ES2255218T3 - Procedimiento para detectar defectos de un sistema de reaccion bioquimico multifactorial de multiples etapas. - Google Patents
Procedimiento para detectar defectos de un sistema de reaccion bioquimico multifactorial de multiples etapas.Info
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Abstract
Procedimiento para la detección de defectos de un factor individual seleccionado (analito) de un sistema de reacción bioquímico, multifactorial y multietapas del grupo compuesto por sistema de fibrinolisis, sistema de coagulación y sistema del complemento, que comprende las siguientes fases: a) Determinación del analito, b) Determinación de una zona parcial del sistema de reacción que incluye el analito determinado en a), c) Cálculo de la ratio, del producto, de la diferencia o de la suma de los valores obtenidos en a) y b), y d) Discriminación entre "portadores del defecto" y "población normal", a través de la cual se establece un "valor de corte" adecuado.
Description
Procedimiento para detectar defectos de un
sistema de reacción bioquímico multifactorial de múltiples
etapas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para identificar defectos en los sistemas de
coagulación, fibrinolisis y del complemento.
En la actualidad, y sobre todo en los países
industrializados, las trombosis y hemorragias se encuentran entre
las causas más frecuentes de enfermedad y muerte. Los más conocidos
son el infarto de miocardio, el ataque cerebral y la embolia
pulmonar. Tras sobrevivir a una embolia trombótica o a una
hemorragia, la vitalidad del paciente resulta limitada en la
mayoría de los casos, por una parte, aparecen consecuencias tales
como cojeras, síndrome post-trombótico o lesiones de
órganos y, por otra parte, tratamientos de continuación que tienen
fuertes costes tanto de tiempo como económicos, tales como curas,
fisioterapia y medicación para mejorar el estado de salud y
prevenir complicaciones adicionales.
Principalmente en lo que respecta a la
investigación de las causas de la trombosis, se han logrado grandes
avances en los últimos años, a los que pertenecen el descubrimiento
de la resistencia APC, de los anticoagulantes del lupus, de la
hiperhomocisteinemia, y de la variante de la protrombina G20210A.
Sin embargo, en aprox. un 50% de todos los casos, no se reconoce
ninguna causa. Se conocen las causas homeostasiológicas más
importantes de las hemorragias, a las que pertenecen las diversas
formas de hemofilia, el síndrome de von
Willebrand-Jürgens, y determinadas mutaciones de los
factores de coagulación individuales.
Si dichos defectos se encuentran presentes, se
produce una alteración del equilibrio homeostático y la relación
entre factores pro- y anticoagulantes se desplaza a favor de uno de
los lados. La trombosis obedece, a menudo, a defectos que tienen
como consecuencia un incremento de la presencia de factores
procoagulantes, por ejemplo, la variante de protrombina G20210A, un
déficit de liberación de inhibidores tales como déficit de proteína
C, proteína S o de ATIII, o el impedimento de la inhibición a través
de receptores modificados, que es la forma más conocida de
resistencia a la forma activa de la proteína C (resistencia APC:
Bertina RM., Clin. Chem; 43(9):
1678-83). A esto se añaden los defectos en el
sistema de fibrinolisis, que reducen la degradación de coágulos
formados.
Es misión del laboratorio identificar estos
defectos para que el médico responsable del tratamiento pueda
calcular y reaccionar ante los riesgos individuales del paciente. En
este caso, se aplican diversos procedimientos para el
establecimiento de diagnósticos: ensayos globales que analizan la
interrelación de múltiples componentes del sistema de coagulación.
El tiempo de protrombina (PT) estudia el estado del sistema de
coagulación exógeno, y el tiempo de tromboplastina parcial (aPTT),
el estado del sistema de coagulación endógeno. Adicionalmente, se
aplican ensayos globales modificados en el análisis del sistema de
la proteína C y en el diagnóstico de anticoagulantes del lupus.
Ocupan la posición opuesta los ensayos individuales, que analizan,
respectivamente, un único componente y permiten análisis tanto
cualitativos como cuantitativos. En la investigación de cuerpos
heme se utilizan ensayos individuales modificados. Para supervisar
el estado de coagulación en un paciente bajo terapia
anticoagulante, se utiliza el nuevo parámetro XAPC/ECAR, es decir,
el cociente de los valores de medición de los ensayos individuales
XAPC y ECAR, como marcador diagnóstico alternativo al tiempo de
protrombina [Bertina, R.M. et al., (1979) Thrombos.
Haemostas. 42, 1296-1305]. J.J. Corrigan y D.L.
Earnest (1980), Am. J. Hematol. 8, 249-255,
describen dos ensayos individuales específicos para la
diferenciación de defectos del Factor II en defectos de síntesis o
defectos de modificación en pacientes que exhiben un tiempo de
protrombina prolongado. En la Solicitud de Patente
WO-A-91/01383 se describe un método
para identificar defectos de un factor individual, que se basa en la
comparación de los valores de medición de la muestra de un paciente
con los valores de medición, determinados paralelamente, de un
plasma normal estándar, y con valores de medición de referencia
procedentes de un banco de datos. A pesar de los múltiples métodos
que se pueden elegir, a menudo no resulta posible establecer un
diagnóstico preciso: los límites entre hallazgos "positivos" y
"negativos" no están claros, o medicamentos tales como, por
ejemplo, anticoagulantes, influyen de manera constante sobre el
resultado de los ensayos.
El análisis de ADN proporciona diagnósticos
claros de defectos congénitos. Resulta especialmente adecuado en el
caso de defectos debidos a una única mutación del Factor V de Leiden
(una forma de resistencia APC), o la variante de protrombina
G20210A. En presencia de defectos heterogéneos, el análisis génico
también se ve extraordinariamente dificultado. Asimismo, en
relación con el análisis de ADN, surgen también otros problemas.
Pocos laboratorios están preparados para llevar a efecto estas
investigaciones, y a ello se añaden los elevados costes que éste
conlleva.
Por consiguiente, un objetivo es seleccionar el
colectivo de pacientes antes del análisis de ADN, con el fin de
ahorrar trabajo y costes. En este sentido, el ejemplo más conocido
es la resistencia contra la proteína C. Existen diversos ensayos
para estudiar la resistencia APC. Si se obtiene un hallazgo
positivo, se puede llevar a cabo un análisis génico si se detecta
la forma muy frecuente de Factor V de Leiden. Esta separación entre
"positivo" y "negativo" tiene, igualmente, otra ventaja
decisiva. Si se debe analizar un defecto desconocido, es posible
separar los colectivos de pacientes y seleccionar los
"potencialmente positivos", sometiéndolos a un análisis por
secuenciación de genes. Hasta la fecha, estos colectivos se
seleccionaban según la anamnesis.
Un buen ejemplo de estos problemas es la variante
de protrombina G20210A. Esta mutación puntual se asocia a niveles
aumentados de protrombina que conducen a un incremento del riesgo de
trombosis (Poortn, Blood 1996; 88(10):
3698-703). Determinadas publicaciones advierten del
riesgo aumentado de infartos de miocardio (Rosendahl, Blood
1997; 90(5) 1747-50), y trombosis venosas
(Brown, Br. J. Haematol; 98(4): 907-9). Sin
embargo, también se ha demostrado que no es posible discriminar
entre portadores de la mutación y el tipo salvaje con ayuda del
nivel de protrombina, puesto que los dos grupos no son separables
(Poortn, Blood 1996; 88(10):
3698-703; véanse, asimismo, resultados propios). Se
deben excluir los pacientes bajo terapia anticoagulante oral.
Los presentes inventores han encontrado,
sorprendentemente, la posibilidad de lograr una muy buena
separación entre portadores de la mutación y portadores del gen de
tipo salvaje. Se ha podido alcanzar aplicando el resultado de un
ensayo individual en relación con un ensayo de búsqueda
correspondiente. Los correspondientes ensayos son conocidos por el
especialista. La relación que se puede establecer en el ensayo
individual y en el ensayo de búsqueda es la formación relativa
(ratio), el cálculo del producto, la diferencia o la suma.
Parámetros importantes para la discriminación son la sensibilidad,
especificidad y el punto de corte. Tal como se deduce de los
ejemplos, a través de la variación del punto de corte se puede
incrementar la especificidad a costa de la sensibilidad. De manera
preferente, se acepta una menor sensibilidad para aumentar la
especificidad. Para incrementar la especificidad, se acepta una
sensibilidad de, como máximo, 100%, de forma especialmente
preferida, una sensibilidad de 95-100% y, de forma
muy especialmente preferida, una especificidad de
80-95%. Sobre la base de las enseñanzas técnicas de
la presente invención, el especialista puede establecer, a través
de sencillos cálculos de la relación deseada entre sensibilidad y
especificidad, el valor adecuado del punto de corte.
De esta forma, resulta posible también
diagnosticar enfermedades hereditarias, ya que éstas también dan
lugar a estados de hipo- o hiper-coagulación, que se
distinguen sólo por una ligera alteración de la actividad del
parámetro afectado y que, considerada por separado, no suele parecer
importante.
El procedimiento es especialmente adecuado para
la detección de defectos de un analito del grupo de los Factores
II, V, VII, X, XI y XII.
Figura 1 Muestra la determinación de
portadores de una mutación según el procedimiento acorde con el
estado de la técnica (determinación de la concentración de Factor
II) en 46 donantes de sangre (tipo salvaje) y 54 pacientes de
trombosis.
Figura 2 muestra la determinación según
la invención de portadores de una mutación en el mismo colectivo de
muestras (procedimiento de ratio), según la fórmula siguiente:
Ratio =
Concentración de Factor II [% d.N.]/tiempo de protrombina (PT) [%
d.N.]
Figura 3 Muestra la determinación según
la invención de portadores de una mutación en el mismo colectivo de
muestras.
Los siguientes ejemplos deben explicar la
invención, sin limitar las reivindicaciones en ningún sentido.
Como ejemplo se debe mencionar la variante de
protrombina G20210A.
Los datos que se presentan aquí se calcularon de
la forma siguiente: 46 donantes de sangre y 53 pacientes de
trombosis se distribuyeron, con ayuda de una PCR de
EDTA-sangre (aislamiento y amplificación de ADN,
hibridación específica de alelos con sondas marcadas en bandas de
microtitulación; Medizinische Diagnostische Produkt GmbH), en los
grupos portador de mutación (40) y tipo salvaje (59). A partir de
sangre tratada con citrato se determinaron para los dos grupos la
concentración de Factor II (kit de ensayo de Factor II, Dade
Behring Marburg GmbH; ACL, Instrumentation Laboratory) y el tiempo
de protrombina (Immunoplastin IS, Immuno GmbH, BCT Dade Behring
Marburg GmbH).
La distribución de la concentración de Factor II
se representa en la Figura 1 (procedimiento según el estado de la
técnica).
En la Figura 2 se representa la distribución de
la ratio según la fórmula siguiente (procedimiento según la
invención):
Ratio =
Concentración de Factor II [% d.N.]/tiempo de protrombina (PT) [%
d.N.]
Para demostrar las ventajas del procedimiento
según la invención, se lleva a cabo a continuación una evaluación
estadística de ambos procedimientos. En la primera etapa, se
establecen valores de sensibilidad de 100%, 95% y 90%, y se
calculan para ambos procedimientos el punto de corte y la
especificidad, respectivamente:
\newpage
| Discriminación según | ||
| Concentración de Factor II | Ratio | |
| (estado de la técnica) | (Procedimiento según la invención) | |
| Sensibilidad | 100% | 100% |
| Punto de corte | 13% d.N. | 0,95 |
| Especificidad | 0% | 64% |
| Sensibilidad | 95% | 95% |
| Punto de corte | 29% d.N. | 0,99 |
| Especificidad | 10% | 83% |
| Sensibilidad | 90% | 90% |
| Punto de corte | 33% d.N. | 1,02 |
| Especificidad | 10% | 92% |
En la segunda etapa, se establece una
especificidad de 100%:
| Discriminación según | ||
| Concentración de Factor II | Ratio | |
| (estado de la técnica) | (Procedimiento según la invención) | |
| Sensibilidad | 100% | 100% |
| Punto de corte | 132% d.N. | 1,07 |
| Especificidad | 28% | 85% |
A partir de los valores obtenidos, resultan
evidentes las ventajas del procedimiento según la invención.
Rigen las mismas condiciones que en el Ejemplo 1.
En la Figura 3 se representa la distribución según la formación de
diferencias.
Diferencia [%
d.N.] = Tiempo de protrombina (PT) [% d.N.] - Concentración de
Factor II [%
d.N.]
Para demostrar las ventajas del procedimiento
según la invención, se lleva a cabo a continuación una evaluación
estadística de ambos procedimientos. En la primera etapa, se
establecen valores de sensibilidad de 100%, 95% y 90%, y se
calculan para ambos procedimientos el punto de corte y la
especificidad, respectivamente:
| Discriminación según | ||
| Concentración de Factor II | Ratio | |
| (estado de la técnica) | (Procedimiento según la invención) | |
| Sensibilidad | 100% | 100% |
| Punto de corte | 13% d.N. | -6% d.N. |
| Especificidad | 0% | 63% |
| Sensibilidad | 95% | 95% |
| Punto de corte | 29% d.N. | -1% d.N. |
| Especificidad | 10% | 80% |
| Sensibilidad | 90% | 90% |
| Punto de corte | 33% d.N. | 2% d.N. |
| Especificidad | 10% | 93% |
En la segunda etapa, se establece una
especificidad de 100%:
| Discriminación según | ||
| Concentración de Factor II | Ratio | |
| (estado de la técnica) | (Procedimiento según la invención) | |
| Sensibilidad | 100% | 100% |
| Punto de corte | 132% d.N. | -6% d.N. |
| Especificidad | 28% | 78% |
A partir de los valores obtenidos resultan
evidentes las ventajas del procedimiento según la invención.
Claims (3)
1. Procedimiento para la detección de defectos de
un factor individual seleccionado (analito) de un sistema de
reacción bioquímico, multifactorial y multietapas del grupo
compuesto por sistema de fibrinolisis, sistema de coagulación y
sistema del complemento, que comprende las siguientes fases:
- a)
- Determinar del analito
- b)
- Determinación de una zona parcial del sistema de reacción que incluye el analito determinado en a)
- c)
- Cálculo de la ratio, del producto, de la diferencia o de la suma de los valores obtenidos en a) y b), y
- d)
- Discriminación entre "portadores del defecto" y "población normal", a través de la cual se establece un "valor de corte" adecuado
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el analito se selecciona del grupo: Factor II, V, VII, X, XI y
XII.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 2, en el que el ensayo global que se lleva a
cabo en b), se selecciona del grupo: tiempo de protrombina y tiempo
de protrombina parcial.
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