caracteriza
por edema cutáneo difuso, enrojecimiento de la piel y la mama y
firmeza del tejido subyacente sin una masa palpable. La
manifestación clínica se debe principalmente a embolización tumoral
a linfáticos dérmicos (canales linfáticos de la piel) con congestión
asociada de capilares superficiales. El cáncer de mama inflamatorio
comporta un mal pronóstico y se trata preferentemente por
escisión.
La enfermedad de Paget del pezón es una forma
rara de cáncer de mama que se caracteriza clínicamente por cambios
eccematoides del pezón. Se cree que la enfermedad de Paget
representa la migración de células malignas de conductos mamarios
subyacentes en el pezón. El pronóstico de pacientes con enfermedad
de Paget parece ser similar al de mujeres con otros tipos de
carcinoma de mama, fase for fase.
Los tumores de mama benignos incluyen
fibroademoma, fibromas periductales (un tumor del tejido
conjuntivo), tumor epitelial intraductal, quistes de retención,
lipomas (tumor graso), mastitis quística crónica y necrosis grasa.
Con la máxima frecuencia se producen durante el período reproductor
de la vida o justo después. A menudo son difíciles de distinguir de
los tumores malignos y deben vigilarse por si presentan cambios de
tamaño, o afectación linfática, en cuyo caso el crecimiento debe
escindirse y examinarse. Las mamografías, ecografías, termografía y
aspiración de formas quísticas pueden ayudar en el diagnóstico.
Un diagnóstico de cáncer de mama puede
realizarse mediante un examen patológico del tejido mamario. Todo
bulto en la mama justifica habitualmente una biopsia aun cuando la
mamografía se describa como normal. El tejido mamario puede
obtenerse mediante biopsia de aspiración por aguja o biopsia
quirúrgica. Algunos médicos usan la aspiración por aguja como ayuda
para diferenciar entre quistes y tumores sólidos. Los quistes
desaparecen frecuentemente después de la aspiración y la extracción
de fluido. Los exámenes citológicos o patológicos de material
extraído en la aspiración pueden usarse para identificar el cáncer.
La ecografía puede ayudar a determinar si el bulto es sólido o
quístico. También puede usarse RMI de la mama. La biopsia
escisional, el procedimiento realizado más comúnmente, se usa
cuando los bultos son pequeños. En estos casos, se escinde todo el
tumor y un margen de tejido normal. Si el tumor es grande, puede
realizarse biopsia incisional para extraer una pequeña cantidad de
tejido para examen patológico. El tejido obtenido de la biopsia
quirúrgica puede evaluarse mediante sección congelada, que permite
un diagnóstico en 30 minutos y puede estar seguido por cirugía
definitiva; pero la mayoría de los cirujanos esperan a una sección
permanente, que lleva aproximadamente entre 24 y 48 horas. El
último enfoque da tiempo a el paciente para hablar de las opciones
de tratamiento con el médico y es el enfoque más común.
La ruta más común de extensión del cáncer de
mama es hacia los nódulos linfáticos axilares. Aproximadamente del
30 al 40% de los pacientes con cáncer de mama tienen ya nódulos
axilares positivos (afectados por la enfermedad) cuando el tumor es
palpable. Cuanto mayor es el número de nódulos axilares afectados,
más alto es el riesgo de micrometástasis (células tumorales
indetectables clínicamente) en otros puntos y de recaída o
recurrencia. Los sitios comunes de recurrencia de cáncer de mama
son recurrencia local en el sitio original en la mama o difusión a
distancia al hueso, el hígado, el pulmón y el encéfalo. Algunas
complicaciones de enfermedad metastásica incluyen compresión de la
médula espinal, fracturas óseas patológicas, derrame pleural y
obstrucción bronquial.
Los cánceres de mama se dividen según el tipo
celular, con tipos que varían en incidencia, patrones de crecimiento
y metástasis y supervivencia. El carcinoma ductal infiltrante es el
tipo de cáncer de mama más común, suponiendo aproximadamente el 70%
de los tumores. Los raros cánceres de mama inflamatorios (del 1 al
4% de los casos de cáncer de mama) se asocian con el peor
pronóstico. El carcinoma in situ (CIS) es un cáncer no
invasivo que tiene un pronóstico excelente y que a menudo puede
detectarse por mamografía cuando no hay nada palpable
significativo.
Las recomendaciones de tratamiento difieren
dependiendo del tipo y la fase de enfermedad en el momento del
diagnóstico. La enfermedad en fase I o II se trata generalmente por
mediante cirugía de conservación de la mama, e irradiación, o
mastectomía radical modificada con o sin reconstrucción mamaria. La
mastectomía e irradiación son tratamientos locales y, obviamente,
no afectan a las células cancerosas que se hayan ya metastatizado.
Puede suministrarse también quimioterapia adyuvante a pacientes con
enfermedad en fase precoz que tengan un riesgo alto de desarrollar
enfermedad metastásica. En pacientes con receptores de estrógenos
positivos, en la actualidad la quimioterapia adyuvante o el
tamoxifeno se consideran un tratamiento convencional. El papel de
la ablación ovárica de supresión para pacientes positivas para RE
premenopáusicas se encuentra bajo investigación clínica. Un nódulo
linfático centinela es el primer nódulo linfático en la ruta de
drenaje linfático desde un tumor primario. La biopsia del nódulo
linfático centinela después de inyección de radioisótopo (coloide
de azufre y tecnecio-99m) y/o colorante de azul
vital alrededor del tumor primario o el lecho tumoral comporta
menor morbilidad y coste que una disección axilar completa. Esta
técnica sigue estando en investigación. Los pacientes con cánceres
de mama localmente avanzados (Fase III) tienen un peor pronóstico.
Puede conseguirse un buen control local con una combinación de
cirugía, quimioterapia e irradiación. La quimioterapia se considera
porque los pacientes con enfermedad en fase III están en riesgo de
desarrollar metástasis a distancia. Los enfoques de tratamiento
para pacientes con enfermedad metastásica o recurrente localmente
varían dependiendo del sitio y la extensión de la enfermedad. En
muchos casos, se combinan terapias locales y sistémicas. Dado que
los pacientes con enfermedad metastásica rara vez exhiben una
respuesta duradera a los tratamientos estándar, los investigadores
están evaluando el uso de regímenes de quimioterapia de dosis alta
seguido de trasplante autólogo de médula ósea (o sustitución con
células madre).
La cirugía de conservación de la mama consiste
en la escisión del tumor y una disección de nódulo linfático axilar
parcial (inferior). Para describir la cirugía local se usan
frecuentemente los términos "lumpectomía," "resección
segmentaria", "tilectomía" y "mastectomía parcial". La
cirugía está seguida normalmente por radioterapia para todas los
pacientes con carcinoma invasivo y la mayoría de los pacientes con
carcinoma in situ. Estudios recientes de pacientes con
tumores pequeños de hasta 5 cm (aproximadamente 2 pulgadas) de
tamaño y ausencia de evidencia de enfermedad multifocal o cáncer
intraductal extensivo no muestran diferencias en la supervivencia
entre la cirugía de conservación de la mama seguida de radioterapia
y la mastectomía radical modificada. La mastectomía radical
modificada es una extirpación de toda la mama más una disección de
nódulos axilares. Las desventajas de una mastectomía radical
modificada son deformidad estética y posibilidad de problemas
psicosociales que afectan a la imagen corporal y a la
autoestima.
Existen numerosas deficiencias e inconvenientes
en las terapias actuales para dolencias mamarias benignas y
cánceres de mama. Así, la mastectomía radical modificada da como
resultado la pérdida de una parte del cuerpo, imagen corporal
alterada, necesidad de una prótesis, cirugía reconstructiva
opcional, compresión de la pared torácica y necrosis del colgajo
cutáneo. La mastectomía parcial da como resultado disección de
nódulos axilares e irradiación, fibrosis mamaria,
hiperpigmentación, fracturas costales, edema mamario, cambios en la
sensibilidad cutánea, miositis y duración prolongada de la terapia
primaria. De hecho, las mastectomías radical y parcial pueden dar
como resultado pérdida sensorial, una necesidad de asistencia a la
mano y el brazo y complicaciones postoperatorias que pueden incluir
seroma, hematoma, infección en la herida, linfedema, debilidad en el
brazo, dolor, trastorno psicológico, deterioro en la movilidad del
brazo, lesión nerviosa y fatiga. Un seroma es la acumulación de
fluido seroso o serosanguíneo en el espacio muerto de la fosa axilar
o la pared torácica. Los hematomas pueden retrasar la curación y
promover la infección. Los hematomas se producen cuando se acumula
sangre en el espacio intersticial y pueden aspirarse al licuarse o
reabsorberse con el tiempo sin intervención.
La lesión nerviosa puede aparecer a pesar de los
esfuerzos quirúrgicos para evitar traumatismos. Los pacientes
pueden quejarse de sensaciones de dolor, hormigueo, entumecimiento,
pesadez o aumento de la sensibilidad cutánea del brazo o el pecho.
Estas sensaciones cambian con el tiempo y habitualmente desaparecen
durante o después de un año. Con menor frecuencia, puede producirse
atrofia muscular como consecuencia de una lesión nerviosa y dar
como resultado una disminución en la función del brazo o el
hombro.
Dado que pueden quedar células de cáncer de mama
clínicamente indetectables después de la escisión local del cáncer,
se suministra radioterapia para el control local del tumor. La
radioterapia puede usarse también preoperatoriamente para reducir
tumores de mama grandes y hacerlos más fácilmente reseccionables.
Comúnmente se usa radioterapia paliativa para aliviar el dolor de
las metástasis óseas y para el tratamiento sintomático de metástasis
en otros lugares, como el encéfalo. La fatiga, las reacciones
cutáneas, los cambios en la sensación, color y textura de la piel y
la inflamación de la mama son comunes durante e inmediatamente
después de una serie de radioterapia en la mama.
Pueden usarse quimioterapia, terapia hormonal o
una combinación de ambas para paliar los efectos de la enfermedad
metastásica. Las recomendaciones para quimioterapia adyuvante y/o
terapia hormonal adyuvante se basan habitualmente en el número de
nódulos axilares positivos, el estado de la menopausia, el tamaño
del tumor primario y el ensayo de receptores de estrógenos. Los
fármacos quimioterapéuticos usados más comúnmente son agentes de
alquilación, antimetabolitos, antitumorales, antibióticos
(Herceptina) y alcaloides de la vinca. La manipulación hormonal se
consigue principalmente a través de bloqueantes hormonales e
infrecuentemente mediante extirpación quirúrgica de glándulas
productoras de hormonas sexuales (ooforectomía, adrenalectomía o
hipofisectomía). El tamoxifeno, un antiestrógeno, es el agente
hormonal usado más ampliamente. Actualmente se dispone de agentes
hormonales de segunda línea, como Femara y Arimidex, para pacientes
negativas a RE/RP y/o pacientes en las que fracasa el tamoxifeno.
Por desgracia, la quimioterapia para el cáncer de mama tiene
numerosos efectos secundarios perjudiciales que incluyen fatiga,
ganancia de peso, náuseas, vómitos, alopecia, trastornos del apetito
y el gusto, neuropatías, diarrea, supresión de médula ósea,
síntomas menopáusicos, pérdida de cabello y ganancia de peso.
Además, el fármaco de elección de primera línea, tamoxifeno, puede
aumentar el riesgo de cáncer uterino y coágulos sanguíneos.
La bacteria anaerobia
gram-positiva Clostridium botulinum produce
una potente neurotoxina polipeptídica, toxina botulínica, que
provoca una enfermedad neuroparalítica en hombres y animales
referida como botulismo. Las esporas de Clostridium
botulinum están presentes en el suelo y pueden proliferar en
recipientes de alimentos esterilizados y sellados de forma
inadecuada de envasadoras domésticas, que son la causa de muchos de
los casos de botulismo. Los efectos del botulismo aparecen
normalmente entre 18 y 36 horas después de la ingestión de
alimentos infectados con un cultivo o esporas de Clostridium
botulinum. La toxina botulínica puede pasar aparentemente no
atenuada a través de la mucosa del tracto digestivo y ataca a las
neuronas motoras periféricas. Los síntomas de intoxicación con
toxina botulínica pueden progresar desde dificultad para caminar,
deglutir y hablar a parálisis de los músculos respiratorios y la
muerte.
La toxina botulínica de tipo A es el agente
biológico natural más letal que se conoce para el hombre.
Aproximadamente 50 picogramos de toxina botulínica (complejo de
neurotoxina purificado) de tipo A^{1} es una DL_{50} en ratones. Una unidad (U) de
toxina botulínica se define como la DL_{50} en inyección
intraperitoneal en ratones hembra Swiss Webster que pesan de 18 a
20 gramos cada uno. Se han caracterizado siete neurotoxinas
botulínicas inmunológicamente distintas, que son respectivamente
los serotipos de neurotoxinas botulínicas A, B, C_{1}, D, E, F y
G, cada uno de los cuales se distingue por neutralización con
anticuerpos específicos del tipo. Los diferentes serotipos de
toxina botulínica varían en las especies animales a las que afectan
y en la gravedad y duración de la parálisis que provocan. Por
ejemplo, se ha determinado que la toxina botulínica de tipo A es 500
veces más potente, medida según la tasa de parálisis producida en
la rata, que la toxina botulínica de tipo B. Además, se ha
determinado que la toxina botulínica de tipo B no es tóxica en
primates a una dosis de 480 U/kg, que es aproximadamente 12 veces
la DL_{50} del primate para toxina botulínica de tipo A. La toxina
botulínica se une aparentemente con alta afinidad a neuronas
motoras colinérgicas, se transloca en la neurona y bloquea la
liberación de acetilcolina.
Las toxinas botulínicas se han usado en centros
clínicos para el tratamiento de trastornos neuromusculares
caracterizados por músculos esqueléticos hiperactivos. La toxina
botulínica de tipo A ha sido aprobada por la Food and Drug
Administration de los Estados Unidos para el tratamiento de
blefarospasmo, estrabismo, espasmo hemifacial y distonía cervical.
Los serotipos de toxina botulínica de tipo A tienen aparentemente
una menor potencia y/o una duración de actividad más corta en
comparación con la toxina botulínica de tipo A. Los efectos
clínicos de la toxina botulínica de tipo A intramuscular periférica
se observan habitualmente dentro de una semana después de la
inyección. La duración normal de alivio sintomático a partir de una
sola inyección intramuscular de toxina botulínica de tipo A es en
promedio de aproximadamente tres meses.
Aunque todos los serotipos de toxinas
botulínicas inhiben aparentemente la liberación de la acetilcolina
del neurotransmisor en la unión neuromuscular, lo hacen afectando a
diferentes proteínas neurosecretoras y/o escindiendo estas
proteínas en diferentes sitios. Por ejemplo, los tipos A y E de
botulinum escinden la proteína asociada sinaptosómica de 25
kiloDalton (kD) (SNAP-25), pero se dirigen a
diferentes secuencias de aminoácidos dentro de esta proteína. Los
tipos B, D, F y G de toxina botulínica actúan sobre la proteína
asociada a la vesícula (VAMP, también llamada sinaptobrevina), con
cada serotipo escindiendo la proteína en un sitio diferente.
Finalmente, se ha demostrado que el tipo C_{1} de toxina
botulínica escinde la sintaxina y SNAP-25. Estas
diferencias en el mecanismo de acción pueden afectar a la potencia
relativa y/o la duración de acción de los diversos serotipos de
toxina botulínica.
El peso molecular de molécula de proteína de la
toxina botulínica, para los siete serotipos conocidos de toxina
botulínica, es de aproximadamente 150 kD. De manera interesante, las
toxinas botulínicas son liberadas por bacterias clostridiales como
complejos que comprenden la molécula de proteína de toxina
botulínica de 150 kD junto con proteínas asociadas no toxinas. Así,
puede producirse el complejo de toxina botulínica de tipo A
mediante bacteria clostridial como formas de 900 kD, 500 kD y 300
kD. La toxina botulínica de tipos B y C_{1} se produce
aparentemente como sólo un complejo de 500 kD. La toxina botulínica
de tipo D se produce como complejos de 300 kD y 500 kD. Finalmente,
los tipos E y F de toxina botulínica se producen sólo como
complejos de 300 kD aproximadamente. Se cree que los complejos (es
decir, peso molecular mayor que 150 kD aproximadamente) contienen
una proteína hemaglutinina no toxina y una proteína no hemaglutinina
no tóxica. Estas dos proteínas no toxinas (que junto con la
molécula de toxina botulínica comprenden el complejo de neurotoxina
relevante) pueden actuar para proporcionar estabilidad frente a la
desnaturalización para la molécula de toxina botulínica y
protección frente a los ácidos digestivos cuando se ingiere la
toxina. Además, es posible que para complejos más grandes de toxina
botulínica (peso molecular mayor que 150 kD aproximadamente) se
produzca una velocidad de difusión más lenta de la toxina
botulínica lejos de un sitio de inyección intramuscular de un
complejo de toxina botulínica.
Los estudios in vitro han indicado que la
toxina botulínica inhibe la liberación inducida de cationes potasio
de la acetilcolina y la norepinefrina a partir de cultivos de
células primarias de tejido del tallo encefálico. Además, se ha
informado de que la toxina botulínica inhibe la liberación provocada
de glicina y glutamato en cultivos primarios de neuronas de la
médula espinal y que en preparados de sinaptosoma encefálica la
toxina botulínica inhibe la liberación de todos los
neurotransmisores acetilcolina, dopamina, norepinefrina, CGRP y
glutamato.
La toxina botulínica de tipo A puede obtenerse
estableciendo y cultivando cultivos de Clostridium botulinum
en un fermentador y a continuación recogiendo y purificando la
mezcla fermentada según procedimientos conocidos. Todos los
serotipos de toxina botulínica se sintetizan inicialmente como
proteínas monocatenarias inactivas que deben escindirse o mellarse
por medio de proteasas para hacerse neuroactivas. Las cepas
bacterianas que preparan serotipos A y G de toxina botulínica
poseen proteasas endógenas y los serotipos A y G pueden, por tanto,
recuperarse a partir de cultivos bacterianos predominantemente en su
forma activa. En contraste, los serotipos C_{1}, D y E de toxina
botulínica se sintetizan mediante cepas no proteolíticas y, por
tanto, están normalmente inactivados cuando se recuperan del
cultivo. Los serotipos B y F se producen mediante cepas
proteolíticas y no proteolíticas y, por tanto, pueden recuperarse en
forma activa o inactiva. Sin embargo, incluso las cepas
proteolíticas que producen, por ejemplo, el serotipo de toxina
botulínica de tipo B sólo escinden una parte de la toxina
producida. La proporción exacta entre moléculas melladas y no
melladas depende de la duración de la incubación y de la
temperatura del cultivo. Por tanto, un cierto porcentaje de
cualquier preparación de, por ejemplo, la toxina botulínica de tipo
B será probablemente inactivo, posiblemente para dar cuenta de la
potencia significativamente menor conocida de toxina botulínica de
tipo B en comparación con toxina botulínica de tipo A. La presencia
de moléculas inactivas de toxina botulínica en una preparación
clínica contribuirá a la carga total de proteínas de la preparación,
que se ha vinculado con un aumento de la antigenicidad, sin
contribuir a su eficacia clínica. Además, se sabe que la toxina
botulínica de tipo B tiene, en inyección intramuscular, una
duración de actividad más corta y es también menos potente que la
toxina botulínica de tipo A para el mismo nivel de dosis.
Se ha informado de que la toxina botulínica de
tipo A se ha usado en centros clínicos del modo siguiente:
(1) aproximadamente de 75 a 250 unidades de
BOTOX® por inyección intramuscular (músculos múltiples) para tratar
distonía cervical;
(2) de 5 a 10 unidades de BOTOX® por inyección
intramuscular para tratar líneas glabelares (líneas del entrecejo)
(5 unidades inyectadas intramuscularmente en el músculo prócero y 10
unidades inyectadas intramuscularmente en cada músculo superciliar
corrugador);
(3) aproximadamente de 30 a 80 unidades de
BOTOX® para tratar estreñimiento por inyección intraesfínter del
músculo puborrectal;
(4) aproximadamente de 1 a 5 unidades por
músculo de BOTOX® inyectado intramuscularmente para tratar
blefarospasmo por inyección del músculo ocular orbicular
pretarsiano lateral del párpado superior y el ocular orbicular
pretarsiano lateral del párpado inferior;
(5) para tratar estrabismo, se han inyectado
intramuscularmente músculos extraoculares con entre aproximadamente
1 y 5 unidades de BOTOX®, variando la cantidad inyectada basándose
en el tamaño del músculo en el que se va a inyectar y la magnitud
de la parálisis muscular deseada (es decir, cantidad de corrección
de dioptrías desea-
da).
da).
(6) para tratar espasticidad de las extremidades
superiores después de un accidente cerebrovascular por inyecciones
intramusculares de BOTOX® en cinco músculos diferentes de las
extremidades superiores, del modo siguiente:
- (a)
- flexor profundo de los dedos: 7,5 U a 30 U
- (b)
- flexor superficial de los dedos: 7,5 U a 30 U
- (c)
- flexor cubital del carpo: 10 U a 40 U
- (d)
- flexor radial del carpo: 15 U a 60 U
- (e)
- bíceps braquial: 50 U a 200 U. Cada de los cinco músculos indicados se ha inyectado en la misma sesión de tratamiento, de manera que el paciente recibe de 90 U a 360 U de BOTOX® en el músculo flexor de la extremidad superior por inyección intramuscular en cada sesión de tratamiento.
El éxito de la toxina botulínica de tipo A para
tratar una diversidad de dolencias clínicas ha llevado al interés
en otros serotipos de toxina botulínica. Se ha realizado un estudio
de dos preparaciones de botulinum de tipo A disponibles
comercialmente (BOTOX® y Dysport®) y de preparaciones de toxinas
botulínicas de tipo B y F (las dos obtenidas de Wako Chemicals,
Japón) para determinar la eficacia de debilitamiento de músculo
local, la seguridad y el potencial antigénico. Las preparaciones de
toxina botulínica se inyectaron en la cabeza del músculo
gastrocnemio derecho (de 0,5 a 200,0 unidades/kg) y se evaluó la
debilidad muscular usando el ensayo de valoración de abducción de
dedos (VAD) en ratones. Se calcularon los valores de DE_{50} a
partir de las curvas de dosis-respuesta. Se
proporcionaron inyecciones intramusculares a ratones adicionales
para determinar las dosis DL_{50}. Se calculó el índice
terapéutico como DL_{50}/DE_{50}. Grupos separados de ratones
recibieron inyecciones de BOTOX® en las extremidades posteriores (de
5,0 a 10,0 unidades/kg) o toxina botulínica de tipo B (de 50,0 a
400,0 unidades/kg), y se probó la debilidad muscular y el aumento en
el consumo de agua, siendo el último un posible modelo de boca
seca. Se evaluó el potencial antigénico mediante inyecciones
intramusculares mensuales en conejos (1,5 ó 6,5 ng/kg para toxina
botulínica de tipo B o 0,15 ng/kg para BOTOX®). La debilidad
muscular máxima y la duración se relacionaron con las dosis para
todos los serotipos. El consumo de agua fue mayor en ratones
inyectados con toxina botulínica de tipo B que con BOTOX®, aunque
la toxina botulínica de tipo B fue menos eficaz en el debilitamiento
de los músculos. Después de cuatro meses de inyecciones, 2 de 4
(entre los tratados con 1,5 ng/kg) y 4 de 4 (entre los tratados con
6,5 ng/kg) conejos desarrollaron anticuerpos contra la toxina
botulínica de tipo B. En un estudio independiente, 0 de 9 conejos
tratados con BOTOX® mostraron anticuerpos contra la toxina
botulínica de tipo A. Los resultados de VAD indican potencias
máximas relativas de toxina botulínica de tipo A iguales a la toxina
botulínica de tipo F, y las de toxina botulínica de tipo F mayores
que las de toxina botulínica de tipo B. En lo relativo a la
duración del efecto, la toxina botulínica de tipo A fue mayor que la
toxina botulínica de tipo B, y la duración del efecto de toxina
botulínica de tipo B fue mayor que la toxina botulínica de tipo F.
Según se muestra en los valores de los índices terapéuticos, las
dos preparaciones comerciales de toxina botulínica de tipo A
(BOTOX® y Dysport®) son diferentes. La conducta observada de consumo
de agua aumentado después de inyección en la extremidad posterior
de toxina botulínica de tipo B indica que cantidades clínicamente
significativas de este serotipo entraron en la circulación
sistémica murina. Los resultados indican también que para conseguir
una eficacia comparable a la toxina botulínica de tipo A, es
necesario aumentar las dosis de los otros serotipos examinados. La
dosificación aumentada puede comprender seguridad. Además, en los
conejos, el tipo B fue más antigénico que con BOTOX®, posiblemente
por la mayor carga proteínica inyectada para conseguir una dosis
eficaz de toxina botulínica de tipo B.
Se sabe del uso de una toxina botulínica para
tratar: dolor intratecal (ver, por ejemplo, patente de EE.UU. nº
6.113.915); paragangliomas (ver, por ejemplo, patente de EE.UU. nº
6.139.845); trastornos óticos (ver, por ejemplo, patente de EE.UU.
nº 6.265.379); trastornos pancreáticos (ver, por ejemplo, patentes
de EE.UU. nº 6.143.306 y 6.261.572); migraña (ver, por ejemplo,
patente de EE.UU. nº 5.714.468); trastornos del músculo liso (ver,
por ejemplo, patente de EE.UU. nº 5.437.291); trastornos
prostáticos, incluyendo hiperplasia prostática (ver, por ejemplo,
documento WO-99/03.483 y Doggweiler R. y col.,
Botulinum toxin type A causes diffuse and highly selective
atrophy of rat prostate, Neurourol Urodyn 1998;
17(4):363); trastornos nerviosos autónomos, incluyendo
glándulas sudoríparas hiperplásicas (ver, por ejemplo, patente de
EE.UU. nº 5.766.606); curación de heridas (ver, por ejemplo,
documento WO-00/24.419); pérdida de cabello reducida
(ver, por ejemplo, documento WO-00/62.746);
lesiones cutáneas (ver, por ejemplo, patente de EE.UU. nº 5.670.484)
y trastornos inflamatorios neurogénicos (ver, por ejemplo, patente
de EE.UU. nº 6.063.768). La patente de EE.UU. 6.063.768 describe de
modo superficial en la columna 6 líneas 39 a 42 el tratamiento de la
sinovitis vellonodular pigmentada de la dolencia articular
inflamatoria y un tipo particular de cáncer articular, el sarcoma de
células sinoviales. La columna 6, línea 53 de la patente de EE.UU.
nº 6.063.768 describe también, sin más explicación, que los
"tumores" pueden tratarse.
Además, se ha descrito que las toxinas
botulínicas diana (es decir, con fracción de unión no nativa) pueden
usarse para tratar diversas dolencias (ver, por ejemplo, patente de
EE.UU. nº 5.989.545, así como los documentos
WO-96/33.273; WO-99/17.806;
WO-98/07.864; WO-00/57.897;
WO-01/21.213; WO-00/10.598).
Se ha inyectado una toxina botulínica en el
músculo pectoral para controlar el espasmo pectoral. Ver, por
ejemplo, Senior M., Botox and the management of pectoral spasm
alter subpectoral implant insertion, Plastic and Recon Surg,
julio de 2000, 224-225.
Se han descrito formulaciones estables líquidas
y formulaciones de toxina botulínica pura (ver, por ejemplo, el
documento WO-00/15.245 y el documento
WO-74.703), así como la aplicación tópica de una
toxina botulínica (ver, por ejemplo, documento
DE-198.52.981).
Normalmente o en general, solamente se libera un
solo tipo de neurotransmisor de molécula pequeña por cada tipo de
neurona en el sistema nervioso de mamífero. El neurotransmisor
acetilcolina es secretado por neuronas en muchas zonas del
encéfalo, pero específicamente por las células piramidales grandes
de la corteza motora, por varias o diferentes neuronas en los
ganglios basales, por las neuronas motoras que inervan los músculos
esqueléticos, por las neuronas preganglionares del sistema nervioso
autónomo (simpático y parasimpático), por las neuronas
posganglionares del sistema nervioso parasimpático y por algunas de
las neuronas posganglionares del sistema nervioso simpático.
Esencialmente, sólo las fibras nerviosas simpáticas posganglionares
a las glándulas sudoríparas, los músculos piloerectores y algunos
vasos sanguíneos son colinérgicos y la mayoría de las neuronas
posganglionares del sistema nervioso simpático secretan el
neurotransmisor norepinefrina. En la mayoría de los casos, la
acetilcolina tiene efecto excitador. Sin embargo, se sabe que la
acetilcolina tiene efectos inhibidores en algunas de las
terminaciones nerviosas parasimpáticas periféricas, como inhibición
del corazón por los nervios vagos.
Las señales eferentes del sistema nervioso
autónomo se transmiten al cuerpo a través del sistema nervioso
simpático o el sistema nervioso parasimpático. Las neuronas
preganglionares del sistema nervioso simpático se extienden desde
los cuerpos celulares simpáticos preganglionares situados en el asta
intermediolateral de la médula espinal. Las fibras nerviosas
simpáticas preganglionares, que se extienden desde el cuerpo
celular, realizan sinapsis con las neuronas posganglionares
situadas en un ganglio simpático paravertebral o en un ganglio
prevertebral. Como las neuronas preganglionares del sistema nervioso
simpático y parasimpático son colinérgicas, la aplicación de
acetilcolina a los ganglios excitará las neuronas posganglionares
simpáticas y parasimpáticas.
La acetilcolina activa dos tipos de receptores,
receptores muscarínicos y nicotínicos. Los receptores muscarínicos
se encuentran en todas las células efectoras estimuladas por las
neuronas posganglionares del sistema nervioso parasimpático, así
como en las estimuladas por las neuronas colinérgicas
posganglionares del sistema nervioso simpático. Los receptores
nicotínicos se encuentran en las sinapsis entre las neuronas
preganglionares y posganglionares del simpático y parasimpático.
Los receptores nicotínicos están presentes también en muchas
membranas de fibras de músculo esquelético en la unión
neuromuscular.
La acetilcolina se libera a partir de neuronas
colinérgicas cuando vesículas intracelulares pequeñas y
transparentes se fusionan con la membrana celular neuronal
presináptica. Una amplia variedad de células secretoras no
neuronales, como médula suprarrenal (así como la línea celular
PC12) y células de islotes pancreáticos liberan catecolaminas e
insulina, respectivamente, a partir de grandes vesículas de núcleos
densos. La línea celular PC12 es un clon de células de
feocromocitoma de rata usado extensamente como un modelo de cultivo
tisular para estudios de desarrollo simpatosuprarrenal. La toxina
botulínica inhibe la liberación de ambos tipos de compuestos de
ambos tipos de células in vitro, permeabilizados (por
ejemplo, por electroporación) o por inyección directa de la toxina
en la célula desnervada. Se sabe también que la toxina botulínica
bloquea la liberación del glutamato neurotransmisor a partir de
cultivos celulares de sinaptosomas corticales.
Se sabe que una toxina botulínica puede
desnervar células musculares, lo que produce una parálisis flácida
debida a inhibición presináptica de liberación de acetilcolina de
neuronas en la unión neuromuscular. El dominio proteolítico de una
toxina botulínica actúa sobre un sustrato particular en el citosol
de células diana, escisión del sustrato impidiendo el ensamblaje de
membrana y la exocitosis de vesículas secretoras que contienen
acetilcolina. La ausencia de acetilcolina en la hendidura sináptica
entre neurona de inervación y célula muscular impide la
estimulación de las células musculares y los resultados
consiguientes de parálisis.
Las toxinas botulínicas son proteasas
intracelulares que actúan específicamente en una o más de las tres
proteínas diferentes que controlan el ensamblaje de acetilcolina a
las vesículas secretoras que la contienen. Estos sustratos
específicos para las toxinas botulínicas son sinaptobrevina,
sintaxina y/o SNAP-25. Ver, por ejemplo, Duggan
M.J. y col., A survey of botulinum neurotoxin substrate
expression in cells, Mov Disorder 10(3); 376:1995, y
Blasi J. y col., Botulinum neurotoxin A selectively cleaves the
sinaptic protein SNAP-25. Nature 365;
160-163:1993. Para toxina botulínica de tipos B, D,
F y G el sustrato intracelular particular es sinaptobrevina.
SNAP-25, sinaptobrevina y sintaxina se conocen como
SNARE (soluble Nethylmalelimide sensitive factor attachment protein
receptors, receptores de proteínas de unión a factor sensible de
N-etilmaleimida soluble).
Significativamente, no sólo los nervios que
inervan músculos contienen el sustrato para las toxinas botulínicas:
"La presencia de SNAP-25 en regiones
presinápticas de numerosos subconjuntos neuronales y en líneas
celulares de crestas neurales sugiere que esta proteína favorece
una función importante en los tejidos neuronales". Oyler G.A. y
col., Distribution and expression of SNAP-25
immunoreactivity in rat brain, rat PC-12 cells and
human SMS-KCNR neuroblastoma cells, Brain Res
Dev Brain Res 21 de febrero de 1992;
65(2):133-146, 1992.
Además, "La amplia aparición de las proteínas
SNARE en células endocrinas sugiere que pueden servir también como
marcadores de diagnóstico generales de tumores endocrinos...",
Graff L. y col. Expression of vesicular monoamine transporters,
sinaptosomal-associated protein 25 and syntaxin 1: a
signature of human small cell lung carcinoma, Cancer Research
61, 2138-2144, 1 de marzo de 2001, en página 2138.
Por ejemplo, se sabe que SNAP-25 está distribuida
ampliamente en células neuroendocrinas (incluyendo en células
cromafínicas, PC12, GH3 e insulinomas). Además, la sinaptobrevina
sustrato de toxina botulínica se ha encontrado en fibroblastos y
células mieloides (por ejemplo, mastocitos). Duggan M. y col., más
arriba.
De hecho, las SNARE influyen en o controlan
aparentemente la fusión de membrana de vesículas secretoras en la
mayoría, si no todas, las células secretoras. Andersson J. y col.,
Differential sorting of SNAP-25a and
SNAP-25b proteins in neuroblastoma cells, Eur J.
Cell Bio 79, 781-789:Nov 2000.
Así, el sustrato para una toxina botulínica no
está restringido a células neuronales que liberan el neurotransmisor
acetilcolina. Los sustratos de toxina botulínica están, por tanto,
"implicados ubicuamente en sucesos de fusión
membrana-membrana" y la evidencia apunta a "un
mecanismo universal para eventos de fusión de membranas" (es
decir, para el ensamblaje de vesículas secretoras con la pared
celular) (Duggan 1995; más arriba).
Así, el sustrato intracelular para toxina
botulínica tiene una distribución ubicua en células secretoras
neuronales y no neuronales. Esto se ilustra claramente por el
descubrimiento de la presencia de SNAP-25 (una
proteína asociada a sinaptosoma de 25 kiloDalton y sustrato para al
menos toxina botulínica de tipo A) en al menos:
(1) el páncreas (Sadoul K. y col.,
SNAP-25 is expressed in islets of Langerhans and
is involved in insulin release, J. Cell Biology 128;
1019-1029:1995;
(2) la hipófisis (Dayanithi G. y col. Release
of vasopressin from isolated permeabilised neurosecretory nerve
terminals is blocked by the light chain or botulinum A toxin,
Neuroscience 1990; 39(3):711-5);
(3) la médula suprarrenal (Lawrence G. y col.
Distinct exocytotic responses of intact and permeabilised
chromaffin cells after cleavage of the 25-kDa
synaptosomal associated protein (SNAP-25) or
synaptobrevin by botulinum toxin A or B, Eur J. Biochem 236;
877-886:1996);
(4) células gástricas
(Hohne-Zell B. y col., Functional importance of
synaptobrevin and SNAP-25 during exocytosis of
histamine by rat gastric enterochromaffin-like
cells, Endocrinology 138; 5518-5526:1997;
(5) tumores de pulmón (Graff L. y col.,
Expression of vesicular monoamine transporters;
synaptosomal-associated protein 25 and syntaxin 1:
a signature of human small cell lung carcinoma, Cancer Research
61, 2138-2144, 1 de marzo de 2001 (los carcinomas
de pulmón de células pequeñas (CPCP) contienen
SNAP-25);
(6) tumores intestinales, Maksymowych A. y col.,
Binding and transcytosis of botulinum neurotoxin by polarized
human colon carcinoma cells, J of Bio. Chem, 273(34);
21950-21957: 1998 (la toxina botulínica se
internaliza en las células cancerosas de colon humanas);
(7) tumores pancreáticos, Huang, X. y col.,
Truncated SNAP-25 (1-197), like
botulinum neurotoxin A, can inhibit insulin secretion from
HIT-T15 insulinoma cells, Mol. Endo.
12(7); 1060-1070:1998 ("...se requieren
proteínas SNAP-25 funcionales para secreción de
insulina...", ibid en página 1060). Ver también Boyd R. y
col., The effect of botulinum neurotoxins on the release of
insulin from the insulinoma cell lines HIT-15 y
RINm5F, J. Bio Chem. 270(31);
18216-18218:1995, y Cukan M. y col., Expression
of SNAP-23 and SNAP-25 in the
pancreatic acinar tumor cell line AR42J, Molec Biol Cell
20(supl.); 398a, nº 2305:1999 ("SNAP-25 es
una proteína SNARE que media en los eventos exocitóticos en
sistemas neuronales y endocrinos");
(8) tumores pituitarios, así como en células
pituitarias normales, Majo G. y col., Immunocytochemical analysis
of the synaptic proteins SNAP-25 and Rab3A in human
pituitary adenomas. Overexpression of SNAP-25 in the
mammososmatotroph lineages, J. Pathol Diciembre de 1997;
183(4):440-446;
(9) neuroblastomas, Goodall A. y col.,
Occurrence of two types of secretory vesicles in the human
neuroblastoma SH-SYSY, J. of Neurochem 68;
1542- 1552:1997. Ver también Oyler, G.A., Distribution and
expression of SNAP-25 immunoreactivity in rat
brain, rat PC-12 cells and human
SMS-KCNR neuroblastoma cells, Dev. Brain Res. 65
(1992); 133-146. Obsérvese que Goodall (1992) sólo
expone identificación in vitro de ciertas proteínas de
ensamblaje en una sola línea celular de neuroblastoma;
(10) células renales (Shukla A. y col.,
SNAP-25 associated Hrs-2 protein
colocalizes with AQP2 in rat kidney collecting duct principal
cells, Am J Physiol Renal Physiol Septiembre de 2001;
281(3):F546-56 (SNAP-25
participa en "exocitosis regulada" de células renales), y;
(11) células de pulmón normales (Zimmerman U.J.
y col., Proteolysis of sinaptobrevin, sintaxin, and
SNAP-25 in alveolar epithelial type II cells,
IUBMB Life Octubre de 1999; 48(4): 453-8), y
(12) todas las células ováricas (Grosse J. y col., Synaptosome
associated protein of 25 kilodaltons in oocytes and steroid
producing cells of rat and human ovary: molecular analysis and
regulation by gonadotropins, Biol Reprod Agosto de 2000;
63(2):643-50 (SNAP-25
encontrado "en todos los oocitos, y en células esteroidogénicas,
incluyendo células granulosas (CG) de grandes folículos antrales y
células lúteas".
Diversas células de glándulas mamarias
hiperplásicas y neoplásicas están influidas por mecanismos
colinérgicos. Así, se ha descubierto que existe "un mecanismo
colinérgico en la actividad de las células alveolares". Balakina
G.B. y col., Localization of choline acetyltransferase in the
alveolar portion of the mammary gland of the white mouse, Arkh
Anat Gistol Embriol Abril de 1986;
90(4):73-7. Además, existe una influencia
colinérgica sobre displasia mamaria (fibroquistes) y tejidos de
carcinoma mamario (Dorosevich A.E. y col., Autonomic nerve
endings and their cell microenvironment as one of the integral parts
of the estromal component in breast dysplasia and cancer, Arkh
Patol Noviembre-Diciembre de 1994;
56(6):49-53), así como "una estimulación
colinérgica directa de células de músculo liso" en arterias
mamarias (Pesic S. y col., Acetylcholine-induced
contractions in the porcine internal mammary artery; possible role
of muscarinic receptors, Zentralbl Veterinarmed A Octubre de
1999; 46(8): 509-
15).
15).
Significativamente, un aumento de acetilcolina
debido a inhibición de colinesterasa se ha implicado en el aumento
de proliferación de células mamarias seguido del desarrollo de
carcinomas mamarios. Cabello G. y col., A rat mammary tumor
model induced by the organophosphorous pesticides parathion and
malathion, possibly through acetylcholinesterase inhibition,
Environ Health Perspect, mayo de 2001;
109(5):471-9. Así, una disminución en la
proliferación de células cancerosas de mama parece estar mediada por
un mecanismo colinérgico. Panagiotou S., Opioid agonists modify
breast cancer cell proliferation by blocking cells to the G2/M phase
of the cycle: involvement of cytoskeletal elements, J Cell
Biochem, 1 de mayo de 1999; 73(2):204-11.
Las glándulas adrenales o suprarrenales son
pequeñas estructuras de forma triangular situadas en la parte
superior de los riñones. Cada glándula suprarrenal comprende una
corteza suprarrenal o parte exterior y una médula suprarrenal o
parte interior. La corteza rodea y contiene a la médula.
La corteza suprarrenal secreta las hormonas
cortisol y aldosterona. El cortisol se produce durante momentos de
estrés, regula el uso de azúcar y es esencial para el mantenimiento
de la presión arterial normal. La aldosterona es uno de los
principales reguladores del equilibrio de sales, potasio y agua. Si
se extraen las dos glándulas suprarrenales, es obligatoria una
terapia de sustitución de cortisol y aldosterona.
La médula suprarrenal secreta las catecolaminas
adrenalina (sinónimo, epinefrina) y noradrenalina (sinónimo,
norepinefrina). Estas hormonas son importantes para la regulación
normal de una diversidad de funciones corporales, incluyendo
reacción ante estrés, cuando causan un aumento en la presión
arterial, la capacidad de bombeo del corazón y el nivel de azúcar
en sangre. La extirpación de la médula suprarrenal tiene como
resultado una deficiencia hormonal pequeña o inexistente, ya que
otras glándulas del cuerpo pueden compensarlo. Al contrario, una
producción excesiva de catecolamina puede poner en riesgo la
vida.
En el varón adulto normal, aproximadamente el
85% de la catecolamina total formada en la médula suprarrenal es
adrenalina, siendo el 15% restante noradrenalina. Existen
aproximadamente 1,6 mg de catecolamina presentes por gramo de
tejido medular. La mayoría de la noradrenalina presente en sangre y
orina no procede de la médula suprarrenal sino de las terminaciones
nerviosas simpáticas posganglionares. Si se coloca glándula
suprarrenal recién seccionada en fijadores que contienen dicromato
de potasio, la médula se vuelve parda y esto se refiere como
reacción cromafínica, así llamada para sugerir la afinidad del
tejido de médula suprarrenal por las sales de cromo. Por ello, las
de la médula suprarrenal se denominan a menudo células cromafínicas.
Las células cromafínicas existen también fuera de la médula
suprarrenal, pero habitualmente secretan sólo noradrenalina, no
adrenalina.
La médula suprarrenal puede verse como un
ganglio simpático inervado por fibras nerviosas colinérgicas
preganglionares. Estas fibras nerviosas liberan acetilcolina que
causa secreción de catecolaminas (principalmente, adrenalina) por
un procedimiento de exocitosis a partir de las células cromafínicas
de la médula suprarrenal. La médula suprarrenal normal está
inervada por el nervio esplácnico, una rama colinérgica
preganglionar del sistema nervioso simpático. La actividad de la
médula suprarrenal está casi totalmente bajo dicho control nervioso
colinérgico.
Las células cromafínicas (incluyendo las células
cromafínicas de la médula suprarrenal) y las células de ganglio
simpático tienen mucho en común, ya que las dos proceden de un
ancestro embrionario común, el simpatagonio de la cresta neural,
según se muestra esquemáticamente a continuación. Los ejemplos de
los tipos de neoplasias que pueden surgir de cada uno de estos
tipos celulares se muestran entre paréntesis. Cada uno de los tipos
celulares mostrados puede secretar potencialmente catecolaminas.
Mientras que la mayoría de las neoplasias de
células cromafínicas tienen lugar en la médula suprarrenal, se
conocen tumores de células cromafínicas de localización ectópica y
múltiple, que se producen con la máxima frecuencia en niños.
Un paraganglio (sinónimo, cuerpo cromafínico)
puede encontrarse en el corazón, cerca de la aorta, en el riñón, el
hígado, las gónadas y otros lugares y comprende células cromafínicas
que aparentemente se originan en las células de la cresta neural y
que han migrado a una asociación estrecha con células de ganglios
del sistema nervioso autónomo. Un paraganglioma es una neoplasia
constituida por células cromafínicas derivadas de un paraganglio.
Un paraganglioma de cuerpo carotídeo se refiere como un
paraganglioma carotídeo, mientras que un paraganglioma de médula
suprarrenal se denomina feocromocitoma o cromafinoma.
El cuerpo carotídeo se observa a menudo como una
estructura redonda de color pardo-rojizo a bronceado
encontrada en la adventicia de la arteria carótida común. Puede
localizarse en la pared posteromedial del vaso en su bifurcación y
está unido por un ligamento de Ayer a través del cual los vasos de
irrigación discurren principalmente desde la carótida externa. Un
cuerpo carotídeo normal mide de 3 a 5 mm de diámetro. La inervación
aferente parece proporcionarse a través del nervio glosofaríngeo
(el noveno nervio craneal). El nervio glosofaríngeo suministra
fibras motoras a las fibras secretomotoras parasimpáticas
estilofaríngeas a las fibras sensoriales y de glándulas parótidas,
entre otras, la cavidad timpánica, la superficie interior del
paladar blando y las amígdalas. Histológicamente, el cuerpo
carotídeo incluye células (principales) de Tipo I con citoplasma
copioso y núcleo redondo u oval grande. El citoplasma contiene
densos gránulos de núcleo que aparentemente almacenan y liberan
catecolaminas. El cuerpo carotídeo normal es responsable de detectar
cambios en la composición de la sangre arterial.
Los paragangliomas carotídeos son tumores raros
en general, pero son la forma más común de paraganglioma de cabeza
y cuello. El tratamiento de elección para la mayoría de los
paragangliomas de los cuerpos carotídeos es la escisión quirúrgica.
Sin embargo, dada su posición muy próxima a vasos y nervios
importantes existe un riesgo muy real de morbilidad (principalmente
déficits de nervios craneales X-XII y lesiones
vasculares) y mortalidad, que se estima en el 3 al 9%. El tamaño
del tumor es importante porque los mayores de 5 cm de diámetro
tienen una incidencia marcadamente superior de complicaciones. Se
suministran bloqueantes alfa y beta adrenérgicos perioperatorios
(si el paraganglioma carotídeo está secretando catecolaminas) o
menos preferentemente embolización angiográfica preoperatoriamente.
La radioterapia, en solitario o en combinación con cirugía, es una
segunda consideración y un área de cierta controversia. Por
desgracia, debido a la posición y/o el tamaño, los paragangliomas,
incluyendo los paragangliomas carotídeos, pueden ser
inoperables.
Los feocromocitomas se producen en la médula
suprarrenal y causan síntomas clínicos relacionados con exceso de
producción de catecolamina, incluyendo alta presión arterial
repentina (hipertensión), dolor de cabeza, taquicardia, sudoración
excesiva en reposo, el desarrollo de síntomas después de levantarse
de repente desde una posición inclinada hacia delante y ataques de
ansiedad. Las técnicas de imagen abdominal y la recogida de orina
de 24 horas para catecolaminas son habitualmente suficientes para el
diagnóstico. El bloqueo de catecolamina con fenoxibenzamina y
metirosina mejora generalmente los síntomas y es necesario para
impedir crisis de hipertensión durante la cirugía, la terapia de
elección actual. El tratamiento convencional es adrenalectomía
laparoscópica, aunque a menudo se usa adrenalectomía parcial para
formas familiares de feocromocitoma. Los feocromocitomas malignos
(cancerosos) son tumores raros.
Se ha estimado que los feocromocitomas están
presentes en aproximadamente el 0,3% de los pacientes en evaluación
por causas secundarias de hipertensión. Los feocromocitomas pueden
ser fatales si no se diagnostican o si se tratan de manera
inadecuada. Las series de autopsia sugieren que muchos
feocromocitomas no son clínicamente sospechosos y que el tumor sin
diagnosticar se asocia claramente a consecuencias mórbidas.
La progresión de cambios en la médula
suprarrenal puede ir desde una médula suprarrenal normal a
hiperplasia medular suprarrenal (un aumento generalizado en el
número de células y el tamaño de la médula suprarrenal sin el
desarrollo específico de un tumor) hasta un tumor de la médula
suprarrenal (feocromocitoma).
El tratamiento de un feocromocitoma es la
extirpación quirúrgica de una o las dos glándulas suprarrenales. Si
es necesario o no extirpar las dos glándulas suprarrenales dependerá
de la extensión de la enfermedad. Los pacientes que tienen las dos
glándulas suprarrenales extirpadas deben tomar diariamente
sustitución de cortisol y aldosterona. El cortisol se sustituye por
hidrocortisona, cortisona o prednisona y debe tomarse diariamente.
La aldosterona se sustituye por fludrocortisona diaria oral
(Florineftm). Se requieren cantidades aumentadas de hidrocortisona
o prednisona de sustitución por dichos pacientes durante períodos de
estrés, incluyendo fiebre, resfriado, gripe, procedimiento
quirúrgico o anestesia.
Los tumores glómicos (un tipo de paraganglioma)
son generalmente neoplasias benignas, que surgen también de tejidos
neuroectodérmicos, encontradas en diversas partes del cuerpo. Los
tumores glómicos son los tumores benignos más comunes que surgen en
el hueso temporal y menos del 5% de ellos se convierten en malignos
y metastatizan. Los tumores glómicos aparecen en los cuerpos
glómicos distribuidos a lo largo de nervios parasimpáticos en la
base del cráneo, el tórax y el cuello. Existen normalmente tres
cuerpos glómicos en cada oído. Los cuerpos glómicos se encuentran
habitualmente acompañando al nervio de Jacobsen (CN IX) o de Arnold
(CN X) o en la adventicia del bulbo yugular. Sin embargo, la
posición física es habitualmente la mucosa del promontorio (glomo
timpánico) o del bulbo yugular (glomo yugular).
La incidencia de tumores del glomo yugular es de
aproximadamente 1:1.300.000 en la población y el asunto más
impactante de la epidemiología es la incidencia predominante en las
mujeres, siendo la proporción de incidencia mujeres:varones de al
menos 4:1. Los tumores que secretan catecolamina (es decir,
funcionales) se dan aproximadamente en el 1% al 3% de los
casos.
Los tumores glómicos tienen el potencial de
secretar catecolaminas, similares a la médula suprarrenal que
también surge del tejido de la cresta neural y puede secretar
también catecolaminas. La contrapartida neoplásica de un tumor
gnómico en la glándula suprarrenal es el feocromocitoma, y los
tumores gnómicos se han referido como feocromocitoma
extrasuprarrenal. Los tumores glómicos que secretan catecolamina
pueden causar arritmia, sudor excesivo, dolor de cabeza, náuseas y
palidez.
Los tumores glómicos pueden surgir en regiones
diferentes de la base del cráneo. Cuando se confinan al espacio del
oído medio, se conocen como glomo timpánico. Cuando aparecen en la
región del foramen yugular, con independencia de su extensión, se
denominan glomo yugular. Cuando aparecen en la parte alta del
cuello, extendiéndose hacia el foramen yugular, se denominan glomo
vagal. Cuando aparecen en la zona de la bifurcación carotídea, se
llaman tumores del cuerpo carotídeo. Otros sitios conocidos de
tumores glómicos incluyen la laringe, la órbita, la nariz y el arco
aórtico.
Los tumores del glomo yugular son los tumores
más comunes del oído medio. Estos tumores tienden a ser muy
vasculares y son irrigados por ramas de la arteria carótida externa.
Los síntomas de un tumor del glomo yugular incluyen pérdida de
audición con campanilleo pulsátil en el oído, mareo y, a veces,
dolor de oído. El paciente puede tener una pérdida de audición
debida posiblemente a bloqueo del oído medio, pero también existe
una pérdida de audición debida a lesión nerviosa por la masa
tumoral. Las parálisis de los nervios craneales de los nervios que
controlan la deglución, las arcadas, el encogerse de hombros y el
movimiento de la lengua pueden formar todos parte de la
presentación de tumores del glomo yugular. Cuando se examina la
membrana timpánica, a menudo puede verse una masa pulsátil
roja/azul. Los síntomas son insidiosos al principio. Debido a la
posición y a la naturaleza vascular de los tumores, una queja más
común es el tinnitus pulsátil. Se cree que el tinnitus es
secundario a la compresión mecánica de la prominencia en la mayoría
de los casos. Otros síntomas comunes son el abombamiento aural y la
pérdida de audición (conductiva).
La terapia actual para un tumor glómico secretor
de catecolamina es la irradiación y/o ablación quirúrgica,
precedida de administración de alfa y beta bloqueantes. El
tratamiento de tumores del glomo yugular incluye administración de
alfa y beta bloqueantes. Puede usarse terapia de rayos X para
mejorar los síntomas incluso si la masa persiste. Es posible
también embolizar el tumor con materiales que bloquean su suministro
de sangre, aunque a este procedimiento se han asociado problemas
con provocación de inflamación del tumor que puede comprimir el
tallo encefálico y el cerebelo, así como liberar las catecolaminas
de las células que mueren cuando pierden su suministro sanguíneo.
La cirugía puede realizarse con pequeños tumores situados
apropiadamente. Las complicaciones de cirugía de un tumor del glomo
yugular son fuga persistente de líquido cefalorraquídeo del oído y
también parálisis de uno de los nervios craneales que controla la
cara, el movimiento, la sensación o la audición.
Incluso cuando la cirugía pueda tener éxito, los
tumores del glomo yugular son un tanto problemáticos porque
presentan una alta tasa de recurrencia y pueden requerir múltiples
operaciones. La ablación quirúrgica comporta el riesgo de
morbilidad debido principalmente a déficits de los nervios craneales
iatrogénicos y fugas de LCR. La falta de conservación de nervios
craneales es probablemente la objeción más importante a la
intervención quirúrgica debido a la morbilidad asociada de déficits
de los nervios craneales inferiores. La radioterapia tiene también
complicaciones serias, que incluyen osteorradionecrosis del hueso
temporal, necrosis encefálica, insuficiencia
pituitario-hipotalámica y malignidad secundaria.
Otras complicaciones postoperatorias incluyen fugas de LCR,
síndromes de aspiración, meningitis, neumonía e infecciones en las
heridas.
Lo que se necesita, por tanto, es un
procedimiento terapéutico eficaz que no sea radioterapia ni ablación
quirúrgica para tratar las neoplasias de glándulas mamarias y los
tejidos hiperplásicos precancerosos de glándula mamarias.
La presente invención cumple esta necesidad y
proporciona un procedimiento terapéutico eficaz que no sea
radioterapia ni ablación quirúrgica para tratar diversos tejidos de
glándulas mamarias precancerosos y cancerosos. Así, la presente
invención comprende la fabricación de un medicamento para tratar
tejidos atípicos, como tejidos hiperplásicos, quistes y neoplasias
(incluyendo tumores y cánceres) y para prevenir el desarrollo de, o
para causar la regresión o remisión de, tejidos atípicos, quistes y
neoplasias. En particular, la presente invención comprende la
fabricación de un medicamento para tratar trastornos de las
glándulas mamarias, como quistes y neoplasias de glándulas
mamarias, benignos y cancerosos, así como para tratar células de
glándulas mamarias hiperplásicas y/o hipertónicas por
administración local de neurotoxina botulínica en o en proximidad
del tejido de glándula mamaria afectado.
En la presente memoria descriptiva se describe
un procedimiento para tratar un trastorno de glándula mamaria por
administración local de entre aproximadamente 10^{-3} U/kg y
aproximadamente 2.000 U/kg de una neurotoxina clostridial a una
glándula mamaria. La neurotoxina clostridial es una toxina
botulínica. Preferentemente, la toxina botulínica se administra en
una cantidad de entre aproximadamente 10^{-2} U/kg y
aproximadamente 200 U/kg. Más preferentemente, la toxina botulínica
se administra en una cantidad de entre aproximadamente 10^{-1}
U/kg y aproximadamente 35 U/kg. La toxina botulínica se selecciona
entre el grupo que consiste en toxinas botulínicas de tipos A, B,
C, D, E, F y G y la toxina botulínica preferida es toxina botulínica
de tipo A.
La administración local de la toxina botulínica
puede realizarse por implantación de un implante de toxina
botulínica en o sobre la glándula mamaria. El trastorno de glándula
mamaria se selecciona entre el grupo constituido por tejido mamario
precanceroso y cáncer de mama. Así, el trastorno de glándula mamaria
puede ser enfermedad quística mamaria. La toxina botulínica puede
administrarse localmente por inyección directa de la toxina
botulínica en la glándula mamaria.
En la presente memoria descriptiva se describe
un procedimiento para tratar un trastorno de glándula mamaria por
administración local de entre aproximadamente 10^{-3} U/kg y
aproximadamente 2.000 U/kg de una toxina botulínica de tipo A a una
glándula mamaria de una paciente humana, y así un trastorno de
glándula mamaria.
También se describe un procedimiento para tratar
un trastorno de glándula mamaria por administración local de una
toxina botulínica a una glándula mamaria o en la proximidad de un
tejido mamario precanceroso, causando así una reducción en el
tamaño y/o actividad de un tejido de glándula mamaria hiperplásico,
hipertónico o neoplásico. Este procedimiento puede reducir el
diámetro del tejido de glándula mamaria hiperplásico, hipertónico o
neoplásico entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 100%,
después de la administración local de la toxina botulínica.
Así, un procedimiento para tratar un trastorno
de glándula mamaria según se describe en la presente memoria
descriptiva puede comprender el paso de administración local de una
cantidad terapéutica de una toxina botulínica a un tejido de
glándula mamaria hiperplásico, hipertónico o neoplásico, causando
así una reducción en el diámetro del tejido de glándula mamaria
hiperplásico, hipertónico o neoplásico de entre aproximadamente el
20% y aproximadamente el 100%.
Además, se describe un procedimiento para
prevenir el desarrollo de una neoplasia de glándula mamaria,
comprendiendo el procedimiento el paso de administración local de
una toxina botulínica a un tejido de glándula mamaria hiperplásico
o hipertónico, reduciendo así una secreción del tejido de glándula
mamaria hiperplásico o hipertónico e impidiendo que el tejido de
glándula mamaria hiperplásico o hipertónico se desarrolle hasta una
neoplasia. En este procedimiento, la toxina botulínica se
administra en una cantidad de entre aproximadamente 10^{-3} U/kg
y aproximadamente 2.000 U/kg y la toxina botulínica se selecciona
entre el grupo que consiste en toxina botulínica de tipos A, B, C,
D, E, F y G. La toxina botulínica puede administrarse localmente por
inyección directa de la toxina botulínica en el tejido de glándula
mamaria hiperplásico o hipertónico.
Para reiterar, un procedimiento para prevenir el
desarrollo de una neoplasia de glándula mamaria puede comprender el
paso de administración local de una cantidad terapéutica de una
toxina botulínica de tipo A al tejido precanceroso de glándula
mamaria hiperplásico o hipertónico de una paciente humana,
previniendo así el desarrollo de una neoplasia de glándula
mamaria.
Alternativamente, un procedimiento para prevenir
el desarrollo de una neoplasia puede comprender el paso de
administración local de entre aproximadamente 10^{-3} U/kg y
aproximadamente 2.000 U/kg de una toxina botulínica a un tejido
hiperplásico, en el que la toxina botulínica reduce una secreción
del tejido hiperplásico inhibiendo una exocitosis mediada por
vesícula del tejido hiperplásico precanceroso, previniendo así el
desarrollo del tejido hiperplásico hasta una neoplasia. El tejido
hiperplásico puede comprender un sustrato para la toxina botulínica
seleccionada del grupo de proteínas de ensamblaje de membrana de
vesícula que consisten en una proteína asociada a sinaptosoma de 25
kiloDalton (SNAP-25), sinaptobrevina y sintaxina.
Además, la toxina botulínica se administra en una cantidad de entre
aproximadamente 1 U y aproximadamente 40.000 U, por ejemplo, entre
aproximadamente 10^{-3} U/kg y aproximadamente 35 U/kg, entre
aproximadamente 10^{-2} U/kg y aproximadamente 25 U/kg, entre
aproximadamente 10^{-2} U/kg y aproximadamente 15 U/kg o entre
aproximadamente 1 U/kg y aproximadamente 10 U/kg, y la
administración local de la toxina botulínica se realiza por
implantación de un implante de toxina botulínica en o sobre el
cuerpo del tejido mamario.
También se describe un procedimiento para
prevenir el desarrollo de un carcinoma de glándula mamaria (es
decir, previniendo el desarrollo de un tejido mamario precanceroso
benigno [aunque hiperplásico, metaplásico o atípico] hasta una
neoplasia maligna o carcinoma), comprendiendo el procedimiento el
paso de administración local de entre aproximadamente 10^{-3}
U/kg y aproximadamente 2.000 U/kg de una toxina botulínica de tipo A
a un tejido mamario hiperplásico, metaplásico o atípico (como un
quiste revestido con células apocrinas) de una paciente humana, en
el que el tejido mamario comprende un sustrato para la toxina
botulínica seleccionada del grupo de proteínas de ensamblaje de
membrana de vesícula constituido por una proteína asociada con
sinaptosoma de 25 kiloDalton (SNAP-25),
sinaptobrevina y sintaxina, y en el que la toxina botulínica actúa
sobre el sustrato para reducir una secreción del tejido mamario
afectado.
La presente invención proporciona un
procedimiento para tratar una neoplasia por administración local de
entre aproximadamente 10^{-3} U/kg y aproximadamente 2.000 U/kg
de una toxina botulínica a la neoplasia, tratando así la neoplasia
ya sea reduciendo el tamaño de la neoplasia y/o reduciendo una
secreción de la neoplasia.
Un procedimiento según se describe en la
presente memoria descriptiva puede realizarse por inyección directa
de una toxina botulínica en el cuerpo de una neoplasia o por
implantación de un implante de toxina botulínica en o sobre el
cuerpo de la neoplasia. Puede aplicarse un procedimiento según se
describe en la presente memoria descriptiva para administrar
localmente entre aproximadamente 10^{-3} U/kg y aproximadamente
2.000 U/kg de una toxina botulínica a una neoplasia. U/kg significa
unidades de una toxina botulínica por kilogramo de peso total del
paciente. La toxina botulínica puede ser uno de los tipos de toxina
botulínica A, B, C_{1}, D, E, F y G, y es preferentemente una
toxina botulínica de tipo A por la eficacia clínica conocida de
toxina botulínica de tipo A para una serie de indicaciones y por su
fácil disponibilidad.
Preferentemente, la toxina botulínica se
administra en una cantidad de entre aproximadamente 1 U y
aproximadamente 40.000 U (unidades totales, no por kg de peso del
paciente). En los intervalos de dosis más altas, la cantidad de
toxina botulínica administrada (es decir, 40.000 unidades) puede
administrarse en forma de un sistema de suministro de liberación
controlada (es decir, un implante), en el que se liberan cantidades
fraccionarias del depósito de toxina botulínica (es decir,
aproximadamente 10 unidades de una toxina botulínica de tipo A o
aproximadamente 500 unidades de una toxina botulínica de tipo B) a
partir del sistema de suministro de liberación controlada durante
un período de tres a cuatro meses (sistema de suministro de
liberación continua) o se libera a partir del sistema de suministro
de liberación controlada de una manera multifásica en ciclos de
repetición aproximados de tres a cuatro meses (sistema de suministro
de liberación pulsátil). Se describen sistemas de suministro de
liberación controlada adecuado para su uso en la presente invención
para liberación intra o perineoplásica continua o pulsátil de
cantidades terapéuticas de una toxina botulínica en solicitudes
pendientes de tramitación de número de serie 09/587.250 titulada
"Neurotoxin Implant" y número de serie 09/624.003 titulada
"Botulinum Toxin Implant".
Preferentemente, la cantidad de una toxina
botulínica de tipo A administrada localmente al cuerpo de o a un
sitio dentro del cuerpo de la neoplasia según la presente invención
puede ser una cantidad entre aproximadamente 10^{-3} U/kg y
aproximadamente 40 U/kg. No se espera que menos de aproximadamente
10^{-3} U/kg de una toxina botulínica de tipo A dé como resultado
una eficacia terapéutica significativa, mientras que puede esperarse
que más de aproximadamente 40 U/kg de una toxina botulínica de tipo
A dé como resultado una dosis tóxica o casi tóxica de la toxina. En
lo relativo a una toxina botulínica de tipo B administrada
localmente a la neoplasia según la presente invención puede ser una
cantidad entre aproximadamente 10^{-3} U/kg y aproximadamente
2.000 U/kg. No se espera que menos de aproximadamente 10^{-3} U/kg
de una toxina botulínica de tipo B dé como resultado una eficacia
terapéutica significativa, mientras que puede esperarse que más de
aproximadamente 2.000 U/kg de una toxina botulínica de tipo B dé
como resultado una dosis tóxica o casi tóxica de la toxina de tipo
B. Se ha informado de que aproximadamente 2.000 unidades/kg,
intramusculares, de una preparación de toxina botulínica de tipo B
disponible comercialmente se acerque a una dosis letal para primates
de toxina botulínica de tipo B. Meyer K.E. y col., A Comparative
Systemic Toxicity Study of Neurobloc in Adult and Juvenile
Cynomolgus Monkeys, Mov. Disord 15 (Supl 2); 54; 2000. En lo
relativo a las toxinas botulínicas de tipos C, D, E, F y G, pueden
determinarse cantidades para inyección en una neoplasia en un
paciente sobre la base de pacientes y no se espera que superen el
intervalo de dosis de toxina de tipo B.
Preferentemente, la cantidad de una toxina
botulínica de tipo A administrada según los procedimientos descritos
está entre aproximadamente 10^{-2} U/kg y aproximadamente 25
U/kg. Preferentemente, la cantidad de una toxina botulínica de tipo
B administrada por un sistema de liberación continua durante un
período dado está entre aproximadamente 10^{-2} U/kg y
aproximadamente 1.000 U/kg, ya que se ha informado de que menos de
aproximadamente 1.000 U/kg de toxina botulínica de tipo B puede
administrarse intramuscularmente a un primate sin efecto sistémico.
Ibid. Más preferentemente, la toxina botulínica de tipo A se
administra en una cantidad de entre aproximadamente 10^{-1} U/kg
y aproximadamente 15 U/kg. Con la máxima preferencia, se administra
una toxina botulínica de tipo A en una cantidad de entre
aproximadamente 1 U/kg y aproximadamente 10 U/kg. En muchos casos,
una administración intraneoplásica desde aproximadamente 1 unidad a
menos de aproximadamente 100 unidades de una toxina botulínica de
tipo A puede proporcionar un alivio terapéutico eficaz y duradero,
según se expone en la presente memoria descriptiva. Más
preferentemente, puede usarse desde aproximadamente 5 unidades a
aproximadamente 75 unidades de una toxina botulínica, como una
toxina botulínica de tipo A, y con la máxima preferencia, puede
administrarse localmente desde aproximadamente 5 unidades a
aproximadamente 50 unidades de una toxina botulínica de tipo A en
un tejido de neoplasia objeto con resultados eficaces.
Preferentemente, pueden administrarse localmente desde
aproximadamente 1 unidades a aproximadamente 50 unidades de una
toxina botulínica, como toxina botulínica de tipo A, a un tejido de
neoplasia objeto con resultados terapéuticamente eficaces, según se
describe en la presente memoria descriptiva.
Puede realizarse un procedimiento detallado por
administración local de entre aproximadamente 10^{-3} U/kg y
aproximadamente 2.000 U/kg de una toxina botulínica de tipo A a una
neoplasia de una paciente humana, reduciendo así una secreción de
la neoplasia.
"Administración local" significa inyección
directa de la neurotoxina en o a la zona local del tejido objeto.
Las rutas de administración sistémicas, como rutas de administración
oral e intravenosa, se excluyen del ámbito de la presente
invención.
La toxina botulínica puede ser una toxina
botulínica modificada, es decir, la toxina botulínica puede tener
al menos uno de sus aminoácidos suprimido, modificado o sustituido,
en comparación con una toxina botulínica nativa. Así, la toxina
botulínica puede ser una toxina botulínica producida recombinante o
un derivado o un fragmento de la misma.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que los tejidos hiperplásicos, hipertónicos,
quísticos y/o neoplásicos pueden tratarse con una toxina
clostridial para reducir o eliminar así la dolencia hiperplásica,
hipertónica, quística y/o neoplásica. El tejido tratado puede ser
benigno o maligno y la hiperplasia incluye una dolencia
hipertónica. La presente invención es, por tanto, aplicable al
tratamiento de dolencias que incluyen cáncer de mama, enfermedad
quística mamaria, cáncer de pulmón, adenocarcinomas, cáncer ovárico,
cánceres oral y orofaríngeo, quistes pancreáticos y cáncer
pancreático, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer del tracto
GI, cáncer y quistes testiculares, cáncer de los nódulos linfáticos,
cánceres endometriales, así como a tejidos precancerosos
hiperplásicos, metaplásicos, atípicos y displásicos de dichos
órganos y glándulas.
Además, las células (hiperplásicas o
hipertónicas) que secretan excesivamente en las que la actividad
secretora está controlada o influida por uno o más de los sustratos
de toxina botulínica pueden tratarse de manera que impidan el
desarrollo del tejido secretor hiperplásico o hipertónico en una
neoplasia. En el tejido objeto, se internaliza la cadena ligera
proteolítica de la toxina botulínica.
Preferentemente, se trata la enfermedad de mama,
como tejidos mamarios precancerosos. Aunque la presente invención
no está limitada a ningún mecanismo particular, puede conjeturarse
que la administración local de una toxina botulínica a un tejido
afectado, como un quiste mamario, tiene como resultado tratamiento
del quiste (es decir, reducción del [o eliminación total del]
tamaño del quiste, y/o de la hiperplasia de células apocrinas)
debido a un efecto inhibidor de la toxina en las fibras
colinérgicas estimuladoras que inervan las células apocrinas o un
efecto directo de la toxi-
na en el quiste tras la internalización de la toxina (o al menos de la cadena ligera de la toxina) por células quísticas.
na en el quiste tras la internalización de la toxina (o al menos de la cadena ligera de la toxina) por células quísticas.
Así, un procedimiento preferido implica que
trata un trastorno de glándula mamaria precancerosas, como quistes
mamarios, adenosis esclerosante, papilomas, fibroadenomas (lóbulos
de hiperplasia) y adenosis ductal roma. Por precanceroso se quiere
decir que el tejido mamario afectado no es maligno (es decir, no es
canceroso), aunque puede ser hiperplásico, hipertrófico o
metaplásico, y que la presencia del tejido precanceroso aumenta el
riesgo en el paciente de desarrollo de un cáncer de mama.
Así, los tejidos objeto inervados
colinérgicamente pueden tratarse por administración local de una
toxina botulínica. Por administración local se quiere decir que la
neurotoxina se administra directamente o en la proximidad del
tejido objeto (es decir, un tejido precanceroso mamario) o la zona
de tejido local que se va a tratar. La administración local incluye
inyección de la neurotoxina directamente en el tejido afectado. Los
tejidos secretores hiperplásicos y/o hipertónicos no cancerosos
(benignos), precancerosos, cancerosos (malignos) pueden tratarse.
La hiperplasia nodular o difusa que precede al desarrollo tumoral
puede tratarse mediante el presente procedimiento.
Se ha descubierto que puede usarse una
neurotoxina particular, toxina botulínica, con efecto mejorador
espectacular para tratar una diversidad de tejidos mamarios
precancerosos, con lo que se superan significativamente los
procedimientos terapéuticos actuales de cirugía, quimioterapia y
radioterapia. Significativamente, puede usarse una sola
administración local de la toxina botulínica para tratar con éxito
una enfermedad de mama.
La ruta de administración y la cantidad de
toxina botulínica administrada pueden variar ampliamente según el
trastorno particular de las glándulas mamarias que se esté tratando
y diversas variables del paciente que incluyen altura, peso, edad,
gravedad de la enfermedad y respuesta a la terapia. El procedimiento
para determinar la ruta de administración y la dosificación
apropiadas se determinan generalmente en una base de caso por caso
por parte del médico a cargo. Dichas determinaciones son rutinarias
para el experto en la materia (ver, por ejemplo, Harrison's
Principles of Internal Medicine (1997), editado por Anthony
Fauci y col., 14ª edición, publicado por McGraw Hill). El
tratamiento se realiza de manera que evita sustancialmente la
entrada de la toxina en la circulación sistémica (es decir,
mediante el uso de inyección subcutánea o intramuscular en oposición
a administración intravenosa).
La dosificación específica apropiada para la
administración se determina fácilmente por el experto en la materia
según los factores expuestos anteriormente. La dosificación puede
depender también del tamaño del tumor que se va a tratar o
desnervar y de la preparación comercial de la toxina. Además, las
estimaciones para dosificaciones apropiadas en seres humanos pueden
extrapolarse a partir de determinaciones de las cantidades de toxina
botulínica requeridas para una desnervación eficaz de otros tejidos
no neoplásicos. Así, la cantidad de toxina botulínica A que se
inyectará es proporcional a la masa y el nivel de actividad del
tejido mamario que se va a tratar. Generalmente, puede
administrarse entre aproximadamente 0,01 y 2.000 unidades por kg de
peso del paciente de una toxina botulínica, como toxina botulínica
de tipo A, para conseguir eficazmente una atrofia de tejido objeto
inducida por toxina tras la administración de la neurotoxina sobre o
en la proximidad del tejido mamario objeto. Menos de
aproximadamente 0,01 U/kg de una toxina botulínica no tienen un
efecto terapéutico significativo, mientras que aproximadamente
2.000 U/kg o 35 U/kg de una toxina botulínica B o A,
respectivamente, se aproximan a una dosis tóxica de la toxina
botulínica especificada. La colocación cuidadosa de la aguja de
inyección y un bajo volumen de neurotoxina usado impiden que
cantidades significativas de toxina botulínica aparezcan
sistémicamente. Un intervalo de dosis más preferido es de
aproximadamente 0,01 U/kg a aproximadamente 25 U/kg de una toxina
botulínica como la formulada como BOTOX®. La cantidad real de U/kg
de una toxina botulínica que se administrará depende de factores
como la extensión (masa) y el nivel de actividad del tejido
hiperplásico mamario que se va a tratar y la ruta de administración
elegida. La toxina botulínica de tipo A es un serotipo preferido de
toxina botulínica para su uso en los procedimientos.
El sitio principal de acción de toxina
botulínica es la unión neuromuscular en la que la toxina se une
rápidamente y previene la liberación de acetilcolina. Así, aunque
se sabe que las toxinas botulínicas tienen una afinidad de unión
conocida para neuronas motoras periféricas presinápticas y
colinérgicas, los autores de la invención han descubierto que las
toxinas botulínicas pueden unirse también y translocarse en una
diversidad de tejidos mamarios precancerosos, en los que la toxina
actúa, de la manera conocida, como una endoproteasa en su proteína
de ensamblaje de membrana de vesícula secretora respectiva. Dada la
baja afinidad de las toxinas botulínicas por ciertos tejidos
mamarios, la toxina puede inyectarse preferentemente en tejidos
secretores o glandulares para proporcionar una alta concentración
local de la toxina. Así, la presente invención es aplicable al
tratamiento de tejidos mamarios precancerosos que pueden tener
escasa o ninguna inervación colinérgica.
La neurotoxina es una toxina botulínica, por
ejemplo, una las toxinas botulínicas del serotipo A, B, C, D, E, F
o G. Preferentemente, la toxina botulínica usada es toxina
botulínica de tipo A, debido a su alta potencia en seres humanos,
su fácil disponibilidad y su uso conocido para el tratamiento de
trastornos de músculos lisos y esqueléticos cuando se administra
localmente por inyección intramuscular.
Una ruta para administración de una neurotoxina
según la presente invención descrita para tratar un tejido mamario
precanceroso puede seleccionarse basándose en criterios como las
características de solubilidad de la neurotoxina elegida, así como
la cantidad de la neurotoxina que se va a administrar. La cantidad
de la neurotoxina administrada puede variar ampliamente según el
trastorno particular sometido a tratamiento, su gravedad y otras
variables diversas de pacientes que incluyen altura, peso, edad y
respuesta a la terapia. Por ejemplo, se cree que la extensión del
tejido mamario precanceroso afectada es proporcional al volumen de
neurotoxina inyectado, mientras que se cree que la cantidad de la
desnervación es, para la mayoría de los intervalos de dosis,
proporcional a la concentración de neurotoxina inyectada. Los
procedimientos para determinar la ruta de administración apropiada
se determinan generalmente sobre una base de caso por caso por parte
del médico al cargo. Dichas determinaciones son rutinarias para el
experto en la materia (ver, por ejemplo, Harrison's Principles
of Internal Medicine (1997), editado por Anthony Fauci y col.,
14ª edición, publicado por McGraw Hill).
La presente invención incluye dentro de su
ámbito el uso de cualquier neurotoxina botulínica que tenga un
efecto terapéutico de larga duración cuando se aplica localmente a
un tejido mamario precanceroso de una paciente. Todos los serotipos
de toxina botulínica A, B, C, D, E F y G pueden usarse
ventajosamente en la práctica de la presente invención, aunque el
tipo A es el serotipo más preferido, según se explica anteriormente.
La práctica de la presente invención puede proporcionar atrofia del
tejido objeto y remisión durante 27 meses o más en seres
humanos.
Se sabe que la liberación de catecolamina a
partir de células de médula suprarrenal permeabilizadas puede
inhibirse por una toxina botulínica. Además, se sabe que la
liberación de insulina a partir de células secretoras de insulina
(por ejemplo, por electroporación) permeabilizadas puede inhibirse
por una toxina botulínica. In vitro, las membranas celulares
de estas células no nerviosas pueden permeabilizarse para ayudar a
la introducción de una toxina botulínica en el citosol de la célula
debido a la falta de receptores de superficie celular para una
toxina botulínica. Así, la toxina botulínica de tipo B inhibe
aparentemente la secreción de insulina escindiendo la
sinaptobrevina presente en la línea celular secretora de insulina
HIT-15. Boyd R.S. y col. The Effect of Botulinum
Neurotoxin-B On Insulin Release From a Beta
Cell, Mov Disord 10(3):376 (1995). Los autores de la
invención argumentan que una toxina botulínica puede bloquear la
liberación de cualquier exocitosis mediada por vesícula a partir de
cualquier tipo celular secretor (es decir, neuronal, glandular,
secretor, cromafínico), siempre que la cadena ligera de la toxina
botulínica esté translocada en el medio intracelular. Por ejemplo,
la proteína intracelular SNAP-25 está ampliamente
distribuida en células secretoras neuronales y no neuronales y la
toxina botulínica de tipo A es una endopeptidasa para la que el
sustrato específico es SNAP-25. Así, mientras las
neuronas colinérgicas tienen un aceptor de alta afinidad por las
toxinas botulínicas y tetánicas (y son, por tanto, más sensibles
que otras neuronas y otras células a la inhibición de exocitosis
mediada por vesícula de compuestos secretores), al elevar la
concentración de toxina, las neuronas simpáticas no colinérgicas,
las células cromafínicas y otros tipos celulares pueden incorporar
una toxina botulínica y mostrar exocitosis
reducida.
reducida.
Por ello, mediante la práctica de la presente
invención descrita, las fibras nerviosas no colinérgicas, así como
las neoplasias secretoras no inervadas o débilmente inervadas,
pueden tratarse mediante el uso de una concentración más alta
apropiada de una toxina botulínica para producir atrofia terapéutica
de neoplasias secretoras (es decir, tratamiento de paragangliomas
funcionales [que secretan catecolamina]) y células cromafínicas
hiperplásicas.
En la médula suprarrenal normal, la tasa de
secreción de catecolamina se controla mediante la actividad de los
nervios que estimulan las células cromafínicas. Al contrario de la
creencia general de que los feocromocitomas no están inervados y de
que la liberación de catecolaminas a partir de dichos tumores no
está bajo el control nervioso, existe evidencia de inervación
colinérgica de dichos tumores. Por ejemplo, la microscopía
electrónica ha demostrado un nervio con pequeñas vesículas
sinápticas en contacto con células que contienen vesículas de
catecolamina. Además, la secreción repentina de catecolaminas a
partir de feocromocitomas en la circulación precipitada por una
convulsión emocional, hipotensión o hiperventilación apunta a una
influencia del sistema nervioso en la secreción. Además, se ha
demostrado que la inclinación de un paciente con un feocromocitoma
desde la horizontal a una posición recta causa un aumento exagerado
en la norepinefrina urinaria no observado en sujetos con dicho
tumor y esto puede ser un efecto resultante de (a) un efecto
mecánico (es decir, compresión del tumor rico en catecolamina), (b)
activación refleja del sistema simpático en que las cantidades
aumentadas en el sistema adrenérgico de catecolaminas pueden
acumularse en las terminaciones nerviosas de un paciente con un
feocromocitoma y/o (b) activación de inervación de feocromocitoma
existente.
Además, un procedimiento según se describe en la
presente memoria descriptiva puede proporcionar función mejorada en
el paciente. "Función mejorada en el paciente" puede definirse
como una mejora medida por factores como un dolor reducido,
reducción del tiempo pasado en la cama, ambulación aumentada,
actitud más saludable, estilo de vida más variado y/o curación
permitida por tono muscular normal. La función mejorada en el
paciente es sinónimo de una calidad de vida (CDV) mejorada. La CDV
puede evaluarse usando, por ejemplo, los procedimientos de
valoración de encuesta de salud SF-12 o
SF-36. SF-36 evalúa la salud física
y mental de un paciente en los ocho dominios de funcionamiento
físico, limitación de roles debida a problemas físicos,
funcionamiento social, dolor corporal, salud mental general,
limitaciones de roles debidas a problemas emocionales, vitalidad y
percepciones generales de salud. Las valoraciones obtenidas pueden
compararse con los valores publicados disponibles para varias
poblaciones generales y de pacientes.
Según se ha expuesto anteriormente, los autores
de la invención han descubierto que un efecto terapéutico
sorprendentemente eficaz y de larga duración puede conseguirse por
administración local de una neurotoxina a un tejido mamario
precanceroso de un paciente humano. En su forma de realización más
preferida, la presente invención se realiza por inyección directa
en el tejido objeto o en la zona local del tejido objeto de toxina
botulínica de tipo A. Se ha informado de que en la unión
neuroglandular, el efecto de desnervación química de una toxina
botulínica, como toxina botulínica de tipo A, tiene una duración de
acción considerablemente más larga, es decir, de 27 meses frente a
3 meses.
La presente invención incluye dentro de su
ámbito: (a) complejo de neurotoxina así como neurotoxina pura
obtenida o procesada por cultivo bacteriano, extracción de toxina,
concentración, conservación, secado por congelación y/o
reconstitución; y (b) neurotoxina modificada o recombinante, que es
una neurotoxina que ha tenido uno o más aminoácidos o secuencias de
aminoácidos deliberadamente eliminados, modificados o sustituidos
por procedimientos de modificación de aminoácidos
químicos/bioquímicos conocidos o por el uso de tecnologías
recombinantes conocidas de vectores recombinantes/células
hospedadoras, así como derivados o fragmentos de neurotoxinas así
preparados, e incluye neurotoxinas con uno o más restos diana
unidos para tipos de células cromafínicas y neoplásicas.
Las toxinas botulínicas para su uso según la
presente invención pueden almacenarse en forma liofilizada o secada
al vacío en recipientes a presión de vacío. Antes de la
liofilización, la toxina botulínica puede combinarse con
excipientes farmacéuticamente aceptables, estabilizadores y/o
vehículos, como albúmina. El material liofilizado o desecado al
vacío puede reconstituirse con solución salina o agua.
En cada de los ejemplos siguientes, la cantidad
específica de una toxina botulínica administrada depende de una
diversidad de factores que han de sopesarse y considerarse dentro de
la discreción del médico al cargo y en cada una de las cantidades
insignificantes de los ejemplos de toxina botulínica parecen entrar
sistémicamente sin efectos secundarios significativos. Las unidades
de toxina botulínica inyectadas por kilogramo (U/kg) mostradas a
continuación están por kg de peso total del paciente. Por ejemplo, 3
U/kg para un paciente de 70 kg corresponden a una inyección de 210
unidades de la toxina botulínica.
Los siguientes ejemplos proporcionan a los
expertos en la materia procedimientos preferidos específicos dentro
del ámbito de la presente invención para realizar la presente
invención y no pretenden limitar el ámbito de lo que los autores
contemplan como su invención.
En cada uno de los ejemplos siguientes, la
cantidad específica de una toxina botulínica (como BOTOX®)
administrada depende de una diversidad de factores que han de
sopesarse y considerarse dentro de la discreción del médico al
cargo y en cada una de las cantidades insignificantes de los
ejemplos de toxina botulínica aparecen sistemáticamente como no
significativas.
Ejemplo
Uno
Una mujer de 46 años de edad presenta enfermedad
quística crónica en mamas por lo demás normales. Aparece un cambio
fibroquístico como una mezcla de una serie de entidades benignas con
una masa total de 1,2 cm de diámetro y que contiene zonas de tejido
fibro-graso firme y múltiples quistes de diverso
tamaño. La ecografía y la investigación de imagen revelan formación
de quistes y microcalcificación. El examen histológico revela la
presencia de atipia apocrina (hiperplasia y metaplasia) y se
determina, por tanto, que el paciente está en riesgo de desarrollar
carcinoma apocrino o carcinoma medular.
La aspiración por aguja fina (AAF) de mama se ha
usado desde 1930 para examinar la citopatología de células mamarias
en el diagnóstico de cáncer. La aspiración estereotáctica por aguja
fina, así como ecografía y aspiración por aguja fina guiada
mamográficamente se han usado también para lesiones no palpables. La
estereorradiografía puede realizarse usando equipos de mamografía
convencionales y placas de compresión para permitir un
posicionamiento preciso de la aguja fina a lo largo de las
coordenadas x e y dentro de 1 mm de la lesión. La guía ecográfica
es muy útil para determinar si la lesión es puramente quística,
mixta o sólida. Normalmente se usa una aguja de calibre 22. La
misma metodología usada para AAF se usa para inyectar una toxina
botulínica en un tejido diana. Así, para inyección la aguja puede
unirse a una jeringuilla con o sin un mango especial que permite
agarrarla con una sola mano. Se lava la piel con un antiséptico. Se
sujeta la masa mamaria y se tira de la piel suprayacente para
ponerla tersa en una posición favorable para que el operador inserte
la aguja con la otra mano. La aguja se inserta en la masa y el
émbolo de la jeringuilla que contiene una solución de una toxina
botulínica se empuja hacia delante mientras la aguja avanza en una
línea recta a través de la lesión. Alternativamente, para un efecto
terapéutico extendido, puede insertarse subcutáneamente un implante
de liberación controlada y/o puede inyectarse una suspensión de
botulinum que contiene microesferas, según se expone en las patentes
de EE.UU. nº 6.306.423 y 6.312.708.
Se realiza la administración local (inyección)
de 10 unidades a 100 unidades de una toxina botulínica de tipo A,
como BOTOX® en la masa quística. En los 28 días posteriores, el
quiste ha retrocedido sustancialmente (diámetro de quiste reducido
en al menos el 80%) y permanece así durante los 2 a 24 meses
siguientes. Alternativamente, puede administrarse una toxina
botulínica de tipo B, C, D, E, F o G, con la cantidad de
dosificación ajustada para reflejar la diferente potencia en
comparación con la toxina de tipo A. Así, por ejemplo, como se sabe
que la toxina botulínica de tipo B es aproximadamente 50 veces menos
potente que la toxina botulínica de tipo A, se administra
localmente de 500 a 5.000 unidades de toxina de tipo B.
Se examina a una mujer
post-menopáusica de 59 años de edad que se queja de
dolor de mama. La mamografía revela una lesión proliferativa que
parte de la unidad lobular del conducto terminal y que comprende una
masa palpable clínicamente de 1,3 cm de diámetro sin coloración
específica. La masa está mal definida y existe algo de dolor y
sensibilidad. Histológicamente, la configuración normal de un grupo
de lóbulos está distorsionada por una proliferación desordenada de
ácinos y células estrómicas intralobulares. Se realiza la
administración local (inyección) de 10 unidades a 100 unidades de
una toxina botulínica de tipo A, como BOTOX®, en la masa. En los 28
días posteriores, la masa ha retrocedido sustancialmente (diámetro
reducido en al menos el 80%) y permanece así durante los 2 a 24
meses siguientes. Alternativamente, puede administrarse toxina
botulínica de tipo B, C, D, E, F o G, con la cantidad de
dosificación ajustada para reflejar la diferente potencia en
comparación con la toxina de tipo A. Así, por ejemplo, como se sabe
que la toxina botulínica de tipo B es aproximadamente 50 veces
menos potente que la toxina botulínica de tipo A, pueden
administrarse localmente de 500 a 5.000 unidades de toxina de tipo
B.
Se examina a una mujer de 50 años de edad con
una historia de descarga sanguinolenta de un pezón. Aunque no
existe masa palpable, se descubre una neoplasia benigna del epitelio
ductal de la mama. Se realiza la administración local de desde 10
unidades a 100 unidades de una toxina botulínica de tipo A, como
BOTOX®. En los 28 días siguientes, la descarga se ha resuelto y el
paciente permanece asintomática durante los siguientes 2 a 24
meses. Alternativamente, puede administrarse una toxina botulínica
de tipo B, C, D, E, F o G, con la cantidad de dosificación ajustada
para reflejar la diferente potencia en comparación con la toxina de
tipo A. Así, por ejemplo, como se sabe que la toxina botulínica de
tipo B es aproximadamente 50 veces menos potente que la toxina
botulínica de tipo A, pueden administrarse localmente de 500 a 5.000
unidades de toxina de tipo B.
Una mujer de 36 años de edad presenta un bulto
en la mama. El examen clínico, por imagen (mamografía) y la
citología de aspiración por aguja fina revelan una masa firme,
móvil, bien definida, indolora, gomosa, de 1,5 cm de diámetro. Como
la lesión es benigna, se ofrece a el paciente toxina botulínica de
inyección local como alternativa a la escisión y se obtiene el
consentimiento informado para la misma. Se realiza la administración
local en el bulto de 10 unidades a 100 unidades de una toxina
botulínica de tipo A, como BOTOX®. En los 28 días posteriores, la
masa ha retrocedido sustancialmente (diámetro reducido en al menos
el 80%) y permanece así durante los 2 a 24 meses siguientes.
Alternativamente, puede administrarse una toxina botulínica de tipo
B, C, D, E, F o G, con la cantidad de dosificación ajustada para
reflejar la diferente potencia en comparación con la toxina de tipo
A. Así, por ejemplo, como se sabe que la toxina botulínica de tipo B
es aproximadamente 50 veces menos potente que la toxina botulínica
de tipo A, puede administrase localmente desde 500 a 5.000 unidades
de toxina de tipo B.
Una mujer de 54 años de edad con una historia de
ingestión de cafeína (4 a 6 tazas de café al día durante
aproximadamente los últimos 10 años) tiene alteración columnar de
lóbulos determinada como zonas mal definidas de formación de
microquistes con unidades lobulares ductales terminales individuales
que muestran alteración o sustitución de la capa epitelial luminal
normal mediante una sola capa de células epiteliales columnares
altas con núcleos situados basalmente y protuberancias apicales
citoplásmicas. Se realizó administración local en el bulto de 10
unidades a 100 unidades de toxina botulínica de tipo A, como BOTOX®.
En los 28 días posteriores, la adenosis se ha resuelto y permanece
así durante los 2 a 24 meses posteriores. Alternativamente, puede
administrarse una toxina botulínica de tipo B, C, D, E, F o G, con
la cantidad de dosificación ajustada para reflejar la diferente
potencia en comparación con la toxina de tipo A. Así, por ejemplo,
como se sabe que la toxina botulínica de tipo B es aproximadamente
50 veces menos potente que la toxina botulínica de tipo A, pueden
administrarse localmente desde 500 a 5.000 unidades de toxina de
tipo B.
La histología en una muestra de biopsia para una
mujer de 64 años de edad revela hiperplasia epitelial (proliferativa
con atipia) según se muestra por un aumento en el número de células
por encima de la bicapa normal de células epiteliales luminales
normales y células mioepiteliales. Se realiza la administración
local en el bulto de desde 10 unidades a 100 unidades de una toxina
botulínica de tipo A, como BOTOX®. En los 28 días posteriores, la
biopsia seguida por examen histológico determina que el paciente
está libre de atipia y permanece así durante al menos los 2 a 24
meses siguientes. Alternativamente, puede administrarse una toxina
botulínica de tipo B, C, D, E, F o G, con la cantidad de
dosificación ajustada para reflejar la diferente potencia en
comparación con la toxina de tipo A. Así, por ejemplo, como se sabe
que la toxina botulínica de tipo B es aproximadamente 50 veces
menos potente que la toxina botulínica de tipo A, pueden
administrarse localmente desde 500 a 5.000 unidades de toxina de
tipo B.
La administración local de una toxina botulínica
directamente a o en proximidad de un tejido diana hipertónico o
hiperplásico puede realizarse por varios procedimientos. Según se
expone anteriormente, un tejido dérmico diana o subdérmico, como
tejido mamario, puede tratarse por inyección directa o por
colocación de un implante de toxina. A los sitios viscerales, como
un neuroblastoma visceral, puede accederse también fácilmente. Por
ejemplo, la endoscopia con fines diagnósticos o terapéuticos es bien
conocida.
(1) Las técnicas endoscópicas pancreáticas
terapéuticas incluyen esfinterotomía pancreática, estenosis de
dilatación, stenting, drenaje de pseudoquistes y
colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) que permite
visualización y tratamiento del sistema ductal
pancreático-biliar. Un endoscopio usado para terapia
pancreática puede modificarse para permitir su uso para inyección
directa de una neurotoxina, como una toxina botulínica directamente
en tejido pancreático. Ver por ejemplo, la patente de EE.UU. nº
5.674.205. Para los fines de la presente invención, el endoscopio
se mueve desde la orofaringe a través del estómago, el duodeno y
finalmente el conducto pancreático, se ha realizado previamente
descompresión del conducto (por ejemplo, por dilatación o
stenting), si se requiere, para permitir alojamiento del endoscopio
en el conducto. Una vez así localizado, puede extenderse el extremo
de una aguja hueca desde
el endoscopio al tejido pancreático y a través de esa aguja puede inyectarse la neurotoxina en el tejido pancreático.
el endoscopio al tejido pancreático y a través de esa aguja puede inyectarse la neurotoxina en el tejido pancreático.
Si el conducto pancreático no es accesible o no
se descomprime, puede usarse también una aguja percutánea, guiada
por imagen (es decir, por ecografía o tomografía computarizada),
para inyección transabdominal de una neurotoxina directamente en
tejido pancreático. Así, la aspiración por aguja percutánea para
biopsia pancreática es una técnica conocida y la aspiración puede
invertirse para conseguir la inyección de toxina deseada. Así,
puede tratarse un insulinoma o tejido pancreático hipertónico o
hiperplásico por administración local de desde 1 a 500 unidades de
una toxina botulínica al tejido objeto pancreático. Análogamente
puede tratarse tejido objeto de pulmón neoplásico o hiperplásico,
intestinal y ovárico.
Los procedimientos estereotácticos pueden usarse
para administración intracraneal precisa de neurotoxina en forma
acuosa o como un implante para tratar un tejido objeto hiperplásico
o de hipotálamo o de pituitaria. Un neuroblastoma craneal se trata
también de esta manera. Así, la administración intracraneal de una
toxina botulínica puede realizarse del modo siguiente.
Puede realizarse una exploración de RM
preliminar para obtener la longitud de la línea de comisura
anterior-comisura posterior y su orientación con
las marcas óseas externas. A continuación puede alinearse la base
del marco con el plano de la línea de comisura
anterior-comisura posterior. Se usa la guía por TC y
puede complementarse con ventriculografía. La comisura posterior
puede visualizarse en cortes de TC de 2 mm y usarse como punto de
referencia.
La corroboración fisiológica de localización de
tejido objeto puede ser por uso de estimulación de alta y baja
frecuencia a través de un electrodo que acompaña o que se incorpora
en la jeringuilla de aguja larga usada. Puede usarse un electrodo
de termistor de 1,6 mm de diámetro con una punta expuesta de 2 mm
(Radionics, Burlington, Massachusetts). Con estimulación de alta
frecuencia con electrodo (75 Hz) pueden evitarse respuestas
parestésicas en el antebrazo y la mano a 0,5-1,0 V
usando un generador de lesión Radionics (Radionics Radiofrequence
Lesion Generator Model RFG3AV). A baja frecuencia (5 Hz), la
activación o interrupción del temblor en la extremidad afectada
ocurrió a entre 2 y 3 V. Con los procedimientos de la presente
invención, no se usa el electrodo para crear una lesión. Después de
la confirmación de localización del tejido diana, puede inyectarse
una neurotoxina, causando así una hipotalamectomía química
reversible. Una inyección típica es el número deseado de unidades
(es decir, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 unidades) de
un complejo de toxina botulínica de tipo A en de aproximadamente
0,01 ml a aproximadamente 0,1 ml de agua o solución salina. Puede
usarse un volumen de inyección bajo para reducir al mínimo la
difusión de toxina lejos de la diana. Normalmente, puede esperarse
que el factor de liberación hipotalámica o el efecto de inhibición
de liberación de hormona pituitaria se desgaste en aproximadamente
2 a 4 meses. Así, puede usarse un formato alternativo de
neurotoxina, neurotoxina incorporada en un implante polimérico,
para proporcionar liberación continua controlada de una cantidad
terapéutica de la toxina en la posición deseada durante un período
prolongado (es decir, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 6
años), obviando así la necesidad de inyecciones repetidas de
toxina.
Pueden usarse varios procedimientos para
inyección guiada estereotácticamente de una neurotoxina a varios
objetos intracraneales, como el núcleo arqueado (NA) para
tratamiento de acromegalia. Así, puede usarse un procedimiento de
resonancia magnética (RM) estereotáctica que se basa en imágenes
ponderadas en T1 tridimensionales (3D) para planificación
quirúrgica e imágenes ponderadas en T2 multiplanares para
visualización directa del NA, acopladas con registro
electrofisiológico y guía de inyección para inyección de NA. Ver,
por ejemplo, Bejjani B.P. y col., Bilateral Subthalamic
Stimulation for Parkinson's Disease by Using
Three-Dimensional Stereotactic Magnetic Resonance
Imaging and Electrophysiological Guidance, J Neurosurg
82(4); 615-25:2000. Las coordenadas del
centro del NA pueden determinarse con referencia a la línea de
comisura anterior-comisura posterior del paciente y
a un atlas encefálico.
Puede realizarse simultáneamente una
monitorización electrofisiológica para definir con precisión la
diana funcional. La pista central, que se dirige al objeto
predeterminado usando imagen de RMI, puede seleccionarse para
inyección de neurotoxina. No se esperan complicaciones
quirúrgicas.
Puede usarse metodología de neurocirugía
funcional basada en atlas asistida por ordenador para inyectar de
forma exacta y precisa la neurotoxina o implante deseado con un
implante de liberación controlada de neurotoxina. Dichas
metodologías permiten visualización tridimensional y manipulación en
tiempo real de estructuras hipotalámicas. La planificación
neuroquirúrgica con atlas encefálicos múltiples prerregistrados
mutuamente en las tres orientaciones ortogonales es, por tanto,
posible y permite una precisión aumentada de la definición objeto
para inyección o implantación de neurotoxina, tiempo reducido del
procedimiento quirúrgico para reducir el número de tractos, y
facilita la planificación trayectorias más sofisticadas. Ver, por
ejemplo, Nowinski W.L. y col., Computer-Aided
Stereotactic Functional Neurosurgery Enhanced by the Use of the
Multiple Brain Atlas Database, IEEE Trans Med Imaging
19(l); 62-69:2000. Así, un tumor pituitario o
tejido pituitario hipertónico o hiperplásico puede tratarse por
administración local de 1 a 500 unidades de una toxina botulínica en
el tejido pituitario diana.
Los procedimientos según la invención descritos
en la presente memoria descriptiva tienen muchas ventajas,
incluyendo las siguientes:
(1) la invención hace la cirugía innecesaria
para tratamiento eficaz de diversas enfermedades de mama, incluyendo
tejidos mamarios hiperplásicos, hipertónicos y metaplásicos.
(2) pueden evitarse efectos farmacológicos
sistémicos por aplicación local directa de una neurotoxina según la
presente invención.
(3) los efectos de mejora de la presente
invención pueden persistir durante dos años o más desde una única
administración local de una neurotoxina según se expone en la
presente memoria descriptiva.
Aunque la presente invención se ha descrito en
detalle en lo relativo a ciertos procedimientos preferidos, son
posibles otras formas de realización, versiones y modificaciones
dentro del ámbito de la presente invención. Por ejemplo, puede
usarse eficazmente una amplia diversidad de neurotoxinas en los
procedimientos de la presente invención. Además, la presente
invención incluye procedimientos de administración ótica local en
los que dos o más neurotoxinas, como dos o más toxinas botulínicas,
se administran concurrentemente o consecutivamente. Por ejemplo, la
toxina botulínica de tipo A puede administrarse hasta que se
desarrolle una pérdida de respuesta clínica o anticuerpos de
neutralización, seguido de administración de toxina botulínica de
tipo E. Alternativamente, puede administrarse una combinación de
dos o más cualesquiera de los serotipos de botulinum A a G para
controlar el inicio y la duración del resultado terapéutico
deseado. Además, pueden administrarse compuestos sin neurotoxina
antes, a la vez o después de administración de la neurotoxina para
un efecto auxiliar demostrado como inicio potenciado o más rápido
de desnervación antes de la neurotoxina, como una toxina botulínica,
empieza a ejercer su efecto terapéutico.
La presente invención incluye también dentro de
su ámbito el uso de una neurotoxina botulínica, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de un tejido mamario
precanceroso mediante administración local de la neurotoxina.
En consecuencia, el ámbito de las siguientes
reivindicaciones no debe limitarse a las descripciones de las
formas de realización preferidas expuestas anteriormente.
Claims (7)
1. Uso de entre aproximadamente 1 unidad y
aproximadamente 40.000 unidades de una neurotoxina botulínica para
la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno de
glándula mamaria por administración local del medicamento a una
glándula mamaria.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que la
toxina botulínica es una toxina botulínica de tipo A.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que la
administración local de la toxina botulínica se realiza por
implantación de un implante de toxina botulínica en o sobre la
glándula mamaria.
4. El uso de la reivindicación 1 en el que el
trastorno de glándula mamaria se selecciona entre el grupo
constituido por tejido mamario precanceroso y cáncer de mama.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que el
trastorno de glándula mamaria es enfermedad quística mamaria.
6. Uso de entre aproximadamente 1 unidad y
aproximadamente 40.000 unidades de una neurotoxina botulínica para
la fabricación de un medicamento para prevenir el desarrollo de una
neoplasia de glándula mamaria por administración local del
medicamento a un tejido de glándula mamaria hiperplásico o
hipertónico.
7. Uso de una neurotoxina botulínica para la
fabricación de un medicamento para tratar un trastorno de glándula
mamaria seleccionado entre el grupo constituido por un quiste
mamario, adenosis esclerosante, papiloma ductal, fibroadenoma,
adenosis ductal roma y enfermedad mamaria proliferativa por
administración local del medicamento a una glándula mamaria.
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