ES2262654T3 - Metodo para el tratamiento de la vejiga sobreactiva. - Google Patents
Metodo para el tratamiento de la vejiga sobreactiva.Info
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Abstract
El uso de (S)-N-[2-(3, 4-diclorofenil)-4-[4-(2- oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metil- benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir vejiga sobreactiva o incontinencia urinaria.
Description
Método para el tratamiento de la vejiga
sobreactiva.
Esta invención se refiere a un método para el
tratamiento y/o la prevención de la vejiga sobreactiva o de la
incontinencia urinaria, y a compuestos y composiciones para uso en
el método.
Vejiga sobreactiva ("OAB") es una expresión
para un síndrome que engloba el tenesmo vesical, la necesidad
imperiosa de orinal y la polaquiuria. La incontinencia urinaria
("UI") es la pérdida involuntaria de orina que resulta de la
incapacidad de la vejiga para retener la orina como consecuencia del
tenesmo vesical o del estrés físico o mental (incontinencia por
estrés).
La vejiga normal se llena a una velocidad
fisiológica dictada por la función de los riñones. La vejiga puede
alojar grandes volúmenes de orina debido a las propiedades físicas
de la vejiga así como a un sistema inhibidor neural. Se cree que el
mecanismo inhibidor implica la inhibición de la actividad
parasimpática o un incremento del tono simpático para producir la
relajación del detrusor y permitir que se produzca el llenado.
Durante el llenado, el cuello de salida de la vejiga y la uretra se
contraen para evitar pérdidas. El vaciamiento o micción se
caracteriza por una relajación del cuello de salida y la uretra,
seguido de la contracción del músculo detrusor. Cuando la vejiga
está vacía, el músculo detrusor se relaja, y el cuello de salida y
la uretra se contraen para cerrar la vejiga y mantener la
continen-
cia.
cia.
Se estima que entre un 4 y un 8% de la población
total padece UI en cualquier momento, aunque en la mayoría de los
países sólo se diagnostica a alrededor del 15% de tales pacientes.
De los diagnosticados, sólo alrededor del 70% reciben tratamiento
médico. El tenesmo vesical prevalece más en los ancianos, y el 80%
de los casos son mujeres. Regularmente se usan almohadillas y otros
dispositivos físicos por una gran cantidad de pacientes
incontinentes que no reciben tratamiento médico. Se estima que el
mercado de los Estados Unidos de América para almohadillas para
incontinencia es de \textdollar1500 millones en 1997.
El tratamiento médico habitualmente más
prescrito para OAB en países occidentales es el antagonista
muscarínico oxibutinina. El tratamiento con oxibutinina está
asociado con un efecto secundario de "boca seca", que es muy
mal tolerado por algunos usuarios. Otros efectos secundarios de los
antagonistas muscarínicos incluyen el estreñimiento, anormalidades
de la acomodación visual y xeroftalmia (ojos secos). En Japón, se
prescribe propiverina para OAB, y también el Flavoxato es un
producto importante para el tratamiento de tenesmo vesical. Se ha
comercializado para OAB una segunda generación de antagonistas del
receptor M3 muscarínicos, la tolterodina. La tolterodina tiene una
eficacia comparable con la oxibutinina, pero con una menor aparición
de efectos secundarios. La tolterodina se administra dos veces al
día, mientras que la oxibutinina se debe tomar 2-3
veces al día. Las tasas de eficacia subjetiva para oxibutinina y
tolterodina oscilan desde 20-50%, con efectos
secundarios (principalmente boca seca) observados en aproximadamente
un 78% y 39% de los pacientes, respectivamente.
Se ha estudiado la terapia con estrógenos y
progesterona para la incontinencia, con alguna evidencia de que la
terapia de sustitución con estrógenos y/o progesterona puede aliviar
parcialmente la incontinencia en algunas mujeres. Sin embargo, no
hay ninguna señal concluyente de que la terapia hormonal sola sea
suficiente para curar la incontinencia. Algunos estudios han
demostrado que la terapia de sustitución con hormonas ayuda a evitar
infecciones del aparato urinario recurrentes postmenopáusicas, y
mejora la UI. Otros estudios sugieren que los agonistas
alfa-adrenérgicos, los agentes bloqueadores de
receptores beta-adrenérgicos, los compuestos
bloqueadores de receptores colinérgicos y los fármacos estimulantes
del receptor colinérgico pueden ser beneficiosos.
A pesar de la disponibilidad de los tratamientos
existentes, existe una necesidad importante no satisfecha y
creciente de un tratamiento médico eficaz y aceptable para UI y
OAB.
Ahora se ha descubierto que ciertos compuestos
que se unen al receptor de neuroquinina 2 ("NK2R") son útiles
para el tratamiento y la prevención de la vejiga sobreactiva
("OAB") y de la incontinencia urinaria o uretral ("UT").
En particular, se ha descubierto que el ligando de NK2R, la
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metilbenzamida,
es útil para el tratamiento y la prevención de OAB y de la
incontinencia urinaria o uretral.
En un aspecto, la invención proporciona un
método que comprende tratar o prevenir OAB o UI en un sujeto,
particularmente en un ser humano, con un ligando de NK2R. En
particular, el método comprende tratar OAB o UI con
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metilbenzamida
(el "Compuesto"), y más particularmente el método comprende
tratar con una cantidad terapéuticamente eficaz del
Compues-
to.
to.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
el uso de
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metilbenzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación
de un medicamento para tratar y/o prevenir OAB o UI en mamíferos,
en particular en seres humanos.
En un tercer aspecto, la invención proporciona
sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto, y composiciones
que contienen el Compuesto, o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método para el tratamiento y prevención de OAB o UI en mamíferos y
en seres humanos, en particular, que comprende tratar a un sujeto
que lo necesite con una cantidad terapéuticamente eficaz de un
ligando de NK2R en combinación con otro agente terapéutico.
En aún otro aspecto, la invención proporciona un
método para el tratamiento y prevención de OAB o UI en mamíferos, y
en particular en seres humanos, que comprende tratar a un sujeto que
lo necesite con una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando
de NK2R, en combinación con un agente estrogénico y/o una sustancia
progestágena, y con o sin el suplemento con un agonista
alfa-adrenérgico, con un agente bloqueador del
receptor beta-adrenérgico, con un compuesto
bloqueador del receptor colinérgico, o con un fármaco que estimule
el receptor colinérgico.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona una composición farmacéutica útil en la práctica de los
métodos de la invención, que comprende el Compuesto según el
diagrama estructural I, y un excipiente o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
En particular, es un objeto de la invención
proporcionar un método para el tratamiento de OAB o UI que comprende
usar el Compuesto,
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metilbenzamida,
que tiene una estructura según el diagrama estructural I:
Es otro objeto de la invención proporcionar un
método que comprende usar el Compuesto para la prevención de OAB o
UI.
Aunque los métodos de la invención son
aplicables a los mamíferos en general, también son aplicables en
particular a los seres humanos.
Por lo tanto, es un objeto de la invención
proporcionar un método para tratar a un paciente humano que sufre de
vejiga sobreactiva ("OAB"), una expresión generalmente usada, y
que se usa aquí, para un síndrome que engloba el tenesmo vesical,
la necesidad imperiosa de orinar y la polaquiuria. El tratamiento de
la incontinencia urinaria ("UI"), la pérdida involuntaria de
orina que resulta de la incapacidad de la vejiga de retener orina
como consecuencia de la necesidad imperiosa de orinar (tenesmo
vesical), o del estrés físico o mental (incontinencia por estrés),
se contempla como un objeto de la invención. El tratamiento de OAB o
UI, como se contempla aquí, engloba la administración de una
cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto.
Otro objeto de la invención es proporcionar el
Compuesto según el diagrama estructural I, útil para el tratamiento
o prevención de OAB o UI.
Un objeto adicional de la invención es
proporcionar sales farmacéuticamente aceptables, composiciones,
mezclas y similares, del Compuesto, útiles para el tratamiento o
prevención de OAB o UI.
Un objeto particular de la invención es
proporcionar un método para tratar a un paciente humano que tiene
OAB o UI, que comprende administrar una cantidad para el tratamiento
eficaz de OAB o UI de
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metilbenzamida
al paciente.
Otro objeto particular de la invención es
proporcionar un método en el que
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metilbenzamida
está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
En los métodos de la invención, sales
farmacéuticamente aceptables son aquellas sales tales como cloruro,
sulfato, tosilato, mesilato, napsilato, besilato, fosfato,
salicilato, tartrato, lactato, citrato, benzoato, succinato,
acetato o un maleato.
En los métodos de la invención, se contempla que
el tratamiento se administre mediante una vía fisiológicamente
aceptable, tal como la oral, parenteral, rectal, mediante inhalación
o insuflamiento.
En los métodos de la invención, se contempla que
la
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metilbenzamida
esté en una forma tal como en una cápsula, un comprimido, una
disolución acuosa, una suspensión acuosa, una suspensión no acuosa,
un supositorio, un aerosol o un polvo.
En ciertos métodos de la invención, también se
contempla que la
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxo-perhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metilbenzamida
se administrará en combinación con otros agentes terapéuticos. Se
contempla que tales agentes sean agentes estrogénicos, sustancias
progestágenas, agonistas alfa-adrenérgicos, agentes
bloqueadores de receptores beta-adrenérgicos,
agentes bloqueadores de receptores colinérgicos o agentes
estimulantes del receptor colinérgico. Sin embargo, será manifiesto
para los expertos en la técnica que el Compuesto se puede
coadministrar con cualquier agente terapéutico o profiláctico, y/o
un medicamento o combinación del mismo, que no sea médicamente
incompatible con aquel.
Se contempla que la invención englobe
composiciones farmacéuticas que comprenden
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metil-benzamida
junto con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
También se prevé que la invención englobe
composiciones farmacéuticas que incluyen agentes tales como agentes
estrogénicos, sustancias progestágenas, agonistas
alfa-adrenérgicos, agentes bloqueadores de
receptores beta-adrenérgicos, agentes bloqueadores
de receptores colinérgicos o agentes estimulantes de receptores
colinérgicos.
Las composiciones farmacéuticas que están
contempladas dentro del alcance de la invención incluyen aquellas
que tienen formas tales como cápsulas, comprimidos, disoluciones
acuosas, suspensiones acuosas, suspensiones no acuosas,
supositorios, aerosoles y polvos.
En otro aspecto, la invención comprende sales
farmacéuticamente ventajosas del Compuesto. Entre tales sales se
encuentran los napsilatos, besilatos, salicilatos, tartratos,
lactatos, benzoatos, succinatos, acetatos y maleatos. Una sal
particularmente ventajosa desde el punto de vista farmacéutico es el
maleato de
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metilbenzamida.
Otros aspectos, objetos y ventajas de esta
invención serán manifiestos para los expertos en la técnica al
estudiar la memoria descriptiva y las reivindicaciones anejas.
El Compuesto posee propiedades de unión a NK2R,
e inhibe selectivamente la contracción de los tejidos de la vejiga.
Sin embargo, se apreciará que, cuando se usa en el tratamiento de
OAB, UI o una enfermedad relacionada, el Compuesto se administrará
como una composición farmacéutica apropiada que comprende el
Compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto, tal
como cloruro, sulfato, tosilato, mesilato, napsilato, besilato,
fosfato, salicilato, tartrato, lactato, citrato, benzoato,
succinato, acetato, maleato, o similar, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales sales se preparan por
métodos conocidos por los expertos en la técnica. La forma de una
composición farmacéutica se adapta para la vía particular de
administración escogida. Algunas formas incluyen, por ejemplo,
comprimidos, cápsulas, disoluciones o suspensiones para
administración oral; supositorios para administración rectal;
disoluciones estériles o suspensiones para administración mediante
infusión o inyección intravenosa o intramuscular; disoluciones o
suspensiones nebulizadoras o en aerosoles para la administración
mediante inhalación; o polvos, junto con diluyentes sólidos
farmacéuticamente aceptables, tales como lactosa, para
administración mediante insuflamiento.
Para la administración oral, se puede usar
convenientemente un comprimido o cápsula que contiene una cantidad
terapéuticamente eficaz desde 0,1 mg hasta 250 mg (y típicamente 5 a
100 mg) del Compuesto. Para la administración mediante inhalación,
el Compuesto se administrará a seres humanos en un intervalo de
dosis diarias de, por ejemplo, 5 a 100 mg, en una única dosis, o
dividida en dos a cuatro dosis diarias. De forma similar, para la
inyección o infusión intravenosa o intramuscular, se puede usar
convenientemente una disolución o suspensión estéril que contiene
hasta 10% p/p (y típicamente 0,05 a 5% p/p) del Compuesto.
La dosis del Compuesto a administrar variará
necesariamente según los principios bien conocidos en la técnica,
teniendo en cuenta la vía de administración y la gravedad de la
patología y el tamaño y edad del paciente bajo tratamiento.
Generalmente, se contempla que el Compuesto se administrará como una
dosis en el intervalo de alrededor de 0,01 a alrededor de 25 mg/kg,
y más particularmente como una dosis en el intervalo de 0,1 a 5
mg/kg. Se entenderá que se pueden usar cantidades generalmente
equivalentes de un N-óxido o una sal farmacéuticamente
aceptable o una sal de amonio cuaternario del Compuesto.
La acción del Compuesto como agente terapéutico
para el tratamiento de OAB o UI, a través de su acción para unirse
a receptores de NK2, se puede mostrar usando ensayos diseñados
adecuadamente in vitro.
Se le administró a conejos blancos machos New
Zealand una inyección letal de Nembutal (60 mg/kg) en una vena
canulada de la oreja. Se inyectó en la vena de la oreja heparina,
0,0025 ml/kg de una disolución de 1000 U/ml, antes del Nembutal, a
fin de disminuir la coagulación de la sangre. Se obtuvieron de cada
animal las ramas izquierda y derecha de la arteria pulmonar. Los
segmentos, con o sin endotelio, se suspendieron como anillos en
baños para tejido encamisados con agua, mantenidos a 37ºC, que
contienen una disolución salina fisiológica de la siguiente
composición (mM): NaCl (119,0); KCl (4,6); CaCl_{2} (1,8);
MgCl_{2} (0,5); NaH_{2}PO_{4} (1,0); NaHCO_{3} (25,0);
glucosa (11,0); y se gasificó continuamente con 95% de
O_{2}-5% de CO_{2}. La tensión inicial a la que
se sometió cada tejido fue 2 g, que se mantuvo durante un período de
equilibrado de 0,5 horas. Los cambios en la tensión se midieron en
un polígrafo Grass vía transductores de fuerza Grass
FT-03.
Para estudiar la contracción mediada por NK2, se
retiró el endotelio vascular, y se usó como antagonista
beta-Ala^{8}-NKA ("BANK").
Para estudiar la relajación mediada por NKI, se dejó intacto el
endotelio, y se indujo la contracción del tejido mediante 3 x
10^{6} M de fenilefrina, añadida 60 minutos antes de obtener los
efectos de concentración acumulativa y respuesta de Ac-[Arg^{6},
Sar^{9},
Met(O_{2})^{11}]-Sustancia P
(6-11) ("ASMSP"). Al final de los experimentos
de relajación se añadió papaverina (1 x 10^{-3} M), para
determinar la magnitud máxima de relajación (definida como 100%).
La respuesta a cada concentración de ASMSP se expresó como un
porcentaje de la relajación total inducida por papaverina. Los
valores de EC_{50} para todos los agonistas se calcularon a 50%
de la respuesta máxima producida por cada agonista. Se calcularon
los valores K_{B} aparentes para el compuesto, usando la ecuación
estándar: K_{B} = [antagonista]/(relación de dosis - 1), en la que
la relación de dosis fue igual al antilog [(-log molar EC_{50}
sin antagonista) - (-log molar EC_{50} con antagonista)]. Los
valores de K_{B} resultantes se expresaron como -log molar
K_{B}.
Los valores de -log molar K_{B} para el
Compuesto frente al receptor de NK2 de la arteria pulmonar de conejo
valen como media 9,05 \pm 0,08, y son similares a los valores
obtenidos en los bronquios humanos (véase, 8,62 \pm 0,14). Además,
el Compuesto provocó un pequeño antagonismo de relajación de la
arteria pulmonar de conejo inducida por ASMSP. Sin embargo, el
valor de -log molar K_{B} para el antagonista frente a la
respuesta mediada por el receptor NK1 es 1.096 veces más pequeño que
frente a la respuesta mediada por el receptor NK2, en este tejido.
Estos resultados demuestran que el Compuesto es un antagonista muy
potente y selectivo del receptor NK2 de taquiquinina.
La capacidad de una sustancia para antagonizar
neuroquinina A ("NKA") que se une en el receptor NK2 se puede
demostrar con un ensayo usando el receptor NK2 humano expresado en
células de eritroleucemia de ratón ("MEL"). Las membranas de
las células MEL ("MELM") tienen receptores NK2 de alta afinidad
y selectivo que se unen a NKA, y la inhibición de la unión de NKA
por antagonistas se puede demostrar como se describe en la patente
U.S. 5.567.700, Ensayo A, cuya descripción se incorpora aquí en su
totalidad.
Se prepararon MELM a partir de células MEL que
contienen receptores NK2 de alta afinidad según un protocolo
publicado (D. Aharony, et al., Mol. Pharmacol.
45:9-19, 1994), con las siguientes modificaciones:
(a) se incluyó yodoacetamida (1 mM) en el tampón de homogeneización;
(b) la homogeneización se realizó como se publicó, pero sólo una
vez durante un período más corto de 10 segundos, y a una velocidad
ajustada a 10; y (c) no se realizó la etapa de equilibrado con
KCl/EDTA.
En una preparación típica, la unión de
^{3}H-NKA (2,5 nM) a MELM fue muy específica (96 +
1%) y linealmente dependiente de la concentración de proteína,
detectándose una unión significativa a una concentración tan baja
como 26 \mug de proteína/ml. Los experimentos de competición en el
equilibrio demostraron unión a receptores de alta afinidad, de
densidad elevada, con K_{D} = 4,2 \pm 0,35 nM, B_{max} = 6257
\pm 257 fmol/mg de proteína.
El radioligando 3H-neuroquinina
A ("^{3}H-NKA"), como
[4,5-^{3}H-Leu^{9}]-NKA
(actividad específica típica, 117 Ci/mmol), se obtuvo mediante
síntesis personalizada a partir de Cambridge Research Biochemicals,
y tiene una pureza de >95%. El análisis mediante HPLC repetido
demostró que el ligando fue estable cuando se almacenó en viales
silanizados con 0,2% de mercaptoetanol, en argón. En el ensayo de
unión a receptor no aparecía ninguna degradación o metabolismo del
ligando.
El ensayo se llevó a cabo usando un tampón de
incubación que consiste en 50 mM de Tris HCl (pH 7,4), 5 mM de
Mg^{++}, 100 \muM de tiorfano, 1 nM de
^{3}H-NKA, 0,02% (p/v) de BSA, 30 mM de K^{+}, y
300 \muM de ditiotreitol; y la concentración de la proteína
membránica se mantuvo a aproximadamente 0,05-0,025
mg por tubo. La unión no específica se definió normalmente con 1
\muM de NKA. Cada tubo recibió lo siguiente: 150 \mul de tampón
de incubación, 20 \mul de ^{3}H-NKA, 20 \mul
de Compuesto, NKA o tampón según sea apropiado, y 125 \mul de
suspensión de membrana. La reacción se inició mediante adición de
las membranas. Los tubos se incubaron durante 60 minutos a 25ºC en
un baño de agua con agitación, y la reacción se terminó lavando los
tubos con 10 ml de 50 mM de Tris HCl enfriado con hielo, usando un
sistema de cosechado de células Brandel para recoger las membranas.
Las membranas se recogieron usando filtros Whatman GF/B empapados
previamente al menos 4 horas a temperatura ambiente en 0,01% (p/v)
de polietilenimina. Los filtros se colocaron en viales de centelleo,
y se leyeron en un contador de centelleo Beckman LS 6000LL. La
constante de unión, Ki, se calculó mediante métodos estándares, y
fue típicamente la media de varias de tales determinaciones.
La especificidad de la inhibición mediante el
Compuesto se demostró inhibiendo la unión de NKA tritiada al
receptor NK2, en comparación con la inhibición de la unión a un
derivado tritiado de SP en una preparación de tejido selectiva para
receptores NK1. El Ki, definido como la concentración de Compuesto a
la que se logró una inhibición del 50% de la unión de NKA, fue 1,25
x 10^{-9} M. La inhibición del 50% de la unión de SP se logró a
una concentración del Compuesto de 1,87 x 10^{-7} M.
Se apreciará además por aquellos expertos en la
técnica que la eficacia de la invención se puede demostrar mediante
ensayos estándares in vivo. Lo que sigue describe ciertos
ensayos estándares.
Se indujo disnea (respiración abdominal
fatigosa) en cobayas conscientes mediante administración en forma de
aerosol de BANK, como se describió previamente (Kusner, et al.,
Euro. J. Pharmacol. 210:299-306, 1992). Todos
los animales se pretrataron con atropina, 10 mg/kg ip 45 minutos;
indometacina, 10 mg/kg ip 30 minutos; propranolol, 5 mg/kg ip 30
minutos; y tiorfano, 1 mg/ml aerosol durante 5 minutos de duración,
comenzando 15 minutos antes de la exposición a fin de bloquear los
receptores muscarínicos, ciclooxigenasa, receptores
beta-adrenérgicos, y endopeptidasa neutra (EC
3.4.24.11), respectivamente. Los animales se pretrataron con
Compuesto o vehículo a tiempos apropiados antes de la exposición a
BANK en forma de aerosol durante 780 segundos. BANK se administró a
seis animales simultáneamente, siendo administrado en forma de
aerosol con un nebulizador ultrasónico DeVilbiss en una corriente de
aire que fluye en una cámara de Plexiglas, a un caudal de 2
litros/min. Se registró para cada animal el tiempo requerido para
que se produzca la disnea. Los animales que no sufrieron la disnea
durante la exposición de 780 segundos se consideraron como
completamente protegidos de los efectos del agonista mediante el
compuesto de ensayo. Se incluyeron en cada experimento animales de
control pretratados con vehículo. Los resultados se dan en valores
de % de protección, en los que:
% de protección
= \frac{(\text{tiempo de fármaco - tiempo medio de control) x
100}}{(\text{tiempo de aerosol máximo - tiempo de control
medio)}}
El Compuesto administrado intravenosamente 30
minutos antes de la exposición provocó una inhibición dependiente
de la dosis, con una ED_{50} de 0,13 \mumoles/kg (0,07 mg/kg).
La eficacia máxima de 95% se obtuvo con una exposición de 0,3
\mumoles/kg. Igualmente, con la administración oral 120 minutos
antes de la exposición, el Compuesto provocó una inhibición
dependiente de la dosis con una ED_{50} de 0,75 \mumoles/kg
(0,39 mg/kg). La eficacia máxima de 100% se obtuvo con una dosis
oral de 3,0 \mumoles/kg del Compuesto. La relación de valores de
ED_{50} oral a intravenoso fue 5,8. La duración de los estudios de
acción realizados, usando una dosis de 2 mg/kg del Compuesto,
demostró una protección de semivida de 146 minutos frente a la
disnea inducida por BANK.
Se anestesiaron cobayas con uretano administrado
mediante inyección intraperitoneal (1,5 g/kg), y se prepararon
quirúrgicamente para el registro de la mecánica pulmonar como se
describe previamente (C.K. Buckner, et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 267:1168-1175, 1993). El caudal se obtuvo
mediante un neumotacógrafo Fleisch (no 0000) situado entre el
extremo de una cánula traqueal y un transductor de presión
diferencial Validyne. Se integró el caudal para proporcionar el
volumen corriente. La presión transpulmonar se obtuvo midiendo la
diferencia de presión entre una cánula intrapleural, situada en el
espacio intercostal 5º ó 6º, y un adaptador lateral de la cánula
traqueal con un transductor de presión diferencial Validyne. El
ordenador Buxco Pulmonary Mechanics (modelo 6) calculó la
resistencia pulmonar (R_{P}) y la distensibilidad pulmonar
dinámica (C_{dyn}), basándose en una respiración a respiración.
Los resultados de ordenador análogos se digitalizaron y se
imprimieron en una impresora Texas Instruments.
Todos los fármacos se administraron
intravenosamente, y se obtuvieron los efectos de dosis y respuesta
de los agonistas midiendo la respuesta pico después de cada
inyección de bolo. La respuesta máxima a un antagonista se definió
como una conductancia cero (G_{L}, el recíproco de R_{P}). El
valor pico de G_{L} se expresó como un porcentaje del valor de
referencia antes de que se añadiese el agonista, y el valor de
ED_{50} se calculó como la dosis que da como resultado una
reducción de G_{L} hasta 50% de la línea de referencia. Todos los
valores de ED_{50} se convirtieron al logaritmo negativo y se
expresaron como -log ED_{50}. En cada animal sólo se obtuvo una
curva de dosis y respuesta de agonista. El tiempo de pretratamiento
con el Compuesto, antes de la administración del agonista, fue 30
minutos. Se administró intravenosamente el antagonista SR 140333
selectivo del receptor NK1, (3 \mumoles/kg), 25 minutos antes de
que se usase BANK para provocar la broncoconstricción.
\newpage
El Compuesto se administró intravenosamente a 10
mmoles/kg 30 minutos antes de construir una relación de dosis y
respuesta con BANK administrado intravenosamente. En estas
condiciones experimentales, el Compuesto provocó un desplazamiento
hacia la derecha de aproximadamente 196 veces de las curvas de
respuesta para BANK. La administración oral del Compuesto (10
mmoles/kg), 120 minutos antes de BANK, provocó un desplazamiento
hacia la derecha de aproximadamente 481 veces en la curva de dosis
y respuesta inducida por BANK. La magnitud del desplazamiento fue
similar para todas las respuestas medidas.
Se puede usar un ensayo in vivo, que sea
complementario a los ensayos descritos anteriormente, para averiguar
si un compuesto de ensayo es activo cuando se dosifica intravenosa u
oralmente, y si un compuesto de ensayo muestra efectos inhibidores
sobre las respuestas contráctiles de la vejiga.
Se anestesiaron ratas hembra Wistar, que pesan
200-300 gramos, mediante administración
intramuscular de una mezcla de cetamina/xilazina (3/10 mg/kg,
respectivamente). Para cada rata, se afeitó la región abdominal y la
parte frontal del cuello. Para la cateterización yugular, la vena
yugular derecha se expuso vía una pequeña incisión cervical
anterior. El catéter, relleno con disolución salina al 0,9%, se
introdujo aproximadamente 2,0 cm en la vena. El extremo distante del
catéter se conectó a una jeringuilla para la administración del
compuesto de ensayo cuando sea apropiado. Para la cateterización de
la vejiga, ésta se expuso a través de una incisión abdominal en la
línea central. Los uréteres se ataron con una sutura de seda
4-0, aproximadamente 2 cm por encima de la vejiga.
Se realizaron pequeñas incisiones en cada uréter por encima de la
ligadura, para permitir el drenaje desde los riñones. Se hizo pasar
un catéter a través de la uretra próxima y el esfínter de la vejiga
a la luz de la vejiga. El catéter se inundó con disolución salina, y
se observó la potencia. La vejiga se vació manualmente y se infló
con 0,3 ml de disolución salina. La cánula se unió a un transductor
de presión Gould p23 ID, para registrar los cambios en la presión de
la vejiga.
Se dejó un período de equilibrado de
aproximadamente 15 minutos para la estabilización de los animales.
Cada rata se pretrató con administración intravenosa de 10 mg/kg de
tiorfano, para inhibir la endopeptidasa neutra 3.4.24.11. El
tiorfano se administró 15 minutos antes de la exposición al
agonista, BANK.
Para estudios intravenosos, se administró a los
animales 1-3 nmoles/kg de BANK intravenosamente, y
se registró la contracción de la vejiga como un incremento en la
presión de la vejiga intravesical, en un polígrafo Grass 7D. Se
dejó que la respuesta decayese durante un período de equilibrado de
15 minutos antes de la administración intravenosa del compuesto
(0,2-5 \mumoles/kg, vehículo de PEG
400-disolución salina al 5%). Posteriormente,
transcurrió un período adicional de equilibrado, de 15 minutos,
antes de que se repitiese la administración de una dosis equivalente
de BANK. Se realizaron estudios preliminares para establecer la
equivalencia de las respuestas contráctiles de la vejiga a
administraciones múltiples de BANK. Los efectos inhibidores del
Compuesto se calcularon como la diferencia en porcentaje entre la
respuesta a BANK en presencia y en ausencia del Compuesto.
Para establecer los efectos de dosis y respuesta
del compuesto oral, se administró a las ratas el antagonista
(0,2-5 \mumoles/kg, vehículo de PEG
400-disolución salina al 5%) mediante alimentación
por sonda nasogástrica 1 hora antes de la administración de BANK.
La duración de los estudios de acción se llevó a cabo tras la
administración oral del Compuesto (1,2 \mumoles/kg, vehículo de
PEG 400-disolución salina al 5%) en los tiempos
señalados, antes de la administración de BANK. Las respuestas se
calcularon como la diferencia en porcentaje entre la respuesta a
BANK en presencia de Compuesto, en comparación con los controles
tratados ficticiamente.
Para todos los estudios, se administró a cada
animal una única dosis de Compuesto. Los resultados experimentales
se expresaron como el % de cambio según la media más o menos el
Error Estándar de la Media ("\pm S.E.M.") del nivel de
referencia.
El Compuesto es activo y selectivo en este
ensayo cuando se dosifica intravenosa y oralmente en el intervalo de
0,2 y 5 \mumoles/kg de peso corporal. Cuando se administra
intravenosamente, la dosis inhibidora del Compuesto que provocó una
atenuación del 50% de la contracción inducida por BANK fue 0,13
\mumoles/kg, o aproximadamente 0,07 mg/kg. La eficacia máxima del
Compuesto a 3,5 \mumoles/kg (1,8 mg/kg), frente a BANK intravenoso
(3 nmoles/kg), fue aproximadamente 100%.
Cuando se administra oralmente, una dosis
inhibidora del Compuesto que provocó una atenuación del 50% de la
contracción inducida por BANK fue 1,0 \mumoles/kg, o
aproximadamente 0,5 mg/kg. La eficacia máxima lograda con el
Compuesto a 5 \mumoles/kg (2,5 mg/kg) fue alrededor de 80%. Se
demostró que la duración de acción del Compuesto era alrededor de 6
h, con una semivida aproximada de 3,5 h.
No se ha encontrado que el Compuesto muestre
ninguna indicación de defectos secundarios adversos en animales de
ensayo de laboratorio a varios múltiplos de la dosis mínima
eficaz.
Como se usa aquí, excepto que se establezca de
otro modo:
- (i)
- las temperaturas se dan en grados Celsius ("ºC"); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
- (ii)
- las disolución orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 pascales; 4,5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía significa cromatografía ultrarrápida; la cromatografía de fase inversa significa cromatografía ultrarrápida sobre un soporte revestido con octadecilsilano ("ODS") que tiene un tamaño de partículas de 32-74 \mum, conocido como "PREP-40-ODS" (Art. 731740-100 de Bodman Chemicals, Aston, PA, USA); la cromatografía de capa fina ("TLC") se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice;
- (iv)
- en general, el transcurso de las reacciones fue seguido por TLC, y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustración;
- (v)
- los puntos de fusión están sin corregir, y "desc." indica descomposición; los puntos de fusión dados son los obtenidos para los materiales preparados como se describe; se puede producir polimorfismo como resultado del aislamiento de materiales con diferentes puntos de fusión, en algunas preparaciones;
- (vi)
- los productos finales tuvieron espectros de resonancia magnética nuclear protónica ("RMN") satisfactorios;
- (vii)
- los rendimientos se dan sólo para ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
- (viii)
- cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores de delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón ("ppm") con relación a tetrametilsilano ("TMS") como patrón interno, determinados a 300 MHz usando perdeuteriodimetilsulfóxido ("DMSO-d_{6}") como disolvente; se usan las abreviaturas convencionales para la forma de las señales; las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz; Ar designa un protón aromático cuando se realiza tal asignación;
- (ix)
- los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan las unidades y símbolos de SI;
- (x)
- las presiones reducidas se dan como presiones absolutas en pascales ("Pa"); las presiones elevadas se dan en presiones manométricas, en bares;
- (xi)
- las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen ("v/v"); y
- (xii)
- los espectros de masas ("MS") se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 electronvoltios en el modo de impacto electrónico ("EI") usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó mediante ionización química ("CI") o mediante bombardeo con átomos rápidos ("FAB"); se dan los valores para m/z; generalmente, sólo se dan los iones que indican la masa progenitora.
Se calentó a reflujo durante 2 horas una
disolución agitada de
(S)-N-[4-[4-(3-aminopropilamino)-piperidino]-2-(3,4-diclorofenil)butil]-N-metilbenzamida
(0,356 g) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,157 g) en
cloroformo (6 ml). La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano, se lavó (bicarbonato sódico acuoso), se secó, se
evaporó y se purificó mediante cromatografía, con
diclorometano:metanol (gradiente 98:2, 90:10) como eluyente. El
material resultante se disolvió en diclorometano, precipitó como la
sal de hidrocloruro con cloruro de hidrógeno etéreo, se evaporó, y
se colocó a alto vacío toda la noche para dar el compuesto del
título como un sólido blanco. MS: m/z = 517 (M+1); Análisis para
C_{27}H_{34}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot2,60 HCl\cdot0,13
(C_{2}H_{5})_{2}O: Calculado: C, 53,14; H, 6,14; N,
9,00; Encontrado: C, 53,14; H, 6,31; N, 9,16.
El intermedio,
(S)-N-[4-[4-(3-aminopropilamino)-piperidino]-2-(3,4-diclorofenil)butil]-N-metilbenzamida,
se preparó según lo siguiente:
Se añadió
1-benciloxicarbonil-4-oxo-piperidina
(12,0 g) en metanol (72 ml), a una disolución agitada de
1,3-diaminopropano (5,2 ml) y ácido acético (8,8
ml) en metanol (72 ml). Después de 15 minutos, se añadió, de una
sola vez, cianoborohidruro de sodio (9,7 g) en metanol (72 ml).
Después de agitarla toda la noche, la mezcla de reacción se evaporó,
y el residuo se disolvió con ácido clorhídrico 1 N (100 ml). Se
añadió ácido clorhídrico concentrado gota a gota, y se continuó la
agitación hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla acuosa
ácida se lavó con diclorometano, se basificó hasta pH 10 con
hidróxido sódico 10 N, y se extrajo con diclorometano. Los
extractos de diclorometano se secaron y se evaporaron para dar el
compuesto del título como un aceite viscoso. MS: m/z = 292 (M+1);
RMN (CD_{3}OD): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,13 (m, 2), 2,86 (m,
2), 2,65 (m, 5), 1,90 (m, 2), 1,65 (m, 2), 1,23 (m, 2).
Se añadió anhídrido trifluoroacético (10,5 ml) a
una disolución de
1-benciloxi-carbonil-4-(3-aminopropilamino)-piperidina
(7,5 g) y trietilamina (8,3 ml) en cloroformo (90 ml), a 0ºC.
Después de agitarla toda la noche, la mezcla de reacción se diluyó
con diclorometano, se lavó (ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato
sódico acuoso), se secó, se evaporó, y se purificó mediante
cromatografía, con diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, para
dar la piperidina trifluoroacetilada como un aceite viscoso. RMN:
7,36 (m, 5), 5,14 (s, 2), 4,35 (m, 2), 3,93 (m, 1), 3,35 (m, 4),
2,83 (m, 2), 1,87-1,74 (m, 6); MS: m/z = 484
(M+1).
Se agitó toda la noche, en un bar de hidrógeno,
una disolución de
1-benciloxicarbonil-4-[(2,2,2-trifluoroacetil)-[3-(2,2,2-trifluoroacetil-amino)propil]-amino]piperidina
(1,85 g) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (0,340 g), en
etanol (30 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de tierra
de diatomeas, y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del
título (0,950 g) como un aceite viscoso. RMN (CD_{3}OD): 4,39 (m,
1), 3,98 (m, 1), 3,30 (m, 3), 2,95 (m, 1), 2,82 (m, 1), 2,65 (m, 2),
2,01 (m, 2), 1,75 (m, 2), 1,32 (m, 2); MS: m/z = 350 (M+1).
Se añadió
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-oxobutil]-N-metilbenzamida
(0,823 g), en metanol (4 ml), a una disolución de
4-[(2,2,2-trifluoroacetil)-[3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)propil]amino]piperidina
(0,600 g) y ácido acético (0,20 ml), en metanol (8 ml). Después de 5
minutos, se añadió, de una sola vez, cianoborohidruro de sodio
(0,220 g) en metanol (4 ml). Después de agitarla durante 3 horas, la
mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso, se agitó
durante 30 minutos, y se extrajo con diclorometano. Los extractos
orgánicos se secaron, se evaporaron y se purificaron mediante
cromatografía, con diclorometano:metanol (gradiente 98:2, 90:10)
como eluyente. El material resultante se disolvió en diclorometano,
precipitó como la sal de hidrocloruro con cloruro de hidrógeno
etéreo, se evaporó, y se colocó a alto vacío toda la noche para dar
el compuesto del título como un sólido blanco. MS: m/z = 683 (M +
1).
Se agitó durante 1 hora una disolución de la
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-[(2,2,2-trifluoroacetil)-[3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)propil]amino]-piperidino]-butil]-N-metilbenzamida
bruta (2,5 g) en hidróxido potásico acuoso al 20% (8,5 ml) y en
metanol (11 ml). La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 2 con
ácido clorhídrico 1 N, y se lavó 3 veces con diclorometano. La fase
acuosa se basificó entonces hasta pH 10 con hidróxido sódico 10 N,
y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron y se
evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite viscoso.
MS: m/z = 491 (M + 1).
Se calentó a reflujo durante 2 horas una
disolución agitada de
(S)-N-[4-[4-(3-aminopropilamino)piperidino]-2-(3,4-diclorofenil)butil]-N-metilbenzamida
(0,356 g) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,157 g), en
cloroformo (6 ml). La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano, se lavó (bicarbonato sódico acuoso), se secó, se
evaporó, y se cromatografió con diclorometano:metanol (gradiente
98:2, 90:10) como eluyente. El material resultante se disolvió en
diclorometano, precipitó como la sal de hidrocloruro con cloruro de
hidrógeno etéreo, se evaporó, y se colocó a alto vacío toda la noche
para dar el compuesto del título como un sólido blanco; MS: m/z =
517 (M+1); Análisis para
C_{27}H_{34}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot2,60 HCl\cdot0,13
(C_{2}H_{5})_{2}O: Calculado: C, 53,14; H, 6,14; N,
9,00; Encontrado: C, 53,14; H, 6,31; N, 9,16.
Se trató gota a gota una disolución agitada, a
50ºC, de
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metilbenzamida
(22,29 g) en acetato de etilo (446 ml), con una disolución de ácido
maleico (5 g) en etanol absoluto (44,6 ml). Después de la
terminación de la adición del ácido maleico, la suspensión
resultante se agitó durante 30 minutos a 50ºC, se enfrió lentamente
hasta la temperatura ambiente durante 4 h, y después se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. La suspensión se filtró, se
lavó con acetato de etilo y se secó a vacío a 40ºC para dar el
compuesto del título como un polvo cristalino blanco.
Claims (11)
1. El uso de
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metilbenzamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación
de un medicamento para tratar o prevenir vejiga sobreactiva o
incontinencia urinaria.
2. El uso según la reivindicación 1, de una sal
farmacéuticamente aceptable seleccionada de un cloruro, sulfato,
tosilato, mesilato, napsilato, besilato, fosfato, salicilato,
tartrato, lactato, citrato, benzoato, succinato, y acetato o un
maleato.
3. El uso según la reivindicación 1, en la
preparación de un medicamento adecuado para la coadministración con
uno o más agentes terapéuticos médicamente compatibles.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que
dichos otros agentes terapéuticos médicamente compatibles se
seleccionan de un agente estrogénico, una sustancia progestágena, un
agonista alfa-adrenérgico, un agente bloqueador del
receptor beta-adrenérgico, un compuesto bloqueador
del receptor colinérgico o un fármaco estimulador del receptor
colinérgico.
5. El uso según la reivindicación 1, en la
preparación de un medicamento adecuado para la administración oral,
parenteral, rectal, mediante inhalación o mediante
insuflamiento.
6. El uso según la reivindicación 1, en la
preparación de un medicamento adecuado para la administración
oral.
7. El uso según la reivindicación 1, en la
preparación de un medicamento que comprende un comprimido o cápsula
que contiene alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 250 mg de dicho
compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El uso según la reivindicación 7, que
comprende un comprimido o cápsula que contiene alrededor de 5 mg
hasta alrededor de 100 mg de dicho compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
9. El uso según la reivindicación 1, en la
preparación de un medicamento que comprende alrededor de 0,1 mg
hasta alrededor de 250 mg de dicho compuesto adecuado para la
administración mediante inhalación como una única dosis o dividido
en dos, tres o cuatro dosis diarias.
10. El uso según la reivindicación 9, en la
preparación de un medicamento que comprende alrededor de 5 mg hasta
alrededor de 100 mg de dicho compuesto adecuado para la
administración mediante inhalación como una única dosis o dividido
en dos, tres o cuatro dosis diarias.
11. El uso según la reivindicación 1, en la
preparación de un medicamento adecuado para la administración como
una cápsula, un comprimido, una disolución acuosa, una suspensión
acuosa, una suspensión no acuosa, un supositorio, un aerosol o un
polvo.
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