ES2244689T3

ES2244689T3 - Parche cicatrizante hidrocoloidal que contiene acido hialuronico y sulfato de condroitina.

Info

Publication number: ES2244689T3
Application number: ES02006344T
Authority: ES
Inventors: Alberto Garavani; Irina Rapaport
Original assignee: IBSA Institut Biochimique SA
Current assignee: IBSA Institut Biochimique SA
Priority date: 2001-03-22
Filing date: 2002-03-21
Publication date: 2005-12-16
Anticipated expiration: 2022-03-21
Also published as: DE60204614T2; DK1243260T3; PT1243260E; ITMI20010611A0; CA2378038A1; US20030124175A1; ITMI20010611A1; DE60204614D1; ATE297718T1; EP1243260A1; EP1243260B1

Abstract

Un parche cicatrizante hidrocoloidal que comprende: a) una capa de soporte, b) una capa adhesiva que contiene un polímero adhesivo, al menos un hidrocoloide, la sal sódica del ácido hialurónico en una concentración comprendida entre el 0, 05% y el 1% en peso de dicha capa adhesiva y sulfato sódico de condroitina en una concentración comprendida entre el 0, 05% y el 1% en peso de dicha capa adhesiva, c) una capa protectora que se puede quitar en el momento de su utilización.

Description

Parche cicatrizante hidrocoloidal que contiene ácido hialurónico y sulfato de condroitina.

Campo de la invención

La presente invención hace referencia a un parche hidrocoloidal cicatrizante y al proceso de preparación relacionado.

Estado de la técnica

Los apósitos para heridas de distintos tipos, por ejemplo, tal como se describe en EP-A-302 536 resultan conocidos en la técnica.

Las formulaciones farmacéuticas cicatrizantes de uso tópico, basadas en el ácido hialurónico o una sal farmacéutica del mismo, también son conocidas desde algún tiempo.

Por ejemplo, EP 0480198 describe unas composiciones farmacéuticas que contienen sal sódica del ácido hialurónico y sustancias antisépticas de uso tópico.

Sin embargo, dichas composiciones se encuentran en forma de hidrogel y presentan el inconveniente de añadir líquido a la herida cuando se aplican a ella, y por lo tanto hacen aún más difícil la eliminación del exudado

\hbox{de la
herida.}

Dichos inconvenientes se solucionan con la película transparente seca independiente descrita en la solicitud de patente internacional WO 97/02845, que consiste en una mezcla de al menos un hidrocoloide y ácido hialurónico.

Dicha película se prepara mediante un proceso que comprende las siguientes etapas:

- la preparación de una composición acuosa muy diluida que contiene ácido hialurónico a concentraciones comprendidas entre el 0,5% y el 2% en peso, e hidrocoloides a concentraciones comprendidas entre el 1% y el 20% opcionalmente en presencia de un disolvente adicional tal como la glicerina,

- el vertido de la composición en un soporte,

- la evaporación de todos los componentes líquidos de dicha composición mediante su tratamiento en una estufa.

De este modo se obtiene una película anhidra cuyo contenido en ácido hialurónico se encuentra entre el 2% y el 98% y el resto de componentes hasta le 100% son hidrocoloides. La eliminación de la completa del agua, que se consigue por evaporación en una estufa, requiere tiempos de calefacción extremadamente largos (del orden de varias horas), con la consiguiente pérdida notable de energía. Además, debido a que con este tipo de procedimiento resulta difícil obtener una película de espesor uniforme con un nivel anhidro constante, la aplicación industrial de dicho proceso es virtualmente impracticable.

Además, los hidrocoloides, con la excepción de la polivinilpirrolidona, tienden a empeorar las propiedades mecánicas de la película ectógena, principalmente su resistencia a la tracción y su elongación al separarse. Para evitar dicho inconveniente se han de añadir grandes cantidades del caro ácido hialurónico, en la mayoría de los casos, en una proporción superior al 10% y, en algunos casos, cuando como hidrocoloide se utiliza el alginato sódico, en una proporción claramente superior al 25%. Solamente cuando se emplea la polivinilpirrolidona resulta posible conseguir unas buenas propiedades mecánicas utilizando menores cantidades de ácido hialurónico, que en cualquier caso han de ser de aproximadamente el 2,5%.

DE 197 12 699 es otro ejemplo de un emplasto cuya película activa comprende al menos un 2% o más de ácido hialurónico.

En la patente italiana 1301470 se describe un parche hidrocoloidal cicatrizante que comprende una capa de soporte, una capa intermedia que contiene un polímero adhesivo, al menos un hidrocoloide y ácido hialurónico o una sal farmacéutica del mismo y, finalmente, una capa protectora.

El parche no presenta suficiente capacidad cicatrizante incluso a concentraciones de ácido hialurónico del orden del 2% en peso si contar el peso de la capa adhesiva. De hecho, el efecto cicatrizante no difiere, de un modo estadísticamente significativo, de la actividad cicatrizante del parche de placebo, que no contenía principio activo alguno.

En "Effect of chondroitin sulfate preparation on wound healing and strength of the surgical scar (Efecto de la preparación de sulfato de condroitina en la curación de la herida y la resistencia de la cicatriz quirúrgica)", de M. Fialkova et al. BYULLETTIN EKSPERIMENTAL' NOY BIOLOGII I MEDITSINY, Vol. 108, nº 9 p. 350 - 351 los resultados de un experimento realizado siguiendo el modelo de "espesor total" (300 mm^{2}) se analizaron heridas cutáneas en ratas, en las que la herida se había tratado con una o dos aplicaciones de 30 mg de sulfato sódico de condroitina. La reducción de la superficie lesionada (determinada mediante planimetría) resultó más rápida en el grupo tratado. Por ejemplo, 8 días después de la segunda aplicación, el área residual en el grupo tratado media la mitad de la del grupo de control, y también los síntomas clínicos relacionados con la lesión (edema - exudado) disminuyeron más rápidamente en el grupo tratado.

La forma terapéutica considerada en este artículo difiere de aquella considerada en la patente italiana ya que el principio activo se administra por vía intramuscular mediante una disolución inyectable y a una

\hbox{concentración del
10%.}

Resumen de la invención

El Solicitante ha descubierto ahora inesperadamente un parche hidrocoloidal cicatrizante que contiene una sal só-
dica del ácido hialurónico y sulfato sódico de condroitina como principio activo y que a bajas concentraciones de tanto
el sulfato sódico de condroitina como de la sal sódica del ácido hialurónico, cuando se aplica a una herida permite conseguir una velocidad de cicatrización, expresada como porcentaje de la reducción de la herida en el tiempo, comparable
al que se consigue con las vendas disponibles comercialmente para los mismos propósitos, principalmente CONVATE® o VARIHESIVE-E®, pero, a diferencia de éstos, también estimula la formación de dermis y la producción de colágeno.

El objeto de la presente invención es por lo tanto un parche hidrocoloidal cicatrizante que comprende:

a) una capa de soporte,

b) una capa adhesiva que contiene un polímero adhesivo, al menos un hidrocoloide, una sal sódica del ácido hialurónico en una concentración comprendida entre el 0,05% y el 1% en peso de dicha capa adhesiva y sulfato sódico de condroitina en una concentración comprendida entre el 0,05% y el 1% en peso de dicha capa adhesiva,

c) una capa protectora que se puede quitar en el momento de su utilización.

Descripción detallada de la invención

El parche objeto de la presente invención contiene la sal sódica del ácido hialurónico, cuyo peso molecular, expresado como el ácido hialurónico, se encuentra preferentemente comprendido entre 50.000 y 1.000.000.

El sulfato sódico de condroitina del parche de la presente invención es preferentemente una sal bisódica del 4-sulfato de condroitina o el sulfato A de condroitina.

De acuerdo con la presente invención, la concentración de hialuronato de sodio en el parche se encuentra comprendida entre el 0,05% y el 1% y la concentración de sulfato sódico de condroitina se encuentra comprendida entre el 0,05% y el 1%.

De hecho, sorprendentemente se ha encontrado que, cuando dichos principios activos presentan concentraciones que se encuentran entre los intervalos preferentes anteriormente mencionados y particularmente cuando el hialuronato de sodio presenta una concentración del 0,2% y el sulfato sódico de condroitina presenta una concentración del 0,3% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva (b), el parche de la invención presenta un mayor efecto cicatrizante en comparación con un parche de formulación similar, pero que contenga hialuronato de sodio a una concentración del 2% y el sulfato sódico de condroitina a una concentración del 3% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva, y comparable a las venas disponibles comercialmente tales como VARIHESIVE®.

Los hidrocoloides preferentes para utilizar en la capa adhesiva (b) del parche de acuerdo con la presente invención son la carboximetilcelulosa sódica de un peso molecular comprendido entre 700 y 50.000, la pectina USPL mezclada opcionalmente con sacarosa, o mezclas de las mismas.

La concentración de dicho hidrocoloide se ha de encontrar preferentemente entre el 10% y el 90% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva (b).

De acuerdo con una solución particularmente preferida, se utiliza como hidrocoloide una mezcla de los siguientes compuestos: la carboximetilcelulosa sódica, disponible comercialmente con el nombre comercial de Blancosa® 7H4XF, la carboximetilcelulosa sódica disponible comercialmente con el nombre comercial de CEKOL®, la pectina USPL disponible comercialmente con el nombre comercial de GENU-PECTIN, a la que se ha añadido sacarosa (Sugar mix). Dicha mezcla de hidrocoloides se encuentra preferentemente en la capa adhesiva (b) a unas concentraciones comprendidas entre el 10% y el 80%, aún más preferentemente a concentraciones del 47% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva (b).

El polímero adhesivo de la capa (b) del parche objeto de la presente invención se escoge preferentemente de entre el poliisobutileno de un peso molecular comprendido entre 500 y 100.000, un copolímero de isopreno / estireno o mezclas de los mismos, a concentraciones comprendidas entre el 10% y el 90% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva (b).

De acuerdo con una solución particularmente preferida, se utiliza una mezcla de poliisobutileno con un peso molecular medio de 40.000 y disponible comercialmente bajo el nombre comercial de Oppanol® B15, y del copolímero de isopreno / estireno Kraton® D-1107CS. La concentración de dicha mezcla polimérica adhesiva en la capa (b) se encuentra preferentemente entre el 10% y el 80%, aún más preferentemente presenta un 45% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva (b).

El parche de acuerdo con la presente invención contiene un plastificante escogido de entre el grupo que consiste en petróleo opcionalmente con trazas de aceite nafténico, disponible comercialmente bajo el nombre comercial de ENERPAR® y una mezcla de resina de politerpeno y resina de hidrocarburos del petróleo disponible comercialmente bajo el nombre comercial de WINGTAC® 10, y mezclas relativas de dichos plastificantes a concentraciones comprendidas entre el 0,5% y el 25% en peso calculado del peso total de la capa adhesiva (b). De acuerdo con una solución preferida, se utiliza una mezcla del petróleo anteriormente mencionado y la mezcla de resina de politerpeno / resina de hidrocarburos del petróleo y la concentración total de dicho plastificante se encuentra entre el 1% y el 10%, y aún más preferentemente es del 10% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva (b).

En el parche de acuerdo con la presente invención preferentemente el soporte o capa (a) está fabricada de poliuretano como película espuma, mientras que la capa (c), que es la lámina que se puede quitar en el momento de la utilización, está fabricada preferentemente de papel de silicona.

El parche objeto de la presente invención se produce preferentemente mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:

i) la mezcla en seco de la sal sódica del ácido hialurónico y el sulfato sódico de condroitina con el hidrocoloide;

ii) la mezcla de los polvos de la anterior etapa con la composición adhesiva y opcionalmente un plastificante;

iii) el estiramiento por presión de la pasta que se ha originado en la etapa (ii) a una temperatura comprendida entre los 40ºC y los 90ºC, preferentemente de 80ºC entre la capa de soporte (a) y la capa protectora que se puede quitar (c).

A continuación se presentan dos ejemplos ilustrativos pero no restrictivos de composición del parche hidrocoloidal de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo 1

Parche hidrocoloidal compuesto por:

1. capa (c): papel de silicona = 0,82 g / peso total del parche,

2. capa (b): adhesiva = 10,25 g / peso total del parche,

3. capa (a): película de soporte de poliuretano = 0,62 g / peso total del parche.

Composición de la capa adhesiva (b)

Nombre comercial	Nombre habitual	% en peso con respecto al
		peso total de la capa (b)
OPPANOL® B15	Poliisobutileno	29,24
KRATON®D-1107CS	Copolimero de estireno / isopreno	15,59
BLANCOSA® 7H4XF	Carboximetilcelulosa de sodio	17,55
GENU-PECTIN	Pectina USPL	11,70
CEKOL® 4000	Carboximetilcelulosa de sodio	15,59
SUGAR MIX®	Sacarosa	1,95
WINGTAC® 10	Resina de politerpeno sintética /	3,90
	resina de hidrocarburos de petróleo
ENERPAR®	Petróleo con trazas de aceite	3,90
	nafténico blanco
hialuronato sódico		0,23
sulfato sódico de condroitina		0,35

Ejemplo 2

Nombre comercial	Nombre habitual	% en peso con respecto al
		peso total de la capa (b)
OPPANOL® B15	Poliisobutileno	27,78
KRATON®D-1107CS	Copolimero de estireno / isopreno	14,82
BLANCOSA® 7H4XF	Carboximetilcelulosa de sodio	16,67
GENU-PECTIN	Pectina USPL	11,11
CEKOL® 4000	Carboximetilcelulosa de sodio	14,82
SUGAR MIX®	Sacarosa	1,85
WINGTAC® 10	Resina de politerpeno sintética /	3,70
	resina de hidrocarburos de petróleo
ENERPAR®	Petróleo con trazas de aceite	3,70
	nafténico blanco
hialuronato sódico		2,22
sulfato sódico de condroitina		3,33

\vskip1.000000\baselineskip

Después de cortar, cada parche se selló en un envase en lámina al vacío hermético especial y se irradió con rayos \gamma (normalmente entre 25 y 50 KGy).

1 - Aspecto macroscópico de las heridas y análisis morfométrico Metodología

Para este ensayo se utilizaron conejillos de Indias del tipo Dunkin Hartley.

Se efectuó una herida rectangular de 12 cm^{2} (4 x 3) en un lado de cada uno de los conejillos de Indias (10 conejillos de Indias + 1 extra por grupo) manteniendo el panniculus carnosus.

Se aplicó la medicación a cada herida cada día hasta el día 33 (final del experimento).

Se analizaron macroscópicamente la acción de la medicación y el aspecto de las heridas siguiendo una escala de criterios que se basa en la humedad, la adherencia a la herida, el proceso inflamatorio y hemorrágico y el nivel de cicatrización.

Se tomó una fotografía cada dos o tres veces que se quitó la medicación en condiciones estándar a fin de poner de relieve automáticamente el progreso de la superficie de la herida con un analizador de imágenes.

Se analizaron los siguientes tipos de medicación.

-: grupo A: parche hidrocoloidal de placebo

-: grupo B: emplastos hidrocoloidales del ejemplo 1

-: grupo C: emplasto hidrocoloidal del ejemplo 2

-: grupo D: parche VARIHESIVE®

Resultados a) Aspecto macroscópico de las heridas

Las heridas de los grupos A, B y C estaban húmedas, oscuras y sanguinolentas la mayor parte del tiempo, mientras que las heridas del grupo D estaban húmedas pero no tan oscuras como aquellas de los otros grupos y también estaban menos sanguinolentas. Sin embargo, en este último caso, se observó un cierto líquido amarillento en las heridas después del día 5.

Se observó una cierta tendencia hacia una mejor cicatrización en el grupo B en comparación con el grupo A. De hecho, las heridas en el grupo B eran menores y presentaban un mejor aspecto macroscópico, ya que estaban cubiertas por una costra más delgada.

b) Análisis morfogenéticos de la superficie de las heridas b-1) Superficie de la piel de los diferentes grupos TABLA 1

evolución de la media de la superficie de la herida en los distintos grupos (cm^{2})
Día	Grupo A	Grupo B	Grupo C	Grupo D
1	13,6	13,89	13,41	12,83
5	10,26	9,58	9,59	8,87
7	9,88	8,27	9,34	6,76
11	6,73	5,45	5,41	4,92
15	5,01	3,99	4,57	3,74
19	4,27	3,21	3,82	3,10
24	3,17	2,54	3,15	2,37
28	2,87	2,30	2,82	2,32
31	2,54	1,83	2,49	2,33
33	2,48	1,72	2,38	1,72

Los resultados presentados anteriormente demuestran que en todos los grupos la superficie de la herida se redujo aproximadamente en un 50% en los primeros 11 días y después se redujo más lentamente.

Se observó una diferencia en la velocidad de cicatrización entre los distintos grupos:

- se obtenía el 50% de cicatrización de la superficie en los grupos B y D al cabo de 8,3 y 8 días respectivamente, mientras que en los grupos A y C dicha cicatrización se obtenía al cabo de 10,9 y 9,4 días respectivamente.

- se obtenía el 75% de cicatrización de la superficie de la piel en los grupos B y D al cabo de 18,6 y 18,9 días respectivamente, mientras que en los grupos A y C este valor se obtenía al cabo de 23,8 y 23,7 días respectivamente.

La velocidad de cicatrización es mejor en los grupos B y D.

b-2) Análisis estadísticos

Los análisis estadísticos de la superficie residual (prueba no paramétrica de Mann & Whitney) no demostraron diferencia significativa (p < 0,05) alguna entre los grupos B y D, mientras que la cicatrización en los grupos A y C se comportaron del mismo modo.

2 - Examen histológico Metodología

Se paró el experimento en el día 33 y se extirpó la piel de tres animales de cada grupo. Después de fijarlas con formaldehído, las muestras se desnaturalizaron en disoluciones de alcohol de concentraciones crecientes y después se incluyeron en parafina.

A partir de cada muestra se realizaron dos pares de cortes seriados, de aproximadamente 5 \mum de espesor, utilizando un microtomo HM350. Las secciones se tiñeron siguiendo una modificación de la técnica del tricromo para los análisis histopatológicos clásicos y con azul de toluidina para poner de relieve las estructuras oxídicas metacromáticas.

Los pares de muestras histológicas se observaron empleando un microscopio Polyvar (Reichert) ajustado con unos objetivos de 4, 10 y 25 aumentos con la posibilidad de añadir una lente de 1,25.

Resultados

Las heridas de los animales del grupo A y del grupo D ofrecen unos resultados similares desde el punto de vista histológico.

En ambos grupos se presentó la hipervascularización y se encontraron los exudados que consisten en eritrocitos y la presencia de una matriz espumosa basada en el colágeno en las capas profundas del tejido de granulación. Sin embargo en el grupo a se produjo una hipervascularización y un componente inflamatorio más marcados en comparación con el grupo D.

Las heridas de los grupos B y C presentan características similares en relación con las de los grupos A y D, pero además, en los primeros se observa la presencia de una dermis profunda más madura. El colágeno es más denso y muy similar al de la capa adyacente de dermis normal. Esto resulta particularmente notable en las heridas del grupo C.

Sin embargo, este grupo también presenta un tejido con una relativa granulación superficial de tipo inflamatorio con un debilitamiento del proceso de epidermización en comparación con las heridas del grupo B.

Por lo tanto, los principios activos de los parches aplicados a los grupos B y C presentaron un efecto doble, es decir:

1) una mejora en la síntesis de colágeno y en la organización de las capas profundas de las heridas de los grupos (B) y en particular (C),

2) un marcado componente inflamatorio superficial asociado a estos principios activos en el caso de los grupos (C).

Claims

1. Un parche cicatrizante hidrocoloidal que comprende

a) una capa de soporte,

b) una capa adhesiva que contiene un polímero adhesivo, al menos un hidrocoloide, la sal sódica del ácido hialurónico en una concentración comprendida entre el 0,05% y el 1% en peso de dicha capa adhesiva y sulfato sódico de condroitina en una concentración comprendida entre el 0,05% y el 1% en peso de dicha capa adhesiva,

c) una capa protectora que se puede quitar en el momento de su utilización.

2. El parche como en la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el peso molecular de la sal sódica del ácido hialurónico, expresado como el ácido hialurónico, se encuentra comprendido entre 50.000 y 1.000.000.

3. El emplasto como en la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que la concentración de hialuronato de sodio es del 0,2% y la del sulfato sódico de condroitina es del 0,3% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva (b).

4. El parche como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que el hidrocoloide se selecciona del grupo que consiste en la carboximetilcelulosa sódica con un peso molecular comprendido entre 700 y 50.000, la pectina USPL mezclada opcionalmente con sacarosa, o mezclas relativas de las mismas.

5. El parche como en la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que la concentración de dicho hidrocoloide se encuentra entre el 10% y el 90% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva (b).

6. El parche como en cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, caracterizado por el hecho de que dicho hidrocoloide es una mezcla de carboximetilcelulosa sódica y la pectina USPL a la que se ha añadido sacarosa a unas concentraciones comprendidas entre el 10% y el 80% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva (b).

7. El parche como en la reivindicación 6, caracterizado por el hecho de que la concentración de dicho hidrocoloide es del 47% en peso.

8. El parche como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que el polímero adhesivo de la capa (b) se escoge de entre el poliisobutileno de un peso molecular comprendido entre 500 y 100.000, un copolímero de isopreno / estireno o mezclas relativas de los mismos, a concentraciones comprendidas entre el 10% y el 90% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva (b).

9. El parche como en la reivindicación 8, caracterizado por el hecho de que el polímero adhesivo de la capa (b) consiste en una mezcla de poliisobutileno con un peso molecular medio de 40.000 y del copolímero de isopreno / estireno a una concentración comprendida entre el 10% y el 80% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva (b).

10. El parche como en la reivindicación 9, caracterizado por el hecho de que la concentración de dicha mezcla polimérica es del 45% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva (b).

11. El parche como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por el hecho de que contiene un plastificante seleccionado de entre el grupo que consiste en petróleo opcionalmente con trazas de aceite nafténico, una mezcla de resina de hidrocarburos del petróleo y de resina de politerpeno, y mezclas relativas de dichos plastificantes a concentraciones comprendidas entre el 0,5% y el 25% en peso calculado del peso total de la capa adhesiva (b).

12. El parche como en la reivindicación 11, caracterizado por el hecho de que dicho plastificante es una mezcla de dicho petróleo con dicha mezcla resina de politerpeno / resina de hidrocarburos del petróleo y la concentración total de dicho plastificante se encuentra entre el 1% y el 10% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva (b).

13. El parche como en la reivindicación 12, caracterizado por el hecho de que la concentración de dicho plastificante es del 8% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva (b).

14. El parche como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado por el hecho de que la capa (a) está fabricada de poliuretano como película o espuma.

15. El parche como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado por el hecho de que la capa (c), la lámina que se puede quitar en el momento de su utilización, está fabricada preferentemente de papel de silicona.

16. El procedimiento para preparar el parche como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que comprende las siguientes etapas:

iii) el estiramiento por presión de la pasta que se ha originado en la etapa (ii) a una temperatura comprendida entre los 40ºC y los 90ºC entre la capa de soporte (a) y la capa protectora que se puede quitar (c).

17. El procedimiento como en la reivindicación 16, caracterizado por el hecho de que la temperatura de la etapa (iii) es 80ºC.