ES2255172T3 - Uso de la taurolidina o del taurultam para fabricar un medicamento para la prevencion de metastasis. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona la utilización de disoluciones de taurolidina o taurultano para prevenir o reducir el crecimiento metastático. Esto se aplica, en particular, para prevenir o reducir la incidencia del crecimiento metastático después de la cirugía, particularmente después del uso de agujas de punción durante la cirugía laparoscópica poco invasiva.

Description

Uso de la taurolidina o del taurultam para fabricar un medicamento para la prevención de metástasis.

Esta invención se refiere a la prevención o la reducción de las metástasis. Más concretamente se refiere a la prevención o la reducción del desarrollo de las metástasis después de cirugía con laparoscopia, especialmente cirugía con laparoscopia para combatir tumores malignos abdominales.

Con frecuencia, los tumores malignos que se desarrollan dentro del cuerpo, particularmente en el abdomen, se eliminan mediante cirugía. Durante muchos años se ha utilizado cirugía invasiva mayor en la exploración y extirpación de tumores pero actualmente se utiliza cada vez más cirugía invasiva menor.

Existe un amplio espectro de tumores malignos en los que se puede utilizar cirugía invasiva, tal como laparotomía o laparoscopia. Estos tumores incluyen, sin quedar restringidos, los siguientes: carcinoma de esófago (carcinoma de sustancia intercelular, adenocarcinoma) y carcinoma de cardias; ulcus degenerativo maligno; carcinoma de estómago, antro o cuerpo, adenoma maligno de islas de células, gastrectomía total o resección gástrica, carcinoma del conducto biliar o colédico distal; carcinoma de cabeza, papilla, corpus o cola de páncreas; carcinoma de intestino delgado o grueso, sarcoma, tumores malignos de colon: adenocarcinoma, linfoma, carcinoide maligno, melanoma, fibrosarcoma, carcinoma de recto; carcinoma ovárico; carcinoma de mama; y carcinoma de
próstata.

Gracias a la utilización de cirugía invasiva menor se ha conseguido la reducción de la tasa de mortalidad y de la infección postoperatoria. La cirugía abdominal abierta clásica tal como la laparotomía puede necesitar de menos tiempo de intervención que la cirugía invasiva menor pero conlleva una convalecencia más larga en el postoperatorio y un riesgo mayor de infección, por ejemplo sepsis. Una razón por la que el uso de laparoscopias invasivas menores está en aumento es porque se reduce de forma drástica la cantidad de tiempo que el paciente necesita para recuperarse tanto en el hospital como en casa. La laparoscopia también tiene la ventaja de reducir significativamente las cicatrices de las heridas y las complicaciones durante el periodo postoperatorio asociadas a la cicatrización de las heridas.

Los procedimientos de laparoscopia que se utilizan son muchos e incluyen, colecistectomía laparascópica, fundoplicatio laparascopia (cirugía anti-reflex para la alteración grastro-esofágica), tratamiento laparoscópico para la hernia para-esofágica, tratamiento laparocópico de quistes abdominales (quistes de hígado eliminados por cistectomía), resección por laparoscopia de hígado, apendectomía por laparoscopia, tratamiento por laparoscopia de obstrucción intestinal (por ejemplo las hernias encarceradas, obstrucción de colon y obstrucción generalizada de intestino delgado, cirugía colo-rectal por laparoscopia (por ejemplo resección ileosacral, hemicolectomía, resección del sigma, prolapso de recto y amputación de recto) adhesilisis por laparascopia, laparoscopia de emergencia (exploración de diagnosis), diagnóstico diferencial de la apendicitis, apendicitis aguda, ileo, trauma abdominal y exploración oncológica (por ejemplo, para determinar si un carcinoma es ope-
rable o no).

Un aspecto de las laparoscopias invasivas menores que es motivo de preocupación, particularmente cuando se utilizan para combatir tumores malignos abdominales, es la frecuencia que se observa de crecimiento metastásico. Se sabe que la manipulación de un tumor maligno puede provocar la alteración y liberación de células malignas que pueden trasladarse a otros emplazamientos donde si se adhieren y empiezan a desarrollarse, pueden formar metástasis con pronóstico desfavorable. Este riesgo es menor en la laparotomía abierta clásica, por ejemplo, donde se puede extirpar y eliminar un tumor completo sin transferir células a otras partes del abdomen. Sin embargo, en una laparoscopia invasiva menor con un trocar esto puede no ser así y es inevitable que durante la eliminación se produzca la alteración del tumor y su contacto con los tejidos adyacentes. Se sabe que las metástasis por manipulación de trocar son con frecuencia consecuencia de procedimientos quirúrgicos abdominales invasivos menores, por ejemplo la cirugía laparos-
cópica.

Se cree que un motivo de la frecuencia de las metástasis que siguen a una intervención laparoscópica se debe al uso de tubos de trocar o vainas de trocar, cuyos diámetros se pueden encontrar entre 5 y 20mm. Estos pueden dañar los tejidos malignos o pueden entrar en contacto con un exudado rico en células que entonces caerán a la cavidad abdominal desde la vaina de trocar, iniciándose así las metástasis. Para evitar la contaminación de la cavidad abdominal con células neoplásicas o restos del tumor primario, pueden introducirse una bolsas "de rescate" con la manga de trocar para la extracción de los órganos resecados o de partes del abdomen, particularmente cuando se saca tejido resecado inflamado o tejido neoplásico.

Gracias al documento WO-A-9200743 se sabe que los agentes que transfieren metiol, taurolidina y taurultam pueden utilizarse en el tratamiento o profilaxis de los tumores y pueden evitar que las metástasis se extiendan, por ejemplo después de la extirpación quirúrgica de los tumores.

Jacobi y colaboradores. en el documento Langenbercks Arch. Chir. (1997) 382 (supl. 1): S31-36 da a conocer que la instilación intraperitoneal de taurolidina, opcionalmente combinada con heparina, provoca una reducción significativa en el desarrollo del tumor intraperitoneal y las metástasis por manipulación de trocar en cirugía laparascópica en ratas.

Nosotros hemos descubierto que se puede lograr la prevención particularmente eficaz o la reducción del desarrollo metastático después de laparoscopia si se administran al paciente soluciones de taurolidina y/o taurultam tanto por el conducto del tubo de trocar o vaina de trocar como por infusión intravenosa, realizándose estas formas de administración antes de, durante y después del procedimiento quirúgico laparoscópico invasivo menor.

La invención proporciona por tanto la utilización de una solución que comprende taurolidina, taurultam o una mezcla de ambos en la fabricación de un medicamento para la prevención o reducción del desarrollo metastático después de la utilización de trocares en la cirugía laparascópica, caracterizada por que dicho medicamento se fabrica para su administración (i) en una primera porción por un tubo de trocar o vaina de trocar antes de, durante o después de dicha cirugía y (ii) una segunda porción por infusión intravenosa antes de, durante y después de dicha cirugía.

Una solución preferida para su utilización de acuerdo con la invención contiene del 0.5 al 3% en peso de taurolidina, o del 2 al 3% en peso de taurultam, dependiendo de la solubilidad del compuesto. Las soluciones preferidas son las que contienen del 0.5 al 1.0% ó 2.0% de taurolidina.

Para que las soluciones sean isotónicas, generalmente se hacen con agua estéril libre de pirógenos y pueden contener, por ejemplo, sales inorgánicas, otras sales u otros componentes. También pueden contener, por ejemplo, polioles que se pueden administrar por vía parenteral ya que se ha observado que aumentan la tolerancia intravenosa a la taurolidina. Los polioles adecuados incluyen carbohidratos, por ejemplo hexosas tales como la glucosa y la fructosa (o mezclas de éstas tal como azúcar invertido), pentosas tal como xilosa o polisacáridos tal como dextrano y almidón hidrolizado; glicerol y alcoholes de azúcar tales como sorbitol, manitol o xilitol.

Puede ser conveniente que la concentración de poliol esté entre el 3 y el 40% en peso. En el caso de la glucosa, la concentración puede estar en el intervalo 10 - 30% en peso, preferentemente 20%.

Las soluciones también pueden contener polivinilpirrolidona (PVP). Ésta puede incorporarse a las soluciones en una concentración de, por ejemplo, entre el 4 y el 7% en peso. Se prefiere una solución que contenga un 5% de PVP. Esto facilita la solubilidad de la taurolidina y/o del taurultam y contribuye también a la presión oncótica de la solución. El peso molecular del PVP no debe ser superior a 30.000 y con preferencia es inferior a 10.000, por ejemplo entre 7000 y 9000. Kollidone 17 suministrado por BASF es de fácil absorción y eliminación por vía renal.

Se desconoce todavía cómo actúa exactamente la taurolidina y/o el taurultam en la prevención del desarrollo metastático en estas circunstancias. Consideraciones teóricas aparte, creemos que la taurolidina y el taurultam pueden alterar la estructura de las proteínas de superficie de las moléculas para la adhesión (receptores) tales como la I-P-selectina y la fibronectina. Se cree que la causa del desarrollo metastático es la sobre-expresión de tales moléculas, y también de moléculas tales como la integrina, la vitronectina y la laminina, ya que se cree que estas moléculas provocan que las células malignas puedan migrar y adherirse a otras superficies de otras células y del endotelio, en particular del endotelio vascular. Las células malignas entonces se asientan y se desarrollan (metástasis). Una vez desarrolladas, estas células pueden alcanzar cualquier órgano por los canales hemáticos o linfáticos (metástasis)

Se cree que la taurolidina y el taurultam modifican la estructura superficial de las células malignas de tal forma que se reduce la sobre-expresión de las moléculas de adhesión. Como consecuencia, la adhesión de las células malignas a otras superficies de células y del endotelio, por ejemplo del endotelio vascular se reduce o bien no se produce antes de que la propia célula muera. No se cree que la taurolidina y el taurultam tengan un efecto citotóxico sobre las células malignas. Se cree sin embargo que evitan altos niveles de citoquinas tal como IL-1\beta en líquido peritoneal, que a su vez evita la proliferación de las células tumorales y adherencias. De este modo la taurolidina y el taurultam se utilizan con una función esencialmente profiláctica de acuerdo con la invención.

Por lo general, en la preparación de una laparoscopia, se levanta la pared abdominal. Esto se puede lograr por insuflación (neumoperitoneo) o mecánicamente. Para elevar la pared abdominal sin provocar daños en las asas intestinales se requiere instrumental especial. Para la preparación de un neumoperitoneo generalmente se utiliza una aguja Veres que tiene una abertura en un lado por la que un gas puede entrar a la cavidad abdominal. Los gases que tradicionalmente se utilizan para la insuflación incluyen N_{2}O, CO_{2} y helio y pueden introducirse en la cavidad abdominal a una velocidad de hasta 1 litro/min. Dependiendo de la talla corporal del paciente y de la tensión de los tejidos, se puede precisar entre 3 y 5 litros de gas CO_{2}. Para diagnóstico laparoscópico con anestesia local se prefiere N_{2}O, ya que a diferencia del CO_{2} no irrita el peritoneo. Dejando a un lado consideraciones teóricas, se cree que la irritación puede ser una de las razones para la mayor frecuencia de aparición de metástasis cuando se utiliza CO_{2}.

Para levantar mecánicamente la pared abdominal se utiliza una barra metálica de suspensión. Una vez insertada en el abdomen, se añaden unos separadores especiales a la barra de suspensión y entonces se levanta el abdomen utilizando una cadena y un dispositivo de suspensión.

Según el tipo de procedimiento laparoscópico, se puede instilar entre 100 - 1000 ml, con preferencia entre 100 - 250, de un 2%, un 1% o un 0.5% de una solución de taurolidina a temperatura corporal con un tubo de trocar o vaina de trocar y se deja en la cavidad abdominal después de que termine el procedimiento quirúrgico y antes de la extracción del gas utilizado para provocar neumoperitoneo y de la definitiva extracción del trocar.

Para la profilaxis de las metástasis por manipulación de trocar se puede utilizar una solución de Taurolin al 2%, de Taurolin-Ringer al 0.5% o de taurultam al 2-3%. Es conveniente irrigar con esta solución el abdomen utilizando un tubo de irrigación y succión introducido con un trocar o vaina de trocar. Se llena una bolsa de 5 ó 10 litros con la solución de irrigación deseada (solución salina isotónica o solución Ringer) y se cuelga a una altura de 2m aproximadamente. Entonces se introducen 1 ó 2 litros de una solución de irrigación por el tubo de irrigación y vertido. Después de un tiempo de contacto corto (suficiente para asegurarse de que la solución de enjuague cubre completamente las asas intestinales) se aspira la solución. En caso de inflamación severa, la solución de irrigación aparecerá tan opaca que la visibilidad abdominal utilizando la cámara y la óptica será escasa. En estos casos, este procedimiento de irrigación deberá repetirse hasta que el líquido del abdomen esté limpio y translúcido.

Cuando el procedimiento de irrigación termina y la solución está limpia, la bolsa de irrigación se llena con 250 ml al 2% de Taurolin (precalentado a 37ºC), que pasa a la cavidad abdominal. Finalmente, se inserta un drenaje antes de la última extracción del trocar o trocares y el cerrado del abdomen. En los casos graves, por ejemplo, peritonitis grave, se puede instilar (y en algunos casos dejar) hasta 1000 ml de solución de Taurolin al 2% en la cavidad abdominal. En lugar de una solución de Taurolin al 2%, se puede utilizar
1-1.5 litros de solución de Taurolin-Ringer al 0.5 o bien una solución de taurultam al 2-3%.

También, se puede instilar una solución de Taurolin al 2% y aspirarla con un tubo de trocar o vaina de trocar utilizando un aparato de irrigación a presión. Otra variación consiste en añadir un balón de presión en la bolsa de vertido, en cuyo caso la succión se realizará utilizando un aparato de succión. También se puede utilizar una bomba de infusión como alternativa a la instilación.

Las soluciones de taurolidine y de taurultam pueden aplicarse convenientemente bajo presión, por ejemplo aproximadamente 10-12mm Hg, con un tubo de trocar o vaina de trocar con una micro-bomba. Si se administra de este modo, la solución entra en la cavidad abdominal en forma de aerosol, resultando en la aplicación de la solución sobre todas las superficies abdominales expuestas (interiores y laterales) mucho más amplia durante la cirugía. La administración de la solución en forma de aerosol también aumenta su eficacia durante el neumoperitoneo con dióxido de carbono.

En lo que respecta a la infusión intravenosa de la segunda porción de la solución, es particularmente ventajoso administrar Taurolin al 2% por vía intravenosa con un catéter como infusión gota a gota, por ejemplo en una dosis de 4x250 ml al día). Si es necesario la infusión gota a gota puede continuarse durante 2-3 días después de la cirugía.

Procedimiento de ensayo

Para evitar el desarrollo del tumor intraperitoneal y las metástasis por manipulación de trocar provocadas por las intervenciones laparoscópicas, se investigó el efecto de la taurolidina en el desarrollo de las células del carcinoma de colon (DHD/L12/TRb) in vitro, además de en ratas. Después de la incubación de las células con taurolidina se determinó in vitro la cinética de crecimiento de las células. Se realizó un segundo experimento con ratas (n=30) después de la aplicación peritoneal de células tumorales y de un neumoperitoneo de 30 minutos. Las ratas se distribuyeron en dos grupos de forma aleatoria:

I

células tumorales

II

células tumorales + taurolidina

Resultados

Se observó una inhibición significativa del desarrollo del tumor in vitro. In vivo el peso del tumor intraperitoneal comparado con el grupo de control
(596 +- 278mg) se redujo con la instilación de taurolidina (149 +- 247mg). El desarrollo de las metástasis por manipulación de trocar pudo inhibirse de modo significativo utilizando taurolidina.

Los siguientes ejemplos, que no son restrictivos de la invención, sirven para ilustrar la administración de la primera porción de una solución de taurolidina con un tubo de trocar o vaina de trocar en un procedimiento laparoscópico.

Ejemplo 1

En un procedimiento abdominal típico, que no debe ser considerado restrictivo, se irriga con una solución de taurolidina Ringer al 0.5% a la temperatura corporal con el tubo de irrigación y succión bajo condiciones intraoperativas mínimas.

De acuerdo con el alcance de la invasión quirúrgica, se instilan entre 100 - 250 mg de taurolidina al 2% a 37ºC y se permite que permanezca en la cavidad abdominal cuando se termina el procedimiento de la intervención.

Ejemplo 2

En un procedimiento abdominal típico, se administra una solución de taurolidina en forma de aerosol. Esto se logra utilizando una microbomba que está situada entre un suministro de gas (por ejemplo CO_{2}) y la cavidad abdominal en la que se realiza la intervención quirúrgica. Para llevar el aerosol hasta el tubo de trocar o vaina de trocar se utiliza un tubo. La solución de taurolidina puede administrarse ininterrumpidamente en forma de spray durante la intervención quirúrgica abdominal, por ejemplo a una velocidad de 100 ó 200 ml por hora.

Claims (3)

1. La utilización de una solución que comprende taurolidina, taurultam o una mezcla de ambas en la fabricación de un medicamento para la prevención o reducción del desarrollo metastático después de la utilización de trocares en la intervención quirúrgica laparoscópica, caracterizada porque dicho medicamento se fabrica para su administración (i) en una primera porción con un tubo de trocar o vaina de trocar antes de, durante o después de dicha intervención quirúrgica y (ii) en una segunda porción por una infusión intravenosa antes de, durante o después de dicha intervención quirúrgica.

2. La utilización de acuerdo con la reivindicación 1 donde la solución contiene del 0.5 al 3% en peso de taurolidina, o del 2 al 3% en peso de taurultam.

3. La utilización de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 donde la primera porción de dicho medicamento se fabrica para su administración utilizando una
micro-bomba para que salga de dicho tubo de trocar o vaina de trocar en forma de aerosol.