ES2239543A1 - Procedimiento para la obtencion de simvastatina. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de simvastatina.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de simvastatina. Se describe un proceso para obtener simvastatina, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, a partir del compuesto de fórmula 1 mediante lactonización en condiciones ácidas suaves, protección con cloruro de trietilsililo, acilación en presencia de 4- dimetilaminopiridina y desprotección con trihidrofluoruro de diisopropiletilamina o ácido fluorhídrico acuoso. Este proceso permite obtener simvastatina de alta pureza y bajo contenido en productos secundarios.
Description
Procedimiento para la obtención de
simvastatina.
La presente invención se refiere a un proceso
para obtener y preparar simvastatina, a partir de una solución
acuosa de triol.
El objeto de la invención es proporcionar un
procedimiento sencillo y de fácil escalado industrial para obtener
simvastatina, un inhibidor del enzima HMG-CoA
reductasa, empleada habitualmente en la industria farmacéutica.
La simvastatina es un compuesto bien conocido que
actúa como inhibidor del enzima HMG-CoA reductasa,
clave en la biosíntesis de colesterol. Se emplea habitualmente en
farmacia como agente antihipercolesterolémico. Químicamente se
corresponde con un derivado de hexahidronaftaleno de nombre
(1'S,2'S,4R,6R,6'S,8'S,8'aS)-6-[2-(8'-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2',6'-dimetil-
1',2',6',7',8',8'
a-hexahidronaftil)etil]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidropiran-2-
ona).
Se han descrito numerosos métodos para la
preparación de simvastatina, aunque la mayoría se basan en dos
estrategias:
- A.
- Introducción de un grupo metilo en la cadena lateral de la posición 8' del anillo de hexahidronaftaleno de lovastatina.
- B.
- Hidrólisis de la cadena lateral seguida de acilación del grupo hidroxilo de la posición 8' del anillo de hexahidronaftaleno de lovastatina.
Estrategia
A:
Las patentes EP299656, EP864569 y EP864560
describen un método para preparar simvastatina basado en la
metilación directa de la cadena lateral oximetilbutiril de la
posición 8' del anillo de hexahidronaftaleno de lovastatina. El
método consiste en: (a) apertura de la lactona de lovastatina y
formación simultánea de la sal de amida mediante una amina; (b)
protección de los grupos hidroxilo; (c) metilación de la cadena
lateral; (d) desprotección de los grupos hidroxilo e hidrólisis de
la amida para obtener la forma hidroxiácida y (e) lactonización
para formar simvastatina. La etapa de metilación se realiza
mediante un haluro metálico en presencia de una base metálica fuerte
de tipo amida. La reacción ha de llevarse a cabo a temperaturas
extremadamente bajas y en condiciones anhidras, lo que dificulta su
aplicación a escala industrial. En algunos casos, tras la etapa
(d), se emplea una etapa adicional de purificación mediante la
formación de sales amónicas de la forma hidroxiácida, que
posteriormente se lactoniza a simvastatina.
Estrategia
B:
En la patente EP33538 se describe un método de
preparación de simvastatina que comprende: (a) la apertura del
anillo de lactona e hidrólisis de la cadena lateral de lovastatina
con hidróxido alcalino, acidificación y extracción para obtener el
triol de fórmula I; (b) lactonización del triol por calentamiento a
reflujo de tolueno para obtener la lactona diol de fórmula II; (c)
protección del grupo hidroxilo del anillo de lactona con cloruro de
tertbutildimetilsililo en presencia de imidazol como base
para obtener el compuesto de fórmula III; (d) acilación del grupo
hidroxilo de la posición 8' del anillo de hexahidronaftaleno para
obtener el compuesto de fórmula IV, que puede realizarse de dos
maneras alternativas: por tratamiento con cloruro de
2,2-dimetilbutirilo en piridina y
4-dimetilaminopiridina como catalizador o por
reacción con ácido 2,3-dimetilbutanoico en presencia
de N,N-diciclohexilcarbodiimida y pirrolidinopiridina como
catalizador en cloruro de metileno; y (e) eliminación del grupo
protector de sililo mediante el empleo de fluoruro de
tetrabutilamonio y ácido acético para obtener simvastatina. La
simvastatina obtenida debe ser purificada por cromatografia.
En la patente EP1056737 se describe un
procedimiento en el que las etapas (c) y (d) se realizan en una
única etapa empleando 1-metilimidazol como
disolvente, catalizador y base a la vez.
La patente US6002021 describe que la etapa (d) se
realiza con trifluorometanosulfonato de piridinio, un catalizador
ligeramente ácido.
La patente EP511867 describe que en la etapa (c)
se emplea un grupo protector de tipo acilo, concretamente un grupo
acetilo, cuya desprotección después de la etapa de acilación se
realiza en metanol y ácido clorhídrico. En la patente GB2255974 se
describe la desprotección de dicho grupo mediante hidrólisis
enzimática.
Particularmente, la pureza del producto varía con
el método elegido de desprotección del grupo hidroxilo en posición
4. Respecto a dicha etapa, se ha descrito el uso de los siguientes
reactivos para lograr la eliminación del grupo protector:
- -
- fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en ácido acético (EP33538) y mezcla de ácido acético y trifluoroacético (EP349063),
- -
- ácido fluorhídrico (HF) en piridina y acetonitrilo (EP331240).
- -
- trifluoruro de boro eterato (eterato BF_{3}) en diferentes solventes (EP444888),
- -
- ácido metanosulfónico (WO 01/72734),
- -
- fluoruro amónico e hidrógeno difluoruro amónico en presencia de un ácido (WO 00/46217),
- -
- ácido clorhídrico concentrado (WO 01/45484),
- -
- trihidrofluoruro de trietilamina (WO 03/080591).
Algunos reactivos resultan difíciles de manipular
industrialmente por ser tóxicos o inflamables (eterato BF_{3}),
otros son costosos y se emplean en gran cantidad (TBAF). El empleo
de trihidrofluoruro de trietilamina o TBAF requiere tiempos de
reacción prolongados entre 23 y 48 horas. Además, la reacción con
trihidrofluoruro de trietilamina requiere condiciones anhidras,
complicando su aplicación industrial. Los procesos realizados con
ácido metanosulfónico o ácido clorhídrico generan simvastatina en
su forma hidroxiácida, por lo que se requiere una etapa posterior
de lactonización del producto. Empleando fluoruro amónico se
obtiene un producto de baja pureza que requiere posterior
purificación, disminuyendo notablemente el rendimiento del proceso.
Se ha descrito que ciertos reactivos generan productos secundarios
de difícil eliminación; así, el uso de ácido clorhídrico en la
etapa de desprotección origina una impureza dimérica y el de TBAF o
ácido fluorhídrico concentrado en determinadas condiciones dan
lugar a dehidrosimvastatina (J. Org. Chem. 1991, 56,
4929-4932).
Una estrategia para la obtención del triol de
fórmula 1 diferente de las descritas anteriormente, consiste en
aislarlo del caldo de cultivo de un microorganismo productor. Así,
en la patente EP517413 se describe la extracción del compuesto de
fórmula 1 desde un caldo de fermentación empleando acetato de
isopropilo. El empleo de grandes volúmenes de disolvente (34 litros
de acetato de isopropilo por litro de caldo), requiere equipos de
grandes dimensiones y costes muy altos, lo que hace difícil su
implantación industrial.
El procedimiento para la obtención de
simvastatina que la invención propone resuelve de forma plenamente
satisfactoria el problema anteriormente expuesto. Se trata de un
procedimiento sencillo y de fácil escalado industrial, a la vez que
muy limpio desde el punto de vista medioambiental, para obtener
simvastatina.
El proceso se inicia a partir de una solución
acuosa de triol (1), procedente de un caldo de fermentación o de la
hidrólisis de lovastatina, de la que se aísla la lactona diol (2).
Para obtener simvastatina, la lactona diol se protege en posición 4
(compuesto 3), se acila el grupo hidroxilo de posición 8' (compuesto
4) y se desprotege en un sólo paso, tal como se representa en el
siguiente esquema:
En la etapa A se define un procedimiento de
obtención de la lactona diol (2), a partir de una solución acuosa
que contiene el triol (1). El procedimiento comienza con la
extracción de la solución acuosa con cloruro de metileno, seguida
de lactonización en condiciones ácidas para obtener la lactona diol.
La solución acuosa que contiene al triol ha de ser ajustada a pH
ácido entre 2,0 y 3,0 y preferentemente a 2,5. El ajuste de pH de
la solución acuosa puede realizarse mediante el empleo de ácidos
inorgánicos u orgánicos, preferentemente inorgánicos, y más
preferentemente ácido clorhídrico. A continuación se extrae el
triol de la fase acuosa ácida con cloruro de metileno. Tras la
extracción, se adiciona a la fase orgánica una cantidad catalítica
de ácido clorhídrico, a fin de favorecer la lactonización del
triol. Seguidamente, se procede a la concentración parcial de la
fase de cloruro de metileno de modo que simultáneamente se produce
la lactonización del triol a la lactona diol entre 30ºC y 50ºC de
temperatura, preferentemente entre 35ºC y 40ºC. La concentración de
la fase orgánica se realiza destilando parcialmente el cloruro de
metileno, preferentemente entre un 70% y un 80% del volumen total
del cloruro de metileno. El concentrado orgánico se lava con
aproximadamente el mismo volumen de una disolución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio al 5%. La fase orgánica se decolora con
carbón activo, se filtra a través de precapa, y se concentra hasta
obtener un aceite. La adición de xileno al concentrado produce la
precipitación de la lactona diol, que se aísla mediante
filtración.
En la etapa B, a una solución de lactona diol (2)
en cloruro de metileno, a temperatura de 0º a –10ºC,
preferentemente a –5ºC, se adiciona cloruro de trietilsililo en
presencia de un exceso de 4-dimetilaminopiridina,
para proteger el grupo hidroxilo en posición 4, dando lugar a la
lactona diol protegida (3). Para la protección del grupo hidroxilo
se emplean entre 1,05 y 1,15 equivalentes de cloruro de
trietilsililo y entre 1,3 y 1,7 equivalentes, preferentemente 1,5
equivalentes, de 4-dimetilaminopiridina.
Seguidamente, en la etapa C, a la masa de
reacción obtenida en la etapa anterior se le añade cloruro de
2,2-dimetilbutanoílo en presencia de exceso de
4-dimetilaminopiridina, manteniendo la mezcla a
reflujo de cloruro de metileno durante un tiempo inferior a 5
horas, para formar simvastatina protegida (4). Para la etapa de
acilación se emplean entre 1,4 y 1,6 equivalentes de cloruro de
2,2-dimetilbutanoílo y entre 1,8 y 2,2 equivalentes,
preferentemente 2 equivalentes, de
4-dimetilaminopiridina.
Finalmente, en la etapa D, el crudo de reacción
de la simvastatina protegida (4) obtenido en la etapa anterior se
diluye con acetato de etilo y se le añaden entre 2,5 y 3,5
equivalentes, preferentemente 3,0 equivalentes, de HF acuoso,
manteniendo la mezcla de reacción a temperatura de 20º - 30ºC
durante 2 - 4 horas, preferentemente durante 1 - 2 horas. Tras
completarse la hidrólisis del grupo trietilsililo, el crudo de
reacción se lava con ácido clorhídrico y la fase orgánica se
decolora, se destila y se hace precipitar simvastatina cruda por
adición de n-hexano.
Alternativamente, la desprotección de la
simvastatina protegida (4) se puede realizar con trihidrofluoruro
de diisopropiletilamina en las condiciones descritas para la
reacción anterior, empleando entre 0,5 y 0,7 equivalentes,
preferentemente 0,6 equivalentes, de trihidrofluoruro de
diisopropiletilamina.
La etapa de hidrólisis es crucial para obtener
una simvastatina cruda sin productos secundarios y con alto
rendimiento. Así, se ha constatado que la desprotección descrita en
otras patentes con acetato de etilo/HCl (33%) genera el éster
acético de simvastatina; con CDM/ácido fórmico (99%) no se consigue
realizar la desprotección; con CDM/ácido fosfórico (85%), CDM/ácido
para-toluensulfónico o hidrobromuro de
piridina/ácido acético/CDM se obtienen simvastatinas de peor
calidad.
Una recristalización de la simvastatina cruda
obtenida tras la etapa de desprotección, empleando métodos
previamente descritos, rinde simvastatina de alta pureza.
La solución acuosa que contiene el triol se puede
obtener por hidrólisis básica de la lovastatina en medio acuoso. La
hidrólisis de la lactona y de la cadena lateral oximetilbutiril de
la lovastatina se realiza a reflujo durante 60 - 80 horas,
preferentemente 72 horas, en agua e hidróxido potásico.
Alternativamente, la solución acuosa que contiene
el triol se puede obtener por extracción de un caldo de fermentación
de una cepa de Aspergillus terreus productora de triol, con
contenido del 1% aproximadamente de lactona diol y del 0,2%
aproximadamente de lovastatina.
Sorprendentemente, nuestro proceso de extracción
permite obtener lactona diol a partir de un caldo fermentado con un
contenido de lovastatina mayor al descrito en EP517413. Para
extraer el triol del caldo fermentado se aplica el siguiente
proceso: se ajusta el caldo a pH 10 - 11 y se adicionan un
coagulante y un floculante para facilitar la eliminación de la
biomasa por centrifugación. El caldo filtrado se ajusta a pH ácido,
preferentemente a 2,5, y se extrae con acetato de etilo en una
proporción 2:1 (agua: AcOEt). La fase orgánica rica se extrae de
nuevo con agua a pH básico, preferentemente entre 10 y 11, en
una proporción 2:1 (AcOEt: agua). Se obtiene una solución acuosa de
triol, cuyo contenido en lovastatina se ha eliminado durante las
anteriores extracciones.
El proceso objeto de la presente invención
presenta las siguientes ventajas con respecto a procedimientos
previamente descritos:
- Las etapas de protección, acilación y
desprotección se realizan sin aislar ninguno de los compuestos
intermedios, reduciendo notablemente las operaciones y los costes
del proceso industrial.
- Durante todo el proceso se emplean sólo dos
disolventes, acetato de etilo y cloruro de metileno, de baja
toxicidad, de uso habitual en la industria y fácilmente
recuperables. También se puede recuperar fácilmente la
4-dimetilaminopiridina al no haber bases adicionales
en el medio de reacción.
- La utilización de cloruro de metileno permite
realizar la lactonización en condiciones suaves de temperatura
durante la concentración de la fase orgánica, reduciendo
considerablemente los tiempos del proceso y evitando la formación
de productos secundarios no deseados.
- La precipitación en xileno permite obtener el
compuesto 2 más puro que empleando disolventes descritos en otros
procesos como acetona /agua.
- La etapa de protección con cloruro de
trietilsililo se completa en menos de 2 horas, mientras que el uso
de otros grupos protectores sililados requieren tiempos de reacción
elevados.
- El uso de cloruro de
tert-butildimetilsililo hace que la reacción sea más
lenta y que se deban emplear el doble de equivalentes. Además, se
hidroliza con dificultad en presencia de, por ejemplo, ácido
clorhídrico, TBAF o trihidrofluoruro de trietilamina. Otros agentes
protectores sililados, como el cloruro de trimetilsililo, son
lábiles y se hidrolizan durante la etapa posterior de acilación, lo
que genera variedad de impurezas que impiden la precipitación de la
simvastatina.
- La reacción de acilación se completa en un
período de tiempo más corto, con un alto grado de conversión y se
emplea un único agente, 4-dimetilaminopiridina, que
actúa como catalizador de la reacción nucleófila y como base,
captando el cloruro de hidrógeno que se libera en la reacción de
acilación.
- La utilización de ácido fluorhídrico acuoso o
trihidrofluoruro de diisopropiletilamina permiten realizar la
desprotección en condiciones suaves y en un breve período de tiempo
de entre 2 y 3 horas. Este hecho es particularmente importante, ya
que tiempos de reacción prolongados favorecen la formación de
sustancias relacionadas.
- El empleo de n-hexano para
precipitar simvastatina presenta ventajas sobre otros solventes
empleados habitualmente en esta etapa; así, empleando heptano se
obtiene un producto de peor calidad; en metanol/agua se forma un
éster metílico de simvastatina; y en ciclohexano y tolueno/hexano
el rendimiento es bajo.
- La hidrólisis de lovastatina en agua e
hidróxido potásico genera menos productos secundarios que en
presencia de agua, hidróxido potásico y un alcohol descrita en
otras patentes anteriores.
- La obtención de la solución acuosa del triol a
partir del caldo de fermentación se realiza por extracción con
volúmenes de solvente menores, favoreciendo su aplicación
industrial.
Para complementar la descripción que se está
realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las
características de la invención, de acuerdo con un ejemplo
preferente de realización práctica del mismo, se acompaña como parte
integrante de dicha descripción, un juego de dibujos en donde con
carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo
siguiente:
La Figura 1.- Muestra una representación de un
espectro de difracción de Rayos X realizado para caracterizar al
compuesto 2, lactona diol, obtenido por hidrólisis de
lovastatina.
La Figura 2.- Muestra una representación de un
espectro de infrarrojos realizado también al compuesto 2, lactona
diol, obtenido por hidrólisis de lovastatina.
La Figura 3.- Muestra una representación de un
espectro de Rayos X realizado para caracterizar al compuesto 2,
lactona diol, obtenido a partir de un caldo fermentado.
La Figura 4.- Muestra una representación de un
espectro de infrarrojos realizado al compuesto 2 obtenido a partir
de un caldo fermentado.
La Figura 5.- Muestra una representación de un
espectro de difracción de Rayos X realizado al producto obtenido de
la recristalización de la simvastatina cruda.
La Figura 6.- Muestra una representación de un
espectro de infrarrojos realizado también al producto obtenido de
la recristalización de la simvastatina cruda.
Los ejemplos siguientes ilustran las
realizaciones preferentes de la presente invención y no pretenden
en absoluto limitar el alcance de la misma.
En un reactor se cargan 1600 ml de agua y 32 g de
lovastatina, se añade una disolución de 63,4 g de KOH 85% en 800 ml
de agua y se calienta a reflujo, manteniéndolo durante 72 horas.
Una vez terminada la hidrólisis de la cadena lateral de la
lovastatina, se enfría la disolución a 15 –25ºC y se le añaden 2
litros de cloruro de metileno y aproximadamente 95 ml de HCl 33%
para bajar el pH a 2,5. Se deja decantar y se pasa el cloruro de
metileno a otro reactor. La fase acuosa se lava con cloruro de
metileno, se decanta y el cloruro de metileno se añade al anterior.
La fase de cloruro de metileno se concentra destilando hasta un
volumen aproximado de 600 ml. Se lava con 600 ml de NaHCO_{3} 5% y
se decanta el cloruro de metileno. Éste se destila hasta el máximo
posible y se añaden, aproximadamente, 100 ml de xileno. Se completa
la eliminación de cloruro de metileno y se deja enfriar a
temperatura ambiente. Precipitan 16 g del compuesto 2 con riqueza
mayor del 90% determinada por HPLC. El compuesto 2 se caracteriza
por RMN de ^{1}H, RMN de ^{13}C, difracción de
Rayos-X (Figura 1) y espectroscopía de infrarrojos
(Figura 2).
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
0.90 (d, J = 7.5, 3H), 1.19 (d, J = 7.5, 3H), 2.64
(m, 2H, H3_{a} y H3_{b}), 4.21 (m, 1H, H8'), 4.4 (m, 1H, H4),
4.7 (m, 1H, H6), 5.54 (m, 1H, H5'), 5.8 (dd, J = 6.2, H3'),
5.96 (d, J = 10, 1H, H4').
RMN de ^{13}C (75.4 MHz, CDCl_{3}): \delta
14.0 (2'Me), 23.7 (6'Me), 24.0 (C2_{etil},), 27.4 (C6'), 30.8
(C2'), 32.7 (C1_{etil}), 35.8 (C7'), 36.3 (C1', C5), 38.6, 38.7
(C3, C8'a), 62.6 (C4), 65.3 (C8'), 76.2 (C6), 128.5 (C4'), 130.1
(C5'), 131.3 (C4'a), 133.6 (C3').
P.f. 129 – 132ºC.
El caldo fermentado se obtiene por cultivo de una
cepa de Aspergillus terreus obtenida por mutagénesis con luz
UV de una cepa productora de lovastatina. Las colonias en medio ATI
sólido tienen forma de cráter, 3 - 5 mm de diámetro y color marrón
después de 10 - 12 días de incubación a 26ºC; liberan un pigmento
difusible del mismo color que la colonia.
Para el crecimiento en el medio de siembra se
utiliza una suspensión de esporas de la cepa de Aspergillus
terreus productora del compuesto 1. Se añaden dos ml de
suspensión de esporas a un matraz Erlenmeyer de 500 ml que contiene
60 ml de medio de siembra ATI previamente esterilizado en
autoclave. El matraz se incuba a 26ºC durante 72 horas en un
agitador orbital a 240 rpm. A continuación, 50 ml del cultivo
crecido se utilizan para inocular un matraz de 4 litros que
contiene 500 ml de medio de producción ATP previamente esterilizado.
El matraz se incuba durante 10 - 11 días a 26ºC en un agitador
orbital a 240 rpm. Se obtienen 3,8 - 4,8 g/l del compuesto 1 en el
caldo de cultivo.
| Medio ATI | Medio ATP | |||
| Peptona | 5 g/l | Peptona | 10 g/l | |
| Extracto de malta | 5 g/l | Extracto de malta | 5 g/l | |
| Extracto de levadura | 1 g/l | Extracto de levadura | 1 g/l |
(Continuación)
| Medio ATI | Medio ATP | |||
| Harina de soja | 20 g/l | Harina de soja | 25 g/l | |
| Glucosa | 30 g/l | Glucosa | 100 g/l | |
| Fosfato monopotásico | 1 g/l | Fosfato monopotásico | 1 g/l | |
| Sulfato magnésico | 0,5 g/l | Sulfato magnésico | 0,5 g/l |
A 350 ml de caldo cosechado se le ajusta el pH a
10 - 11 con NaOH al 20% y se añaden 30 ml/l de coagulante
DK-Floc y, posteriormente, floculante Crosse -
Floc. El caldo se filtra, obteniéndose un volumen de caldo filtrado
de 610 ml aproximadamente. El caldo filtrado se extrae con acetato
de etilo (2:1) ajustando el pH a 2,5. El acetato de etilo rico se
vuelve a extraer con agua (proporción 2:1) a pH
10-11 por adición de NaOH 20%. La fase acuosa rica
separada se ajusta a pH 2,5 por adición de HCl 33% y se extrae con
cloruro de metileno. A la solución de cloruro de metileno se
adicionan 0,025 ml de HCl 33% y se concentra por destilación.
Cuando el volumen de cloruro de metileno es de aproximadamente 25
ml se lava con una solución acuosa de NaHCO_{3} 5%. La fase
inferior de cloruro de metileno se decolora con carbón activo y se
filtra a través de precapa. Se continúa la concentración de cloruro
de metileno hasta obtener un aceite, al que se añaden 15 - 20 ml de
xileno. Se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se lava con
xileno. Se obtienen 0,75 g del compuesto 2 con una riqueza
aproximada del 80% determinada por HPLC. Recristalizando en acetona
se obtiene un producto de riqueza mayor del 90% determinada por
HPLC. El compuesto 2 se caracteriza por RMN de ^{1}H, RMN de
^{13}C, difracción de Rayos-X (Figura 3) y
espectroscopia de infrarrojos (Figura 4). Datos de RMN de ^{1}H y
RMN de ^{13}C iguales a los del producto obtenido en el ejemplo
1.
Se disuelven 10 g del compuesto 2 en 100 ml de
cloruro de metileno, se enfría a (-10ºC) – (-5ºC) y se añaden 6 g de
4-DMAP y, en el transcurso de una hora, 6 ml de
cloruro de trietilsililo manteniendo la temperatura. Se comprueba
que se ha formado el compuesto 3 por TLC.
El crudo de reacción se calienta a 20 – 25ºC y se
añaden 7,62 g de 4-DMAP y 6,4 ml de cloruro de
ácido 2,2-dimetilbutírico. Se destilan 3/4 partes
del volumen total y se mantiene a reflujo 3 horas más. Se comprueba
por TLC que se ha formado el compuesto 4.
La mezcla de reacción se diluye con 100 ml de
acetato de etilo y se lava con 100 ml de HCl 0,66 M frío. A la fase
del acetato de etilo se le añaden 3,7 ml de trihidrofluoruro de
diisopropiletilamina manteniéndolo durante 2 - 3 horas a 20 – 25ºC.
Se comprueba por TLC que se ha liberado la simvastatina. Se lava con
100 ml de NaHCO_{3} 5%, se decanta y se decolora. El acetato de
etilo se destila a vacío hasta obtener una solución de aspecto
aceitoso, se añaden 150 ml de n-hexano y precipitan
10,2 g de simvastatina cruda.
La mezcla de reacción se diluye con 100 ml de
acetato de etilo y se le añaden 2,57 ml de HF 73%, manteniéndolo
durante 1 - 2 horas a 20-25ºC. Se comprueba por TLC
que se ha liberado la simvastatina. Se lava con 100 ml de HCl 0,66 M
y 100 ml de NaHCO_{3} 5%, se decanta y decolora. El acetato de
etilo se destila a vacío hasta obtener una solución de aspecto
aceitoso, se añaden 150 ml de n-hexano y precipitan
10,2 g de simvastatina cruda.
Se disuelven 10 g de simvastatina cruda en 100 ml
de metanol a temperatura ambiente, se decolora y se filtra con
precapa. Se añade agua, en proporción 1:1, lentamente y se enfría a
10º - 15ºC. Después de 1-2 horas se filtra y se
obtienen 8 gramos de simvastatina de calidad farmacéutica. El
producto obtenido se caracteriza por una riqueza superior al 99%
determinada por HPLC, rotación óptica
[\alpha]_{D}^{20}: 293 - 295 y contenido en sustancias
relacionadas < 1%. El producto obtenido se caracteriza por RMN de
^{1}H, RMN de ^{13}C, difracción de Rayos-X
(Figura 5) y espectroscopia de infrarrojos (Figura 6).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
0.90 (m, 6H, 4''Me y 2'Me), 1.08 (d, J = 7.1, 3H, 6'Me),
1.12 (s, 6H, 3''(Me)_{2}), 2.60-2.78 (m,
2H, H3a y H3b), 4.35 (m, 1H, H4), 4.65 (m, 1H, H6), 5.34 (m, 1H,
H8'), 5.50 (m, 1H, H5'), 5.77 (dd, J= 9.3, J= 6.1,
1H, H3'), 5.98 (d, J= 9.6, H4').
RMN de ^{13}C (75.4 MHz, CDCl_{3}): \delta
9.2 (C5''), 13.8 (2'Me), 22.9 (6'Me), 24.2 (C2_{etil}), 24.6
(C3''(Me)_{2}), 27.2 (C6'), 30.5 (C2'), 32.8, 32.9 (C4'',
C1_{etil}, C7'), 36.0, 36.5, 37.4 (C5, C1', C8'a), 38.4 (C3), 42.9
(C3''), 62.3 (C4), 68.0 (C8'), 76.4 (C6), 128.3 (C4'), 129.5 (C5'),
131.4 (C4'a), 132.8 (C3'), 170.8 (CO_{lactona}), 178.0
(CO_{éster}).
Claims (15)
1. Procedimiento para la obtención de
simvastatina a partir de una solución acuosa que contiene el
compuesto de fórmula 1:
caracterizado porque comprende las
siguientes etapas:
- a)
- extracción del triol de fórmula 1 a pH ácido con cloruro de metileno;
- b)
- aislamiento de la lactona diol de fórmula 2 a partir del extracto;
- c)
- protección del grupo hidroxilo del anillo de la lactona con cloruro de trietilsililo para obtener un compuesto de fórmula 3;
- d)
- acilación con cloruro de 2,2-dimetilbutirilo para obtener un compuesto de fórmula 4;
- e)
- hidrólisis del grupo protector sililado para obtener simvastatina;
- f)
- aislamiento de la simvastatina.
2. Procedimiento para la obtención de
simvastatina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
la solución acuosa que contiene el triol se obtiene por hidrólisis
básica de lovastatina en agua e hidróxido potásico.
3. Procedimiento para la obtención de
simvastatina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
la solución acuosa que contiene el triol se obtiene a partir de un
caldo de fermentación por extracción con acetato de etilo.
4. Procedimiento para la obtención de
simvastatina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
la solución acuosa de la etapa a) se ajusta a pH comprendido entre
2 y 3 con un ácido.
5. Procedimiento para la obtención de
simvastatina, según reivindicación 4ª, caracterizado porque
dicho ácido es ácido clorhídrico.
6. Procedimiento para la obtención de
simvastatina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
el aislamiento de la lactona diol se realiza mediante concentración
parcial por destilación del extracto, seguida de precipitación de
la lactona diol por adición de xileno.
7. Procedimiento para la obtención de
simvastatina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
en la etapa b) se produce la lactonización del triol a la lactona
diol a una temperatura comprendida entre 30 y 50ºC.
8. Procedimiento para la obtención de
simvastatina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
la solución de lactona diol en cloruro de metileno de la etapa c)
está a una temperatura comprendida entre –10ºC y 0ºC.
9. Procedimiento para la obtención de
simvastatina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
la etapa c) se realiza en presencia de entre 1.05 y 1.15
equivalentes de cloruro de trietilsililo y entre 1.3 y 1.7
equivalentes de 4-dimetilaminopiridina.
10. Procedimiento para la obtención de
simvastatina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
la etapa d) se realiza en presencia de entre 1.4 y 1.6 equivalentes
de cloruro de 2,2-dimetilbutanoílo y entre 1.8 y 2.2
equivalentes de 4-dimetilaminopiridina.
11. Procedimiento para la obtención de
simvastatina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
la etapa e) se realiza en presencia de entre 2.5 y 3.5 equivalentes
de ácido fluorhídrico acuoso.
12. Procedimiento para la obtención de
simvastatina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
la mezcla de reacción de la etapa e) se mantiene a una temperatura
de 20 – 30ºC durante un tiempo comprendido entre 1 y 2 horas.
13. Procedimiento para la obtención de
simvastatina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
la etapa e) se realiza en presencia de entre 0.5 y 0.7 equivalentes
de trihidrofluoruro de diisopropiletilamina.
14. Procedimiento para la obtención de
simvastatina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
las etapas c), d) y e) se realizan sin aislar ninguno de los
compuestos intermedios.
15. Procedimiento para la obtención de
simvastatina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
la etapa f) se realiza por cristalización en
n-hexano y acetato de etilo.
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| EP0331240A2 (en) * | 1988-02-29 | 1989-09-06 | Merck & Co. Inc. | Intermediates and processes for beta 6-hydroxymethyl HMG-COA |
| WO2001045484A2 (en) * | 2001-02-27 | 2001-06-28 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | An improved process for preparing simvastatin |
| WO2003080591A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-02 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones |
-
2004
- 2004-03-15 ES ES200400633A patent/ES2239543B1/es not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
| EP0331240A2 (en) * | 1988-02-29 | 1989-09-06 | Merck & Co. Inc. | Intermediates and processes for beta 6-hydroxymethyl HMG-COA |
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| WO2003080591A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-02 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones |
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| Publication number | Publication date |
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| ES2239543B1 (es) | 2006-08-01 |
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