ES2246889T3 - Mimeticos de giros reversos y metodos relativos. - Google Patents
Mimeticos de giros reversos y metodos relativos.Info
- Publication number
- ES2246889T3 ES2246889T3 ES00961491T ES00961491T ES2246889T3 ES 2246889 T3 ES2246889 T3 ES 2246889T3 ES 00961491 T ES00961491 T ES 00961491T ES 00961491 T ES00961491 T ES 00961491T ES 2246889 T3 ES2246889 T3 ES 2246889T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cyclic
- unsaturated
- saturated
- alkyl
- members
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70546—Integrin superfamily, e.g. VLAs, leuCAM, GPIIb/GPIIIa, LPAM
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Abstract
Un compuesto que tenga la estructura: y los estereoisómeros y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde A es -(CR5R5a)n- donde n es 1, 2 ó 3; R2, R3 y R5 son, en cada aparición, los mismos o diferentes e independientemente una porción de cadena lateral de aminoácido presente en proteínas que ocurren naturalmente, un alquilo C1_12 de cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado, un arilo C6_12, un alquilo C1_12 de cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una porción arilo C6_12, un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o biciclico de 7 a 10 miembros que sea saturado, insaturado o aromático y que contenga de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, un alquilo C1_12 de cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado, insaturado o aromático y que contenga de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos, y un alquilo C1_12 de cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como biciclicos.
Description
Miméticos de giros reversos y métodos
relativos.
Esta invención se relaciona en general con los
miméticos de giros reversos, incluidos los inhibidores de
enfermedades mediadas por adhesión celular, así como con las
bibliotecas químicas de miméticos de giros reversos.
En la búsqueda de nuevos productos terapéuticos,
la industria farmacéutica se ha volcado cada vez más a las técnicas
de la química combinatoria, la síntesis paralela y las evaluaciones
de alta capacidad de procesamiento para generar y optimizar
compuestos líderes (Combinatorial Chemistry y Molecular Diversity
in Drug Discovery, Gordon y Kerwin, Eds., John Wiley & Sons,
New York, 1998; The Combinatorial Index, Bunin, Academic Press, New
York, 1998; A Practical Guide to Combinatorial Chemistry, Czarnik y
DeWitt, Eds., American Chemical Society, Washington, DC, 1997; High
Throughput Screening: The Discovery of Bioactive Substances,
Devlin, Marcel Dekker, New York, 1997). Estas técnicas pueden
producir bibliotecas de cientos a cientos de miles -o más-
compuestos en un plazo breve. Estas bibliotecas se ensayan entonces
con respecto a los objetivos de interés, a menudo de una manera
altamente automatizada, para identificar compuestos biológicamente
activos. Las bibliotecas, que son simplemente colecciones de
compuestos, pueden enfocarse estrechamente sobre un patrón
específico o contener una diversidad de patrones no relacionados.
En muchas ocasiones, la diversidad de la biblioteca es un parámetro
de diseño importante.
A un nivel básico, el número de puntos de
diversidad de un patrón o andamiaje molecular, es decir, el número
de posiciones en las que se pueden introducir cambios en la
estructura, tiene un efecto práctico sobre la facilidad con que
pueden crearse bibliotecas grandes. Cuando se emplean técnicas
combinatorias, un patrón que contenga tres puntos de diversidad
daría lugar a 8.000 compuestos si se utilizan 20 componentes para
derivar cada punto y se lleva a cabo un total de 60 reacciones
(20^{3}). Sin embargo, un patrón con cuatro puntos de diversidad
producirá más de 50.000 compuestos cuando se utilicen 15
componentes en cada punto en un total de 60 reacciones (15^{4}).
En general, se pueden crear bibliotecas grandes de manera más
eficiente sobre patrones que permitan más posibilidades de
derivación.
Para aumentar la probabilidad de encontrar un
compuesto biológicamente activo para un objetivo específico,
normalmente se desea sintetizar una biblioteca que cubra un rango
tanto del espacio conformacional como de propiedades químicas tales
como, por ejemplo, hidrofobicidad y capacidad de enlace de
hidrógeno. Al mismo tiempo, un bajo peso molecular es también un
objetivo, ya que los compuestos de menos de 500 daltones se
perciben como más probables de tener propiedades farmacocinéticas
favorables en comparación con compuestos de pesos moleculares más
altos. Todas estas características señalan la continua necesidad de
patrones compactos pequeños que den apoyo a una amplia gama de
sustituyentes y que sean simples de sintetizar.
Los giros reversos comprenden una de tres clases
de estructuras secundarias de las proteínas y presentan tres (giros
gama), cuatro (giros beta) o más (bucles) cadenas laterales de
aminoácidos en una relación espacial fija entre sí. Los giros han
demostrado ser importantes en el reconocimiento de eventos
moleculares (Rose et al., Advances in Protein Chemistry
37:1-109, 1985) y han engendrado un campo de
investigación floreciente en miméticos de molécula pequeña de los
mismos. (por ejemplo, Hanessian et al., Tetrahedron
53:12789-12854, 1997). Muchos miméticos han sido ya
sea miméticos de giros externos que no permiten la visualización de
todas las cadenas laterales fisiológicamente pertinentes (por
ejemplo, Freidinger et al., Science
270:656-8, 1980) o pequeños derivados peptídicos
cíclicos conformacionalmente móviles (por ejemplo, Viles et
al., Eur. J. Biochem. 242:352-62, 1996). Sin
embargo, se han desarrollado compuestos no peptídicos que simulan
estrechamente la estructura secundaria de giros reversos que se
encuentra en proteínas o péptidos biológicamente activos. Por
ejemplo, las patentes US 5, 475, 085, 5,670,155 y 5,672,681 a Kahn
y la solicitud publicada PCT WO94/03494 a Kahn todas divulgan
compuestos no peptídicos conformacionalmente restringidos que
simulan la estructura tridimensional de los giros reversos. Más
recientemente, la patente US 5,929,237 a Kahn y las solicitudes
publicadas PCT WO97/15577 a Kahn y PCT WO98/49168 a Kahn et
al. divulgaron otros heterociclos bicíclicos altamente
restringidos como miméticos de giros reversos. Sin embargo, como
ningún patrón puede simular cada tipo de giro, continúa existiendo
en el arte una necesidad de patrones de giros reversos
adicionales.
La adhesión celular es crítica para la viabilidad
de los organismos vivos. La adhesión mantiene juntos a los tejidos
multicelulares y dirige el desarrollo embriónico. Juega un papel
importante en la cicatrización de heridas, la erradicación de
infecciones y la coagulación de la sangre. Las integrinas son una
familia de proteínas de la superficie celular íntimamente implicadas
en todas estas funciones. Se las ha encontrado en casi todo tipo de
célula humana excepto los glóbulos rojos. Las anormalidades en la
función integrina contribuye a una diversidad de trastornos que
incluyen enfermedades inflamatorias, ataque al corazón, apoplejía y
cáncer.
Las integrinas consisten en heterodímeros de
subunidades \alpha y \beta, unidas entre sí de manera no
covalente. Estos receptores de la superficie celular se extienden a
través de la membrana de la célula al citoplasma. Se conocen al
menos 15 subunidades \alpha distintas y 9 \beta. Sin embargo,
debido a que la mayoría de las proteínas se asocia solamente con
una única \beta, hay aproximadamente 21 receptores integrina
conocidos. Sobre la superficie celular las cabezas de las dos
subunidades se contactan entre sí para formar una superficie de
enlace para los ligandos de proteínas extracelulares, lo que
permite la unión a otras células o a la matriz extracelular. La
afinidad de estos receptores puede regularse mediante señales
externas o internas a la célula. Por ejemplo, el reclutamiento de
leucocitos al sitio de la herida o infección implica una serie de
interacciones adhesivas. La interacción débil entre las selectinas
leucocíticas y endoteliales y los carbohidratos media la adhesión
transiente y el plegado del leucocito a lo largo de la pared del
vaso. Diversas quemoquinas y otros ipsores de desencadenamiento
liberados por el sitio de la inflamación sirven como señales para
activar a las integrinas de un estado quiescente a otro de alta
afinidad. Estas integrinas activadas se unen entonces a sus
ligandos cognados sobre la superficie de las células endoteliales,
lo que resulta en una fuerte adhesión y el aplastamiento de los
leucocitos. Subsecuentemente los leucocitos migran a través del
endotelio al tejido inferior.
La integrina \alpha_{4}\beta_{1} media la
adhesión celular principalmente a través de la unión ya sea a la
molécula-1 de adhesión celular vascular
(VCAM-1) o, alternativamente, a una variante de
corte y empalme de la fibronectina que contenga el segmento
conector tipo III (IIICS). Una diversidad de células implicadas en
la inflamación expresan la \alpha_{4}\beta_{1}, incluidos
los linfocitos, monocitos, basófilos y eosinófilos, pero no los
neutrófilos. Se han utilizado anticuerpos monoclonales a la
subunidad \alpha_{4} para validar integrinas que contengan
\alpha_{4} como objetivos terapéuticos potenciales en modelos
animales de la artritis reumatoide (Barbadillo et al.,
Springer Semin Immunopathol.16:427-36, 1995;
Issekutz et al., Immunology 88:569-76,
1996), colitis aguda (Podolsky et al., J. Clin. Invest.
92:372-80, 1993), esclerosis múltiple (Yednock et
al., Nature 356: 63-6, 1992), asma (Abraham
et al., J. Clin. Invest. 93:776-87, (1994);
patente US 5,871,734) y diabetes (Tsukamoto et al., Cell
Immunol. 165:193-201, 1995). Más recientemente, se
han producido derivados peptidilos de bajo peso molecular como
inhibidores competitivos de la \alpha_{4}\beta_{1} y uno de
ellos ha demostrado inhibir las respuestas alérgicas de los
conductos de aire en las ovejas (Lin et al., J. Med. Chem.
42:920-34, 1999).
Se ha mostrado que una secuencia clave en IIICS
implicada en la unión a \alpha_{4}\beta_{1} es el péptido
de 25 residuos CS1 y, dentro de esa secuencia, el motivo
mínimamente reconocido es el tripéptido LDV. Una secuencia similar,
IDS, ha sido implicada en la unión de VCAM1 a
\alpha_{4}\beta_{1}. Las estructuras cristalinas de rayos X
de un fragmento de dos dominios de terminal N de
VCAM-1 muestra que la secuencia IDS es parte de un
bucle expuesto que une dos hebras beta (Jones et al., Nature
373:539-44, 1995; Wang et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 92:5714-8, 1995). Los péptidos
cíclicos y sus derivados que adoptan conformaciones de giro reverso
han demostrado ser inhibidores de la unión de
VCAM-1 a \alpha_{4}\beta_{1} (WO 96/00581;
WO 96/06108; Doyle et al., Int. J. Pept Protein Res.
47:427-36, 1996). Además, se han descubierto un
número de inhibidores basados en péptidos cíclicos potentes y
selectivos (versus \alpha_{4}\beta_{1}) (Jackson
et al., J. Med. Chem. 40:3359-68, 1997). Se
ha informado también que varios miméticos de giro beta no
peptidilos enlazan la \alpha_{4}\beta_{1} con los IC_{50}
en el rango micromolal bajo (Souers et al., Bioorg. Med.
Chem. Lett 5:2297-302, 1998). Se ha divulgado
también que numerosos derivados de la fenilalanina y la tirosina
son inhibidores de la \alpha_{4}\beta_{1} (WO 99/06390; WO
99/06431; WO 99/06433; WO 99/06434; WO 99/06435; WO 99/06436; WO
99/06437; WO 98/54207; WO 99/10312; WO 99/10313; WO 98/53814; WO
98/53817; WO 98/58902). Sin embargo, no se ha divulgado ningún
inhibidor de molécula pequeña potente y disponible por vía
oral.
Una integrina relacionada, la
\alpha_{4}\beta_{7}, es expresada en la superficie de los
linfocitos y enlaza a la VCAM-1, la fibronectina y
la molécula-1 de adhesión celular dirigida a las
mucosas (MAdCAM-1). Las integrinas
\alpha_{4}\beta_{7} y MAdCAM median la recirculación de un
subconjunto de linfocitos entre la sangre, los intestinos y el
tejido linfoide. De manera similar a la VCAM-1 y la
fibronectina CS-1, hay una secuencia tripeptídica,
LDT, presente en el bucle CD de MAdCAM-1 que es
importante para el reconocimiento por parte de
\alpha_{4}\beta_{7}. Una estructura cristalográfica de rayos
X muestra esta secuencia que es parte de una estructura de giro
(Tan et al., Structure 6:793-801, 1998).
Estudios recientes han demostrado que \alpha_{4}\beta_{7}
también juega un papel en enfermedades tales como el asma (Lobb
et al., Ann. NY Acad. Sci 796:113-23, 1996),
la enfermedad inflamatoria del intestino (Fong et al.,
Immunol Res. 76:299-311, 1997), y la diabetes (Yang
et al., Diabetes 46:1542-1, 1997). Además,
mientras que las integrinas \alpha_{4} parecen ser regulación
reductora en carcinomas tales como, por ejemplo, los de la cervis y
la próstata, las mismas parecen ser re regulación potenciadora en
melanomas :cetastásicos (Sanders et al., Cancer Invest.
16:329-44, 1998), lo que sugiere que los inhibidores
de \alpha_{4}\beta_{1}, y \alpha_{4}\beta_{7}
pueden ser útiles como agentes anticancerígenos.
Mientras que se han logrado avances importantes
en la síntesis e identificación de miméticos de giros reversos
conformacionalmente restringidos, existe todavía en el arte una
necesidad de moléculas pequeñas que simulen la estructura
secundaria de los péptidos. Hay también en el arte una necesidad de
bibliotecas que contengan dichos miembros, particularmente aquellas
de patrones pequeños que sean capaces de soportar una gran cantidad
de sustituyentes. Además, hay en el arte una necesidad de técnicas
para sintetizar estas bibliotecas y evaluar los miembros de éstas
en comparación con objetivos biológicos para identificar los
miembros bioactivos de las mismas. Más aún, se necesitan en el arte
inhibidores de integrinas pequeños, disponibles por vía oral para
ser utilizados en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y
cardiovasculares, así como en algunos cánceres. En particular, hay
una necesidad de inhibidores de \alpha_{4}\beta_{1} y de
\alpha_{4}\beta_{7} para usarse en el tratamiento de la
artritis reumatoide, el asma, la diabetes y la enfermedad
inflamatoria del intestino.
Esta invención satisface estas necesidades y,
además, proporciona otras ventajas relacionadas.
Brevemente, esta invención se dirige a compuestos
conformacionalmente restringidos que simulen la estructura
secundaria de las regiones de giros reversos de péptidos y
proteínas biológicamente activos (a los que también se refiere en
este documento como "miméticos de giros reversos"). Los
compuestos de esta invención tienen la siguiente estructura general
(I):
incluyendo estereoisómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde A y R_{1}
a_{4} R son como se definen a
continuación.
También se divulgan bibliotecas que contienen
compuestos de la estructura (I), así como métodos para sintetizar
dichas tecas y métodos para examinarla para identificar compuestos
biológicamente activos. Además, se divulgan composiciones que
contienen un compuesto de esta invención en combinación con un
portador farmacéuticamente aceptable. También se divulgan métodos
para tratar enfermedades mediadas por adhesión celular con los
compuestos de esta invención y composiciones que comprenden dichos
compuestos.
Estos y otros aspectos de esta invención quedarán
patentemente aclarados por referencia a la siguiente descripción
detallada. A este fin, se dan en este documento diversas
referencias que describen en mayor detalle ciertos procedimientos,
compuestos y/o composiciones.
Esta invención se dirige a miméticos de giros
reversos. También se divulgan bibliotecas químicas que contienen
miméticos de giros reversos. Los miméticos de giros reversos de
esta invención son útiles como agentes bioactivos, incluido (pero
sin limitarse a ello) su uso como agentes de diagnóstico,
profilácticos y/o terapéuticos, especialmente como agentes
antiinflamatorios. Las bibliotecas de miméticos de giros reversos
divulgadas en este documento son útiles para identificar dichos
agentes bioactivos. En la práctica, las bibliotecas pueden contener
de decenas a centenas o miles (o más) de miméticos de giros
reversos individuales (también referidos en este documento como
"miembros").
En un aspecto de esta invención, se divulga un
mimético de giro reverso que tiene la siguiente estructura (I):
y los estereoisómeros y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo,
donde
A es -(CR_{5}R_{5a})_{n}- donde n es
1, 2 ó 3;
R_{2}, R_{3} y R_{5} son, en cada
aparición, el mismo o diferente e independientemente una porción de
cadena lateral de aminoácido, un péptido o derivado peptídico, un
ligador o un soporte sólido;
R_{2a}, R_{3a} y R_{5a} son, en cada
aparición, el mismo o diferente e independientemente hidrógeno,
hidroxi, -COOH, -CONH_{2}, -R_{6}, -OR_{6}, -COOR_{6},
-COR_{6}; o -CONHR_{6}, donde R_{6} es un alquilo corto
opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxi; y
R_{1} y R_{4} representan el resto de la
molécula, siempre que cuando R_{1} es -C(=O)OMe y R_{4}
es bencilo, R_{2} no es isopropilo cuando R_{3} es metilo y
R_{2} no es metilo cuando R_{3} es isopropilo.
Como se usa en este documento, una "porción de
cadena lateral de aminoácido" representa cualquier porción de
cadena lateral de aminoácido presente en proteínas que ocurran
naturalmente, incluidas, pero sin limitarse a ellas, las porciones
de cadena lateral de aminoácido que ocurren naturalmente y se
identifican en la Tabla 1 siguiente. Otras porciones de cadena
lateral de aminoácido de esta invención incluyen (pero sin
limitarse a ellas) las porciones de cadena lateral de
3,5-dibromotirosina,
3,5-diiodotirosina, hidroxilisina, carboxiglutamato
gama, fosfotirosina y fosfoserina. Además, también pueden
utilizarse las cadenas laterales de aminoácidos glicosilados de esta
invención, incluyendo (pero sin limitarse a ellas) treonina, serina
y asparagina glicosiladas.
Además, como se usa en este documento, un
"derivado de cadena lateral de aminoácido" representa
modificaciones y/o variantes de porciones de cadena lateral de
aminoácido que ocurren naturalmente. Por ejemplo, las porciones de
cadena lateral de aminoácido de alanina, valina, leucina,
isoleucina y fenilalanina pueden generalmente ser clasificadas como
porciones alquilo, arilo o arilalquilo, opcionalmente sustituidas
con uno o más sustituyentes como se define en lo que sigue. De
acuerdo con esto, los derivados de cadenas laterales de aminoácidos
representativos incluyen porciones alquilo, arilo y arilalquilo
sustituidas o no sustituidas.
Para este fin, "alquilo" es un alquilo
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado de
1 a 12 átomos de carbono (al que también se refiere en este
documento como un "alquilo C_{1-12}").
Similarmente, un "alquilo más corto" es como se define
anteriormente, pero contiene de 1 a 4 átomos de carbono (al que
también se refiere en este documento como un "alquilo
C_{1-4}"). Los alquilos saturados de cadena
lineal representativos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y similares;
mientras que los alquilos saturados ramificados incluyen isopropilo,
secbutilo, isobutilo, terbutilo, isopentilo y similares. Los
alquilos saturados cíclicos representativos incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los alquilos
insaturados contienen al menos un doble o triple enlace entre
átomos de carbono adyacentes (estos alquilos se refieren como
"alquenilo" o "alquinilos", respectivamente). Los
alquenilos de cadena lineal o ramificados representativos incluyen
etilenilo, propilenilo, 1-butenilo, 2butenilo,
isobutenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo,
3-metil-1butenilo,
2-metilo-2-butenilo,
2,3-dimetil-2-butenilo
y similares; mientras que los alquinilos de cadena lineal o
ramificados incluyen acetilenilo, propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
1-pentinilo, 2-pentinilo,
3-metil-l-butinilo y
similares. Los alquilos cíclicos insaturados incluyen
ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
"Arilo" es una porción carbocíclica
aromática que contiene de 6 a 12 carbonos (al que se refiere
también en este documento como "arilo
C_{6-12}") como, p. ej. fenilo y naftilo.
"Arilalquilo" es un alquilo que tiene al menos un átomo de
hidrógeno del alquilo reemplazado con una porción arilo como, por
ejemplo, bencilo, -(CH_{2})_{2}fenilo,
-(CH_{2})_{3}fenilo, -CH(fenil)_{2} y
similares.
Similarmente, las porciones de cadena lateral de
aminoácido de histidina, triptofano, prolina e hidroxiprolina
pueden clasificarse generalmente como porciones heterocíclicas o
heterociclicoalquílicas, opcionalmente sustituidas con uno o más
sustituyentes como se define en lo que sigue. De conformidad, los
derivados de cadenas laterales de aminoácidos también incluyen
porciones heterociclos y heterocicloalquilos sustituidos o no
sustituidos.
Como se usa en este documento, "heterociclo"
significa un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o
bicíclico de 7 a 10 miembros, que es saturado, insaturado o
aromático y que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y donde los
heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente
oxidados y el heteroátomo nitrógeno puede opcionalmente ser
cuaternizado, incluyendo anillos bicíclicos en los cuales
cualquiera de los heterociclos anteriores está fusionado a un
anillo bencénico. El heterociclo puede estar unido mediante
cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen
heteroarilos como se define en lo que sigue. Por lo tanto, además
de los heteroarilos listados abajo, los heterociclos también
incluyen morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo,
azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo,
tetrahidrotiopiranilo y similares.
"Heterocicloalquilo" significa un alquilo
que tenga al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado
por una porción heterociclo como, p. ej.
-CH_{2}(heterociclo),
-(CH_{2})_{2}(heterociclo) y similares.
"Heteroarilo" significa un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
mono y bicíclicos. Heteroarilos representativos son piridilo,
furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo,
pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo,
bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, y quinazolinilo.
"Heteroarilalquilo" significa un alquilo que
tenga al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por
una porción heteroarilo como p. ej. -CH_{2}piridinilo,
-CH_{2}pirimidinilo y similares.
El término "sustituido" como se usa en este
documento significa cualquiera de los grupos anteriores, -esto es,
alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo- donde al menos un átomo de
hidrógeno es reemplazado por un sustituyente. En el caso de un
sustituyente ceto, ("C(=O)"), se reemplazan dos átomos de
hidrógeno. Un "sustituyente" en este sentido es halógeno,
ceto, hidroxi, haloalquilo, -R, -OR, -C(=O)R,
-C(=O)OR, -C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R,
-NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -OC(=O)R,
-OC(=O)OR, -OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO_{2}R,
-NRSO_{2}R, -SiR_{3}, o -OP(OR)_{3}, donde en
cada aparición R es el mismo o diferente e independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o
heterocicloalquilo, o donde dos grupos R cualesquiera unidos al
mismo átomo de nitrógeno, tomados en conjunto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico o un
anillo heterocíclico sustituido.
Un "péptido" significa al menos dos
aminoácidos alfa, sea que ocurran naturalmente o no, unidos
mediante un enlance peptídico. Dependiendo del número de
aminoácidos unidos mediante enlaces peptídicos, el péptido
resultante puede ser también referido como "polipéptido" o
"proteína". Similarmente, un "derivado peptídico"
significa un péptido que ha sido covalentemente modificado y/o que
contiene aminoácidos que no sean alfa amionoácidos. Derivados
peptídicos representativos incluyen péptidos que están
N-alquilados, N-acilados o
N-sulfonilados en las terminales amino con, p. ej.
porciones metilo, bencilo, acetilo, benzoilo, metanosulfonilo,
fenilsulfonilo, aliloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o
fluoreniloxicarbonilo; péptidos en los cuales las terminales
carboxi están esterificadas (metilo, etilo, bencilo) o reducidas a
un hidroxi o aldehído; péptidos que están
N-alquilados en los enlaces peptídicos con, p. ej.
metilo o
2-hidroxi-4-metoxibencilo;
y péptidos que incorporan aminoácidos beta o gama como, por ejemplo
beta-alanina o ácido
gama-aminobutírico.
Un "ligador" es una porción puente covalente
que facilita el vínculo de un compuesto de la estructura (I), por
medio de las porciones respectivas R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y/o R_{5} a otro agente, porción, compuesto, soporte
sólido, molécula, aminoácido, péptido o proteína. Por ejemplo, los
compuestos de esta invención pueden vincularse a uno o más
compuestos conocidos, tales como la biotina, para usarse en ensayos
de diagnóstico o evaluación. Más aún, una (o más) de las porciones
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} o R_{5} puede ser un ligador
que una el compuesto de estructura (I) a un soporte sólido (como,
por ejemplo, un soporte utilizado en la síntesis de péptidos en
fase sólida). Ejemplos de dichos ligadores incluyen el alcohol
p-alcoxibencilíco, fenilacetamidometilo, y el
cloruro de 2-clorotritilo. En este contexto, la
vinculación a otro compuesto o porción, o a un soporte sólido, se
prefiere en las posiciones R_{1} o R_{4}.
Un "soporte sólido" significa cualquier
composición de la materia a la cual otro compuesto se puede unir,
directamente o por medio de un ligador, y que sea insoluble en al
menos un solvente en el que sea soluble el compuesto que se une al
soporte. En la alternativa, un "soporte sólido" puede ser una
composición de la materia con características de solubilidad
similares a las del compuesto que se une al soporte, pero que pueda
fácilmente precipitarse de la solución y filtrarse como sólido.
Ejemplos representativos incluyen poliestireno, polietilenglicol,
poliestireno injertado con polietilenglicol, poliacrilamida,
copolímeros poliamida-polietilenglicol, vidrio de
poros controlados y sílice.
La frase "resto de la molécula" significa
cualquier porción, agente, compuesto, soporte sólido, molécula,
ligador, aminoácido, péptido o proteína covalentemente unido al
mimético de giro reverso en las posiciones ya sea R_{1} y/o
R_{4}, incluso porciones de cadena lateral de aminoácido,
derivados de porciones de cadena lateral de aminoácido y derivados
de péptidos como se define con anterioridad. Por lo tanto, en una
representación alternativa de la estructura (I), la unión entre los
átomos de nitrógeno del anillo y las porciones R_{1} y R_{4}
correspondientes pueden dejarse como indefinidas, comno se
representa en la siguiente estructura (I'):
donde 100 representa
el resto de la molécula unida al correspondiente nitrógeno del
anillo mediante un enlace covalente, y A, R_{2} y R_{3} son
como se los define con
anterioridad.
En una materialización de la estructura (I),
R_{2a}, R_{3a}, y cada aparición de R_{5a} y R_{5} son
hidrógeno, y los compuestos de esta invención tienen la siguiente
estructura (II):
donde n, R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son como se definen con
anterioridad.
En otra materialización, A es -CH(R_{5})
CH(R_{5})-, R_{2a} y R_{3a} son ambos hidrógeno, y los
compuestos de esta invención tienen la siguiente estructura
(III):
donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y cada aparición de R_{5} son como se definen con
anterioridad.
En todavía otra materialización adicional, n es
1, R_{2a}, R_{3a} y R_{5a} son hidrógeno, y los compuestos de
esta invención tienen la siguiente estructura (IV):
donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} son como se definen con
anterioridad.
En una materialización más específica de la
estructura (IV), R_{5} es hidrógeno y los compuestos de esta
invención tienen la siguiente estructura (V):
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son como se definen con
anterioridad.
En todavía otra materialización de la estructura
(I), R_{3a} es hidrógeno, y los compuestos de esta invención
tienen la siguiente estructura (VI):
donde A, R_{1}, R_{2},
R_{2a}, R_{3} y R_{4} son como se definen con
anterioridad.
En una materialización preferida de la estructura
(I), R_{2a}, R_{3a} y cada aparición de R_{5a} son hidrógeno,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son el mismo o diférente e
independientemente una porción de cadena lateral de aminoácido o un
derivado de cadena lateral de aminoácido. En una materialización
preferida adicional de la estructura (I), R_{1} es
-C(=O)OR_{7}, -C(=O)NHR_{7} o -SO_{2}R_{7},
donde R_{7} es una porción de cadena lateral de aminoácido o un
derivado de cadena lateral de aminoácido. En todavía otra
materialización preferida adicional de la estructura, R_{7} es
arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH,
-COOH, -NH_{2} o C_{1-4} alquilo.
En la estructura (I) precedente, la designación
mediante una línea sólida de la unión de diversos grupos R a un
átomo de carbono del anillo bicíclico fusionado indica que estos
grupos R pueden yacer ya sea arriba o debajo del plano de la
página. Si se tiene el propósito de que un mimético de giro reverso
de esta invención simule un giro reverso de aminoácidos que ocurren
naturalmente (es decir, un "aminoácido L"), en general, los
grupos R deberían yacer por debajo del plano de la página (esto es,
"
En general, los miméticos de giros reversos de
esta invención pueden prepararse por el método ilustrado por el
siguiente esquema de reacción.
Esquema de
reacción
En el esquema de reacción precedente, se trata,
bajo condiciones ácidas, una resina que porte grupos hidroxilos
libres con un acetal que contiene bromo. La resina derivada se hace
reaccionar con una amina primaria y, subsecuentemente, es acilada
con un derivado de aminoácido de terminal N protegida en la
presencia de una base y un reactante de acoplamiento. Se quita la
protección amino y se acopla in segundo derivado de aminoácido de
terminal N protegida. Luego de la desprotección, la amina primaria
expuesta es cubierta con un reactante apropiado como, por ejemplo,
cloruro de sulfonilo, cloroformiato o isocianato. Simultáneamente,
se quita el compuesto de la resina y se lo hace cíclico por
tratamiento con ácido fórmico para formar el producto final. En la
alternativa, se pueden preparar miméticos de giros reversos de la
estructura (I) en solución mediante un acoplamiento secuencial o
convergente de los componentes individuales.
Mientras que el esquema de reacción precedente
representa las porciones R_{2a} y R_{3a} como hidrógeno, se
pueden obtener compuestos de la estructura (I) que tengan porciones
distintas a hidrógeno en las posiciones R_{2a} y R_{3a}
mediante el mismo esquema de reacción, pero utilizando los
precursores de reacción R_{2a} y/o R_{3a} sustituidos
correspondientes. Por ejemplo, cuando R_{2} y R_{2a} son los
dos metilo, se puede utilizar un derivado del ácido
aminoisobutírico apropiado para introducir estos grupos en el
mimético de giro reverso.
Como se ha mencionado anteriormente, los
miméticos de giros reversos de esta invención son útiles como
agentes bioactivos, tales como agentes de diagnóstico,
profilácticos y terapéuticos. La actividad como ligantes de
integrinas de los miméticos de giro reverso representativos se
presenta en el Ejemplo 2. En dicho ejemplo, se encontró que los
miméticos de giros reversos desplazan de manera efectiva al péptido
CS1 de las células de Ramos. Por lo tanto, estos datos indican la
capacidad de los miméticos de giros reversos de antagonizar las
integrinas \alpha_{4}\beta_{1} y servir como agentes
antiinflamatorios potenciales.
Se divulgan bibliotecas de los miméticos de giros
reversos de esta invención. Una vez armadas, las bibliotecas pueden
ser evaluadas para identificar miembros individuales de las mismas
que presenten bioactividad. Tal evaluación puede implicar evaluar
la actividad de enlace de los miembros de las bibliotecas o evaluar
el efecto que los miembros tengan sobre un ensayo funcional. Esta
evaluación normalmente se lleva a cabo contactando los miembros de
la biblioteca (o un subconjunto de dichos miembros) con un objetivo
de interés tal como, por ejemplo, un antibiótico, enzima, receptor
o línea celular. Los miembros de la biblioteca que sean capaces de
interactuar con el objetivo de interés serán referidos en este
documento como "miembros bioactivos de la biblioteca" o
"miméticos bioactivos". Por ejemplo, un mimético bioactivo
puede ser un miembro de la biblioteca capaz de unirse a un
anticuerpo o receptor, inhibir una enzima o inducir o antagonizar
una respuesta funcional asociada, por ejemplo, con una línea
celular. En otras palabras, la evaluación de las bibliotecas
divulgadas en este documento determina los miembros de las mismas
capaces de interactuar con uno o más objetivos biológicos de
interés. Más aún, cuando ocurre la interacción, los miméticos
bioactivos (o miméticos) pueden ser identificados de entre los
miembros. La identificación de un único mimético, o de un número
limitado de miméticos, bioactivo(s) de la biblioteca produce
miméticos de giros reversos que son ellos mismos biológicamente
activos y, por lo tanto, útiles como agentes de diagnóstico,
profiláticos o terapéuticos y, más aún, pueden ser utilizados para
hacer progresar significativamente la identificación de compuestos
líderes en estos campos.
Se puede lograr la síntesis de los miméticos
peptídicos de la biblioteca divulgada en este documento mediante
técnicas conocidas de síntesis de péptidos, en combinación con las
piezas componentes de esta invención. Más específicamente, se puede
agregar cualquier secuencia de aminoácido como cualquiera de las
porciones R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} o R_{5} del mimético
de giro reverso conformacionalmente restringido. Preferentemente,
la secuencia de aminoácido puede agregarse como porciones R_{1} o
R_{4}. A este fin, los miméticos pueden sintetizarse sobre un
soporte sólido (tal como poliestireno, utilizando
4-hidroximetilfenoxibutirato como un ligador)
mediante técnicas conocidas (véase, p. ej. John M. Stewart y Janis
D. Young, Solid Fase Peptide Synthesis, 1984, Pierce Chemical Comp.,
Rockford, Illinois; Atherton, E., Shepard, R.C. Solid Fase Peptide
Synthesis: A Practical Approach; IRL, Oxford, 1989) o sobre una
resina vinculada a un sililo mediante unión alcohólica (véase
Randolph et al., J. Am. Chem. Soc.,
117:5712-14, 1995).
Además, se puede utilizar una ccobinación de
técnicas de síntesis tanto en solución como en fase sólida para
sintetizar los miméticos peptídicos de esta invención. Por ejemplo,
se puede utilizar un soporte sólido para sintetizar una secuencia
peptídica lineal hasta el punto en que el giro reverso
conformacionalmente restringido se agrega a la secuencia. Un
mimético de giro reverso conformacionalmente restringido apropiado
que ha sido previamente sintetizado por técnicas de síntesis en
solución puede entonces agregarse como el próximo "aminoácido"
a la síntesis en fase sólida (esto es, se puede utilizar el
mimético de giro reverso conformacionalmente restringido, que tiene
al menos dos sitios reactivos, como el próximo residuo a agregarse
al péptido lineal). Con la incorporación del mimético de giro
reverso conformacionalmente restringido a la secuencia, se puede
entonces agregar aminoácidos adicionales para completar el péptido
ligado al soporte sólido. En la alternativa, las secuencias
peptídicas lineales de terminal C y terminal N protegidas pueden
sintetizarse sobre un soporte sólido, sacarse del soporte y entonces
acoplarse al mimético de giro reverso conformacionalmente
restringido en solución, utilizando técnicas de acoplamiento en
solución conocidas.
Se divulgan métodos para construir las
bibliotecas. Las técnicas de la química combinatoria tradicional
(véase, por ejemplo, The Combinatorial Index, Bunin, Academic
Press, York, 1998; Gallop et al. J. Med. Chem.
37:1233-1251, 1994) síntesis paralela permiten
preparar rápidamente un amplio número de compuestos mediante la
combinación secuencial de reactivos a un andamiaje molecular básico.
Por ejemplo, la síntesis divulgada en lo que precede puede ser
llevada a cabo mediante la técnica de clasificación directa de
Nicolaou y colaboradores. (Nicolaou et al., Angew. Chem.
Int'l. Ed. 34:2289-2291, 1995). En la actualidad,
el equipo para esta técnica se encuentra comercialmente disponible
de IRORI (La Jolla, CA). Alternativamente, la síntesis divulgada
precedentemente puede llevarse a cabo mediante síntesis paralela
utilizando una placa de 48 o 96 pocillos donde cada pocillo
contiene una salida frita para el drenaje de solventes y reactivos
(A Practical Guide to Combinatorial Chemistry, Czarnik y DeWitt,
Eds., American Chemical Society, Washington, DC, 1997). Robbins
(Sunnyvale, CA), Charybdis (Carlsbad, CA) y Bohdan (Chicago, IL) en
la actualidad ofrecen equipos apropiados para esta técnica.
Se divulgan métodos para evaluar bibliotecas por
bioactividad y aislar los miembros bioactivos de las mismas. Se
pueden utilizar una diversidad de técnicas y métodos para evaluar
por bioactividad las bibliotecas divulgadas en este documento. En
general, los ensayos de evaluación pueden realizarse mediante (1)
el contacto de la biblioteca con un objetivo biológico de interés
como p. ej. un receptor, permitiendo que tenga lugar la unión entre
los miméticos de la biblioteca y el objetivo, y (2) la detección
del evento de unión mediante un ensayo apropiado como, p. ej. el
ensayo colorimétrico divulgado por Lam et al. (Nature
35A:82-84,1991) o Griminski et al.
(Biotechnology 12:1008-1011, 1994). En una
materialización preferida, los miembros de la biblioteca se
encuentran en solución y el objetivo está inmovilizado sobre una
fase sólida. Alternativamente, la biblioteca puede estar
inmovilizada sobre una fase sólida y probarse la misma poniéndola en
contacto con el objetivo en solución.
En otro aspecto, esta invención abarca
composiciones farmacéuticas preparadas para su almacenaje o
administración que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de esta invención en un diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable. Una terapia con inhibidores de la
adhesión celular es indicada para el tratamiento y la prevención de
diversas condiciones inflamatorias, particularmente la artritis
reumatoide, la enfermedad inflamatoria del intestino y el asma. Las
personas con experiencia en este campo conocen sin ninguna
dificultad las circunstancias que exigen una terapia
antiinflamatoria.
La "cantidad terapéuticamente eficaz" de un
compuesto de esta invención dependerá de la vía de administración,
el tipo de animal de sangre caliente al que se está tratando y las
características físicas del animal específico en consideración.
Estos factores y su relación con la determinación de esta cantidad
son bien conocidos por los practicantes capacitados de las artes
médicas. Esta cantidad y el método de administración pueden ser
diseñados a la medida para optimizar la eficacia de la
administración, pero dependerán de factores como peso, dieta,
medicación concurrente y otros que, como ya se ha hecho notar,
reconocerán las personas capacitadas en las artes médicas.
La "cantidad terapéuticamente eficaz" del
compuesto de esta invención puede variar ampliamente dependiendo de
los efectos deseados y de la indicación terapéutica. Típicamente,
las dosis estarán entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso
del paciente, preferentemente entre 0,01 y 10 mg por kg de
peso.
Los "portadores farmacéuticamente
aceptables" para un uso terapéutico, incluyendo diluyentes, son
bien conocidos en las artes farmacéuticas y se describen, p. ej. en
Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (Gennaro
Ed. 1985). Por ejemplo, se pueden utilizar soluciones salinas
estériles y soluciones salinas tampones de fosfatos a un pH
fisiológico. La composición farmacéutica puede incluir
preservativos, estabilizadores, colorantes y aún agentes
saborizantes. Por ejemplo, se pueden agregar, como preservativos,
benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres del ácido
p-hidroxibenzoico. Además, se pueden utilizar
agentes antioxidantes y para la suspensión.
Los compuestos de esta invención son útiles para
prevenir y tratar cualquier condición en la que la excesiva
adhesión celular mediada por integrinas es un factor contribuyente.
En particular, los compuestos de esta invención son útiles como
agentes para prevenir y tratar inflamaciones. En la práctica de los
métodos de esta invención, se administra una composición que
contenga una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
esta invención a un animal de sangre caliente que necesite la
misma. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden
administrarse a un animal de sangre caliente que haya sido
diagnosticado con una condición, o se encuentre a riesgo de
desarrollar la misma, seleccionada de las siguientes: artritis
reumatoide, arterioesclerosis, enfermedad de Alzheimer, demencia del
SIDA, síndrome de la aflicción respiratoria aguda, asma, alergias,
enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación del sistema
nervioso central, dermatitis atópica, diabetes tipo I, encefalitis,
isquemia del miocardio, esclerosis múltiple, meningitis, nefritis,
lesión de reperfusión, reestenosis, retinitis, soriasis, apoplejía
y metástasis de tumores.
La esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en
inglés) es una enfermedad autoinmune progresivamente debilitante
del sistema nervioso central. En la actualidad, se desconoce el
antígeno preciso que desencadena la respuesta inmune. Sin embargo,
los macrófagos parecen atacar e iniciar la destrucción de la
envoltura de mielina grasosa que rodea las fibras nerviosas del
cerebro. En un modelo de MS de un animal (encefalomielitis alérgica
experimental) los anticuerpos monoclonales murinos a
\alpha_{4}\beta_{1} bloquean la adhesión de los leucocitos
al endotelio y evitan la inflamación del sistema nervioso central y
la subsecuente parálisis de los animales (Yednock, Cannon et
al, Nature 356: 63-6, 1992).
Los compuestos de esta invención pueden
utilizarse individualmente, como una combinación de dos o más
compuestos o en combinación con otros inhibidores de inflamación
conocidos. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden
utilizarse terapéuticamente con corticoesteroides, agentes
antiinflamatorios no esteroides, inhibidores COX-2,
inhibidores de las metaloproteasas de matriz o inhibidores de la
lipoxigenasa. Los compuestos de la invención pueden administrarse
en forma oral como, p. ej. tableta, cápsulas (cada una de las
cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o controlada),
píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones,
jarabes y emulsiones. Similarmente, estos compuestos pueden ser
administrados en forma intravenosa (bolo o infusión),
intraperitoneal, subcutánea, intranasal, intrarrectal o
intramuscular, formas que son todas bien conocidas para aquellas
personas de capacitación normal en las artes farmacéuticas. Los
compuestos pueden ser administrados intraocular o tópicamente así
como oral o parenteralmente.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse por inhalación, y, por lo tanto, pueden ser
entregados como un pulverizado de aerosol de paquetes presurizados
o nebulizadores. Los compuestos también pueden entregarse como
polvos y la composición formulada puede inhalarse con la ayuda con
la ayuda de un dispositivo inhalador de polvos por insuflado. Un
sistema de entrega por inhalación preferido es la inhalación de una
dosis medida de un aerosol que puede formularse como una suspensión
o solución del compuesto de la invención en un propelente adecuado
fluorocarburos o hidrocarburos. Otro sistema de entrega preferido
es un aerosol de inhalación de polvo seco, que puede formularse
como un polvo seco de un compuesto de esta invención con o sin
excipientes adicionales.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse como una inyección de depósito o un preparado de
implante que pueden formularse de una manera que permita la
liberación sostenida del ingrediente activo. Este ingrediente puede
comprimirse en píldoras o pequeños cilindros e implantarse
subcutánea o intramuscularmente como inyecciones de depósitos o
implantes. Los implantes pueden emplear materiales inertes tales
como siliconas sintéticas o polímeros biodegradables como p. ej.
Silastic, goma de silicona u otros polímeros fabricados por la
Dow-Coming Corporation.
Los compuestos de esta invención también pueden
entregarse en la forma de sistemas de entrega liposómicos como, p.
ej. vesículas unilaminares pequeñas o grandes y vesículas
multilaminares. Los liposomas pueden formarse de una variedad de
lípidos y fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o
fosfatidilcolinas.
Los compuestos de esta invención pueden
entregarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como
portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas de
los compuestos. Los inhibidores de integrinas también pueden ser
acoplados con polímeros solubles como portadores de drogas
direccionables. Dichos polímeros pueden incluir
polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspartamida-fenol, o
polietilenóxid-polilisina sustituido con residuos
palmitoílo. Más aún, los inhibidores de las integrinas pueden ser
acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son útiles
para lograr la liberación controlada de una droga, p. ej. ácido
poliláctico, ácido poliglicólico, copolimeros de ácido poliláctico
y ácido poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido
polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloques
entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.
La dosis y el método de administración se pueden
diseñar a la medida para lograr una eficacia óptima pero dependerán
de factores tales como el peso, la dieta, la medicación concurrente
y otros que serán reconocidos por las personas capacitadas en las
artes médicas. Cuando la administración deba ser parenteral, como,
p. ej. intravenosa diaria, se pueden preparar las composiciones
farmacéuticas inyectable de formas convencionales, ya sea como
soluciones o suspensiones líquidas, como formas sólidas apropiadas
para disolver en un líquido antes de la inyección o como
emulsiones.
Las tabletas apropiadas para la administración
oral de los compuestos activos de la invención pueden prepararse de
la siguiente manera:
| Cantidad en mg | |||
| Compuesto activo | 25,0 | 50,0 | 100,0 |
| Celulosa microcristalina | 37,25 | 100,0 | 200,0 |
| Almidón de maíz alimenticio modif.. | 37,25 | 4,5 | 8,25 |
| Estearato de magnesio | 0,50 | 0,5 | 1,5 |
Se mezcló todo el compuesto activo, la celulosa y
una porción del almidón de maíz y se granuló a una pasta de 10% de
almidón de maíz. Se tamizó la granulación resultante, se secó y
mezcló con el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio.
La granulación resultante se comprimió en tabletas que contenían
25,0, 50,0, y 100,0 mg, respectivamente, del ingrediente activo por
tableta.
Una forma de dosificación intravenosa de los
compuestos activos arriba indicados puede prepararse de la
siguiente manera:
| Compuesto activo | 0,5-10,0 mg |
| Citrato de sodio | 5-50 mg |
| Ácido cítrico | 1-15 mg |
| Cloruro de sodio | 1-8 mg |
| Agua para inyección (USP) para 1 ml |
Utilizando las cantidades arriba mencionadas, se
disuelve el compuesto activo, a temperatura ambiente, en una
solución previamente preparada de cloruro de sodio, ácido cítrico y
citrato de sodio en Agua para inyección (USP, véase página 1636 de
la United States Pharmacopoeia/National Formulary
[Farmacopea/Formulario Nacional de los Estados Unidos] de 1995,
publicado por United States Pharmacopoeia Convention, Inc.,
Rockville, Maryland, copyright 1994).
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar, no para limitar.
En general, un lote de resina (ArgogelOH o
hidroximetilpoliestireno) se refluyó en
1,2-dicloroetano (DCE) durante 4 horas en presencia
de 8 equivalentes de dietilacetal de bromoalquilaldehído y 2
equivalentes p-toluensulfonate de piridinio (PPTS).
En un ejemplo, se suspendió
hidroximetil-poliestireno (10,0 g, 0,7 mmol OH/g, 7
mmol) y 3,5 g de PPTS (14 mmol) en 200 ml de DCE. Entonces, se
agregaron 8,5 ml de una solución de 2bromodietoxietano (cerca de 56
mmol) en DCE (100 ml) con agitación y la mezcla reaccionante se
calentó a reflujo (aproximadamente 80ºC). Después de 4 horas se
filtró la resina y se la lavó con 100 mL de dimetilformamida (DMF),
50 mL de dimetilsulfóxido (DMSO), 100 mL de DMF, 200 mL de
diclorometano (DCM), 50 mL de 1,4-dioxano y
finalmente con 100 mL de metanol. Luego de secar, se obtuvo 11,73 g
de resina (a). El análisis de bromo indicó una carga
cuantitativa.
Las reacciones se llevaron a cabo en jeringas
descartables de plástico del tamaño adecuado, cada una equipada con
un frita de polipropileno para retener la resina. Después de cada
etapa, los lotes de resina se lavaron con DMF (3 veces) y DCM (3
veces). Típicamente, una muestra de 0,03 mmol de resina (a) (p. ej.
50 mg de resina de poliestireno con una carga de 0,6 mmol Br/g),
previamente hinchada en DMF, se trató con 1 mL de una solución 2,0 M
de amina R_{4}-NH_{2} (2 mmol) en DMSO a 60ºC
durante 16-24 horas.
Luego, se hizo reaccionar la resina con 0,09 mmol
de Fmoc aminoácido
(FmocNH-CHR_{3}-COOH) en presencia
de HATU (34 mg, 0,09 mmol) y DIEA (0,032 ml, 0,18 mmol) en DMF (1
mL) hasta que el ensayo de cloranilo fue negativo (típicamente
1-2 horas). Subsecuentemente, se quitó la protección
Fmoc por tratamiento con una solución al 25% (v/v) de
piperidina/DMF (2 mL) durante 20 min.
La resina entonces se hizo reaccionar con 0,09
mmol de un segundo aminoácido Fmoc
(FmocNH-CHR_{2}-COOH) en presencia
de DIC (0,014 ml, 0,09 mmol) y HOBt (14 mg, 0,09 mmol) en DMF (1
mL) hasta que la prueba de Kaiser fue negativa (típicamente 1
hora). Se trató de nuevo la resina con la solución al 25% (v/v) de
piperidina/DMF (2 mL) por 20 min.
Finalmente, se terminó la secuencia unida a la
resina mediante reacción con cloruro de sulfonilo
(R_{1}SO_{2}C1., 0,3 mmol) en presencia de DIEA (0,106 mL, 0,6
mmol) en DCM (1 mL) por 1 hora (prueba de Kaiser negativa).
Alternativemente, se utilizó cloroformiato R_{1}OCOCl o isocianato
R_{1}NCO (el último no requiere la presencia de DIEA) en lugar de
cloruro de sulfonilo para introducir la porción R_{1}.
La resina lavada y secada se volvió a hinchar en
DCM, se la drenó y trató con 1 mL de ácido fórmico (96%) durante
toda la noche. En varias ocasiones fue necesario elevar la
temperatura a los 60ºC o extender el tiempo de reacción para
completar la ciclización (para las condiciones, véase la Tabla 2
que sigue). Se recogió el sobrenadante y se combinó con lavados (2
x 0,5 mL de ácido fórmico). El residuo obtenido luego de la
evaporación del ácido fórmico se volvió a disolver en una mezcla
50:50 de acetonitrilo y agua, se lo congeló y liofilizó. El
rendimiento del material crudo fue del 85-100%. La
pureza cruda de los compuestos que acarrean una porción sulfonilo
en R_{1} en general excedió el 80%.
La Tabla 2 presenta compuestos representativos de
esta invención sintetizados por el procedimiento anterior.
| Comp. No. | Condiciones de | LC RT* (Cromatografía líquida | MS (espectrometría |
| escisión | Tiempo de corrida) (minutos) | de masas) (M + H^{+}) | |
| 1 | Temp. ambiente (t.a.) | 3,56 (A) | 465,5 |
| 2 | t.a. | 3,77 (A) | 470,5 |
| 3 | t.a. | 4,01 (A) | 538,6 |
| 4 | t.a. | 6,40 (A) | 532,3 |
| 5 | t.a. | 7,26 (B) | 568,3 |
| 6 | t.a. | 7,04 (B) | 532,3 |
| 7 | t.a | 7,78 (B) | 568,3 |
| 8 | 40ºC | 2,64 (C) | 580,5 |
| 9 | 40ºC | 2,58 (C) | 564,4 |
| 10 | 40ºC | 2,67 (C) | 550,4 |
| 11 | 40ºC | 2,27 (C) | 468,4 |
(Continuación)
| Comp. No. | Condiciones de | LC RT* (Cromatografía líquida | MS (espectrometría |
| escisión | Tiempo de corrida) (minutos) | de masas) (M + H^{+}) | |
| 12 | t.a. | 1,64 (D) | 516,7 |
| 13 | t.a. | 1,54 (D) | 520,8 |
| 14 | t.a. | 1,52 (D) | 488,7 |
| 15 | 40ºC | 1,58 (D) | 502,8 |
| 16 | 40ºC | 1,60 (D) | 516,8 |
| 17 | t.a. | 1,45 (D) | 478,3 |
| 18 | t.a. | 1,47 (D) | 512,3 |
| 19 | 40ºC | 1,50 (D) | 516,3 |
| 20 | 40ºC | 1,55 (D) | 516,3 |
| 21 | 40ºC | 1,51 (D) | 499,3 |
| 22 | 40ºC | 1,55 (D) | 592,4 |
| 23 | 40ºC | 1,48 (D) | 492,4 |
| 24 | 40ºC | 1,38 (D) | 517,4 |
| 25 | 40ºC | 1,54 (D) | 550,5 |
| 26 | 40ºC | 1,58 (D) | 550,5 |
| 27 | 40ºC | 1,52 (D) | 533,2 |
| 28 | 40ºC | 1,57 (D) | 626,2 |
| 29 | 40ºC | 1,52 (D) | 526,5 |
| 30 | 40ºC | 1,42 (D) | 551,4 |
| 31 | 40ºC | 1,54 (D) | 514,6 |
| 32 | 40ºC | 1,61 (D) | 530,5 |
| 33 | 40ºC | 1,21 (D) | 529,4 |
| 34 | 40ºC | 1,27 (D) | 546,4 |
| 35 | 40ºC | 1,57 (D) | 513,4 |
| 36 | 40ºC (48 horas) | 1,62 (D) | 530,5 |
| 37 | 40ºC | 1,20 (D) | 529,3 |
| 38 | 40ºC | 1,27 (D) | 546,5 |
| 39 | 40ºC | 1,60 (D) | 547,3 |
| 40 | 40ºC | 1,64 (D) | 564,5 |
| 41 | 40ºC | 1,22 (D) | 563,4 |
(Continuación)
| Comp. No. | Condiciones de | LC RT* (Cromatografía líquida | MS (espectrometría |
| escisión | Tiempo de corrida) (minutos) | de masas) (M + H^{+}) | |
| 42 | 40ºC | 1,28 (D) | 580,5 |
| 43 | 40ºC | 1,60 (D) | 565,4 |
| 44 | 40ºC | 1,65 (D) | 582,5 |
| 45 | 40ºC | 1,25 (D) | 581,4 |
| 46 | 40ºC | 1,30 (D) | 598,5 |
| 47 | 40ºC | 1,65 (D) | 564,5 |
| 48 | 40ºC | 1,70 (D) | 612,4 |
| 49 | 60ºC (48 horas) | 1,47 (D) | 599,4 |
| 50 | 40ºC | 1,53 (D) | 676,5 |
| 51 | 40ºC | 1,68 (D) | 612,4 |
| 52 | 40ºC | 1,71 (D) | 612,4 |
| 53 | 40ºC | 1,65 (D) | 612,4 |
| 54 | 40ºC | 1,40 (D) | 614,3 |
| 55 | 40ºC | 1,70 (D) | 578,3 |
| * \begin{minipage}[t]{150mm} El análisis LCMS (Cromatografía líquida y Espectrometría de masas) se llevó a cabo en columnas Zorbax C18 en fase inversa utilizando los siguientes sistemas de solvente: A, agua con 0,1% de ácido fórmico; B, acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico. Se aplicaron las siguientes condiciones: (A) columna de 2,1 x 30 mm, 5-95% B in 4 minutos, flujo de 0,3 ml/min; (B) columna de 4,6 x 100 mm, 5-90% B in 15 minutos, flujo de 1,5 ml/min; (C) columna de 2,1 x 30 mm, 5-95% B in 3 minutos, flujo de 0,5 ml/min; (D) columna de 2,1 x 30 mm, 5-95% B in 2 minutos, flujo de 0,8 ml/min. Los espectros de masa para separar los picos se obtuvieron ya sea por rociado electrostático (ES, por sus siglas en inglés) o por ionización química a presión atmosférica (APCI, por sus siglas en inglés) utilizando un espectrómetro de masas con las sondas adecuadas. \end{minipage} |
Se llevó a cabo un ensayo para medir la capacidad
de los compuestos del Ejemplo 1 de antagonizar la unión del
péptido CS1 a la integrina \alpha_{4}\beta_{1}. Se utilizó
una modificación del procedimiento de Vanderslice, P. et al.
(J. Immunol., 1997, 1710-1718) (incorporado a este
documento por referencia).
Brevemente, 100 \muL por pocillo de una
solución del péptido CS1 biotinilado (1 mg/100 mL de solución
salina tampón de fosfato (PBS, por sus siglas en inglés)) se incubó
en una placa NeutrAvidin (Pierce) durante 1 hora a temperatura
ambiente. La placa se lavó entonces tres veces con agua destilada y
se trató con 200 \muL de tampón bloqueante (3% BSA en PBS) por al
menos 4 horas. Las placas bloqueadas se lavaron como anteriormente.
Las células Ramos cosechadas (10^{7}/mL) se volvieron a suspender
en PBS con 10 \muL de calceína AM/mL y se incubó por 30 minutos
en la oscuridad. Esta suspensión se diluyó con 45 mL de PBS y se
cosecharon las células mediante centrifugación y aspiración. Las
células se volvieron a suspender en un buffer de unión (\sim 5 x
10^{5}/mL). Si la lisis celular iba a ser controlada, se agregó
homodímero de etidio al buffer a una concentración final de 5
\muM. Se agregó una solution (10 \muL) del compuesto a ser
ensayado o del péptido de control a los pocillos apropriados lo que
se siguió con 90 \muL de la suspensión celular. La placa se incubó
a 37ºC durante 1 hora. Cuando se agregó el homodímero de etidio, se
midió la fluorescencia en 535/617 antes del enjuague. De otra
manera, la placa se lavó 3 veces, se agregaron a cada pocillo 50
\muL de lisis tampón, se sacudió en la oscuridad durante 10
minutos, se controló la fluorescencia en 485 nm de excitación y 535
nm de emisión.
Preferentemente, los compuestos se esta invención
tienen un valor de IC_{50} de menos de 100 \muM en este ensayo.
Para tal fin, los compuestos preferidos de esta invención son los
compuestos 4, 5, 810, 31, 32, 38-49, 54 y 55, y los
compuestos más preferidos, que tienen un valor de IC_{50} de
menos de 10 \muM son los compuestos 10, 41,
42,44-49, 54 y 55. Como tales, los compuestos de
esta invención inhiben efectivamente la adhesión celular y son
activos como agentes antiinflamatorios.
Se deberá notar que, aunque a fines de
ilustración se hayan descrito en este documento algunas
materializaciones específicas de la invención, se pueden hacer
diversas modificaciones. Por lo tanto, la invención no está limitada
más que por las reivindicaciones adjuntas.
Claims (51)
1. Un compuesto que tenga la estructura:
y los estereoisómeros y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo,
donde
A es -(CR_{5}R_{5a})_{n}- donde n es
1, 2 ó 3;
R_{2}, R_{3} y R_{5} son, en cada
aparición, los mismos o diferentes e independientemente una porción
de cadena lateral de aminoácido presente en proteínas que ocurren
naturalmente,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado,
un arilo C_{6-12},
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12},
un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o biciclico de 7 a 10 miembros que sea saturado, insaturado
o aromático y que contenga de 1 a 4 heteroátomos independientemente
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático y que contenga de
1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre,
un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono,
incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos,
y
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
tanto monocíclicos como biciclicos,
donde,
en cualquiera de las porciones precedentes, uno o
más átomo de hidrógeno puedan ser reemplazados por halógeno, ceto,
hidroxi, haloalquilo,-R, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR,
-C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR,
-NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR,
-OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO_{2}R, -NRSO_{2}R,
-SiR_{3}, o -OP(OR)_{3}, donde en cada aparición R
sea el mismo o diferente e independientemente hidrógeno, un alquilo
C_{1-12} de cadena lineal o ramificado, cíclico o
no cíclico, saturado o insaturado, un arilo
C_{6-12}, un alquilo C_{1-12}
con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12}, un anillo heterocíclico
monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que
sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4
heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno
y azufre, un alquilo C_{1-12} de cadena lineal o
ramificado, cíclico o no cíclic, saturado o insaturado con al menos
un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga
de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono,
incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos, o
donde dos grupos R cualesquiera unidos al mismo átomo de nitrógeno,
tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,
formen un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico
sustituido,
un péptido,
un péptido que sea N-alquilado,
N-acilado o N-sulfonilado con
porciones metilo, bencilo, acetilo, benzoilo, metanosulfonilo,
fenilsulfonilo, aliloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
fluoroeniloxicarbonilo en la terminal amino,
un péptido que esté esterificado con porciones
metilo, etilo o bencilo en la terminal carboxi, o cuya terminal
carboxi se reduzca a un hidroxi o aldehído,
un péptido que sea N-alquilado en
un enlace péptido con grupos metilo o
2-hidroxi-4-metoxibencilo,
un péptido que incorpore aminoácidos beta o
gama,
un ligador, o
un soporte sólido;
R_{2a}, R_{3a} y R_{5a} son,
en cada aparición, los mismos o diferentes e independientemente
hidrógeno, hidroxi, -COOH,
-CONH_{2}, -R_{6}, -OR_{6}, -COOR_{6}, -COR_{6} o -CONHR_{6}, donde R_{6} es un alquilo C_{1-12} saturado o insaturado opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxi;
-CONH_{2}, -R_{6}, -OR_{6}, -COOR_{6}, -COR_{6} o -CONHR_{6}, donde R_{6} es un alquilo C_{1-12} saturado o insaturado opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxi;
R_{1}
es
un soporte sólido,
un ligador,
un aminoácido,
un péptido,
una proteína,
una porción de cadena lateral de aminoácido
presente en proteínas que ocurren naturalmente,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado,
un arilo C_{6-12},
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12},
un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o biciclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga
de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre,
un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono,
incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos,
y
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
tanto monocíclicos como biciclicos,
donde,
en cualquiera de las porciones precedentes, uno o
más átomo de hidrógeno puedan ser reemplazados por halógeno, ceto,
hidroxi, haloalquilo,-R, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR,
-C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR,
-NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR,
-OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO_{2}R, -NRSO_{2}R,
-SiR_{3}, o -OP(OR)_{3}, donde en cada aparición R
es el mismo o diferente e independientemente hidrógeno, un alquilo
C_{1-12} de cadena lineal o ramificado, cíclico o
no cíclico, saturado o insaturado, un arilo
C_{6-12}, un alquilo C_{1-12}
con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12}, un anillo heterocíclico
monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que
sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4
heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno
y azufre, un alquilo C_{1-12} de cadena lineal o
ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con al menos
un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga
de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono,
incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos, o
donde dos grupos R cualesquiera unidos al mismo átomo de nitrógeno,
tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están
unidos, formen un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico
sustituido,
un grupo -C(=O)OR_{7}, -C(=O) NHR_{7}
o -SO_{2}R_{7} donde R_{7} es ya sea una cadena lateral de
aminoácido presente en proteínas que ocurren naturalmente, o
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado,
un arilo C_{6-12},
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12},
un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o biciclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros monocíclico o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga
de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre,
un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono,
incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos,
y
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
tanto monocíclicos como bicíclicos,
donde,
en cualquiera de las porciones precedentes, uno o
más átomo de hidrógeno puedan ser reemplazados por halógeno, ceto,
hidroxi, haloalquilo, -R, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR,
-C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR,
-NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR,
-OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO_{2}R, -NRSO_{2}R,
-SiR_{3}, o -OP(OR)_{3}, donde en cada aparición R
es el mismo o diferente e independientemente hidrógeno, un alquilo
C_{1-12} de cadena lineal o ramificado, cíclico o
no cíclico, saturado o insaturado, un arilo
C_{6-12}, un alquilo C_{1-12}
con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12}, un anillo heterocíclico
monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que
sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4
heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno
y azufre, un alquilo C_{1-12} de cadena lineal o
ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con al menos
un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga
de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono,
incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos, o
donde dos grupos R cualesquiera unidos al mismo átomo de nitrógeno,
tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno formen un anillo
heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido,
un péptido,
un péptido que es N-alquilado,
N-acilado o N-sulfonilado con
porciones metilo, bencilo, acetilo, benzoilo, metanosulfonilo,
fenilsulfonilo, aliloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
fluoroeniloxicarbonilo en la terminal amino,
un péptido que esté esterificado con porciones
metilo, etilo o bencilo en la terminal carboxi, o cuya terminal
carboxi se reduzca a un hidroxi o aldehído,
un péptido que sea N-alquilado en
un enlace péptido con grupos metilo o
2-hidroxi-4-metoxibencilo,
o
un péptido que incorpore aminoácidos beta o gama;
y
R_{4}
es
un soporte sólido,
un ligador,
un aminoácido,
un péptido o proteína,
una porción de cadena lateral de aminoácido
presente en proteínas que ocurren naturalmente,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado,
un arilo C_{6-12},
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12},
un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o biciclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga
de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre,
un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono,
incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos,
y
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
tanto monocíclicos como biciclicos,
donde,
en cualquiera de las porciones precedentes, uno o
más átomos de hidrógeno puedan ser reemplazados por halógeno, ceto,
hidroxi, haloalquilo,-R, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR,
-C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR,
-NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR,
-OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO_{2}R, -NRSO_{2}R,
-SiR_{3}, o -OP(OR)_{3}, donde en cada aparición R
es el mismo o diferente e independientemente hidrógeno, un alquilo
C_{1-12} de cadena lineal o ramificado, cíclico o
no cíclico, saturado o insaturado, un arilo
C_{6-12}, un alquilo C_{1-12} de
cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo
reemplazado por una porción arilo C_{6-12}, un
anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7
a 10 miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que
contenga de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, un alquilo C_{1-12}
de cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo
reemplazado por un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros, o bicíclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, un
anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
tanto monocíclicos como bicíclicos, o donde dos grupos R
cualesquiera unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados en conjunto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, formen un anillo
heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido;
siempre que cuando R_{1} es -C(=O)OMe y
R_{4} es bencilo, R_{2} no es isopropilo cuando R_{3} es
metilo y R_{2} no es metilo cuando R_{3} es isopropilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R_{2a} y R_{3a} son hidrógeno, y el compuesto tiene la
estructura:
3. El compuesto de la reivindicación 2 donde n es
1, R_{5a} es hidrógeno, y el compuesto tiene la estructura:
4. El compuesto de la reivindicación 3 donde
R_{5} es hidrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 2 donde n es
2, R_{5a} es hidrógeno en cada aparición, y el compuesto tiene la
estructura:
6. El compuesto de la reivindicación 5 donde
R_{5} es hidrógeno en cada aparición, y el compuesto tiene la
estructura:
7. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R_{3a} es hidrógeno, y el compuesto tiene la estructura:
8. El compuesto de la reivindicación 2 ó 7
donde
R_{2}, R_{3} y R_{4} son los mismos o
diferentes y son independientemente una cadena lateral de aminoácido
presente en proteínas que ocurren naturalmente,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado,
un arilo C_{6-12},
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12},
un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga
de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre,
un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono,
incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos,
y
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
tanto monocíclicos como bicíclicos,
donde,
en cualquiera de las porciones precedentes, uno o
más átomos de hidrógeno puedan ser reemplazados por halógeno, ceto,
hidroxi, haloalquilo,-R, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR,
-C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR,
-NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR,
-OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO_{2}R, -NRSO_{2}R,
-SiR_{3}, o -OP(OR)_{3}, donde en cada aparición R
es el mismo o diferente e independientemente hidrógeno, un alquilo
C_{1-12} de cadena lineal o ramificado, cíclico o
no cíclico, saturado o insaturado, un arilo
C_{6-12}, un alquilo C_{1-12} de
cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo
remeplazado por una porción arilo C_{6-12}, un
anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7
a 10 miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que
contenga de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, un alquilo C_{1-12}
de cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo
reemplazado por un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros
monocíclico o bicíclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, un
anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
tanto monocíclicos como bicíclicos, o donde dos grupos R
cualesquiera unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados en conjunto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, formen un anillo
heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido,
un péptido,
un péptido que es N-alquilado,
N-acilado o N-sulfonilado con
porciones metilo, bencilo, acetilo, benzoilo, metanosulfonilo,
fenilsulfonilo, aliloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
fluoreniloxicarbonilo en la terminal amino,
un péptido que esté esterified con porciones
metilo, etilo o bencilo en la terminal carboxi, o cuya terminal
carboxi se reduzca a un hidroxi o un aldehído,
un péptido que sea N-alquilado en
un enlace péptido con grupos metilo o
2-hidroxi-4-metoxibencilo;
o
un péptido que incorpore aminoácidos beta o
gama.
9. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R_{1} es -C(=O)OR_{7}, -C(=O)NHR_{7} o
-SO_{2}R_{7}, donde
R_{7} es
una cadena lateral de aminoácido presente en
proteínas que ocurren naturalmente, un alquilo
C_{1-12} de cadena lineal o ramificado, cíclico o
no cíclico, saturado o insaturado,
un arilo C_{6-12},
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12},
un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga
de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre,
un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono,
incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos,
y
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
tanto monocíclicos como bicíclicos,
donde,
en cualquiera de las porciones precedentes, uno o
más átomos de hidrógeno puedan ser reemplazados por halógeno, ceto,
hidroxi, haloalquilo,-R, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR,
-C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR,
-NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR,
-OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO_{2}R, -NRSO_{2}R,
-SiR_{3}, o -OP(OR)_{3}, donde en cada aparición R
es el mismo o diferente e independientemente hidrógeno, un alquilo
C_{1-12} de cadena lineal o ramificado, cíclico o
no cíclico, saturado o insaturado, un arilo
C_{6-12}, un alquilo C_{1-12} de
cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo
reemplazado por una porción arilo C_{6-12}, un
anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7
a 10 miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que
contenga de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, un alquilo C_{1-12}
de cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo
reemplazado por un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, un
anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
tanto monocíclicos como bicíclicos, o donde dos grupos R
cualesquiera unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados en conjunto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, formen un anillo
heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido,
un péptido,
un péptido que esté N-alquilado,
N-acilado o N-sulfonilado con
porciones metilo, bencilo, acetilo, benzoilo, metanosulfonilo,
fenilsulfonilo, aliloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
fluoreniloxicarbonilo en la terminal amino,
un péptido que esté esterificado con porciones
metilo, etilo o bencilo en la terminal carboxi, o cuya terminal
carboxi se reduzca a un hidroxi o un aldehído,
un péptido que esté N-alquilado
en un enlace péptido con grupos metilo o
2-hidroxi-4-metoxibencilo,
o
un péptido que incorpore aminoácidos beta o
gama.
10. El compuesto de la reivindicación 9 donde
R_{7} es un arilo C_{6-12} o un alquilo
C_{1-12} de cadena lineal o ramificado, cíclico o
no cíclico, saturado o insaturado con al menos un átomo de hidrógeno
del alquilo reemplazado por una porción arilo
C_{6-12} opcionalmente sustituida con halógeno,
-OH, -COOH, -NH_{2} o un alquilo C_{1-12} de
cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado.
11. El compuesto de la reivindicación 9 donde
R_{2a} y R_{3a} son hidrógeno.
12. El compuesto de la reivindicación 9 donde
R_{2} es -(CH_{2})_{2}COOH.
13. El compuesto de la reivindicación 9 donde
R_{3} es bencilo o bencilo sustituido.
14. El compuesto de la reivindicación 9 donde
R_{1} es -SO_{2}R_{7}.
\newpage
15. El compuesto de la reivindicación 14 donde el
compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de la reivindicación 14 donde el
compuesto tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de la reivindicación 14 donde el
compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
18. El compuesto de la reivindicación 14 donde el
compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto de la reivindicación 14 donde el
compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de la reivindicación 14 donde el
compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
21. El compuesto de la reivindicación 14 donde el
compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
22. El compuesto de la reivindicación 14 donde el
compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de la reivindicación 14 donde el
compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
24. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto que tenga la estructura:
y estereoisómeros y sales
farmacéuticamente aceptables del
mismo,
donde
A es -(CR_{5}R_{5a})_{n} -donde n es
1, 2 ó 3;
R_{2}, R_{3} y R_{5} son, en cada
aparición, los mismos o diferentes e independientemente una porción
de cadena lateral de aminoácido presente en proteínas que ocurren
naturalmente, o
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado,
un arilo C_{6-12},
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12},
un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o biciclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga
de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre,
un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono,
incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos,
y
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y contenga
al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos tanto
monocíclicos como bicíclicos,
donde,
en cualquiera de las porciones precedentes, uno o
más átomos de hidrógeno puedan ser reemplazados por halógeno, ceto,
hidroxi, haloalquilo, -R, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR,
-C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR,
-NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR,
-OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO_{2}R, -NRSO_{2}R,
-SiR_{3}, o -OP(OR)_{3}, donde en cada aparición R
es el mismo o diferente e independientemente hidrógeno, un alquilo
C_{1-12} de cadena lineal o ramificado, cíclico o
no cíclico, saturado o insaturado, un arilo
C_{6-12}, un alquilo C_{1-12} de
cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo
reemplazado por una porción arilo C_{6-12}, un
anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7
a 10 miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que
contenga de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, un alquilo C_{1-12}
de cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo
reemplazado por un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, un
anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
tanto monocíclicos como bicíclicos, o donde dos grupos R
cualesquiera unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados en conjunto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, formen un anillo
heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido,
un péptido,
un péptido que sea N-alquilado,
N-acilado o N-sulfonilado con
porciones metilo, bencilo, acetilo, benzoilo, metanosulfonilo,
fenilsulfonilo, aliloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
fluoreniloxicarbonilo en la terminal amino,
un péptido que esté esterified con porciones
metilo, etilo o bencilo en la terminal carboxi, o cuya terminal
carboxi se reduzca a un hidroxi o aldehído,
un péptido que esté N-alquilado
en un enlace péptido con grupos metilo o
2-hidroxi-4-metoxibencilo,
o
un péptido que incorpore aminoácidos beta o
gama;
R_{2a}, R_{3a} y R_{5a} son, en cada
aparición, los mismos o diferentes e independientemente hidrógeno,
hidroxi, -COOH, -CONH_{2}, -R_{6}, -OR_{6}, -COOR_{6},
-COR_{6} o -CONHR_{6}, donde R_{6} es un alquilo
C_{1-12} de cadena lineal o ramificado, cíclico o
no cíclico, saturado o insaturado opcionalmente sustituido con
halógeno o hidroxi;
R_{1}
es
un aminoácido,
un péptido,
una proteína,
una porción de cadena lateral de aminoácido
presente en proteínas que ocurren naturalmente, o
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado,
un arilo C_{6-12},
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12},
un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga
de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre,
un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo
sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos, y
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
tanto monocíclicos como bicíclicos,
donde,
en cualquiera de las porciones precedentes, uno o
más átomos de hidrógeno puedan ser reemplazados por halógeno, ceto,
hidroxi, haloalquilo,-R, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR,
-C(O)NRR, -NRR, \sim NRC(=O)R,
-NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -OC(=O)R,
-OC(=O)OR, -OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO_{2}R,
-NRSO_{2}R, -SiR_{3}, o -OP(OR)_{3}, donde en
cada aparición R es el mismo o diferente e independientemente
hidrógeno, un alquilo C_{1-12} de cadena lineal o
ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado, un arilo
C_{6-12}, un alquilo C_{1-12} de
cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo
reemplazado por una porción arilo C_{6-12}, un
anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7
a 10 miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que
contenga de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, un alquilo con al menos un átomo de
hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo heterocíclico
monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que
sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4
heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno
y azufre, un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con
al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre,
y que contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de
anillos tanto monocíclicos como bicíclicos, o donde dos grupos R
cualesquiera unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados en conjunto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, formen un anillo
heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido,
un grupo -C(=O)OR_{7},
-C(=O)NHR_{7} o -SO_{2}R_{7} donde R_{7} es una
cadena lateral de aminoácido presente en proteínas que ocurren
naturalmente, oun alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado,
un arilo C_{6-12},
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12},
un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o biciclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga
de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre,
un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono,
incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos,
y
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y contenga
al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos tanto
monocíclicos como bicíclicos,
donde,
en cualquiera de las porciones precedentes, uno o
más átomos de hidrógeno puedan ser reemplazados por halógeno, ceto,
hidroxi, haloalquilo,-R, -OR, -C(=O)R,
-C(=O)OR,_-C(=O)NRR, -NRR,
NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR,
-OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR, -SH, -SR,
-SOR, -SO_{2}R, -NRSO_{2}R, -SiR_{3}, o
-OP(OR)_{3}, donde en cada aparición R es el mismo o
diferente e independientemente hidrógeno, un alquilo
C_{1-12} de cadena lineal o ramificado, cíclico o
no cíclico, saturado o insaturado , un arilo
C_{6-12}, un alquilo C_{1-12}
con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12}, un anillo heterocíclico
monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que
sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4
heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno
y azufre, un alquilo C_{1-12} de cadena lineal o
ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con al menos
un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga
de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono,
incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos, o
donde dos grupos R cualesquiera unidos al mismo átomo de nitrógeno,
tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,
formen un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico
sustituido,
un péptido,
un péptido que esté N-alquilado,
N-acilado o N-sulfonilado con
porciones metilo, bencilo, acetilo, benzoilo, metanosulfonilo,
fenilsulfonilo, aliloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
fluoreniloxicarbonilo en la terminal amino,
un péptido que esté esterificado con porciones
metilo, etilo o bencilo en la terminal carboxi, o cuya terminal
carboxi se reduzca a un hidroxi o aldehído,
un péptido que esté N-alquilado
en un enlace péptido con grupos metilo o
2-hidroxi-4-metoxibencilo,
o
un péptido que incorpore aminoácidos beta o gama;
y R_{4} es un aminoácido,
un péptido o proteína,
una porción de cadena lateral de aminoácido
presente en proteínas que ocurren naturalmente, o
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado,
un arilo C_{6-12},
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12},
\newpage
un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga
de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre,
un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono,
incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos,
y
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
tanto monocíclicos como bicíclicos,
donde,
en cualquiera de las porciones precedentes, uno o
más átomos de hidrógeno puedan ser reemplazados por halógeno, ceto,
hidroxi, haloalquilo,-R, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR,
-C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR,
-NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR,
-OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO_{2}R, -NRSO_{2}R,
-SiR_{3}, o -OP(OR)_{3}, donde en cada aparición R
es el mismo o diferente e independientemente hidrógeno, un alquilo
C_{1-12} de cadena lineal o ramificado, cíclico o
no cíclico, saturado o insaturado, un arilo
C_{6-12}, un alquilo C_{1-12} de
cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo
reemplazado por una porción arilo C_{6-12}, un
anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7
a 10 miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que
contenga de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, un alquilo C_{1-12}
de cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo
reemplazado por un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, un
anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y
quecontenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de
anillos tanto monocíclicos como bicíclicos, o donde dos grupos R
cualesquiera unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados en conjunto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, formen un anillo
heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido;
con la condición de que R_{1} es
-C(=O)OMe y R_{4} es bencilo, R_{2} no es isopropilo
cuando R_{3} es metilo y R_{2} no es metilo cuando R_{3} es
isopropilo;
y un portador farmacéuticamente aceptable.
25. La composición de la reivindicación 24 donde
R_{2a} y R_{3a} son hidrógeno, y el compuesto tiene la
estructura:
26. La composición de la reivindicación 24 donde
n es 1, R_{5a} es hidróqeno, y el compuesto tiene la
estructura:
27. La composición de la reivindicación 24 donde
R_{5} es hidrógeno.
28. La composición de la reivindicación 24 donde
n es 2, R_{5a} es hidrógeno en cada aparición, y el compuesto
tiene la estructura:
29. La composición de la reivindicación 24 donde
R_{5} es hidrógeno en cada aparición, y el compuesto tiene la
estructura:
30. La composición de la reivindicación 24 donde
R_{3a} es hidrógeno, y el compuesto tiene la estructura:
31. La composición de la reivindicación 25 ó 30
donde R_{2}, R_{3} y R_{4} son los mismos o diferentes y son
independientemente
una cadena lateral de aminoácido presente en
proteínas que ocurren naturalmente, o
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado,
un arilo C_{6-12},
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una
porción arilo C_{6-12},
un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o biciclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático,
y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10
miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que contenga
de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre,
un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros y con al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contenga al menos 1 átomo de carbono,
incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos,
y
un alquilo C_{1-12} de cadena
lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o insaturado con
al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
tanto monocíclicos como bicíclicos,
donde,
en cualquiera de las porciones precedentes, uno o
más átomos de hidrógeno puedan ser reemplazados por halógeno, ceto,
hidroxi, haloalquilo, -R, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR,
-C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR,
-NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR,
-OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO_{2}R, -NRSO_{2}R,
-SiR_{3}, o -OP(OR)_{3}, donde en cada aparición R
es el mismo o diferente e independientemente hidrógeno, un alquilo
C_{1-12} e cadena lineal o ramificado, cíclico o
no cíclico, saturado o insaturado, un arilo
C_{6-12} un alquilo C_{1-12} de
cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo
reemplazado por una porción arilo C_{6-12}, un
anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7
a 10 miembros, que sea saturado, insaturado o aromático, y que
contenga de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, un alquilo C_{1-12}
de cadena lineal o ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o
insaturado con al menos un átomo de hidrógeno del alquilo
reemplazado por un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7
miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que sea saturado,
insaturado o aromático, y que contenga de 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, un
anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y con al menos un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contenga al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos
tanto monocíclicos como bicíclicos, o donde dos grupos R
cualesquiera unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados en conjunto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, formen un anillo
heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido,
un péptido,
un péptido que sea N-alquilado,
N-acilado o N-sulfonilado con
porciones metilo, bencilo, acetilo, benzoilo, metanosulfonilo,
fenilsulfonilo, aliloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
fluoreniloxicarbonilo en la terminal amino,
un péptido que esté esterificado con porciones
metilo, etilo o bencilo en la terminal carboxi, o cuya terminal
carboxi se reduzca a un hidroxi o aldehído,
un péptido que sea N-alquilado en
un enlace péptido con grupos metilo o
2-hidroxi-4-metoxibencilo,
y
un péptido que incorpore aminoácidos beta o
gama.
32. La composición de la reivindicación 24 donde
R_{1} es -C(O)OR_{7}, -C(=O)NHR_{7} o
-SO_{2}R_{7}, donde R_{7} es una cadena lateral de aminoácido
presente en proteínas que ocurren naturalmente,
una porción alquilo C_{1-12} de
cadena lineal o ramificado, cíclico, heterocíclico o no cíclico,
saturado o insaturado, heteroalquilo de 1-12
miembros, arilo C_{6-12}, heteroarilo de 6 a 12
miembros, un arilalquilo C_{7-12}, o
heteroarilalquilo de 7 a 12 miembros,
un péptido,
un péptido que sea N-alquilado,
N-acilado o N-sulfonilado con
porciones metilo, bencilo, acetilo, benzoilo, metanosulfonilo,
fenilsulfonilo, aliloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
fluoreniloxicarbonilo en la terminal amino,
un péptido que esté esterificado con porciones
metilo, etilo o bencilo en la terminal carboxi, o cuya terminal
carboxi se reduzca a un hidroxi o aldehído,
un péptido que sea N-alquilado en
un enlace péptido con grupos metilo o
2-hidroxi-4-metoxibencilo,
y
un péptido que incorpore aminoácidos beta o
gama.
33. La composición de la reivindicación 32 donde
R_{7} es un arilo C_{6-12}, o un alquilo
C_{1-12} con al menos un átomo de hidrógeno del
alquilo reemplazado por una porción arilo
C_{6-12}, opcionalmente sustituida con halógeno,
-OH, -COOH, -NH_{2} o alquilo.
34. La composición de la reivindicación 32 donde
R_{2a} y R_{3a} son hidrógeno.
35. La composición de la reivindicación 32 donde
R_{2} es -(CH_{2})_{2} COOH.
36. La composición de la reivindicación 32 donde
R_{3} es bencilo o bencilo sustituido.
37. La composición de la reivindicación 32 donde
R_{1} es -SO_{2}R_{7}.
38. La composición de la reivindicación 37 donde
el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
39. La composición de la reivindicación 37 donde
el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
40. La composición de la reivindicación 37 donde
el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
41. La composición de la reivindicación 37 donde
el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
42. La composición de la reivindicación 37 donde
el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
43. La composición de la reivindicación 37 donde
el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
44. La composición de la reivindicación 37 donde
el compuesto tiene la estructura:
45. La composición de la reivindicación 37 donde
el compuesto tiene la estructura:
46. La composición de la reivindicación 37 donde
el compuesto tiene la estructura:
47. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 46 para uso en un método para tratar una
enfermedad inflamatoria o mediada por adhesión celular que comprende
administrar a un animal de sangre caliente en necesidad de la misma
una dosis eficaz de la composición.
48. La composición de la reivindicación 47 donde
la enfermedad es una enfermedad inflamatoria.
49. La composición de la reivindicación 47 donde
la enfermedad es una enfermedad mediada por adhesión celular.
50. La composición de la reivindicación 47 donde
la enfermedad es artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer,
demencia del SIDA, síndrome de la aflicción respiratoria aguda,
asma, alergias, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación
del sistema nervioso central, dermatitis atópica, encefalitis,
esclerosis múltiple, meningitis, nefritis, retinitis o soriasis.
51. La composición de la reivindicación 47 donde
la enfermedad es diabetes de tipo I, arterioesclerosis, isquemia del
miocardio, restenosis, apoplejía o metástasis de tumores.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US388854 | 1982-06-16 | ||
| US09/388,854 US6294525B1 (en) | 1999-09-01 | 1999-09-01 | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2246889T3 true ES2246889T3 (es) | 2006-03-01 |
Family
ID=23535809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00961491T Expired - Lifetime ES2246889T3 (es) | 1999-09-01 | 2000-09-01 | Mimeticos de giros reversos y metodos relativos. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6294525B1 (es) |
| EP (1) | EP1208103B1 (es) |
| JP (1) | JP4958357B2 (es) |
| KR (1) | KR20020029936A (es) |
| AT (1) | ATE301656T1 (es) |
| AU (1) | AU779841B2 (es) |
| CA (1) | CA2384126A1 (es) |
| DE (1) | DE60021898T2 (es) |
| ES (1) | ES2246889T3 (es) |
| WO (1) | WO2001016135A2 (es) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6294525B1 (en) * | 1999-09-01 | 2001-09-25 | Molecumetics Ltd. | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto |
| WO2002092010A2 (en) * | 2001-05-16 | 2002-11-21 | Molecumetics, Ltd. | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto |
| US7718802B2 (en) | 2001-08-10 | 2010-05-18 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds |
| US7655658B2 (en) * | 2001-08-10 | 2010-02-02 | Palatin Technologies, Inc. | Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds |
| WO2003013571A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Palatin Technologies, Inc. | Peptidomimetics of biologically active metallopeptides |
| US7732451B2 (en) * | 2001-08-10 | 2010-06-08 | Palatin Technologies, Inc. | Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule |
| US7456184B2 (en) * | 2003-05-01 | 2008-11-25 | Palatin Technologies Inc. | Melanocortin receptor-specific compounds |
| WO2003030907A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Myriad Genetics, Inc. | Reverse-turn mimetics and composition and methods relating thereto |
| US8080657B2 (en) * | 2001-10-12 | 2011-12-20 | Choongwae Pharma Corporation | Compounds of reverse turn mimetics and the use thereof |
| US7566711B2 (en) * | 2001-10-12 | 2009-07-28 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
| US20040072831A1 (en) * | 2001-10-12 | 2004-04-15 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
| US7671054B1 (en) | 2001-10-12 | 2010-03-02 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
| US7232822B2 (en) * | 2001-10-12 | 2007-06-19 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
| US7576084B2 (en) * | 2001-10-12 | 2009-08-18 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
| AU2003278807A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-08-13 | Bracco International B.V. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| ES2506142T3 (es) | 2002-03-01 | 2014-10-13 | Dyax Corp. | Péptidos de unión a KDR y a VEGF/KDR y su uso en diagnóstico |
| US6762185B1 (en) | 2002-03-01 | 2004-07-13 | Choongwae Pharma Corporation | Compounds useful for treatment of cancer, compositions containing the same, and methods of their use |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US7390814B2 (en) | 2003-02-13 | 2008-06-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| DE10305885A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| ATE393769T1 (de) * | 2003-02-13 | 2008-05-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Stickstoff substituierte hexahydro-pyrazino 1,2-a pyrimidin-4,7-dionderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US7652007B2 (en) | 2003-02-13 | 2010-01-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments |
| CA2515735A1 (en) * | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituted hexahydropyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dion derivatives, method for the production and use thereof as medicaments |
| HUE039154T2 (hu) | 2003-03-03 | 2018-12-28 | Dyax Corp | HGF receptort (cMet) specifikusan kötõ peptidek és alkalmazásaik |
| US7968548B2 (en) * | 2003-05-01 | 2011-06-28 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups |
| US7727990B2 (en) | 2003-05-01 | 2010-06-01 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds |
| US7727991B2 (en) | 2003-05-01 | 2010-06-01 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds |
| US7531320B2 (en) | 2003-08-28 | 2009-05-12 | Choongwae Pharma Corporation | Modulation of β-catenin/TCF-activated transcription |
| US7709484B1 (en) | 2004-04-19 | 2010-05-04 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds |
| US7992103B2 (en) * | 2004-04-26 | 2011-08-02 | Microsoft Corporation | Scaling icons for representing files |
| DE102004042441A1 (de) * | 2004-08-31 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP1901751A1 (en) | 2005-03-18 | 2008-03-26 | Institute For Chemical Genomics | Alpha-helix mimetics and methods relating to the treatment of fibrosis |
| US20080009500A1 (en) * | 2005-11-08 | 2008-01-10 | Michael Kahn | Alpha-helix mimetics and methods relating to the treatment of fibrotic disorders |
| ES2570994T3 (es) * | 2005-11-08 | 2016-05-23 | Choongwae Pharma Corp | Miméticos de alfa-hélice y método relacionados con el tratamiento de células madre de cáncer |
| US7834017B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-11-16 | Palatin Technologies, Inc. | Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents |
| DK2303887T3 (en) | 2008-06-06 | 2015-11-02 | Prism Pharma Co Ltd | Alpha helix mimetics, and APPROACHES Relating THEREOF |
| JP5545573B2 (ja) | 2008-10-14 | 2014-07-09 | 株式会社 ＰＲＩＳＭ ＢｉｏＬａｂ | アルファへリックスミメティック及び関連の方法 |
| MX340424B (es) * | 2009-04-15 | 2016-07-08 | Jw Pharmaceutical Corp | Compuestos novedosos de mimeticos de cambio inverso; metodo para fabricarlos y su uso. |
| US9040531B2 (en) | 2009-05-07 | 2015-05-26 | Prism BioLab Co., Ltd. | Alpha helix mimetics and methods relating thereto |
| US8940739B2 (en) | 2010-10-14 | 2015-01-27 | Jw Pharmaceutical Corporation | Compound of a reverse-turn mimetic and a production method and use therefor |
| EP2640737B1 (en) * | 2010-11-15 | 2018-08-29 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Dipeptide analogs for treating conditions associated with amyloid fibril formation |
| JP2014509298A (ja) | 2011-02-25 | 2014-04-17 | 株式会社ＰＲＩＳＭ Ｐｈａｒｍａ | アルファへリックスミメティック及びその関連の方法 |
| CN105899211A (zh) | 2013-10-18 | 2016-08-24 | 小路弘行 | 使用cbp/连环蛋白的抑制剂治疗肝纤维化 |
| CA2964113A1 (en) * | 2014-10-14 | 2016-04-21 | La Jolla Institute Of Allergy & Immunology | Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase and uses thereof |
| WO2018204176A1 (en) | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (lmptp) and uses thereof |
| WO2024102752A1 (en) * | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Parmedics, Inc. | Small molecule modulators of par2 and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992013878A2 (en) | 1991-02-07 | 1992-08-20 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Conformationally restricted mimetics of beta turns and beta bulges and peptides containing the same |
| WO1994003494A1 (en) | 1992-08-06 | 1994-02-17 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Conformationally restricted mimetics of reverse turns and peptides containing the same |
| US5288514A (en) | 1992-09-14 | 1994-02-22 | The Regents Of The University Of California | Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support |
| US5886186A (en) | 1995-10-25 | 1999-03-23 | Versicor, Inc. | Synthesis of substituted N-heteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| US6013458A (en) | 1995-10-27 | 2000-01-11 | Molecumetics, Ltd. | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto |
| US5929237A (en) | 1995-10-27 | 1999-07-27 | Molecumetics Ltd. | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto |
| US6294525B1 (en) * | 1999-09-01 | 2001-09-25 | Molecumetics Ltd. | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto |
-
1999
- 1999-09-01 US US09/388,854 patent/US6294525B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-01 ES ES00961491T patent/ES2246889T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-01 DE DE60021898T patent/DE60021898T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-01 EP EP00961491A patent/EP1208103B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-01 JP JP2001519701A patent/JP4958357B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-01 KR KR1020027002732A patent/KR20020029936A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-09-01 CA CA002384126A patent/CA2384126A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-01 AU AU73436/00A patent/AU779841B2/en not_active Ceased
- 2000-09-01 AT AT00961491T patent/ATE301656T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 WO PCT/US2000/024123 patent/WO2001016135A2/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-09-04 US US09/946,789 patent/US6440955B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-12 US US10/167,979 patent/US20030130168A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1208103A2 (en) | 2002-05-29 |
| US20020065416A1 (en) | 2002-05-30 |
| AU779841B2 (en) | 2005-02-17 |
| ATE301656T1 (de) | 2005-08-15 |
| EP1208103B1 (en) | 2005-08-10 |
| US20030130168A1 (en) | 2003-07-10 |
| US6294525B1 (en) | 2001-09-25 |
| US6440955B1 (en) | 2002-08-27 |
| CA2384126A1 (en) | 2001-03-08 |
| WO2001016135A2 (en) | 2001-03-08 |
| DE60021898T2 (de) | 2006-05-24 |
| WO2001016135A3 (en) | 2001-09-07 |
| KR20020029936A (ko) | 2002-04-20 |
| JP4958357B2 (ja) | 2012-06-20 |
| AU7343600A (en) | 2001-03-26 |
| DE60021898D1 (de) | 2005-09-15 |
| JP2003508399A (ja) | 2003-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2246889T3 (es) | Mimeticos de giros reversos y metodos relativos. | |
| US6184223B1 (en) | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto | |
| CN101827850B (zh) | 新型回折模拟物化合物及其用途(2) | |
| KR100910307B1 (ko) | 리버스-턴 유사체 및 이와 관련된 방법 | |
| US20060079517A1 (en) | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto | |
| US20060084653A1 (en) | Beta-sheet mimetics and composition and methods relating thereto | |
| US20030220328A1 (en) | Reverse-turn mimetics and composition and methods relating thereto |