ES2246992T3 - Compuestos con actividad antioxidante, composiciones que los contienen utilizables como productos alimenticios y procedimiento para su preparacion. - Google Patents

Compuestos con actividad antioxidante, composiciones que los contienen utilizables como productos alimenticios y procedimiento para su preparacion.

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ES2246992T3 ES01200093T ES01200093T ES2246992T3 ES 2246992 T3 ES2246992 T3 ES 2246992T3 ES 01200093 T ES01200093 T ES 01200093T ES 01200093 T ES01200093 T ES 01200093T ES 2246992 T3 ES2246992 T3 ES 2246992T3
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Abstract

Utilización de un compuesto de fórmula general (I) en la que R = H (compuesto FPA) ó R = CH3 (compuesto FPB) para la preparación de composiciones con actividad antioxidante destinadas a la administración a seres humanos con fines terapéuticos.

Description

Compuestos con actividad antioxidante, composiciones que los contienen utilizables como productos alimenticios y procedimiento para su preparación.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula
1
en la que R puede ser H ó CH_{3}.
En lo sucesivo en la presente descripción, el compuesto (I) en el que R = H se denomina FPA.
El compuesto (I) en el que R = CH_{3}, se denomina FPB.
FPA (glucósido fenilpropanoide) se ha descrito anteriormente y se denomina teupoliósido (Chem. Nat. Compd. 1991, 27:5 556-559), como metabolito secundario, con actividad antimicrobiana, presente en la planta Teucrium polium. La presencia de FPA sin embargo no se ha descrito nunca en otras plantas diferentes o en cultivos celulares in vitro de ninguna planta. La preparación de las composiciones con "FPA" es conocida en Chem. Abs. 117:167262 (1991). El documento EP-A-0471081 da a conocer un antioxidante que presenta un modelo de sustitución en el grupo central de glucosa típico del FPA.
FPB, por otra parte, es un compuesto que nunca ha sido descrito en la bibliografía y como tal es por consiguiente un objeto de la presente invención. Según un primer aspecto de la presente invención, se propone un procedimiento de producción de los compuestos FPA y FPB (denominados en conjunto FP o FP en bruto).
Éste consiste en cultivar células de una línea celular extraída de una planta de Ajuga reptans. Para esta especie vegetal, se puede hacer referencia bibliográfica a Cantino-Sanders, Syst. Bot. vol. 11 (1986), páginas 163-185.
Según la invención, se esterilizan partes de esta planta (hojas, tallos y raíces) por medio de sucesivos lavados con etanol al 70% durante 5 minutos, hipoclorito de sodio al 2% durante 2 minutos y cloruro mercúrico al 0,2% durante 45 segundos. Después de cada lavado con los agentes de esterilización, las partes tratadas se enjuagan con agua destilada esterilizada.
Las hojas, brotes y raíces se cortan en porciones, se plantan en condiciones estériles en medio B5 de Gamborg [O.L. Gamborg et al. Exp. Cell. Res. 50, (1968), página 151] que contiene 1 mg/l de ácido naftalenacético, 1 mg/l de cinetina, 0,2 g/l de ácido 2,4-diclorofenoxiacético (medio G5) y 7 g/l de agar-agar y se mantiene en la 
\hbox{oscuridad
a 28ºC.}
Transcurridos de 10 a 15 días, se desarrolla un tejido no diferenciado (callosidad) que, después de otros 20 a 30 días, se transfiere a cultivos inclinados con agar-agar del mismo medio. Se requieren normalmente 20 días a 28ºC en la oscuridad para obtener cultivos bien desarrollados. Tras realizar 2 ó 3 transferencias, se obtienen cultivos estabilizados que se utilizan como inóculos para cultivos en suspensión.
Los cultivos desarrollados en medio sólido (cultivos de callosidades no diferenciadas) están constituidos por pequeñas masas de células incoloras y fácilmente disgregables. Las células con forma elíptica-esférica presentan un diámetro de 50 a 100 \mum. En estas condiciones, las callosidades que experimentan cultivo no presentan ningún signo de organogénesis o de ningún proceso de diferenciación. Cuando se exponen a la luz con una intensidad igual a por lo menos 2.000 lux, las callosidades se vuelven verdes debido a la biosíntesis de la clorofila. La exposición a la luz, sin embargo, no influye en la biosíntesis de los fenilpropanoides.
Cuando se cultivan en medios líquidos, los cultivos de callosidades no diferenciadas de Ajuga reptans se desarrollan en pequeños agregados integrados por 5 a 50 células. Las células presentan la misma forma y tamaño que las que se desarrollan en medios sólidos.
Aproximadamente de 1 a 2 gramos de callosidad (peso fresco) pueden ser transferidos por consiguiente a un matraz Erlenmeyer de 300 ml que contiene 50 ml de medio G5 líquido. Tras 28 días de incubación a 28ºC en la oscuridad en un carrito con agitación orbital que gira a 120 rev/minuto, el peso seco del cultivo es aproximadamente 15 mg/ml, y se inoculan 5 ml de cultivo vegetativo en matraces Erlenmeyer que contiene cada uno 50 ml de medio líquido G5. Estos cultivos se incuban a 23ºC a la oscuridad en un carrito con agitación orbital a 120 rev/minuto durante 10 a 14 días.
Según el procedimiento de la presente invención, las células se cultivan en un medio líquido. Pueden adoptarse matraces o fermentadores de vidrio o de otros materiales utilizados generalmente, tal como, por ejemplo, acero inoxidable. El medio líquido puede ser una solución nutritiva que contenga una fuente de carbono asimilable, una fuente asimilable de nitrógeno orgánico o inorgánico, sales inorgánicas y, opcionalmente, hormonas vegetales y/o vitaminas. La fuente de carbono asimilable puede estar constituida por carbohidratos tales como sacarosa, fructosa, glucosa, almidón, dextrina, glicerol, manitol y manosa.
La fuente asimilable de nitrógeno orgánico o inorgánico puede estar constituida por aminoácidos o sus mezclas, péptidos o proteínas o su hidrolizado, hidrolizado de caseína, una fracción insoluble de cereales tal como el residuo de destilación de maíz o de trigo en la producción de alcohol, o levadura y también nitratos inorgánicos y sales inorgánicas de amonio.
El procedimiento de la invención se realiza normalmente en un cultivo en suspensión, por ejemplo en un matraz en agitación o en un fermentador aireado con un pH que oscila entre 5 y 7, preferentemente 6,5 y a temperaturas comprendidas entre 18 y 36ºC, preferentemente 23ºC.
Las mejores condiciones de cultivo son generalmente en la oscuridad a un pH de 5,5 a 6,5 y a temperaturas comprendidas entre 18 y 32ºC, para una duración de 8 a 16 días. La producción de los FP en bruto comienza después de 2 a 3 días de cultivo y alcanza su máximo transcurridos 10 a 14 días.
La extracción de los FP en bruto puede efectuarse partiendo de las células o del medio de cultivo o a partir del cultivo en conjunto.
Los FP en bruto se extraen de las células filtradas o del cultivo en su conjunto con un disolvente miscible en agua, tal como metanol, etanol o acetona. Los FP en bruto se extraen del medio del cultivo separados de las células, mediante extracción en fase sólida.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención, sin limitar su alcance.
Ejemplo 1
El procedimiento se realiza en matraces Erlenmeyer de 300 ml que contiene 50 ml de medio G5 cuyo pH se lleva a 6,5 con KOH diluido. Los matraces se agitaron en un agitador rotativo a 120 rev/minuto con una excéntrica de 4 cm. La temperatura óptima de incubación fue de 28ºC. Los matraces se inocularon con células de una línea celular de Ajuga reptans, abreviada CM75, de 14 días, cultivada en medio G5 sólido. Después de 7 días, se transfirieron en condiciones estériles 5 ml de los cultivos a matraces que contenían 50 ml del mismo medio. Después de otros 14 días, la producción de FP en bruto determinada por HPLC, fue de 2,2 g/l.
Se añadió un volumen igual de metanol a 5 l de cultivos celulares en suspensión obtenidos en 100 matraces, que se homogeneizaron y centrifugaron a continuación.
El sedimento se volvió a poner en suspensión en 1 l de agua y 2 l de metanol y se volvió a extraer dos veces. Se reunieron los sobrenadantes y se concentraron a presión reducida hasta 5 l y la suspensión acuosa se pasó a una columna de resina XAD. Después de lavar con 3 l de agua y 2 l de metanol al 20%, el material adsorbido se eluyó con 3 l de metanol.
El disolvente orgánico que contenía 10,8 g de FP en bruto, determinado por HPLC, se evaporó a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua y se cargó a una columna en fase inversa de resina C_{18}.
La elución con acetonitrilo al 10% en agua dio 7,1 g de FPA y la elución adicional con acetonitrilo al 20% dio 2,2 g de FPB, ambos determinados por HPLC. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida y los residuos acuosos de ambos productos se liofilizaron dando 7,9 g de FPA y 2,5 g de FPB.
El fenilpropanoide FPA se purificó finalmente por medio de cromatografía en una columna RP18 Lobar rellena previamente, eluida con agua y cantidades crecientes de etanol. Las fracciones que contenían FPA puro se reunieron y se liofilizaron dando 6,6 g de FPA puro con un título de más del 98%. El fenilpropanoide FPB se purificó de manera análoga dando un rendimiento de 1,9 g de producto puro con un título de más del 98%.
Ejemplo 2
Se inocularon 10 g de callosidades no diferenciadas de Ajuga reptans cultivadas en medio de cultivo G5 sólido en un matraz de 2 l que contenía 50 ml de medio G5 líquido. Se incubó el matraz en un agitador orbital a 120 rev/minuto a una temperatura de 28ºC. Después de 7 días, se inoculó todo el cultivo en un fermentador de 10 l que contenía 6 l del mismo medio esterilizado a 120ºC durante 30 minutos.
Se dejó desarrollar el cultivo en suspensión durante 10 días a 20ºC en agitación a 100 rev/minuto y se aireó con una corriente de aire de 0,7 l/l de medio/minuto. Cuando el cultivo había alcanzado un peso en seco de aproximadamente 15 g/l, se recogió el cultivo y se extrajo tal como se describió en el Ejemplo 1.
El rendimiento en FPA corresponde a 1,15 g/l del cultivo y a 0,36 g/l de FPB.
Con respecto al procedimiento de la invención, puede observarse generalmente que el alto rendimiento de producción, la sencillez del procedimiento, que puede efectuarse en fermentadores industriales normales y el hecho de que las estructuras de los fenilpropanoides A y B se producen de manera casi exclusiva, constituyen las principales ventajas de la presente invención.
Un aspecto adicional de la presente invención consiste en la identificación de una actividad antioxidante en los compuestos FPA y FPB.
En particular, se determinó la actividad antioxidante de los compuestos FPA y FPB extraídos de Ajuga reptans según el procedimiento definido anteriormente.
La capacidad antioxidante in vitro de los compuestos FPA y FPB, extraídos de Ajuga reptans e in vivo del suero de ratas tratado con estas sustancias, se evaluó mediante un método quimioluminiscente y se comparó con el de un producto hidrosoluble análogo de vitamina E.
Se utilizó la reacción quimioluminiscente de luminol, el cual es oxidado por el peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}), generando radicales inestables que degeneran en su estado básico emisor de luz. Esta reacción está catalizada por la enzima peroxidasa. Un potenciador de señal está también presente en el sistema p-yodofenol que aumenta la emisión de luz, produciendo a su vez radicales que degeneran emitiendo fotones.
La presencia de sustancias con actividad antioxidante interrumpe la cadena de reacciones de radicales, temporalmente impidiendo la emisión de luz. La duración y el grado de extinción de la emisión de fotones están en relación con la capacidad antioxidante y con la concentración de las sustancias que se analizan.
Reactivos
Reactivo ECL (luminol/H_{2}O_{2}/p-yodofenol) de Amersham International (Amersham, UK).
Peroxidasa de rábano (tipo VI-A, 1.100 U/mg) de Sigma (St. Louis, MO, U.S.A.).
Trolox: (+/-)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carbonsaeuro Sigma (St. Louis, MO, U.S.A.).
Muestras
Se prepararon las muestras correspondientes a las moléculas FPA y FPB extraídas de Ajuga reptans, en solución acuosa a diferentes concentraciones (5,0, 2,0, 1,0 y 0,5 \muM) y se compararon con las soluciones, a iguales concentraciones, de Trolox, producto de Tocoferol hidrosoluble análogo. El suero de ratas tratados con extracto en bruto de Ajuga reptans por administración intervalo a una dosis de 200 mg/kg se diluyó 1:2 o con agua y se comparó con el suero de una rata no tratada.
Se utilizó agua destilada como referencia.
Evaluación de la capacidad antioxidante
Se efectuó la dosis en probetas de poliestireno negro (Dynatech Laboratories, Chantilly, VA, U.S.A.). La mezcla quimioluminiscente se preparó añadiendo 100 \mul de una dilución 1:10.000 v/v (0,11 U/ml) de una solución madre de peroxidasa (1 mg/ml en un tampón Tris-HCl 0,1 m, pH 8,6) a 5 ml de reactivo ECL. Se distribuyeron varias diluciones de las muestras por cuádruple en las probetas (50 \mul/probeta) y 100 \mul de la mezcla quimioluminiscente se añadió a cada una. Se midió la emisión de luz inmediatamente utilizando un Luminograph LB980 (EG&G Berthold, Bad Wildbad, Alemania) y se controló la cinética de la reacción quimioluminiscente durante aproximadamente 60 minutos. Se midió la emisión de luz en fotones/s/píxel y los datos obtenidos se indican en la Tabla 1 y en el gráfico de la Figura 1 adjunta, en comparación con la referencia (agua) y las referencias (Trolox o suero de una rata no tratada).
TABLA 1
Tiempo ECL Trolox FPA FPB
0 31,8 31,8 31,8 31,8
2 31,8 2,9 1,3 0,3
5 44,5 7,8 1,4 0,2
7 48 35,5 1 0
9 46,7 46,9 0,9 0
11 45,8 49,3 0,8 0
14 45,5 50,4 0,8 0
17 44,1 49,7 0,7 0
19 43,1 49,2 0,6 0,1
21 41,9 48,3 0,6 0,4
23 40,8 47,3 0,6 1,1
26 38,9 46,2 0,5 1,8
28 37,8 45,1 0,6 2,6
30 36,5 43,7 0,5 3,5
32 34,1 42,1 0,6 5,1
34 31,5 40,8 1,1 7
37 29,6 39,3 0,8 6,6
41 26,7 35,3 0,7 7,6
44 25,9 35 0,9 8,6
46 25,1 32,8 0,8 8,9
49 26,8 31,1 0,8 9,6
51 26,1 29,6 0,8 10,3
53 24,9 28,6 0,8 10,9
56 23,8 26,2 1,1 11,4
58 20,7 26,8 0,8 12,1
61 21,9 23,9 1,1 12,7 
\vskip1.000000\baselineskip
Las muestras de FPA y FPB demostraron poseer una actividad antioxidante in vitro sumamente alta, significativamente mayor que la de Trolox. El tiempo de extinción de la emisión de luz con la misma concentración es, de hecho, mucho mayor, como puede apreciarse en el gráfico adjunto que indica la cinética de la prueba de quimioluminiscencia. Puede observarse también que el compuesto FPA presenta una actividad ligeramente mayor con respecto al compuesto FPB. La Tabla A presenta a continuación la actividad antioxidante de los compuestos a examen y de Trolox, expresada en tiempo en minutos necesario para la obtención de una emisión de fotones igual al 50% de la del agua de referencia.
TABLA A Tiempo (min.) necesario para alcanzar el 50% de la emisión de luz de referencia
Concentración Trolox FPA FPB
5 \muM 15 >60 >60
2 \muM 6 >60 >60
1 \muM 3 35 29
0,5 \muM 1 13 6
Puede observarse, por ejemplo, que con una dosis de 1 \muM de actividad de FPA es casi 12 veces mayor que la de Trolox.
Se evaluó la actividad antioxidante in vivo mediante la administración intravenosa de un extracto en bruto de Ajuga reptans a una dosis de 200 mg/kg. El suero de la rata tratado presentaba una actividad antioxidante mayor con respecto al suero de la rata de referencia, tal como puede observarse en la Tabla 2 siguiente y en el correspondiente gráfico de la Figura 2 adjunta.
TABLA 2
Tiempo 1 tratado 2 tratado Suero de referencia
0 0 0 0
6 0 0 0
8 0 0 1
10 0 0 1
13 0 0 1
19 0 0 26
24 0 0 65
26 0 0 73
28 0 0 76
30 0 0 76
32 0 0 74
35 0 0 72
37 0 0 69
45 5 0 68
47 11 0 67
49 20 1 65
51 33 1 63
54 43 9 63
56 60 18 62
TABLA 2 (continuación)
Tiempo 1 tratado 2 tratado Suero de referencia
58 62 28 61
60 64 35 60
62 66 43 58
64 67 44 57
67 68 45 57
70 67 46 56
78 66 49 55
81 65 49 54
En conclusión, estos derivados, y en particular FPA, han demostrado tener una actividad antioxidante sorprendente tanto in vitro como in vivo, mucho mayor que la de los antioxidantes más potentes conocidos (vitamina E) y en particular preferentemente dirigida hacia las especies con radicales de oxígeno.
Basándose en las indicaciones experimentales especificadas anteriormente, un objeto de la presente invención se refiere por consiguiente a la utilización de FPA y FPB para la preparación de composiciones farmacéuticas o nutritivas o de composiciones que pueden utilizarse como integrantes de alimentos, para la administración a seres humanos en los que se necesita una actividad antioxidante.

Claims (7)

1. Utilización de un compuesto de fórmula general (I)
2
en la que R = H (compuesto FPA) ó R = CH_{3} (compuesto FPB) para la preparación de composiciones con actividad antioxidante destinadas a la administración a seres humanos con fines terapéuticos.
2. Compuesto (FPB) de fórmula (I), en la que R = CH_{3}.
3. Composiciones útiles como integrantes de alimentos que contienen como ingrediente activo un compuesto de fórmula general (I) tal como el definido anteriormente en la que R = CH_{3} (compuesto FPB).
4. Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo un compuesto de fórmula general (I) tal como el definido anteriormente.
5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general I tal como el definido anteriormente, caracterizado porque se obtiene un cultivo celular a partir de una planta de Ajuga reptans, siendo sometido a continuación dicho cultivo a cultivo en condiciones aerobias, en un medio líquido que contiene fuentes de carbono y nitrógeno asimilables, y sales minerales.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque dicho cultivo en condiciones aerobias se lleva a cabo a un pH que oscila entre 5 y 7, a una temperatura comprendida entre 18 y 32ºC y durante un periodo de tiempo comprendido entre 8 y 20 días.
7. Utilización de un compuesto de fórmula general (I)
3
en la que R = CH_{3} (compuesto FPB) para la preparación de composiciones con actividad antioxidante destinadas a la administración a seres humanos con fines nutritivos.
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