ES2256145T3 - Recipientes sin espacio aereo para soluciones de referencia multianalito con presion parcial de oxigeno estable. - Google Patents
Recipientes sin espacio aereo para soluciones de referencia multianalito con presion parcial de oxigeno estable.Info
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Abstract
Un procedimiento para mantener una presión parcial de oxígeno en una solución de referencia multianalito en un recipiente sin espacio aéreo a un valor especificado de ñ4 mmHg a temperatura ambiente, para acceder a dicha solución de referencia multianalito y para transportar dicha solución de referencia multianalito hasta un analizador, en el que dicho recipiente está formado a partir de un laminado multicapa, comprendiendo dicho procedimiento: (a) preparar dicho recipiente mediante (i) selección de una capa interna para dicho recipiente que posee una escasa o nula reactividad ante el oxígeno; (ii) selección de una capa intermedia para dicho recipiente, que es de aluminio; y (iii) selección de una capa externa para dicho recipiente que protege la capa intermedia que es de aluminio de daños físicos, (b) proporcionar un dispositivo de acceso que esté situado por completo dentro del recipiente y no atraviesa las capas laminadas del recipiente y no interrumpe el borde del recipiente en el que se sella el recipiente, (c) proporcionar una sonda para perforar dicho dispositivo de acceso Caracterizado porque dicha sonda está conectada con dicho analizador a través de un tubo que posee una durometría (escala Shore D) en el intervalo de 10 a 100.
Description
Recipientes sin espacio aéreo para soluciones de
referencia multianalito con presión parcial de oxígeno estable.
La presente invención se refiere principalmente
al campo de las soluciones de referencia clínica, reactivos de
control de calidad y calibradores. Más concretamente, se refiere a
procedimientos para preparar soluciones de referencia multianalito
que tienen una presión parcial de oxígeno estable (pO_{2}) en
recipientes sin espacio aéreo, preferentemente en envases flexibles
laminados con papel metálico. Las soluciones son estables a
temperatura ambiente y poseen una duración prolongada de
almacenamiento y uso.
Los laboratorios clínicos emplean un instrumental
variado para el análisis de muestras de pacientes. Por ejemplo, los
instrumentos de pH/gas en sangre miden el pH de la sangre, la
pCO_{2} y la pO_{2}. Los instrumentos
CO-Oxímetros miden típicamente la concentración
total de hemoglobina (tHb), y las fracciones de la hemoglobina:
oxihemoglobina (O_{2}Hb), carboxihemoglobina (COHb),
metahemoglobina (MetHb), hemoglobina reducida (HHb) y
sulfohemoglobina (SHb) (denominadas colectivamente como
"fracciones CO-Ox"). Los instrumentos de
electrodos selectivos de iones (ISE) miden el contenido de
electrolitos en sangre tales como Na^{+}, Cl^{-}, Ca^{++},
K^{+}, Mg^{++} y Li ^{+}. Además, se pueden medir varios
parámetros más tales como metabolitos por ejemplo, glucosa lactato,
creatinina y urea, en laboratorios clínicos mediante instrumentales
relacionados.
Los instrumentales disponibles actualmente pueden
combinar la medición del pH, gases, electrolitos, diversos
metabolitos, y fracciones CO-Ox de la sangre en un
instrumento para un examen completo de las propiedades de la sangre.
Por ejemplo, todos estos analitos se miden mediante el sistema de
diagnóstico de medicina intensiva Rapidlab™ 865 de Chiron
Diagnostics Corporation [Medfield, MA (USA)].
Se usa un calibrador para ajustar el nivel de
respuesta de los sensores. Se usa un control para comprobar la
precisión y seguridad de tal instrumental.
Un control es una solución que posee una
concentración conocida de un analito o analitos contenidos en la
misma, o un matriz similar en la que se encuentran las muestras que
se van a analizar. Los resultados del ensayo del producto de control
se comparan con los resultados del ensayo esperados para garantizar
que la técnica de ensayo está funcionando del modo esperado.
Los sistemas comerciales de análisis de gases en
sangre han estado disponibles desde los años 60. Los primeros
materiales de referencia fueron mezclas gaseosas en cilindros
presurizados, y todavía se usan esos materiales comúnmente. En los
años 70 comenzó la producción de soluciones de referencia líquidas,
que daba lugar a productos en los que los reactivos se han
equilibrado con mezclas gaseosas de precisión y se han envasado en
recipientes flexibles sin espacio aéreo, lo cual requiere su
refrigeración para mantener la estabilidad o bien recurrir a
cálculos para compensar los cambios de pO_{2} esperados durante el
almacenamiento.
La mayor parte de los materiales control de
calidad para tales analizadores consisten en soluciones acuosas
tonometradas (una solución que contiene gases disueltos) en ampollas
de vidrio. En esas ampollas, el típico espacio aéreo ocupado por gas
que queda por encima del líquido proporciona una reserva de oxígeno
contra cualquier posible reacción que consuma oxígeno que pueda
tener lugar en la solución durante el periodo de almacenamiento del
producto.
En ausencia de un espacio aéreo ocupado por gas
dentro de sus recipientes, las soluciones de referencia para
determinaciones de oxígeno resultan particularmente difíciles de
elaborar y de mantener estables. Los inventores determinaron que las
fuentes de tal inestabilidad podrían ser varias.
En primer lugar, la inestabilidad debida a la
reactividad entre el oxígeno disuelto y los otros componentes del
calibrador o reactivo de control de calidad. Los otros componentes
podrían reaccionar con el oxígeno disuelto, reduciendo su
concentración, o bien los demás componentes pueden reaccionar entre
sí para generar oxígeno, cambiando así además la concentración de
oxígeno. En segundo lugar, la solución podría contaminarse con
microorganismos, lo que, debido a su metabolismo, podría cambiar el
contenido de oxígeno. En tercer lugar, el oxígeno podría traspasar,
o reaccionar con, el material del envase, lo que también afectaría
al contenido de oxígeno del material de referencia.
Los materiales de referencia que se fabrican para
su distribución comercial deben prepararse para que resistan las
diversas condiciones que se encuentran en la cadena de distribución
y deben ser lo suficientemente estables como para proporcionar un
buen rendimiento dentro del periodo de tiempo en el que se espera
que el cliente haga uso del mismo, el cual suele ser al menos de
aproximadamente seis meses, preferentemente de aproximadamente nueve
meses, y más preferentemente de aproximadamente 1 año para la típica
solución de calibrado o control de calidad distribuida a
laboratorios comerciales y hospitales. Además, las soluciones de
referencia, como sucede con otros reactivos, deben envasarse en
recipientes que resulten fáciles de manejar, cómodos de usar y que
cumplan otras exigencias de diseño del uso para el que están
destinados. Esto resulta particularmente cierto en los reactivos que
se usan junto con diversos instrumentos analíticos. Los usuarios de
los instrumentos que determinan la presión parcial de oxígeno de la
sangre y otros fluidos corporales necesitan tales materiales de
referencia y sacarían más provecho de materiales líquidos que de las
más convencionales mezclas de gases de precisión en cilindros con
reguladores. Las soluciones de referencia líquidas son
inherentemente menos caras, más seguras y más fáciles de manipular
que los depósitos de gas de alta presión.
Aunque en el pasado se han elaborado soluciones
de referencia usadas en instrumentos de medición de pO_{2}, éstas
han adolecido de ser inestables y de tener unos medios de acceso a
su contenido caros, complicados o poco seguros. Algunas soluciones
de referencia, cuando se usan con instrumentos analíticos, han
ampliado su utilidad permitiendo que el instrumento calcule el nivel
de oxígeno esperado, pudiéndose calcular dicho nivel a partir de la
antigüedad del producto, dado el hecho de que el ritmo de
disminución del nivel de oxígeno puede predecirse basándose en el
comportamiento anterior [Conlon y col., Clin. Chem., 41: 6 -Resumen
S281- (1996)]. Varios inventores han incluido capas interiores de
materiales plásticos seleccionados por su termosellabilidad (por
ejemplo, el documento US 4.116.336 -Betts-) o baja permeabilidad a
los gases (el documento US 4.163.734 -Sorensen-). Se ha descrito que
la capa interior debería ser inerte, pero no han proporcionado la
capacidad de seleccionar tal capa interior (documento US 4.643.976
-Hoskins-) y/o no fueron capaces de mantener el oxígeno en un nivel
preciso apropiado para los fines del gas en la sangre.
La mayor parte de los controles de calidad (CC)
de gas en
sangre/electrolitos/metabolitos/CO-Oximetría/hemato-
crito que se encuentran en el mercado actualmente se proporcionan en ampollas de vidrio que deben romperse manualmente y presentarse manualmente al analizador. H. Rüther, en la patente de EE.UU. nº 5.628.353 (concedida el 13 de mayo de 1997) describe un dispositivo automático que abre las ampollas de gas forzando un tubo de metal de gruesas paredes y un pequeño diámetro interno, dentro de la parte inferior de la ampolla, y después aspira el contenido de la ampolla dentro del analizador. Tal abridor automático de ampollas es complejo mecánicamente y requiere piezas móviles que están sometidas al desgaste y al riesgo de fallo, y podrían verse expuestas a atascos y atoramientos debidos a pequeños trozos de vidrio de la ampolla rota.
crito que se encuentran en el mercado actualmente se proporcionan en ampollas de vidrio que deben romperse manualmente y presentarse manualmente al analizador. H. Rüther, en la patente de EE.UU. nº 5.628.353 (concedida el 13 de mayo de 1997) describe un dispositivo automático que abre las ampollas de gas forzando un tubo de metal de gruesas paredes y un pequeño diámetro interno, dentro de la parte inferior de la ampolla, y después aspira el contenido de la ampolla dentro del analizador. Tal abridor automático de ampollas es complejo mecánicamente y requiere piezas móviles que están sometidas al desgaste y al riesgo de fallo, y podrían verse expuestas a atascos y atoramientos debidos a pequeños trozos de vidrio de la ampolla rota.
En la década de 1980, Kevin J. Sullivan describió
una alternativa a las ampollas de vidrio -el primer producto
comercial con un reactivo para gases en sangre en un envase flexible
sin espacio aéreo [patentes de EE.UU. nº 4.266.941, 4.375.743 y
4.470.520]. Se rellenaron unos tubos recubiertos de aluminio con de
40 a 50 ml de soluciones de CC de gases en sangre sin ningún espacio
aéreo. Los tubos se confinaron en latas presurizadas, para evitar la
desgasificación y para proporcionar una fuente de fuerza para hacer
que las soluciones de CC fluyan dentro del canal de la muestra de un
analizador de gases en sangre. Un recipiente con el diseño de envase
de Sullivan sustituía aproximadamente 30 ampollas de vidrio. El
envase de Sullivan ahorraba al usuario la tarea de abrir muchas
ampollas de vidrio y los riesgos que entraña el vidrio roto. Entre
las desventajas del envase de Sullivan se incluían la necesidad de
refrigerar, una duración del periodo de almacenamiento inferior a un
año, un menú de sólo tres analitos, y la complejidad y el coste de
una válvula accionada por resorte.
La presente invención no sólo supera las
limitaciones de las ampollas de vidrio, tales como la sensibilidad
de los valores de los gases hacia la temperatura ambiente debido al
espacio aéreo que queda por encima del líquido, y las complicaciones
originadas por los bordes afilados que se forman al romperlas para
abrirlas, o por los pequeños trozos de vidrio afilados que pueden
desprenderse durante la apertura de la ampolla, sin que también
supera las limitaciones del envase sin espacio aéreo de Sullivan
descrito anteriormente. Las soluciones de referencia multianalito
con pO_{2} estable de la presente invención se envasan en
recipientes sin espacio aéreo, preferentemente en recipientes
laminados con papel metálico flexible, y son estables a temperatura
ambiente para un periodo de almacenamiento de uno a tres años
aproximadamente.
Otro inconveniente de los dispositivos de
almacenaje de soluciones de referencia para la determinación de
oxígeno (soluciones de referencia de oxígeno) ha sido la abertura o
válvula necesaria para acceder al fluido para usarlo mientras se
mantiene la integridad del fluido durante el almacenamiento. Los
materiales disponibles para la construcción de la válvula y la
necesidad de atravesar la capa de barrera para incorporar la válvula
puede haber comprometido la estabilidad del fluido. El dispositivo
de acceso descrito en el presente documento para los recipientes
laminados con papel metálico preferidos usados en los procedimientos
de la invención resuelve ese problema. La sencillez de la válvula de
una sola pieza debería suponer un ahorro en los costes y una mayor
seguridad.
En el documento WO 97/16309 se describe un envase
flexible para una solución de referencia de oxígeno, que está hecho
con una película laminada que comprende preferentemente
polipropileno en la capa interna, una lámina de aluminio como capa
intermedia, y poliéster como capa externa. Las junturas se sellan
térmicamente, mientras que en la pared interna de la bolsa se fija
un dispositivo de acceso opcional para permitir el acceso a la
solución tras el periodo de almacenamiento sin atravesar la capa de
barrera intermedia.
En el documento US 4.116.336 se describe un
envase que contiene un líquido de referencia para el calibrado y/o
control de calidad de los analizadores de gas en sangre. El líquido
de referencia se confina en un recipiente flexible y estanco para
los gases sin ninguna burbuja de gas en el recipiente, y la presión
de gas en el líquido se mantiene por debajo de 600 mm de Hg a 37
grados Celsius. El recipiente es preferentemente una bolsa laminada
con una hoja de aluminio con la capa interior de plástico
termosellable de baja permeabilidad a los gases, preferentemente un
copolímero de poliacrilonitrilo.
Un objeto de la presente invención consiste en
superar los inconvenientes de las ampollas de vidrio como
recipientes de almacenaje para CC.CC. y calibradores usados con
sistemas completos de análisis de sangre, mientras que permite la
automatización del suministro de CC y calibrador. En un aspecto, la
presente invención supera los problemas que presentan las ampollas
de vidrio como recipientes de almacenaje para soluciones de
referencia de oxígeno usadas como controles para instrumentos que
miden los analitos de la sangre. En el presente documento se
describe un novedoso envase flexible para soluciones de referencia
de oxígeno.
El envase está hecho a partir de una película
laminada que comprende una capa interna con poca o ninguna
reactividad ante el oxígeno, preferentemente polipropileno, una hoja
de aluminio como capa intermedia, y una capa externa que protege la
hoja de aluminio de daños físicos, por ejemplo, abrasión o
corrosión. Las junturas se sellan térmicamente, mientras que en la
pared interior de la bolsa se fija un dispositivo de acceso opcional
para permitir el acceso a la solución tras el periodo de
almacenamiento sin atravesar las capas laminadas. El envase
laminado con papel metálico permite obtener la sencillez
mecánica.
También se describe el tubo para transportar la
solución de referencia multianalito con pO_{2} estable desde un
recipiente hasta un analizador de sangre. Tal tubo es flexible y
relativamente impermeable a los gases, y posee una durometría
(escala Shore D) en el intervalo de 10 a 100, preferentemente de 70
a 94 y más preferentemente de 80 a 84. para tal tubo se prefieren
polímeros de condensación de poliamida, son más preferibles los
copolímeros en bloque de poliéster/poliéter o elastómeros de
poliéster, y se prefieren especialmente Nylon™ [DuPont; Wilmington,
DE (EE.UU.) y Hytrel™ 8238 [DuPont].
El revestimiento del envase laminado con papel
metálico preferido de la presente invención que contiene las
soluciones de referencia multianalito con pO_{2} estable de la
presente invención se selecciona por su baja reactividad frente al
oxígeno. El revestimiento de polipropileno preferido del envase
laminado con papel metálico, preferentemente una bolsita laminada
con papel metálico, se escogió por ser prácticamente inerte al
oxígeno.
Además, los materiales de partida,
particularmente materiales de partida orgánicos, para los otros
componentes de las soluciones de referencia multianalito con
pO_{2} estable de la presente invención se seleccionaron también
por su baja reactividad ante el oxígeno. Se descubrió que algunos
materiales de partida contienen impurezas que reaccionan con el
oxígeno lo suficiente como para desestabilizar la pO_{2} de tales
soluciones de referencia multianalito.
La fig. 1a es una vista lateral de un envase
multicapa de cuatro lados de la presente invención. La fig. 1b es
una vista en sección que muestra tres capas del envase. La fig. 1c
es una primera vista posterior del envase de la fig. 1a. la fig. 1d
es una vista frontal de un envase de tres lados con juntura
central.
La fig. 2 es una vista lateral de un dispositivo
de acceso usado en los procedimientos de la invención.
La fig. 3 es una vista lateral de una sonda que
perfora el laminado de papel metálico y encaja en el dispositivo de
acceso de la fig. 2.
La fig. 4a es un diagrama de un dispositivo de
sujeción y de situación que puede usarse junto con los recipientes
laminados con papel metálico de la presente invención. La fig. 4b
es una vista en planta del dispositivo de la fig. 4a. La fig. 4c es
una vista lateral del dispositivo de la fig. 4a.
La fig. 5 es un diagrama de Arrhenius que muestra
la duración de almacenamiento de una típica formulación contenida en
el novedoso envase de la presente invención.
La fig. 6 presenta gráficamente un estudio de la
duración en el que se midió la pO_{2} de una formulación
representativa de control de calidad automatizado a lo largo del
tiempo, en el que el tubo usado para transportar las soluciones
desde la sonda perforadora hasta la válvula de selección de fluido
de la bolsita laminada con papel metálico era de Nylon™ [DuPont;
Wilmington, DE, EE.UU.] o Hytrel™ 6356 [DuPont].
- CCA
- - reactivo de control de calidad automático
- Brij 700™
- - polietileno 100 estearil éter con 0,01% de BHA y 0,005% de ácido cítrico como conservantes, {}\hskip0.1cm [tensioactivo de ICI Americas, Inc., Wilmington, DE, EE.UU.]
- CDC
- - Chiron Diagnostics Corporation (anteriormente Ciba Corning Diagnostics Corporation)
- COHb
- - carboxihemoglobina
- CO-Ox
- - CO-Oxímetro o CO-Oximetría para el instrumento y el procedimiento, respectivamente, de {}\hskip0.1cm medición de la hemoglobina total y las fracciones de la hemoglobina, tales como, O_{2}Hb, {}\hskip0.1cm MetHb, COHb, SHb y HHb
- Cosmocil CQ™
- - clorhidrato de polihexametileno biguanida, 20% [biocida de Zeneca Biocides, Wilmington, {}\hskip0.2cmDE (EE.UU.)]
- Dantogard™
- - 32% de 1,3-bis(hidroximetil)-5,5-dimetilhidantoína y 7,5% de hidroximetil-5,5-dimetilhidan- {}\hskip0.1cm toína, en agua [biocida de Lonza Inc., Fair Lawn, NJ, EE.UU.]
- EDTA
- - etilendiaminotetraacetato
- Hct
- - hematocrito
- HDPE
- - polietileno de lata densidad
- HEPES
- - ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico [pKa de 7,31 a 37ºC]
- HHb
- - hemoglobina reducida
- HIDA
- - ácido N-(2-hidroxietil)iminodiacético
- ISE
- - electrodo selectivo de iones
- LLDPE
- - polietileno lineal de baja densidad
- M288
- - analizador de gases en sangre modelo 288 [Chiron Diagnostics Corporation; Medfield, MA {}\hskip0.2cm (EE.UU.)]
- MetHb
- - metahemoglobina
- MIT
- - metilisotiazolona (biocida de Boehringer; Mannheim GMBH Indianápolis, Ind., EE.UU.
- MOPS
- - ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico [pKa de 7,01 a 37ºC]
- AM 7
- - amarillo mordiente 7
- O_{2}Hb
- - oxihemoglobina
- P.B. Violet
- - Violeta azul patente
- PE
- - polietileno
- pCO_{2}
- - presión parcial de dióxido de carbono
- pO_{2}
- - presión parcial de oxígeno
- PP
- - polipropileno
- ProClin 300™
- - 2,3% de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona y 0,7% de 2-metil-4-isotiazolin-3-ona con 3% {}\hskip0.1cm de carboxilato de alquilo en 94% de un glicol modificado [biocida de RHOM & Haas Co., {}\hskip0.1cm Spring House, PA (EE.UU.)]
- PSI
- - libras por pulgada cuadrada
- PVC
- - cloruro de polivinilo
- PVF
- - fluoruro de polivinilo
- CC
- - control de calidad
- Saran™
- - cloruro de polivinilideno [Dow Chemical Company, Midland, MI (EE.UU.)]
- SHb
- - sulfohemoglobina
- SRB
- - sulforhodamina B (tinte; CAS #3520-42-1)
- tHb
- - hemoglobina total
- THF
- - tiempo para fallo.
En un aspecto, la presente invención se refiere a
unos novedosos envases flexibles para soluciones de referencia de
oxígeno. Las típicas soluciones de referencia de oxígeno usadas en
analizadores de sangre total comprenden sales cloruro de sodio,
potasio, y calcio, tampón de pH, bicarbonato sódico, agente quelante
de calcio, tensioactivo y biocida, que se equilibran en vacío
parcial con una mezcla gaseosa de dióxido/oxígeno antes del llenado.
Las típicas presiones parciales de oxígeno van desde 30 hasta
aproximadamente 700 mm Hg, pero pueden usarse presiones parciales de
hasta 2000 mm Hg (es decir, mayores que la ambiental), así como
presiones parciales de hasta cero (en ausencia de oxígeno).
El envase descrito en el presente documento
estabiliza las soluciones de referencia de oxígeno a través del uso
de una película multicapa como material de envasado. Además, el
envase incorpora un dispositivo de acceso poco común para eliminar
la solución. El dispositivo de acceso no está expuesto al exterior
del recipiente. En cambio, está sellado dentro del recipiente y, por
ello, no proporciona la oportunidad de que haya un escape alrededor
del aislamiento durante el almacenamiento previo a su uso, en lugar
de que el dispositivo de acceso esté sellado dentro de la juntura
del envase o a través de la pared del recipiente, en la que se
normalmente esperaría que estuviera sella-
da.
da.
El envase laminado con papel metálico que se
describe en la presente invención es nuevo. En primer lugar, el
material del envase se selecciona por la nula reactividad de su capa
interna con el oxígeno. En segundo lugar, el espesor de sus capas
es diferente del de los anteriores envases flexibles. En tercer
lugar, el envase descrito en el presente documento posee una nueva
válvula o dispositivo de acceso opcional que reduce la cantidad de
escapes y mantiene mejor la integridad del contenido del recipiente.
En cuarto lugar, toda la técnica anterior en esta área de la
tecnología se basaba en bolsas de 4 lados con la seguridad de un
sellado continuo alrededor de todo el perímetro del envase;
mientras que en el presente documento se describe una bolsita de 3
lados con un sellado central que posee en algunos lugares dos, en
otros cuatro, capas de laminado que deben sellarse, y seis puntos
de stress por bolsa en los que el laminado se pliega a 360º y en los
que, por lo tanto, se podría esperar que se originara un estrecho
canal que permita el intercambio de gases.
El envase laminado con papel metálico de la
presente invención se rellena al vacío sin ningún sin espacio aéreo
ocupado por gas por encima del líquido de referencia de oxígeno con
el fin de hacer que el contenido sea insensible a los cambios de
temperatura y de presión barométrica. Un volumen de llenado adecuado
sería entre 10 y 1000 ml, y preferentemente de 20 a 250,
aproximadamente.
Bajo el título Película, se describe
detalladamente el envase multicapa laminado con papel metálico. El
dispositivo de acceso se describe detalladamente de forma similar
bajo el título "El dispositivo de acceso".
En otro aspecto, la presente invención se ocupa
de los procedimientos de preparación de soluciones de referencia
multianalito con pO_{2} estable en recipientes sin espacio aéreo,
preferentemente en el envase flexible laminado con papel metálico
que se describe en el presente documento. La frase "soluciones de
referencia multianalito con pO_{2} estable" se define en el
presente documento como una solución de referencia usada como
calibrador o como control para pO_{2} más otro u otros analitos,
en la que la pO_{2} de dicha solución de referencia se mantiene
dentro de un intervalo predeterminado. El ejemplo de tal intervalo
se encuentra en el valor especificado de \pm4 mmHg, como otra
posibilidad en un valor especificado de \pm2%, preferentemente
\pm1%.
Entre los ejemplos de soluciones de referencia
multianalito con pO_{2} estable se incluyen los siguientes: (1)
una solución de referencia de gas en sangre con una pO_{2} estable
que calibra o controla el pO_{2}, pH y pCO_{2}; (2) una
solución de referencia de electrolitos y gas en sangre que calibra o
controla el pO_{2}, pH y pCO_{2} y electrolitos tales como
Na^{+}, Cl^{-}, K^{+}, Ca^{++}, Li^{+} y Mg^{++}; (3)
una solución de referencia de gas, electrolitos y metabolitos en
sangre que calibra o controla el pO_{2}, pH y pCO_{2},
electrolitos, y metabolitos tales como glucosa, lactato,
bilirrubina, urea y creatinina; (4) una solución de referencia de
gas, electrolitos, metabolitos y tHb en sangre; (5) una solución de
referencia de gas, electrolitos, metabolitos, tHb y fracción
CO-Ox en sangre; (6) soluciones de referencia usadas
para la determinación del oxígeno y para controlar o calibrar otro
u otros analitos seleccionados entre pH, CO_{2}, electrolitos,
metabolitos, tHb, fracciones CO-Ox y Hct.
Los intervalos ejemplares de pO_{2} calibrados
o controlados por las soluciones de referencia multianalito con
pO_{2} estable de la presente invención se encuentran entre 0 y
1000 mmHg, de 20 a 700 mmHg y de 30 a 500 mmHg. Los intervalos
ejemplares de pCO_{2} calibrados o controlados por las soluciones
de referencia multianalito de la presente invención que analizan el
gas en sangre se encuentran entre 0 y 150 mmHg, de 5 a 100 mmHg y de
15 a 75 mmHg.
Más adelante, bajo el título Procedimientos de
preparación de soluciones de referencia multianalito con pO_{2}
estable, se describen procedimientos para mantener la pO_{2}
de soluciones de referencia multianalito con pO_{2} estable
dentro de un intervalo predeterminado para un periodo de
almacenamiento deseable de uno a tres años aproximadamente.
Más adelante, bajo el subtítulo Niveles de
analito y formulaciones de reactivos calibradores y de CC
representativos, se describen reactivos de CC de nivel cinco
ejemplares y preferidos de la presente invención. Los parámetros de
un nivel clave que lo incluye todo (ejemplificado por el nivel 3,
más adelante) se exponen bajo ese subtítulo.
El componente más inestable de una solución de
referencia clínica multianalito en un recipiente sin espacio aéreo
usada para determinaciones de oxígeno, entre otras determinaciones,
es habitualmente la pO_{2}. Se proporcionan procedimientos para
mantener la pO_{2} de soluciones de referencia multianalito en un
recipiente sin espacio aéreo dentro de un intervalo predeterminado,
es decir, por ejemplo, a un valor especificado de \pm4 mmHg, como
otra posibilidad en un valor especificado de \pm2%,
preferentemente \pm1%.
Para los procedimientos para mantener la
estabilidad de pO_{2} en soluciones de referencia multianalito en
recipientes sin espacio aéreo resulta fundamental minimizar el
contacto del oxígeno de tal solución de referencia con materiales
que reaccionan ante el oxígeno. Tal como se detalla más adelante, el
revestimiento del envase laminado con papel metálico para
soluciones de referencia multianalito con pO_{2} estable de la
presente invención se selecciona por su baja reactividad ante el
oxígeno. El material de revestimiento preferido para el envase
flexible sin espacio aéreo de la presente invención es el PP.
Además, los procedimientos de la presente
invención para preparar soluciones de referencia multianalito con
pO_{2} estable comprenden la preparación de tales formulaciones de
soluciones de referencia con componentes que hayan sido
seleccionados por su escasa o nula reactividad ante el oxígeno. Más
adelante se proporciona un procedimiento de selección de la materia
prima representativo. Resulta particularmente importante la
selección de materiales orgánicos para una reactividad ante el
oxígeno escasa o nula. Se descubrió, tal como se muestra más
adelante, que algunos materiales de partida pueden contener
impurezas que sean lo suficientemente reactivas ante el oxígeno
como para desestabilizar la pO_{2} de tal solución de referencia
multianalito en un recipiente sin espacio aéreo.
Además, se proporcionan procedimientos para
preparar soluciones de referencia multianalito con pO_{2} estable
en el menor número de recipientes sin espacio aéreo para detectar
tantos analitos de cuidados intensivos como sea factible. Más
adelante se exponen ejemplos de tales formulaciones. De nuevo, la
baja reactividad ante el oxígeno resulta crucial para preparar
formulaciones estables. Es importante formular un nivel que incluya
todo, en el que la pO_{2} es baja, por ejemplo, a 30 mmHg, 40 mmHg
o a 50 mmHg, a un pH bajo, por ejemplo, a un pH de 7,13 ó 7,15, y a
una baja concentración de glucosa, por ejemplo, a 46 ó 50 mg/dl, y a
una baja concentración de tinte.
Además, con respecto a otros niveles de tal
reactivo, es importante separar las formulaciones usadas para
analizar la pO_{2} intermedia y la pO_{2} alta, de la glucosa y
de los tintes necesarios para simular las fracciones tHb y
CO-Ox. A continuación se proporcionan formulaciones
ejemplares.
Resulta deseable preparar un número mínimo de
formulaciones para los paneles de soluciones de referencia
multianalito de la presente invención, [es decir, reactivos de
controlo de calidad (CC) preferidos] de forma que se maximice el
tiempo de ensayo en los analizadores y se minimicen los costes. Sin
embargo, la falta de espacio aéreo en el envase de la presente
invención dificulta el objetivo de minimizar el número de
formulaciones para analizar el máximo número de analitos, ya que a
diferencia del envase convencional de ampolla de vidrio que tiene,
en volumen, aproximadamente 32 veces más oxígeno en el espacio aéreo
que en la solución, el envase de la presente invención no posee una
reserva de oxígeno. Sin reserva de oxígeno, los materiales orgánicos
de las soluciones, tales como la glucosa y los tintes usados para
simular la hemoglobina, o las impurezas que existen en tales
materiales de partida, reaccionan con el oxígeno presente en las
soluciones, reduciendo de ese modo la pO_{2} de las
soluciones.
Las claves para combinar tantos analitos
cruciales en tan pocos recipientes como sea factible consisten en
(1) el uso de una formulación de bajo pH/bajo PO_{2}/baja
glucosa/bajo tHb, como nivel que incluye todo (ejemplificado aquí
por el nivel 3); y (2) la separación de las soluciones de referencia
de pO_{2} intermedia y pO_{2} alta de la glucosa y de los
tintes. Más adelante se proporcionan formulaciones ejemplares para
un reactivo de CC de cinco niveles. Tal CC de cinco niveles combina
de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 analitos, preferentemente
de aproximadamente 12 a aproximadamente 20 analitos entre los que se
incluyen pH, pO_{2}, pCO_{2}, electrolitos, metabolitos,
hematocrito, tHb, y fracciones de CO-Ox. El nivel
que incluye todo de tal reactivo de CC controla los siguientes
niveles de analito:
(1) un pH bajo, de aproximadamente 6,4 a
aproximadamente 7,4, más preferentemente de aproximadamente 6,8 a
aproximadamente 7,3, aún más preferentemente de aproximadamente 7,1
a aproximadamente 7,2;
(2) una pO_{2} de aproximadamente 20 mmHg a
aproximadamente 75 mmHg, más preferentemente de aproximadamente 25
mmHg a aproximadamente 70 mmHg, y aún más preferentemente de
aproximadamente 30 mmHg a aproximadamente 60 mmHg, y
(3) una baja concentración de glucosa de
aproximadamente 10 mg/dl a aproximadamente 80 mg/dl, más
preferentemente de aproximadamente 30 mg/dl a aproximadamente 60
mg/dl; y
(4) contiene una baja concentración de tinte
correspondiente a una concentración de hemoglobina de
aproximadamente 5 g/dl a aproximadamente 11 g/dl, preferentemente de
aproximadamente 6 g/dl a aproximadamente 10 g/dl, más
preferentemente de aproximadamente 7 g/dl a aproximadamente 9
g/dl.
La siguiente tabla 1 muestra unos niveles de
analito ejemplares para un reactivo de control de calidad automático
de nivel 5 representativo ("CCA nivel 5") de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
| Analito | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| pH | 7,55 | 7,35 | 7,15 | ||
| pCO_{2}, mmHg | 20 | 40 | 70 | ||
| pO_{2} \hskip0.6cm '' | 150 | 100 | 50 | ||
| Na^{+}, mmol/l | 155 | 135 | 115 | ||
| K^{+} \hskip0.5cm '' | 7,0 | 5,0 | 3,0 | ||
| Ca^{++} \hskip0.3cm '' | 0,8 | 1,2 | 1,6 | ||
| Mg^{++} \hskip0.2cm '' | 0,4 | 0,6 | 1,0 | ||
| Cl^{-} \hskip0.5cm '' | 120 | 100 | 80 | ||
| Lactato '' | 3 | 1 | 12 | ||
| Glucosa, mg/dl | 50 | 100 | 200 | ||
| Urea \hskip0.7cm '' | 12 | 70 | |||
| Creatinina '' | 1,0 | 7,0 | |||
| Bilirrubina '' | 3 | 15 | 25 | ||
| tHb, g/dl | 8 | 14 | 18 | ||
| O_{2}Hb, % | 60 | 92 | 80 | ||
| COHb, % | 18 | 3 | 3 | ||
| MetHb, % | 6 | 2 | 14 | ||
| HHb, % | 16 | 3 | 3 | ||
| Hct, % | 45 | 25 |
Se prefiere también que los niveles de analito de
las soluciones de referencia no sólo incluyan tHb como analito, sino
también las otras fracciones de CO-Ox (O_{2}Hb,
COHb, MetHb, SHb y HHb) tal como se muestra en la tabla 1. Por lo
tanto, el nivel representativo que incluye todo (nivel 3) controla
16 analitos del siguiente modo:
| Gas en sangre | pH, pCO_{2}, pO_{2} |
| Electrolitos | Na^{+}, K^{+}, Ca^{++}, Mg^{++}, Cl^{-} |
| Metabolitos | glucosa, lactato, bilirrubina |
| CO-Ox | tHb, O_{2}Hb, COHb, MetHb, HHb |
La tabla 2 expone formulaciones representativas
que podrían usarse para preparar un CCA de cinco niveles. Se
prefiere que el Hct, la creatinina y la urea se supervisen
únicamente a dos niveles, mientras que los demás analitos se
supervisan a tres niveles en cinco formulaciones.
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| MOPS: | mmol/l | 30 | 30 | 27 | 10 | 30 |
| NaOH \hskip0.5cm | '' | 29 | 28 | 27 | 12 | 26 |
| NaHCO_{3} \hskip0.2cm | '' | 21 | 21 | 21 | 6 | 6 |
| NaCl \hskip0.7cm | '' | 115 | 95 | 75 | 14 | 32 |
| KCl \hskip0.9cm | '' | 7,9 | 5,7 | 3,4 | 4 | 4 |
| Ácido cítrico | '' | 1,5 | 2,0 | 2,5 | 2,0 | 2,0 |
| CaCl_{2} \hskip0.6cm | '' | 1,8 | 2,4 | 3,4 | 2,4 | 2,4 |
| Mg^{++}(acetato-)_{2} | '' | 0,9 | 1,2 | 2,0 | 1,2 | 1,2 |
| Li^{+}Lactato^{-} | '' | 3,0 | 1,0 | 12,0 | ||
| Glucosa | g/l | 0,50 | 1,00 | 2,00 | ||
| SRB (tinte rojo) | '' | 0,490 | 0,924 | 1,104 | ||
| AM 7 \hskip0.6cm | '' | 0,249 | 1,770 | 0,786 | ||
| Azul FD \textamp C #1 | '' | 0,0027 | 0,0259 | |||
| P.B. Violet | '' | 0,103 | ||||
| Creatinina | '' | 0,0100 | 0,0700 | |||
| Urea \hskip0.7cm | '' | 0,257 | 1,50 | |||
| Brij 700™ | '' | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| MIT \hskip0.8cm | '' | 0,40 | 0,40 | 0,40 | 0,40 | 0,40 |
| Gas de tonometría % | 6/48 | 10/25 | 17/5 | 6/48 | 6/48 | |
| CO_{2}/% O_{2}/eq. N_{2} |
Una formulación preferida de un nivel que incluye
todo (designado aquí como nivel 3) de una CCA de 5 niveles
controlaría de aproximadamente 5 a x 20 analitos, preferentemente de
aproximadamente 12 a aproximadamente 18 analitos, más
preferentemente de aproximadamente 14 a aproximadamente 16 analitos.
A continuación se muestra una formulación ejemplar preferida que
incluye 14 componentes:
\newpage
| 1. | MOPS | 30 mmol/l |
| 2. | NaOH | 25 \hskip0.4cm '' |
| 3. | NaHCO_{3} | 20 \hskip0.4cm '' |
| 4. | NaCl | 75 \hskip0.4cm '' |
| 5. | KCl | 3,4 \hskip0.3cm '' |
| 6. | CaCl_{2} | 3,0 \hskip0.3cm '' |
| 7. | Lactato Li^{+} | 3,0 \hskip0.3cm '' |
| 8. | glucosa | 2,8 \hskip0.3cm '' |
| 9. | Ácido cítrico | 2,0 \hskip0.3cm '' |
| 10. | SRB | 0,49 g/l |
| 11. | AM 7 | 0,25 \hskip0.1cm '' |
| 12. | Azul 1 FD \textamp C | 0,003 '' |
| 13. | Brij 700 | 0,05 \hskip0.1cm '' |
| 14. | ProClin 300 | 0,5 \hskip0.3cm '' |
Más adelante se describen estudios de estabilidad
acelerada para esa formulación preferida que incluye todo (nivel
3).
Los siguientes niveles de analito se obtuvieron
con esa formulación preferida que incluye todo (nivel 3):
| pH | 7,13 |
| pCO_{2} | 67 mm |
| pO_{2} | 34 mm |
| Glucosa | 46 mg/dl |
| Lactato | 3 mmol/l |
| Na^{+} | 120 mmol/l |
| K^{+} | 3,3 mmol/l |
| Ca^{++} | 1,48 mmol/l |
| Cl^{-} | 87 mmol/l |
| tHb | 8,2 g/dl |
| O_{2}Hb | 14% |
| COHb | 70% |
| MetHb | 1% |
| HHb | 14% |
Se seleccionaron al azar bolsas de entre todo el
lote y se sometieron a esfuerzos a temperaturas elevadas durante
los periodos de tiempo apropiados con el fin de llevar a cabo un
estudio de estabilidad acelerada y generar un esquema de Arrhenius
para predecir el periodo de almacenamiento a temperatura ambiente.
Los procedimientos usados fueron similares a los descritos más
adelante. Los resultados de la pO_{2}, el analito menos estable,
se muestran en la tabla 3.
| Temperatura, ºC | Tiempo, semanas | \DeltapO_{2} control v., mmHg |
| 55 | 1 | -4,3 |
| 2 | -6,4 | |
| 50 | 2 | -1,8 |
| 6 | -4,0 | |
| 45 | 6 | -3,3 |
| 10 | -4,4 | |
| Cambio permitido | \pm 4 |
La siguiente tabla muestra los cálculos de
Arrhenius usados para obtener el periodo de almacenamiento
estimado.
| Temperatura, ºC | 1/K | Tiempo hasta fallo, semanas | Log (thf) |
| 55 | 0,0030488 | 1,1 | 0,055 |
| 50 | 0,0030960 | 5,8 | 0,77 |
| 45 | 0,0031447 | 8,5 | 0,93 |
| 25 | 0,0033557 | 875 | 2,94 |
El periodo de almacenamiento a temperatura
ambiente previsto de 875 semanas, o 17 años, para la formulación
representativa de nivel 3 se calculó usando 0,94 como coeficiente de
correlación. Puede realizarse un cálculo más prudente usando una
regla general basada en el hecho de que un cambio mínimo en la
velocidad de reacción por cada aumento de 10ºC en la temperatura de
reacción constituye un aumento de dos veces. Basándose en los
fallos en dos menos a 45ºC, los inventores calcularían que el fallo
no tendrá lugar a 25ºC hasta al menos 8 meses. Sin embargo, los
inventores consideran muy improbable que el aumento de la velocidad
de reacción por cada aumento de 10ºC sea menor de tres veces. Por
lo tanto, los inventores consideran que un cálculo realista aunque
prudente del periodo de almacenamiento de la formulación
representativa de nivel 3 sería de al menos 18 meses.
Para preparar las formulaciones de la presente
invención, todas las soluciones requieren una tonometría con los
gases apropiados para lograr los niveles de gas especificados
anteriormente. Aunque antes no siempre se especifican los valores
de los gases para los niveles 4 y 5, la tonometría sigue siendo
deseable con el fin de lograr unos niveles de gases que minimicen
los efectos de histéresis y deriva sobre los sensores de gases.
La tonometría puede realizarse a temperaturas
tales como 25ºC o 37ºC, o incluso 50ºC, y, desde luego, la elección
de la temperatura afectará la composición del gas de tonometría. Aún
más importante, la tonometría debe realizarse a presiones
subatmosféricas, preferentemente en el intervalo de 300 a 500 mmHg,
de forma que la desgasificación no tenga lugar si las soluciones se
usan a elevadas altitudes en las que la presión barométrica es menor
de la normal, o en ambientes cálidos. Obviamente, cuanto más
elevada sea la temperatura de la tonometría, más elevada será la
presión permitida en el tonómetro. Un ejemplo de unas condiciones
adecuadas son 37ºC a 450 mmHg, en las que la composición de gases
para un CC de nivel 2 sería 10% de CO_{2}, 25% de O_{2} y 65% de
N_{2}.
Los tintes ejemplares preferidos para las
formulaciones de la presente invención se enumeran en la anterior
tabla 2. Esos tintes se describen en el documento EP 0743523 A2 de
Li, J. (publicado el 20 de noviembre de 1996).
HEPES y MOPS son los tampones preferidos para las
formulaciones de la presente invención. MOPS es un tampón
particularmente preferido. Good y col., en Biochemistry,
5: 467 a 477 (1996), y Ferguson y col., en Analytical
Biochemistry, 194: 300 a 310 (1980), describen otros
sistemas de tampón adecuados, incluidos los derivados de las sales
de sodio.
Un objeto de la presente invención consiste en
aumentar el periodo de almacenamiento y el periodo de uso de las
formulaciones calibradoras y de CC de la presente invención. Un
periodo de almacenamiento aceptable (es decir, con el envase
cerrado) sería de aproximadamente un año. El periodo de
almacenamiento preferido sería de entre aproximadamente un año y
dos años, y aún más preferentemente entre aproximadamente uno y tres
años.
Un periodo de uso aceptable (es decir, con el
envase abierto) sería de aproximadamente dos semanas,
preferentemente de aproximadamente dos semanas a aproximadamente un
mes, y más preferentemente de aproximadamente dos semanas a
aproximadamente dos meses. El periodo de uso se amplía mediante la
selección apropiada del material del tubo que conduce las
soluciones de referencia desde el dispositivo de acceso hasta el
analizador de sangre tal como se describe más adelante.
Los inventores descubrieron un elemento crucial
en el modo en que las formulaciones afectan al periodo de uso por
la desestabilización de la pO_{2}. un estudio comparó un
formulación muy sencilla, que contenía únicamente bicarbonato
sódico para neutralizar el CO_{2} en el gas de tonometría, y un
tensioactivo Brij 700, para crear la tensión superficial apropiada,
de forma que la solución se comportara normalmente en el tonómetro
y el dispositivo de llenado, hasta una formulación completa de 10
ingredientes. Los datos se resumen en las tablas 5 y 6.
| Temp. | Tiempo, | Sólo Brij + Bicarbonato | + otros 8 productos químicos |
| semanas | |||
| 60ºC | 1 | -5,3 | -14,0 |
| 55ºC | 1 | -2,4 | -7,7 |
| 2 | -5,6 | -15,4 | |
| 50ºC | 1 | -2,6 | -3,3 |
| 2 | -2,7 | -12,4 | |
| 45ºC | 2 | +0,2 | -4,7 |
| Cambio permitido | \pm4,4 | \pm4,4 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Bicarb. + Brij | + 8 productos químicos | ||||
| Temp. | 1/K | Tiempo hasta | Log (thf) | Tiempo hasta | Log (thf) |
| fallo | fallo | ||||
| 60ºC | 0,0030030 | 5,8 días | 0,763 | 2,2 días | 0,342 |
| 55ºC | 0,0030488 | 11,3 días | 1,054 | 4,0 días | 0,602 |
| 50ºC | 0,0030960 | 22,8 días | 1,358 | 7,1 días | 0,854 |
| 45ºC | 0,0031447 | 13,1 días | 1,117 | ||
| 25ºC | 0,0033557 | 1042 días | 3,018 | 185 días | 2,268 |
La correlación para la predicción de Arrhenius
para la formulación de dos componentes fue 0,99999, y para la
formulación de 10 componentes, 0,9999 (r). Puede observarse que la
adición de otros ocho productos químicos, los compuestos
inorgánicos NaCl, KCl, CaCl_{2}, NaOH, y los compuestos orgánicos
ácido cítrico, glucosa, MOPS (tampón de pH), y ProClin 300
(biocida), provocó que la pO_{2} fuera de 5 a 6 veces menos
estable comparada con la sencilla formulación de 2 componentes. El
periodo de almacenamiento calculado para 25ºC disminuyó desde 34
meses para la formulación de 2 componentes hasta 6 meses para la
formulación de 10 componentes. Así, todos o algunos de los 8
productos químicos añadidos reaccionaron con oxígeno en la solución
acuosa en la bolsa flexible, causando la pérdida prematura de
período de almacenamiento.
Por lo tanto, los estudios realizados por los
inventores han mostrado que es difícil lograr una pO_{2} estable
en un envase sin espacio aéreo con formulaciones que poseen muchos
ingredientes, cada uno potencialmente capaz de reaccionar con el
oxígeno, y comprendiendo que las interacciones entre los
ingredientes también podrían resultar desestabilizadoras.
Específicamente, los resultados del ensayo sugieren que la glucosa y
los tintes usados par simular la hemoglobina pueden reaccionar con
el oxígeno. La reactividad ante el oxígeno de esos productos
químicos constituye una razón por la que los inventores prefieren
separar esos productos químicos en los niveles de CC 4 y 5 de los
niveles de CC 1 y 2. Sin embargo, los inventores comprenden que el
nivel que incluye todo (nivel 3) incluye esos 3 analitos junto con
los otros nueve analitos, pero determinaron que esa formulación del
nivel 3 que incluye todo debería funcionar debido a que:
1. a un pH de 7,15, la glucosa es más estable que
a los dos niveles de pH superiores;
2. los niveles de glucosa y tinte simulador de Hb
son todos bajos; y
3. la pO_{2} es baja. De hecho, la verdadera
pO_{2} al nivel bajo es aproximadamente la mitad de la pO_{2}
medida.
Así, los inventores descubrieron que las
propiedades exclusivas del nivel 3 permiten el envasado de un CC en
5 recipientes en lugar de 6, proporcionan la ventaja al cliente de
ensayar más muestras de pacientes en un periodo de tiempo dado.
Se realizó un estudio para comparar una
formulación multianalito convencional de CC, similar a la
formulación de la tabla A de la patente de EE.UU. nº 5.637.505, en
ampollas de vidrio con la misma formulación en un envase sin
espacio aéreo laminado con papel metálico de la presente invención.
Para lograr aproximadamente los mismos valores de pCO_{2} y
pO_{2} en el procedimiento de en envasado con laminado de papel
metálico, tal como ocurre en el procedimiento de ampollas, las
bolsitas laminadas con papel metálico se llenaron con soluciones de
CC que se tonometraron bajo un vacío parcial con los gases
apropiados, y después las soluciones se bombearon al interior de
las bolsitas sin espacio aéreo laminadas con papel metálico, y se
pasteurizaron tal como se expone a continuación. Después se realizó
un estudio limitado de estabilidad acelerada de acuerdo con el
procedimiento descrito anteriormente. Los dos estudios nos
permitieron hacer la siguiente comparación:
\vskip1.000000\baselineskip
| Los siguientes valores son \DeltapO_{2}, mmHg (excepto los factores) | |||||||
| Condiciones | Nivel 2 | Nivel 3 | |||||
| Temp. | Tiempo, | Ampollas | Bolsas | Factor | Ampollas | Bolsas | Factor |
| ºC | semanas | ||||||
| 45 | 2 | -1,2 | -36 | 30X | -0,9 | -12 | 14X |
| 50 | 2 | -1,0 | -42 | 42X | |||
| 55 | 1 | -2,6 | -53 | 20X | -1,3 | -21 | 16X |
| 60 | 2 | -1,9 | -57 | 30X |
Puede observarse que existe un intervalo
considerable entre los seis factores, desde uno bajo de 14X hasta
uno alto tres veces mayor, 42X. A partir de los datos se puede
concluir que el mantenimiento de la estabilidad de la pO_{2} en
un envase sin espacio aéreo relativamente inerte es al menos un
orden de magnitud más difícil que el mantenimiento del mismo grado
de estabilidad de pO_{2} en un envase con un espacio aéreo al
menos la mitad de grande que el volumen de la solución.
Mediante el estudio de esta sección se demuestra
una prueba de selección de materias primas representativa para los
componentes de las formulaciones de la presente invención. Se
prepararon simultáneamente diez soluciones con el mismo nivel
definido de pO_{2}, equilibrando agua desionizada en recipientes
de vidrio a 50ºC en un baño de agua. La temperatura del baño de
agua debe ser al menos tan alta como la temperatura que se vaya a
usar para la prueba acelerada que le sigue, a fin de evitar la
desgasificación de oxígeno durante el ciclo de esfuerzo a
temperatura elevada.
Con el fin de aumentar el consumo de oxígeno de
los ingredientes individuales, especialmente en los casos en los
que pueda haber varios contribuyentes menores en lugar de uno o dos
contribuyentes principales, es deseable aumentar las
concentraciones por encima de sus niveles normales de uso. En este
estudio, los inventores aumentaron las concentraciones cinco
veces.
Los inventores aislaron los ocho productos
químicos añadidos a las formulaciones de dos componentes en el
estudio descrito anteriormente bajo el encabezado Periodo de
almacenamiento y periodo de uso. Esos ocho productos químicos
son los compuestos inorgánicos NaCl, KCl, CaCl_{2}, NaOH, y los
compuestos orgánicos ácido cítrico, glucosa, MOPS (tampón de pH) y
ProClin 300 (biocida). Sin embargo, con el fin de efectuar la prueba
en el intervalo de pH neutro (6 a 8), algunos productos químicos se
tuvieron que analizar juntos, concretamente, MOPS con NaOH, y ácido
cítrico con bicarbonato sódico. Para mayor eficacia, las tres sales
cloruro se analizaron juntas, basándonos en nuestra predicción de
que era muy improbable que los productos químicos inorgánicos
contribuyan significativamente a las reacciones lentas de oxidación.
Además de los ocho productos químicos ya mencionados, también
probamos otro tampón de pH, HEPES, y dos tintes, SRB y Amarillo
Mordiente 7.
Los productos químicos se añadieron al agua
desionizada precalentada en botellas de agua, y se mezclaron por
inversión. Cuando se disolvieron todos los productos químicos, las
soluciones se vertieron en unas bolsas que habían sido selladas en
los 3 lados, e inmediatamente después se selló el cuarto lado por
debajo del nivel del líquido. Tras una etapa de pasteurización de
44hr/65ºC, se dejó la mitad de las bolsas a temperatura ambiente
mientras que la otra mitad se sometió a esfuerzos durante doce días
a 50ºC, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se
analizó la pO_{2} de los controles y de las bolsas sometidas a
esfuerzo, en una sola tanda en dos modelos 288. Se obtuvieron los
siguientes resultados:
| Sustancia | \DeltapO_{2} medio | Intervalo |
| Agua de ensayo en blanco | -4 mmHg | 4 mmHg |
| MOPS, Sigma | -5 | 4 |
| MOPS, Research Organics | -4 | 4 |
| Glucosa, Sigma | -14 | 3 |
| Glucosa, Fluka | -11 | 3 |
| ProClin 300, lote LA60507 | -7 | 2 |
| ProClin 300, lote LA64543 | -9 | 4 |
| Ácido cítrico, Bicarbonato, Brij | -9 | 10 |
| NaCl, KCl, CaCl_{2} | -5 | 4 |
| HEPES (tampón de pH) | -6 | 3 |
| Sulforhodamina B (tinte rojo) | -6 | 8 |
| Amarillo Mordiente 7 (tinte) | -13 | 5 |
Esos resultados muestran que:
1. la glucosa y el Amarillo Mordiente 7 son los
reactivos ante el oxígeno más importantes;
2. ProClin 300 es moderadamente reactivo;
3. MOPS, HEPES y las tres sales cloruro son
relativamente no reactivos; y
4. los resultados para el SRB y la mezcla
cítrico/bicarb/Brij no fueron concluyentes debido a un exceso de
variabilidad de una bolsa a otra. Sin embargo, otras selecciones
sustancialmente similares mostraron que el SRB era moderadamente
reactivo, y que el ácido cítrico, el bicarbonato sódico y el Brij
eran relativamente no reactivos.
Con respecto al Amarillo Mordiente 7, que
anteriormente se mostró sustancialmente reactivo al oxígeno, puede
concluirse que en las formulaciones de la presente invención se
preferiría el uso de otro tinte amarillo o de un Amarillo Mordiente
7 que sea menos reactivo ante el oxígeno, por ejemplo, de otro
origen. Cuando la tHb es el único analito de
CO-Oximetría que se va a analizar, un tinte rojo es
suficiente. SRB es un tinte rojo, y se descubrió que el SRB
particular seleccionado es moderadamente reactivo. Puede preferirse
seleccionar SRB con otros orígenes u otros tintes rojos para un SRB
u otro tinte rojo que posea una menor reactividad ante el oxígeno.
Sin embargo, los resultados de estabilidad acelerada de la tabla 4
muestran que la formulación de nivel 3 que contiene los tintes SRB
y Amarillo Mordiente 7 seleccionados anteriormente posee un periodo
de almacenamiento considerablemente mayor a un año. El periodo de
almacenamiento de tal formulación puede prolongarse aún más
seleccionando e incorporando en la misma tintes que posean una baja
reactividad ante el oxígeno.
En el estudio descrito anteriormente se observó
el fuerte efecto desestabilizador de la glucosa sobre la estabilidad
de la pO_{2}. Este estudio comparaba dos fuentes de glucosa,
usada a 1,8 g/l - una de Fluka Chemical Corp. [Ronkonkoma, NY
(EE.UU.)] y una de Sigma Chemical Co. [San Luís, MO (EE.UU.)] - en
un calibrador de pO_{2} de 150 mmHg a un pH de 6,8 con el mismo
calibrador sin glucosa añadida. Se efectuó una prueba limitada de
estabilidad acelerada con esas soluciones, con el siguiente
resultado.
| Diferencia media con las soluciones no calentadas, mmHg | |||
| Temp. | Sin glucosa añadida | Con glucosa Fluka | Con glucosa Sigma |
| añadida | añadida | ||
| 45ºC | -2,2 | -5,7 | -6,3 |
| 50ºC | -4,7 | -8,8 | -9,9 |
Puede observarse que:
1. a ambas temperaturas, ambas fuentes de glucosa
al menos doblan la disminución de pO_{2}; y
2. las diferencias entre las dos fuentes de
glucosa son relativamente poco importantes.
Así, esos resultados encajan muy bien con los
resultados ofrecidos en la sección anterior de la selección de
materias primas. Además, debido a que la fuente parece desempeñar un
papel relativamente poco importante, esto sugiere que la
reactividad ante el oxígeno es inherente a la glucosa, lo cual no
resultaba obvio antes de emprender este estudio.
Existen al menos tres mecanismos de degradación
bien conocidos para la glucosa:
1. reacción con oxígeno, formando ácido
glucónico, si hay glucosa oxidasa presente;
2. reacción con ATP, formando
glucosa-6-fosfato, si hay hexocinasa
presente; y
3. redisposición alcalina, formando en primer
lugar fructosa, y más tarde manosa.
Los tres primeros son de uso generalizado en
ensayos de química clínica para medir el nivel de glucosa en la
sangre. El tercero, que tiene lugar a un pH incluso ligeramente
básico, es la ruta más común para la inestabilidad de la glucosa en
los controles de calidad usados junto con los ensayos de
glucosa.
Ninguna de esas tres reacciones ordinarias
explica la supuesta reacción entre la glucosa y el oxígeno en las
formulaciones de la presente invención debido a que sólo en una
figura el oxígeno como reactivo, y en
La película que se usa para el recipiente es
multicapa y usa un material que posee una escasa o nula reactividad
ante el oxígeno, preferentemente polipropileno (PP), para la capa
interna, papel de aluminio para la capa intermedia, y una capa
externa que proteja la capa de aluminio, preferentemente poliéster.
La capa externa proporciona exclusivamente protección para la capa
de aluminio, evitando la abrasión y la corrosión. Así, por ejemplo,
una capa de nailon, o incluso un simple recubrimiento de barniz son
opciones adecuadas. [El nailon es una familia de materiales
sintéticos elásticos de alta resistencia, cuya molécula de cadena
larga contiene repetidamente el grupo amida CONH. El término
"nailon" procede de "nylon", acuñado por sus inventores en
E.I. DuPont de Nemours & Co., Inc.] Sin embargo, la capa
externa debe tener un punto de fusión mayor que el punto de fusión
del PP, que es de aproximadamente 170ºC.
Un parámetro importante de la capa de aluminio es
que sea lo suficientemente gruesa como para que no existan
picaduras, evitando así el escape físico del oxígeno, aunque lo
suficientemente delgada como para que pueda formar bolsitas
fácilmente en máquinas automáticas y, después de ser llenados,
liberarán su contenido sin una fuerza excesiva colapsándose
fácilmente a medida que se vacía su contenido.
La capa interna de PP es importante por diversas
razones. En primer lugar, debe fundirse y formar el aislamiento que
cierra el envase. En segundo lugar, no debe reaccionar con el
oxígeno. Este segundo factor distingue este material de envase de
los usados anteriormente para esta aplicación.
Los inventores no tienen conocimiento de que este
laminado se haya usado nunca comercialmente para productos de
envasado que contienen soluciones de alta precisión con gases
disueltos para usos científicos, médicos y analíticos. No se tiene
conocimiento de que el laminado revestido con PP haya sido usado por
otros como barrera contra el oxígeno para productos químicos. Un
fabricante anterior de calibradores de oxígeno (Mallinckrodt Sensor
Systems, Inc., Ann Arbor, MI) ha usado una película laminada para
envasar un calibrador, pero usaron polietileno como capa aislante
interna. El laminado revestido de PP se usado en el pasado para
productos alimentarios, y se ha escogido por el elevado punto de
fusión de la capa aislante de polipropileno, que hace que este
material resulte adecuado para la esterilización en un autoclave de
vapor o un equipo similar.
Se evaluó la eficacia de películas de diversos
proveedores para mantener las concentraciones de gas de las
soluciones almacenadas dentro de las mismas. Las películas se
obtuvieron de Kapak Corp., Minneapolis, MN (pieza nº 50703),
American Nacional Can Co., Mount Vernon, OH (piezas nº
M-8309, M-8359,
M-8360), James River Corp., Cincinnati, OH (piezas
nº JR 4123, JR 4400), Technipaq, Inc., Cristal Lake, IL ("Dull
Foil Laminate"), Lawson Mardon Flexible, Inc., Shelbyville, KY
(nº de muestra 13362 y 15392), Smurfit Flexible Packaging,
Schaumburg, IL (LC Flex 70459, 70464), y Rollprint Packaging
Products, Inc., Addison, IL (RPP #26-1045). Las
bolsas de cuatro lados se adquirieron con 3 lados presellados o se
formaron usando una termoselladora por impulso de Toss Machine
Components, Inc., Bethlehem, PA, modelo 01617. Las bolsas selladas
de 3 lados se rellenaron con diversas soluciones de referencia y se
sellaron inmediatamente a través del líquido, sin dejar espacio
aéreo dentro del envase. En algunos casos, para una mayor
estabilidad de la presión parcial de oxígeno en la solución de
referencia almacenada en el interior de las bolsas, las bolsas
llenas y selladas se trataron térmicamente a temperaturas elevadas
de entre aproximadamente 50ºC y 121ºC con unos tiempos que oscilaron
entre 15 minutos y 7 días, dependiendo de la temperatura.
La fig. 1a muestra una vista lateral de una bolsa
sellada 1, y se muestra una ubicación posible del dispositivo de
acceso 5 en el interior de la bolsa. También se muestra la parte
sellada de la bolsa 6. La fig. 1b muestra las tres capas de una
película preferida, la capa interna de polipropileno 2, la capa
intermedia de aluminio 3, y la capa externa de poliéster 4.
Se dejaron algunas bolsas a temperatura ambiente;
otras se almacenaron a temperaturas elevadas durante periodos de
tiempo. Para simplificar la exposición de esta y posteriores
pruebas, usamos un almacenamiento a 55ºC durante 1 semana como base
de comparación. Tras extraer del incubador las bolsas de prueba, se
enfriaron hasta temperatura ambiente y se analizaron en dos
analizadores de cuidados intensivos [seleccionados generalmente
entre los sistemas de diagnóstico de cuidados intensivos de la
serie 200 de Chiron Diagnostics Corporation; Medfield, MA (EE.UU.);
a menudo se usó un 278 con un 288] con las bolsas de control en la
misma tanda. Concretamente, los resultados de pO_{2} se
examinaron en una serie de seis estudios. Debido a las diferencias
en condiciones tales como la composición de los reactivos y las
proporciones entre superficie y volumen del envase, las diferencias
en la pO_{2} no se pueden comparar directamente. Por lo tanto,
todos los resultados se convirtieron en calificaciones relativas en
las que al laminado más estable se le asignó una calificación de
1,00, y a todos los demás laminados se les asignaron calificaciones
basadas en las proporciones de \DeltapO_{2}. Usando esta
convención se obtuvieron los siguientes resultados:
| Material | N | Calificación media | Intervalo de calificaciones |
| Polietileno | 4 | 0,14 | 0,10 – 0,16 |
| Polipropileno | 6 | 0,41 | 0,18 – 1,00 |
| Poliéster | 2 | 0,28 | 0,26 – 0,30 |
Los laminados preferidos, y los más preferidos,
poseen un revestimiento interno de PP con el espesor que se muestra
más adelante, una capa intermedia de aluminio tal como se muestra
más adelante, y una capa externa de poliéster. (El espesor y la
selección del material de la capa externa resultan menos cruciales y
pueden variar algo.) También se muestra el espesor aceptable de la
película en mm.
| Polipropileno | Aluminio | Poliéster | |
| Más | 0,10 mm (4 mil) | 0,01 mm | 0,01 mm |
| preferido | (0,5 mil) | (0,5 mil) | |
| Preferido | 0,05 a 0,12 mm | 0,012 a 0,017 mm | 0,01 mm |
| (2 a 5 mil) | (0,5 a 0,7 mil) | (0,5 mil) | |
| Aceptable | 0,038 a 0,12 mm | 0,007 a 0,025 mm | 0,0025 a |
| (1,5 a 5 mil) | (3 a 1,0 mil) | 0,05 mm | |
| (0,1 a 2 mil) |
Entre otras capas aceptables se incluye el
poliéster de 0,012 a 0,05 mm (0,5 a 2 mil) para la capa interna,
para la capa externa nailon con un espesor de 0,005 a 0,05 mm (0,2 a
2 mil) o un recubrimiento de barniz. Se ha descubierto que el
polietileno no resulta aceptable como capa interna.
Existen propiedades perjudiciales que se originan
si cualquiera de las capas de película es demasiado gruesa.
Concretamente, el laminado se vuelve demasiado rígido, haciendo que
sea difícil de formar y de llenar durante la fabricación, y difícil
de bombear el contenido líquido hacia fuera desde la bolsita/bolsa
durante el uso. Además, si la capa de aluminio es demasiado
delgada, existe una mayor probabilidad de sufrir picaduras, lo que
puede dar lugar a un escape de gas. Si la capa aislante es demasiado
delgada, puede desplazarse completamente en el momento del
termosellado en la juntura aislante bajo la alta presión requerida
para aislamientos fuertes, dejando por tanto el aluminio al
descubierto, el cual podría reaccionar con el oxígeno.
Las pruebas de estabilidad han mostrado que se
prefiere la película revestida con PP en lugar de la película de
polietileno. El procedimiento de Arrhenius para predecir el periodo
de almacenamiento del producto está consolidado en las industrias
del diagnóstico in vitro y la farmacéutica (Conners y col.,
"Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for
Pharmacists", NY: Wiley, 1986; Porterfield & Capone,
MD&DI 45 a 50, abril de 1984, Anderson & Scott, Clin.
Chem., 37: 3, 398 a 402, 1991; Kirkwood,
Biometrics, 33, 736 a 742, diciembre de 1977). Los
productos se almacenan a temperaturas elevadas durante diversos
periodos de tiempo, tras lo cual se reequilibran a temperatura
ambiente y se analizan sus propiedades cruciales, tales como la
actividad de un componente o analito medido, frente a controles no
sometidos a esfuerzos. La velocidad de cambio o más
convenientemente, el tiempo hasta el fallo, de un analito dado se
determina para cada temperatura, a menudo trazando la curva de
log(C/Co) frente al tiempo, que es una función lineal para
las reacciones de primer orden, más comunes. Debido a la relación
lineal entre log(tiempo hasta el fallo) y el inverso de la
temperatura absoluta (1/K), se puede construir una gráfica a partir
de los datos de temperatura elevada, y la línea resultante puede
prolongarse hasta la temperatura máxima de almacenamiento
recomendada para predecir el tiempo hasta el fallo a esa
temperatura. De este modo, se puede predecir el periodo de
almacenamiento real con anticipación.
En uno de los primeros estudios del periodo de
almacenamiento que usaba bolsas revestidas con polietileno, los
envases terminados llenos de una solución de referencia de oxígeno
se almacenaron a 35, 45, y 55ºC durante periodos de tiempo que
variaban entre 4 días y 8 semanas, dependiendo de la temperatura de
almacenamiento, usando periodos de tiempo más largos con menores
temperaturas de almacenamiento. Cada condición del ensayo incluía 4
bolsas analizadas en dos analizadores de gases en sangre [serie 200
fabricada por Chiron Diagnostics Corp. (CDC), véase más atrás]. El
tiempo hasta el fallo (THF) se definió con un cambio del 2% en la
pO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
| Temperatura | 1/K | Tiempo hasta fallo | Log (ttf) |
| 55ºC | 0,0030488 | 0,6 semanas | -0,222 |
| 45 | 0,0031447 | 1,1 | 0,036 |
| 35 | 0,0032468 | 4,4 | 0,647 |
El análisis de regresión de los datos anteriores,
basado en el trazado de la curva de log (ttf) en función de 1/k, da
lugar a un periodo de almacenamiento a 25ºC de 3 meses para una
solución de referencia de oxígeno almacenada en la bolsa revestida
con polietileno. El coeficiente de correlación, r, es 0,98.
En el estudio del polipropileno, los envases
terminados que contenían una solución de referencia de oxígeno se
almacenaron a 35, 40, 45 y 50ºC durante unos periodos de tiempo que
oscilaban entre 1 y 9 semanas, dependiendo de la temperatura de
almacenamiento, usando periodos de tiempo más largos con menores
temperaturas. Cada condición de ensayo incluía 3 bolsas analizadas
una vez en dos analizadores de gas en sangre (serie 200 de CDC,
véase más atrás). El modelo de primero orden se usó para
determinar el tiempo hasta el fallo (thf), en el que el fallo se
definió como un cambio del 2% en la pO_{2}.
| Temperatura | 1/K | Tiempo hasta fallo | Log (ttf) |
| 50ºC | 0,0030960 | 1,3 semanas | 0,106 |
| 45 | 0,0031447 | 3,3 | 0,521 |
| 40 | 0,0031949 | 5,7 | 0,755 |
| 35 | 0,0032468 | 12,3 | 1,091 |
Usando los cuatro THF, se construyó un gráfico de
Arrhenius (véase la fig. 5), en el que el tiempo hasta el fallo
(THF) se muestra como una función del inverso de la temperatura, 1/K
(mostrado como T en la fig. 5). (1/K es el inverso de la
temperatura en la escala de Kelvin.) La extrapolación lineal a 25º
es 61 semanas o 14 meses, para un cambio medio de pO_{2} de
-0,066 mmHg/semana. La seguridad de la predicción queda confirmada
por la relación altamente lineal entre los 4 puntos, con un
coeficiente de correlación, r, de 0,99. Una calificación de 1,00
indicaría que todos los puntos caen en una línea recta; una
calificación de 0,00, que no existe relación entre log thf y 1/K.
(Obsérvese que se descubrió que la ecuación para la gráfica de
Arrhenius ejemplificada era log y = -19,48 +
6339x.)
6339x.)
El periodo de almacenamiento resultante de la
solución de referencia de oxígeno en bolsas revestidas con
polipropileno representa una mejora de una magnitud cuatro a cinco
veces mayor comparada con el periodo de almacenamiento predicho
para la solución de referencia de oxígeno almacenada en las bolsas
revestidas con polietileno. También representa una mejora de una
magnitud diez veces mayor comparado con un producto reciente del
estado de la técnica, conocido como "Cal B" que fue vendido
por Mallinckrodt Sensor Systems, Inc. [Ann Arbor, MI (EE.UU.)]. El
software del GEM® Premier Analyzer que acompaña al sistema sustrae
automáticamente 0,58 mmHg de pO_{2} de la pO_{2} inicial
asignada, por cada semana que haya transcurrido desde la fabricación
con el fin de que el calibrador Cal B sea utilizable durante su
periodo de uso comercial esperado. Si no fuera por este cálculo,
usando nuestro criterio de 2%, el periodo de almacenamiento útil
sería únicamente de 7 semanas, claramente un tiempo demasiado corto
para un uso comercial del producto. Además, obsérvese que el periodo
de almacenamiento real del Cal B, 6 meses, limita el periodo de
almacenamiento de todo el cartucho a sólo seis meses, que se puede
considerar el periodo de almacenamiento práctico mínimo para un
producto de diagnóstico in vitro. Por otro lado, 14 meses es
un periodo de almacenamiento claramente aceptable.
Otros factores por los que no se recomienda el
uso de laminados revestidos con PP son su mayor rigidez y sus
mayores puntos de fusión. La dureza del PP en el durómetro, en la
escala Shore D (designación ASTM: D 2240-91
American Society for Testing and Materials, Filadelfia, PA), es de
70 a 80 comparada con sólo de 44 a 48 para el PE. La rigidez impide
una alta proporción superficie/volumen, lo que mejora el periodo de
almacenamiento, y hace que la automatización en máquinas de
formación/llenado/sellado resulte más difícil. El punto de fusión
más elevado para el PP, 171ºC en comparación con sólo 137,5ºC para
el PE, requiere más energía, tiempo, o ambos para sellar las
bolsas.
bolsas.
Son posibles otras variaciones en el
procedimiento de envasado. Por ejemplo, otras formas de envase que
reducen la proporción de área de la superficie del envase con
respecto al volumen de la solución y el gas contenidos en el envase
(por ejemplo, 2 partes circulares de película que se sellan juntas),
reducirían aún más la exposición de la solución y el gas a la
película, reduciendo aún más la degradación por el oxígeno. El
envasado que se describe en el presente documento también resulta
eficaz para proteger soluciones tonometradas que contienen otros
gases además del oxígeno. Además, se pueden usar diversas
configuraciones de envase (por ejemplo, sellado de tres lados o
juntura lateral; sellado de cuatro lados; envases con fondo
reforzado; o bolsitas que se mantienen de pie). (Compárese, por
ejemplo, la fig. 1c, que muestra 4 lados sellados, con la fig. 1d,
que muestra un sellado de tres lados.) Estas variaciones de los
envases afectan a la utilidad del procedimiento de envasado y son
meramente opciones de diseño. Para los expertos en esta área de la
tecnología resultarán evidentes otras variaciones.
El dispositivo de acceso se fija en el interior
del envase. La fijación puede lograrse usando cualquier técnica
disponible, por ejemplo, a través del uso de un adhesivo,
termoadhesivo, soldadura ultrasónica, etc. Este dispositivo de
acceso constituye un componente opcional del envase y resulta
particularmente útil cuando el contenido del recipiente se usa
durante un periodo de tiempo tras un intervalo de almacenaje
prolongado. En enfoques anteriores, se ha sellado una válvula
dentro del borde o a través de la pared del recipiente de forma que
sea accesible desde el exterior del recipiente. Sin embargo, en el
envase usado en la presente invención, el dispositivo de acceso
está sellado totalmente dentro del envase sobre la pared interna, y
no atraviesa el sello o las paredes del recipiente.
Las figs. 1a, 1c y 1d muestran las ubicaciones
típicas del dispositivo de acceso. La fig. 2 muestra el detalle de
un dispositivo de acceso típico, siendo 7 la parte del dispositivo
de acceso sellada a la pared del recipiente, siendo 8 la parte
exterior del conducto de salida, siendo 9 la parte interna del
conducto de salida, y siendo 10 la parte sellada del conducto de
salida que perfora la sonda, que después encaja de forma estanca con
la parte interna del conducto de salida, evitando así los escapes
del recipiente. La fig. 3 muestra una sonda típica, que se usa para
perforar la bolsa y encajarse en el dispositivo de acceso que se
encuentra en el interior de la bolsa, y 11 representa la sonda y 12
representa el extremo afilado de la sonda que perfora la parte
sellada del conducto de salida. La sonda está incorporada en un
dispositivo de sujeción 13 (véanse las figs. 4a, 4b y 4c) que posee
una abertura circular 14 que encaja sobre la parte posterior
hemisférica del dispositivo de acceso 15 alineando la sonda con el
conducto de salida. La sonda está conectada con los otros
componentes que permiten que la solución de referencia de oxígeno
fluya hacia el aparato en el que puede utilizarse en los ensayos.
Cuando se perfora el envase, la sonda atraviesa la pared y forma una
juntura estanca con el conducto de salida del dispositivo de
acceso. Antes de perforar el envase, el dispositivo de acceso está
totalmente aislado dentro de las paredes (más o menos) impermeables
del recipiente. Este enfoque posee, con respecto a las demás
válvulas y dispositivos de acceso, la ventaja de que no proporciona
un canal de difusión hacia el exterior. Obviamente, pueden existir
variaciones en el diseño del dispositivo de acceso y la sonda, que
resultarán evidentes para los expertos en la materia.
El dispositivo de acceso también está hecho de PP
de forma que se selle bien con la pared del recipiente. La
descripción del dispositivo de acceso debería permitir algunas
variaciones del dispositivo de acceso preferido. Por ejemplo, el
dispositivo de acceso podría sellarse a ambas paredes del envase. El
dispositivo de acceso puede sellarse en cualquier lugar del
interior del recipiente, por ejemplo, en una esquina (para fijar más
fácilmente una sujeción) o alejado del borde del recipiente.
Además, no es necesario fijar el dispositivo de acceso al
recipiente si se incorpora alguna técnica para ubicar el dispositivo
de acceso. Por ejemplo, si el dispositivo de acceso tuviera que
contener un imán embutido, podría usarse la aplicación de un imán
exterior para capturar y colocar el dispositivo de acceso. Se
podrían usar otras formas (conos, entrantes, etc.) para la función
de ubicación. Se pueden moldear unos anillos dentro de la pared
interior del conducto de salida para mejorar el sellado tras la
perforación. La distancia recorrida por la sonda puede limitarse
para evitar que se perfore la pared contigua del recipiente.
El dispositivo de acceso del envase de la
presente invención prolonga el periodo de uso de las soluciones de
referencia de oxígeno. Una vez abierto el envase, el dispositivo de
acceso está concebido para minimizar la difusión del oxígeno y
aumentar de ese modo el periodo de uso de la solución de referencia.
Además, se usa un tubo flexible y relativamente impermeable a los
gases para minimizar la difusión del oxígeno.
El tubo transporta la solución de referencia de
oxígeno desde el envase, a través de la sonda perforadora (fig. 3),
hasta el analizador. Por ejemplo, en la fig. 3, tal tubo tendría un
diámetro que encajaría de forma estanca dentro de la segunda de las
tres regiones cilíndricas, en las que la tercera región cilíndrica
posee el mismo diámetro que el diámetro interno de la sonda
perforadora (11).
La durometría (escala Shore D) de tal tubo se
encuentra en un intervalo de entre 10 y 100, preferentemente entre
70 y 94, y más preferentemente entre 80 y 84. Se prefieren los
polímeros de condensación que poseen las características de
durometría exigidas, se prefieren particularmente los polímeros de
condensación de poliamida, y se prefieren más los copolímeros de
poliéster/poliéter en bloque o los elastómeros de poliéster. El
tubo que se prefiere especialmente es de Nylon™ [DuPont; Wilmington,
DE (EE.UU.)].
Más delante se describen experimentos
representativos en los que puede someterse a ensayo lo adecuado del
uso de los materiales de los tubos en los procedimientos de la
presente invención. De este modo se determinó que la silicona, los
fluoropolímeros y el cloruro de polivinilo platificado no
constituyen materiales adecuados para los tu-
bos.
bos.
Similar al periodo de almacenamiento, que a
menudo está limitado por la pO_{2} debido a la reacción del
oxígeno con el envase o el contenido, el periodo de uso también está
limitado a menudo por la pO_{2}, pero mediante un mecanismo
diferente (la difusión). La eficacia del dispositivo de acceso del
envase laminado con papel metálico de la presente invención
minimiza la difusión de pO_{2}. Este estudio empleó dos materiales
para tubos flexibles [Hytrel 6356 (DuPont) y Nylon Zytel 42
(DuPont)]. Ese tubo se usó para conducir la solución de referencia
de oxígeno desde la sonda de la fig. 3 (tal como se explica
anteriormente) que encaja dentro del dispositivo de acceso de la
bolsita laminada con papel metálico hasta el analizador (modelo M288
de CDC, véase más arriba).
Se efectuó un ensayo de periodo de uso de una
bolsa abierta con la siguiente formulación que tenía una pO_{2} de
40 mmHg:
\newpage
| NaHCO_{3} | 20 mmol/l |
| NaCl | 65 |
| KCl | 3,2 |
| CaCl_{2} | 2,8 |
| Ácido cítrico | 1,7 |
| LiCl | 6 |
| MOPS | 40 |
| Brij 700 | 0,05 g/l |
| Cosmocil CQ | 0,10 |
El punto de equilibrio de la pO_{2} es
aproximadamente 190 mmHg a 22ºC cuando se mide a 37ºC. La menor
pO_{2} en el interior de la bolsa aumenta la fuerza de impulsión
para el oxígeno desde el aire del entorno para difundirlo dentro de
la bolsa y, de ese modo, dentro de la solución. Se analizaron seis
bolsas a lo largo de un periodo de 28 días usando 2 M288 (CDC,
véase más arriba). Los resultados se resumen en la siguiente tabla y
en la fig. 6.
| Cambio en la pO_{2} a lo largo de 28 días | ||
| Hytrel 6356 | Nailon Zytel 42 | |
| Bolsa 1 | +3,5 mmHg | -0,9 mmHg |
| Bolsa 2 | +0,7 | -1,3 |
| Bolsa 3 | +3,0 | +2,1 |
| Media | +2,4 | \pm0,0 |
A esta baja pO_{2}, \pm4 mmHg es un límite de
tolerancia razonable para el cambio permisible en la pO_{2}. Se
puede observar que las seis bolsas obtuvieron resultados dentro de
este intervalo, pero las bolsas con los tubos de nailon fijados
tuvieron, de media, un menor aumento en pO_{2} a lo largo del
periodo de ensayo.
La mejor explicación de los inventores para la
mayor estabilidad de la pO_{2} en bolsas con tubos de nailon
fijados consiste en que el nailon tiene una mayor durometría, o
dureza, que el Hytrel 6356. Usando la escala Shore D (designación
ASTM, véase más arriba), el nailon Zytel 42 (DuPont) tiene un
índice de 82 comparado con 63 para el Hytrel 6356. La mayor
durometría implica que las moléculas de nailon están agrupadas entre
sí de forma más compacta haciendo más rígido el material y haciendo
que sea más difícil para las moléculas de gas difundirse a través de
los espacios intersticiales. Por lo tanto, el nailon Zytel 42, y
presumiblemente otros tipos de nailon, son los materiales
preferidos para el tubo. Además, el Hytrel 8238 posee la durometría
exigida y es un material preferido para el tubo.
Se realizaron otros experimentos con los
materiales para los tubos, en los que las soluciones acuosas se
sometieron a una tonometría con una mezcla de gases que no contenía
oxígeno, aspirada hacia una sección del tubo del ensayo suficiente
para contener 100 \mul usando una jeringa, mantenida en el tubo
durante 60 segundos, y después aspirada hacia un analizador modelo
288 (CDC, véase más arriba) más allá de la válvula de
segmentación haciendo girar manualmente el rodillo de la bomba. Las
lecturas de pO_{2} resultantes sirvieron como indicadores del
grado al que el oxígeno difundido desde el tubo se difundió en las
soluciones acuosas. Se ensayaron de esta manera más de 15
materiales para tubos. Los resultados indicaron que los copolímeros
en bloque de poliéster/poliéter, particularmente nailon Zytrel 42 e
Hytrel 8238, son materiales preferidos para los tubos otro material
para tubos preferido es el Saran™ [cloruro de polivinilideno; Dow
Chemical Company; Midland MI (EE.UU.)]. Se descubrió que la
silicona, los fluoropolímeros y el cloruro de polivinilo
plastificado no resultaban adecuados como materiales para
tubos.
El oxígeno es mucho menos reactivo con el PP que
con el polietileno. Es esta menor reactividad la que hace que el PP
sea un material más deseable para su uso como capa interna del
envase laminado con papel metálico de la presente invención. En el
pasado, los inventores se preocupaban por la permeabilidad de la
capa interna al oxígeno, pero, sin embargo, éste acaba siendo un
atributo menos importante que la reactividad para este tipo de
solución de referencia.
Tanto el PP como el PE proporcionan un sellado
aceptable, aunque el PP tiene una temperatura de fusión más alta.
Además, ambos materiales proporcionan una protección equivalente
contra los escapes de líquido. Sin embargo, en el polietileno
existe más reactividad entre el oxígeno y el polímero, reduciéndose
así el nivel de oxígeno. La permeabilidad a través de la película
de polietileno no fue la principal responsable de la reducción del
nivel de oxígeno. Este argumento se basa en los siguientes puntos
numerados.
1. Aunque el nivel de pO_{2} en la solución de
referencia de oxígeno parece considerable, a aproximadamente 200
mmHg, en cantidades molares es sólo de 0,27 mmol/l. Los cálculos
para convertir la presión parcial en mmHg en concentración de
oxígeno en mmol/l son relativamente fáciles y sencillos, pero rara
vez se describe en la bibliografía el oxígeno en unidades molares.
Más bien, cuando no está en unidades de presión parcial tales como
mmHg o kPa, se encuentra en unidades de concentración tales como
mg/l o ml/dl. Sin embargo, el enfoque del problema de la pérdida de
oxígeno desde el punto de vista molar no enseña que la reacción de
sólo 0,005 mmol/l (2%) provocaría el fallo del producto. Los
estudios de espectroscopia por ultravioleta (UV) mostraron que a
temperaturas elevadas, sustancias solubles en agua y que absorben UV
de la capa aislante pasan al contenido de la bolsa. Esto se aplica
tanto a las bolsas revestidas con PP como a las de PE. Por último,
mientras que sólo se requieren 0,005 mmol/l de reactivo para el
fallo del producto (por el descenso en la pO_{2}), con 100 ml de
reactivo en una bolsa de 10,2 x 12,7 cm (4'' x 6''), sólo un 0,1% de
un aditivo con un peso molecular de 500 en una película de PP de
0,1 mm (4 mil) proporcionaría 0,05 mmol/l de reactivo oxidable, diez
veces la cantidad necesaria para explicar un descenso de 2% en la
pO_{2}. Así, la estequiometría es aceptable, aún asumiendo una
eficacia de extracción de sólo 10%.
2. las capas aislantes de PP procedentes de
distintos vendedores se diferencian notablemente en los cambios de
pO_{2} en el calibrador de oxígeno aislado en su interior cuando
se someten a temperaturas elevadas, tal como se demuestra en la
anterior tabla 11. Con todo, puede esperarse que la permeabilidad
del material de polipropileno en forma de rollo procedente de uno
cualquiera de entre varios vendedores sea similar ya que debería
ser una propiedad del polímero en masa, a menos que se haya
modificado para dar lugar a un polipropileno orientado. (No se
tiene conocimiento de que el PP orientado se haya laminado con papel
metálico.) Así, es improbable que las diferencias en la
permeabilidad puedan explicar las diferencias en las deltas de
pO_{2} que se muestran en la tabla 11. Sin embargo, ya que se
sabe que los diversos vendedores de PP usan una importante variedad
de aditivos con la resina de PP básica (siendo esos aditivos casi
siempre una especialidad), resulta muy probable que las diferencias
en los aditivos entre las diversas resinas explica una parte
considerable de las diferencias en las deltas de pO_{2}, ya que
unos reactivos distintos o incluso los mismos aditivos en diferentes
concentraciones reaccionarían en mayor o menor grado con el oxígeno
del calibrador.
3. La prueba más convincente que sostiene la
mayor importancia de la reactividad con respecto a la permeabilidad
viene de un experimento que aisló los dos efectos. Se llenó con una
solución de calibrado de oxígeno, tonometrada de forma que la
presión parcial de oxígeno fuera aproximadamente 200 mmHg, una
población uniforme de bolsas con un sellado de tres lados y
revestidas con PP. Se llenó normalmente un grupo de control de las
mismas bolsas y se sellaron inmediatamente en el sellador de impulso
Toss. Dos grupos de ensayo tenían cinco partes, cortadas de forma
que encajaran justo en la bolsa, de polietileno o polipropileno
añadido a las bolsas justo antes del llenado y el sellado. Como en
los ensayos de estabilidad descritos anteriormente, algunas bolsas
de los tres grupos se dejaron a temperatura ambiente, mientras que
otras, seleccionadas al azar, se almacenaron a 55ºC durante 1 m 2 y
3 semanas. Las bolsas se enfriaron y se dejó que alcanzaran el
equilibrio a temperatura ambiente durante al menos 24 horas, y
después se analizaron del modo habitual, es decir, por triplicado en
dos analizadores de gas en sangre de la serie 200 [CDC, Medfield, MA
(EE.UU.)], alternando durante las tandas entre las condiciones de
control y de ensayo. Se obtuvieron los siguientes resultados:
| Grupo de | Condiciones de | pO_{2}, medio | \DeltapO_{2} | \DeltapO_{2} neto |
| ensayo | esfuerzo | (SD) | ||
| Control | Control | 201(3) mmHg | ||
| 3 smn a 55ºC | 191(1) | -10 mmHg | ||
| + polipropileno | Control | 219(3) | ||
| 3 smn a 55ºC | 206(6) | -13 | -3 mmHg | |
| + polietileno | Control | 221(2) | ||
| 3 smn a 55ºC | 179(6) | -42 | -32 |
El efecto del polietileno en la pO_{2} es
espectacular, siendo un orden de magnitud más severo que el del
polipropileno, y considerable, siendo el descenso añadido de 29 mmHg
casi cinco veces la mayor SD, 6 mmHg. La permeabilidad no puede
explicar esta diferencia debido a que las láminas de plástico
estaban contenidas por entero dentro de las bolsas.
Claims (6)
1. Un procedimiento para mantener una presión
parcial de oxígeno en una solución de referencia multianalito en un
recipiente sin espacio aéreo a un valor especificado de \pm4 mmHg
a temperatura ambiente, para acceder a dicha solución de referencia
multianalito y para transportar dicha solución de referencia
multianalito hasta un analizador, en el que dicho recipiente está
formado a partir de un laminado multicapa, comprendiendo dicho
procedimiento:
(a) preparar dicho recipiente mediante
- (i)
- selección de una capa interna para dicho recipiente que posee una escasa o nula reactividad ante el oxígeno;
- (ii)
- selección de una capa intermedia para dicho recipiente, que es de aluminio; y
- (iii)
- selección de una capa externa para dicho recipiente que protege la capa intermedia que es de aluminio de daños físicos,
(b) proporcionar un dispositivo de acceso que
esté situado por completo dentro del recipiente y no atraviesa las
capas laminadas del recipiente y no interrumpe el borde del
recipiente en el que se sella el recipiente,
(c) proporcionar una sonda para perforar dicho
dispositivo de acceso
Caracterizado porque
dicha sonda está conectada con dicho analizador a
través de un tubo que posee una durometría (escala Shore D) en el
intervalo de 10 a 100.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que dicho tubo posee una durometría en el intervalo de 70 a
94.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que dicho tubo posee una durometría en el intervalo de 80 a
84.
4. Un procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que dicho tubo es un polímero de
condensación de poliamida.
5. Un procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que dicho tubo es un copolímero en
bloque de poliéster/poliéter o un elastómero de poliéster.
6. Un procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que dicho tubo es de Nylon™, nailon
Zytel 42, Hytrel™ 8238 o cloruro de polivinilideno.
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